[go: up one dir, main page]

CN111689977A - 一种喜树碱20-位修饰的磺酰脲类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种喜树碱20-位修饰的磺酰脲类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN111689977A
CN111689977A CN201910181803.4A CN201910181803A CN111689977A CN 111689977 A CN111689977 A CN 111689977A CN 201910181803 A CN201910181803 A CN 201910181803A CN 111689977 A CN111689977 A CN 111689977A
Authority
CN
China
Prior art keywords
camptothecin
preparation
sulfonylurea compound
compound according
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910181803.4A
Other languages
English (en)
Inventor
刘映前
高建梅
杨程杰
李虎
宋子龙
雷蒙·科布拉·劳威
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lanzhou University
Original Assignee
Lanzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lanzhou University filed Critical Lanzhou University
Priority to CN201910181803.4A priority Critical patent/CN111689977A/zh
Publication of CN111689977A publication Critical patent/CN111689977A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)所示的一种喜树碱20‑位修饰的磺酰脲类化合物，以及这种化合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的用途。该化合物化学通式如结构式(I)。式(I)中化合物的制备方法是不同的20‑氨基酸‑喜树碱三氟乙酸盐与不同取代的磺酰氨基甲酸乙酯反应而得到。经细胞毒活性测试证明，本发明所述的该类化合物具有较好的细胞毒活性，且大部分化合物的抗肿瘤活性高于临床对照药物伊立替康，部分化合物的抗肿瘤活性与临床对照药物拓扑替康相当，可用于制备抗肿瘤药物。本发明制备工艺简单、原料廉价易得，产品纯度高。

Description

一种喜树碱20-位修饰的磺酰脲类化合物及其制备方法和 用途
技术领域
本发明涉及一种新的喜树碱20-位修饰的磺酰脲类化合物，以及这种化合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的用途。属于医药领域。
背景技术
喜树碱(Camptothecin,简称CPT)是由美国化学家Wall M.E和Wani M.C于1966年首先从我国珙桐科植物喜树中提取出来的一种具有显著细胞毒活性的喹啉类生物碱(J.Am.Chem.Soc.1966,88,3888-3890)。对骨癌、肝癌、膀胱癌和白血病等多种恶性肿瘤表现出较好的抑制作用，但将喜树碱用于临床时由于严重的副作用，如呕吐、骨髓抑制和腹泻等(Current Medicinal Chemistry-Anticancer Agents,2005,5(1):1-13.)，同时未经修饰的天然喜树碱水溶性极差，因此早期临床用喜树碱的水溶性钠盐。但是开环形式的喜树碱极易与人血清蛋白(HAS)结合，大大降低了抗癌活性。更严重的是，开环形式的钠盐经肾脏代谢后对消化系统和泌尿系统有极大的毒副作用，导致II期临床中断。为进一步改善其水溶性和降低其毒副作用，近年来，国内外学者以喜树碱为先导进行了系统的修饰与衍生合成，获得了多个已被FDA批准上市或处于临床研究阶段的活性化合物如伊立替康、拓扑替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、DX-8951f、GG211、BNP-1350、ST-1481和CKD-602等(①Bioorg.Med.Chem.2004,12,1585-1604；②Phytochem.2004,65,2735-2749)。根据其喜树碱-抗肿瘤构效关系研究(SAR研究)表明，喜树碱内酯环在体内的稳定性是影响抗肿瘤活性的重要因素，α-羟基内酯环很容易水解开环生成水溶性钠盐，造成抗肿瘤活性降低。因此对20(S)-位进行改造与修饰，以提高人血液中内酯环的比例来期待提高这类化合物的活性并降低毒性，成为研究喜树碱的热点之一。文献报道表明，磺酰脲类化合物在结构上通常具有生物活性高、毒性小的特点，在医药和农药领域都有很广泛的应用。磺酰脲类化合物LY186641是一种已用于临床实验的抗肿瘤活性的药物，它对于肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌和胃癌都具有很好的抗增殖作用(J.Med.Chem.1992,35,3012-3016)。不同于其他类型的抗肿瘤药物，磺酰脲类药物可通过抑制NADH氧化酶产生抗肿瘤活性(Biochimica et Biophysica Acta 1324,1997,171–181)，因此，磺酰脲类结构被广泛应用于抗肿瘤药物的设计中。
据此，在喜树碱-抗肿瘤的构效关系的启发下，考虑将喜树碱20(S)-位进行修饰和改造，将有可能提高其活性并增强内酯环稳定性，从而得到活性更高、毒性更低的喜树碱衍生物。本发明制备了一系列20(S)-位磺酰脲喜树碱类化合物，以寻求更高活性的喜树碱衍生物。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新的喜树碱磺酰脲类化合物，同时，本发明的另一目的是提供这一类新型化合物的制备方法及其在抗肿瘤药物中的用途。
本发明所述的喜树碱类化合物是指具有如下通式(I)所示的化合物：
Figure BDA0001991507040000021
其中(I)式中R1是氢、甲基、异丙基、2-(甲硫基)乙基。R2是甲基、正丁基、苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2-噻吩基。
本发明所述的喜树碱类化合物制备方法按如下化学反应式l进行：
Figure BDA0001991507040000022
以喜树碱为反应原料，与多种不同取代N-Boc-氨基酸发生缩合反应得到中间体1a-d，再在50％的三氟乙酸/二氯甲烷溶液中脱去Boc基团得到中间体2a-d，最后通过与不同取代的磺酰氨基甲酸乙酯反应得到相应的喜树碱磺酰胺类化合物1-16。
本发明的化合物制备方法是将不同取代的20-氨基酸-喜树碱三氟乙酸盐2a-d(0.2mmol)溶于甲苯后，滴加适量的三乙胺，搅拌至澄清。将相应的磺酰氨基甲酸乙酯(0.4mmol)溶于甲苯后滴加到反应液中，加热回流3-4小时，TLC检测，反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂，进行柱层析的到目标化合物。
经体外抗肿瘤活性筛选结果表明，式I的化合物对人肺腺癌细胞(A-549)、人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)、人口腔表皮样癌细胞(KB)和人口腔表皮样癌细胞耐药株(KBvin)表现出较强的抑制活性，且大部分化合物高于目前临床药物伊立替康，部分化合物活性与目前临床药物拓扑替康相当，因此，本发明的化合物可用于制备抗肿瘤的药物。本发明所述的喜树碱类化合物结构新颖、合成工艺简单、产品纯度高，对肿瘤细胞表现出较强的抑制作用，具有优良的应用前景。
以下通过具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但不应将此理解为对本发明的限制。
具体实施方式
实施例1：目标化合物1的合成
Figure BDA0001991507040000031
化合物1的合成按如下化学反应式2进行：
Figure BDA0001991507040000032
中间体1a的合成：将N-Boc-甘氨酸(6mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，在℃温度下，依次加入喜树碱(3mmol)，N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIPC)(9mmol)和4-N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)(6mmol)。在0℃反应约0.5h后，撤去冰浴后室温反应过夜。TCL检测，反应完毕后，过滤，反应混合液依次用6％碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，过柱，得到产率中间体化合物1a。
中间体2a的合成：将合成得到的中间体1a(3mmol)溶于10mL干燥的二氯甲烷中然后慢慢滴加10mL三氟乙酸，室温下搅拌约1h，减压浓缩，得到粘稠状物质后用石油醚重结晶，得到中间体化合物2a。
化合物1的合成：将喜树碱衍生物2a(0.2mmol)溶于甲苯后，滴加适量的三乙胺，搅拌至澄清。将相应的甲基磺酰氨基甲酸乙酯(0.4mmol)溶于甲苯后滴加到反应液中，加热回流3-4小时，TLC检测，反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂，进行柱层析的到目标化合物1。产物的检测数据如下：产率：56％；熔点：195-197℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.71(s,1H,C7-H),8.18(d,1H,J＝8.4Hz,C9-H),8.15(d,1H,J＝8.4Hz,C12-H),7.89(t,1H,J＝6.8Hz,C10-H),7.73(t,1H,J＝7.6Hz,C11-H),7.24(s,1H,C14-H),6.81(br,1H,L-glycine-NH),5.51(s,2H,C17-H),5.31(s,2H,C5-H),4.17(dd,1H,J＝18.4,6.0Hz,C23-H),4.03(dd,1H,J＝18.0,6.0Hz,C23-H),3.18(s,3H,Ms-CH3 ),2.16(m,2H,C18-H),0.93(t,3H,J＝7.2Hz,C19-H)；Anal.Calcd For C24H22N4O8S:C,54.75；H,4.21；N,10.64.Found:C,54.90；H,4.32；N,10.74.MS-ESI m/z:549.1[M+Na]+.
实施例2：目标化合物2的合成
Figure BDA0001991507040000041
实验步骤与实施例1同，仅以正丁基磺酰氨基甲酸乙酯代替甲基磺酰氨基甲酸乙酯。产物的检测数据如下：产率：38％；熔点：197-198℃；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.54(s,1H,SO2NH),8.70(s,1H,C7-H),8.15(m,2H,C12-H,C9-H),7.88(t,1H,J＝6.8Hz,C10-H),7.73(t,1H,J＝7.2Hz,C11-H),7.22(s,1H,C14-H),6.92(br,1H,L-glycine-NH),5.51(s,2H,C17-H),5.31(s,2H,C5-H),4.16(dd,1H,J＝4.8,17.6Hz,C23-H),4.01(dd,1H,J＝5.2,18.0Hz,C23-H),3.17(m,2H,-CH2 CH2CH2CH3),2.09-2.15(m,2H,C18-H),1.52-1.55(m,2H,-CH2 CH2 CH2CH3),1.15-1.2(m,2H,-CH2CH2 CH2 CH3),0.93(t,3H,J＝7.6Hz,-CH2CH2CH2 CH3 ),0.68(t,3H,J＝7.2Hz,C19-H)；Anal.Calcd For C27H28N4O8S:C,57.03；H,4.96；N,9.85.Found:C,56.97；H,5.02；N,9.74.MS-ESI m/z:591.1[M+Na]+.
实施例3：目标化合物3的合成
Figure BDA0001991507040000042
实验步骤与实施例1同，仅以苯磺酰氨基甲酸乙酯代替甲基磺酰氨基甲酸乙酯。产物的检测数据如下：产率：40％；熔点：173-174℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:11.08(s,1H,SO2 NH),8.71(s,1H,C7-H),8.00-8.17(m,2H,C9-H,C12-H),7.45-7.90(m,7H,C10-H,C11-H,Ph-H),7.16(s,1H,C14-H),6.96(br,1H,L-glycine-NH),5.48(s,2H,C17-H),5.31(s,2H,C5-H),4.01(m,2H,C23-H),1.98(m,2H,C18-H),0.75(m,3H,C19-H)；Anal.Calcd ForC29H24N4O8S:C,59.18；H,4.11；N,9.52.Found:C,59.12；H,4.02；N,9.44.MS-ESI m/z:611.5[M+Na]+.
实施例4：目标化合物4的合成
Figure BDA0001991507040000051
实验步骤与实施例1同，仅以对氟苯磺酰氨基甲酸乙酯代替甲基磺酰氨基甲酸乙酯。产物的检测数据如下：产率：50％；熔点：179-181℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:11.14(s,1H,SO2 NH),8.71(s,1H,C7-H),8.09-8.33(m,4H,C9-H,C12-H,p-FPh-H),7.89(t,1H,J＝7.2Hz,C10-H),7.74(t,1H,J＝6.8Hz,C11-H),7.28(t,2H,J＝8.4Hz,p-FPh-H),7.17(s,1H,C14-H),6.99(br,1H,L-glycine-NH),5.49(s,2H,C17-H),5.30(s,2H,C5-H),4.07(d,1H,J＝12.8Hz,C23-H),3.93(d,1H,J＝13.6Hz,C23-H),2.00(m,2H,C18-H),0.75(m,3H,C19-H)；Anal.Calcd For C29H23FN4O8S:C,57.42；H,3.82；N,9.24.Found:C,57.56；H,4.00；N,9.34.MS-ESI m/z:629.2[M+Na]+.
实施例5：目标化合物5的合成
Figure BDA0001991507040000052
实验步骤与实施例1同，仅以对甲基苯磺酰氨基甲酸乙酯代替甲基磺酰氨基甲酸乙酯。产物的检测数据如下：产率：50％；熔点：182-183℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.96(s,1H,Ts-NH),8.71(s,1H,C7-H),8.19(d,1H,J＝8.8Hz,C9-H),8.15(d,1H,J＝8.4Hz,C12-H),7.89(t,1H,J＝7.6Hz,C10-H),7.85(d,2H,J＝8.4Hz,Ts-H),7.73(t,1H,J＝7.6Hz,C11-H),7.24(d,2H,J＝8.0Hz,Ts-H),7.15(s,1H,C14-H),6.91(t,1H,J＝5.2Hz,L-glycine-NH),5.48(s,2H,C17-H),5.30(s,2H,C5-H),4.08(dd,1H,J＝18.0,5.6Hz,C23-H),3.93(dd,1H,J＝17.6,5.2Hz,C23-H),2.26(s,3H,Ts-CH3 ),2.02(m,2H,C18-H),0.78(t,3H,J＝7.2Hz,C19-H)；Anal.Calcd For C30H26N4O8S:C,59.79；H,4.35；N,9.30.Found:C,59.82；H,4.54；N,9.24.MS-ESI m/z:625.4[M+Na]+.
实施例6：目标化合物6的合成
Figure BDA0001991507040000053
实验步骤与实施例1同，仅以对氯苯磺酰氨基甲酸乙酯代替甲基磺酰氨基甲酸乙酯。产物的检测数据如下：产率：51％；熔点：181-183℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:11.21(s,1H,SO2 NH),8.72(s,1H,C7-H),8.17(m,2H,C9-H,C12-H),8.01(d,2H,J＝7.2Hz,p-ClPh-H),7.90(t,1H,J＝7.2Hz,C10-H),7.74(t,1H,J＝6.8Hz,C11-H),7.51(t,2H,J＝7.6Hz,p-ClPh-H),7.15(s,1H,C14-H),6.98(br,1H,L-glycine-NH),5.48(s,2H,C17-H),5.31(s,2H,C5-H),3.90-4.08(m,2H,C23-H),2.00-2.09(m,2H,C18-H),0.85(m,3H,C19-H)；Anal.CalcdFor C29H23ClN4O8S:C,55.91；H,3.72；N,8.99.Found:C,55.99；H,3.80；N,9.04.MS-ESI m/z:661.0[M+K]+.
实施例7：目标化合物7的合成
Figure BDA0001991507040000061
实验步骤与实施例1同，仅以2-噻吩磺酰氨基甲酸乙酯代替甲基磺酰氨基甲酸乙酯。产物的检测数据如下：产率：50％；熔点：205-207℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:11.19(s,1H,SO2 NH),8.71(s,1H,C7-H),8.19(d,1H,J＝8.4Hz,C9-H),8.14(d,1H,J＝8.0Hz,C12-H),7.89(t,1H,J＝7.2Hz,C10-H),7.80(m,2H,thiophene-H),7.73(t,1H,J＝7.2Hz,C11-H),7.17(s,1H,C14-H),6.93(m,2H,thiophene-H,L-glycine-NH),5.49(s,2H,C17-H),5.30(s,2H,C5-H),4.10(dd,1H,J＝5.6,18.0Hz,C23-H),3.97(dd,1H,J＝5.2,18.4Hz,C23-H),2.05(m,2H,C18-H),0.84(m,3H,C19-H)；Anal.Calcd For C27H22N4O8S2:C,54.54；H,3.73；N,9.42.Found:C,54.47；H,4.02；N,9.54.MS-ESI m/z:595.2[M+H]+.
实施例8：目标化合物8的合成
Figure BDA0001991507040000062
实验步骤与实施例1同，仅以N-Boc-丙氨酸代替N-Boc-甘氨酸。产物的检测数据如下：产率：43％；熔点：172-174℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.33(s,1H,SO2NH),8.70(s,1H,C7-H),8.15(m,2H,C12-H,C9-H),7.88(t,1H,J＝8.4Hz,C10-H),7.69-7.74(m,1H,C11-H),7.20(s,1H,C14-H),7.03(d,1H,J＝6.4Hz,L-alanine-NH),5.51(s,2H,C17-H),5.30(s,2H,C5-H),4.11-4.39(m,1H,C23-H),3.40(s,3H,Ms-CH3 ),2.12-2.22(m,2H,C18-H),1.43(d,3H,J＝7.6Hz,L-alanine-CH3 ),0.94(m,3H,J＝6.4Hz,C19-H)；Anal.Calcd ForC25H24N4O8S:C,55.55；H,4.48；N,10.36.Found:C,55.63；H,4.32；N,10.45.MS-ESI m/z:563.1[M+Na]+.
实施例9：目标化合物9的合成
Figure BDA0001991507040000071
实验步骤与实施例1同，仅以N-Boc-丙氨酸代替N-Boc-甘氨酸，对氟苯磺酰氨基甲酸乙酯代替甲基磺酰氨基甲酸乙酯。产物的检测数据如下：产率：40％；熔点：150-152℃；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.86(s,1H,SO2NH),8.73(s,1H,C7-H),8.28(m,2H,p-FPh-H),8.18(m,2H,C12-H,C9-H),7.89(t,1H,J＝7.2Hz,C10-H),7.74(t,1H,J＝7.6Hz,C11-H),7.25(t,2H,J＝8.4Hz,p-FPh-H),7.14(s,1H,C14-H),7.02(d,1H,J＝6.0Hz,L-alanine-NH),5.48(s,2H,C17-H),5.32(s,2H,C5-H),4.11-4.24(m,1H,C23-H),1.89-2.01(m,2H,C18-H),1.36(d,3H,J＝6.8Hz,L-alanine-CH3 ),0.61(t,3H,J＝7.2Hz,C19-H)；Anal.Calcd ForC30H25FN4O8S:C,58.06；H,4.06；N,9.03.Found:C,58.12；H,4.02；N,8.96.MS-ESI m/z:621.2[M+H]+.
实施例10：目标化合物10的合成
Figure BDA0001991507040000072
实验步骤与实施例1同，仅以N-Boc-丙氨酸代替N-Boc-甘氨酸，对甲基苯磺酰氨基甲酸乙酯代替甲基磺酰氨基甲酸乙酯。产物的检测数据如下：产率：47％；熔点：168-170℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.67(s,1H,Ts-NH),8.74(s,1H,C7-H),8.16-8.24(m,2H,C9-H,C12-H),8.05(d,2H,J＝8.0Hz,Ts-H),7.90(t,1H,J＝7.6Hz,C10-H),7.74(t,1H,J＝7.6Hz,C11-H),7.27(d,2H,J＝8.0Hz,Ts-H),7.13(s,1H,C14-H),6.91(d,1H,J＝6.4Hz,L-alanine-NH),5.48(s,2H,C17-H),5.33(s,2H,C5-H),4.24(m,1H,C23-H),2.24(s,3H,Ts-CH3 ),1.92-2.04(m,2H,C18-H),1.36(d,3H,J＝7.6Hz,L-alanine-CH3 ),0.68(t,3H,J＝6.8Hz,C19-H)；Anal.Calcd For C31H28N4O9S:C,60.38；H,4.58；N,9.09.Found:C,60.30；H,4.52；N,8.99.MS-ESI m/z:617.3[M+H]+.
实施例11：目标化合物11的合成
Figure BDA0001991507040000073
实验步骤与实施例1同，仅以N-Boc-丙氨酸代替N-Boc-甘氨酸，2-噻吩磺酰氨基甲酸乙酯代替甲基磺酰氨基甲酸乙酯。产物的检测数据如下：产率：51％；熔点：167-169℃；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.98(s,1H,SO2 NH),8.74(s,1H,C7-H),8.15-8.22(m,2H,C9-H,C12-H),7.85-7.91(m,2H,C10-H,thiophene-H),7.67-7.77(m,2H,C11-H,thiophene-H),7.13(s,1H,C14-H),6.96(m,2H,L-alanine-NH,thiophene-H),5.49(s,2H,C17-H),5.31(s,2H,C5-H),4.29(m,1H,C23-H),1.96-2.08(m,2H,C18-H),1.36(m,3H,L-alanine-CH3 ),0.73(t,3H,J＝7.2Hz,C19-H)；Anal.Calcd For C28H24N4O8S2:C,55.25；H,3.97；N,9.21.Found:C,55.36；H,4.02；N,9.37.MS-ESI m/z:609.3[M+H]+.
实施例12：目标化合物12的合成
Figure BDA0001991507040000081
实验步骤与实施例1同，仅以N-Boc-缬氨酸代替N-Boc-甘氨酸。产物的检测数据如下：产率：49％；熔点：198-200℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.08(br,1H,Ms-NH),8.69(s,1H,C7-H),8.12-8.17(m,2H,C9-H,C12-H),7.88(t,1H,J＝6.8Hz,C10-H),7.72(t,1H,J＝7.2Hz,C11-H),7.19(s,1H,C14-H),6.83(m,1H,L-valine-NH),5.56(s,2H,C17-H),5.29(s,2H,C5-H),4.13(m,1H,C23-H),3.06(s,3H,Ms-CH3 ),2.30(m,1H,L-valine-CH(CH3)2),2.18(m,2H,C18-H),0.69-1.03(m,9H,C19-H,L-valine-CH(CH3) 2))；Anal.Calcd ForC32H29N4O8S:C,57.03；H,4.96；N,9.85.Found:C,56.95；H,5.02；N,9.89.MS-ESI m/z:569.2[M+H]+.
实施例13：目标化合物13的合成
Figure BDA0001991507040000082
实验步骤与实施例1同，仅以N-Boc-缬氨酸代替N-Boc-甘氨酸，对氟苯磺酰氨基甲酸乙酯代替甲基磺酰氨基甲酸乙酯。产物的检测数据如下：产率：46％；熔点：215-217℃；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.66(br,1H,SO2NH),8.72(s,1H,C7-H),8.14-8.20(m,2H,C9-H,C12-H),7.88-7.97(m,2H,p-FPh-H),7.33-7.49(m,2H,p-FPh-H),7.26(t,1H,J＝8.8Hz,C10-H),7.19(t,1H,J＝8.8Hz,C11-H),7.12(s,1H,C14-H),6.80(m,1H,L-valine-NH),5.49(d,2H,J＝6.4Hz,C17-H),5.29(d,2H,J＝9.6Hz,C5-H),3.97-4.02(m,1H,C23-H),2.23-2.33(m,1H,L-valine-CH(CH3)2),1.90-2.14(m,2H,C18-H),0.79-0.94(m,9H,C19-H,L-valine-CH(CH3) 2)；Anal.Calcd For C32H29FN4O8S:C,59.25；H,4.51；N,8.64.Found:C,59.03；H,4.44；N,8.971.MS-ESI m/z:671.4[M+Na]+.
实施例14：目标化合物14的合成
Figure BDA0001991507040000091
实验步骤与实施例1同，仅以N-Boc-缬氨酸代替N-Boc-甘氨酸，2-噻吩磺酰氨基甲酸乙酯代替甲基磺酰氨基甲酸乙酯。产物的检测数据如下：产率：50％；熔点：217-218℃；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:174(s,1H,SO2 NH),8.71(s,1H,C7-H),8.14-8.21(m,2H,C9-H,C12-H),7.89(m,2H,C10-H,thiophene-H),7.73(m,2H,C11-H,thiophene-H),7.08(s,1H,C14-H),6.98(t,1H,J＝4.4Hz,thiophene-H),6.76(m,1H,L-alaine-NH),5.49(s,2H,C17-H),5.31(s,2H,C5-H),4.04(q,1H,J＝7.2Hz,C23-H),2.22-2.33(m,1H,L-alaine-CH(CH3)2),1.92-2.01(m,2H,C18-H),0.75-0.95(m,9H,C19-H,L-alaine-CH(CH3) 2)；Anal.Calcd ForC30H28N4O8S2:C,56.59；H,4.43；N,8.80.Found:C,56.47；H,4.34；N,8.91.MS-ESI m/z:659.2[M+Na]+.
实施例15：目标化合物15的合成
Figure BDA0001991507040000092
实验步骤与实施例1同，仅以N-Boc-蛋氨酸代替N-Boc-甘氨酸，2-噻吩磺酰氨基甲酸乙酯代替甲基磺酰氨基甲酸乙酯。产物的检测数据如下：产率：43％；熔点：159-160℃；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:11.01(s,1H,SO2 NH),8.72(s,1H,C7-H),8.14-8.22(m 2H,C9-H,C12-H),7.87(m,2H,C10-H,thiophene-H),7.74(d,1H,J＝8.8Hz,thiophene-H),7.70(t,1H,J＝4.4Hz,C11-H),7.20(s,1H,C14-H),7.11(m,1H,thiophene-H),6.97(t,1H,J＝4.8Hz,L-methionine-NH),5.50(d,2H,J＝5.6Hz,C17-H),5.31(s,2H,C5-H),4.41-4.61(m,1H,C23-H),1.96-2.33(m,6H,L-methionine-CH2CH2 SCH3,C18-H),0.84-0.91(m,3H,L-methionine-CH2CH2SCH3 ),0.75(t,3H,J＝7.2Hz,C19-H)；Anal.Calcd For C30H28N4O8S3:C,53.88；H,4.22；N,8.38.Found:C,54.98；H,4.14；N,8.25.MS-ESI m/z:691.1[M+Na]+.
实施例16：目标化合物16的合成
Figure BDA0001991507040000093
实验步骤与实施例1同，仅以N-Boc-蛋氨酸代替N-Boc-甘氨酸，对氟苯磺酰氨基甲酸乙酯代替甲基磺酰氨基甲酸乙酯。产物的检测数据如下：产率：45％；熔点：152-154℃；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.86(s,1H,SO2 NH),8.72(s,1H,C7-H),8.17-8.32(m 4H,C9-H,C12-H,p-FPh-H),8.00(m,1H,C10-H),7.74(t,1H,J＝7.2Hz,C11-H),7.11-7.28(m,4H,p-FPh-H,C14-H,L-methionine-NH),5.49(d,2H,J＝7.2Hz,C17-H),5.31(d,2H,J＝7.2Hz,C5-H),4.34(m,1H,C23-H),1.92-2.33(m,9H,L-methionine-CH2CH2SCH3 ,C18-H),0.82(t,3H,J＝6.8Hz,C19-H)；Anal.Calcd For C32H29FN4O8S2:C,56.46；H,4.29；N,8.23.Found:C,56.67；H,4.04；N,8.20.MS-ESI m/z:703.1[M+Na]+.
实施例17：化合物1-16的细胞毒活性的试验方法及结果
本发明的药理实验采用磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)比色法。肿瘤细胞培养选用10％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基，将肿瘤细胞接种于96孔板，每个孔培养3-5×103个细胞，加入不同浓度的待测试目标化合物溶液。培养72小时后，每孔加入预冷的三氯乙酸溶液(50％，w/v)固定细胞，冰箱中固定30分钟。待96孔板室温下晾干后，每孔加入0.04％(w/v)的SRB染液(1％的乙酸配制，购自Sigma Chemical公司)，染色30min后倒掉染液，用乙酸冲洗4次，去除未结合的染料，室温晾干。用100μL非缓冲Tris-base碱液溶解与细胞蛋白结合的染料，水平摇床上振荡20min，采用ELx800吸收光酶标仪(美国Bio-TeK公司生产，操作软件Gen5)测定515nm处光吸收值。所有试验设3个平行组或重复3次。化合物1-16的细胞毒活性测试结果见表1。
表1化合物1-16的细胞毒活性试验结果
Figure BDA0001991507040000101
注：(1)筛选方法：磺酰罗丹明B比色法；(2)作用时间：48小时；(3)化合物编号1-16分别为前述实施例1至实施例16所得产物。
对四种肿瘤细胞体外细胞毒活性测试结果显示，本发明所合成的化合物1-16对人肺腺癌细胞(A-549)、人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)、人口腔表皮样癌细胞(KB)和人口腔表皮样癌细胞耐药株(KBvin)等肿瘤细胞表现出良好的抑制活性，且大部分化合物的体外细胞毒活性高于临床药物拓扑替康，部分化合物与临床药物伊立替康相当，因此本发明所制得化合物可用于制备抗肿瘤药物，表现出较好的应用前景。

Claims (8)

1.一种喜树碱磺酰脲类化合物，其特征在于所述的化合物具有式(I)所示的化学结构式：
Figure FDA0001991507030000011
其中(I)式中R1是氢、甲基、异丙基、2-(甲硫基)乙基。R2是甲基、正丁基、苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2-噻吩基。
2.根据权利要求1所述的一种喜树碱磺酰脲类化合物的制备方法，其特征在于将不同的20-氨基酸-喜树碱三氟乙酸盐(0.2mmol)溶于甲苯后，滴加适量的三乙胺，搅拌至澄清。将相应的磺酰氨基甲酸乙酯(0.4mmol)溶于甲苯后滴加到反应液中，加热回流3-4小时，TLC检测，反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂，进行柱层析的到目标化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于层析用硅胶柱采用200～300目的柱层析用硅胶。
4.根据权利要求1所述的一种喜树碱磺酰脲类化合物用于制备抗肿瘤药物。
5.根据权利要求1所述的一种喜树碱磺酰脲类化合物在制备治疗人肺腺癌(A549)的药物中的应用。
6.根据权利要求1所述的一种喜树碱磺酰脲类化合物在制备治疗人乳腺癌(MDA-MB-231)的药物中的应用。
7.根据权利要求1所述的一种喜树碱磺酰脲类化合物在制备治疗人口腔表皮样癌(KB)的药物中的应用。
8.根据权利要求1所述的一种喜树碱磺酰脲类化合物在制备治疗人口腔表皮样癌耐药株(KBvin)的药物中的应用。
CN201910181803.4A 2019-03-11 2019-03-11 一种喜树碱20-位修饰的磺酰脲类化合物及其制备方法和用途 Pending CN111689977A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910181803.4A CN111689977A (zh) 2019-03-11 2019-03-11 一种喜树碱20-位修饰的磺酰脲类化合物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910181803.4A CN111689977A (zh) 2019-03-11 2019-03-11 一种喜树碱20-位修饰的磺酰脲类化合物及其制备方法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111689977A true CN111689977A (zh) 2020-09-22

Family

ID=72474642

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910181803.4A Pending CN111689977A (zh) 2019-03-11 2019-03-11 一种喜树碱20-位修饰的磺酰脲类化合物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111689977A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117982501A (zh) * 2023-03-09 2024-05-07 兰州大学 喜树碱类衍生物在制备治疗膀胱癌药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6093721A (en) * 1997-07-25 2000-07-25 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Amidino-camptothecin derivatives
WO2010148138A2 (en) * 2009-06-17 2010-12-23 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Camptothecin derivatives
US20160229862A1 (en) * 2013-09-27 2016-08-11 China Medical University Hospital Novel 20(s)-sulfonylamidine derivatives of camptothecin and the use thereof as a potent antitumor agent

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6093721A (en) * 1997-07-25 2000-07-25 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Amidino-camptothecin derivatives
WO2010148138A2 (en) * 2009-06-17 2010-12-23 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Camptothecin derivatives
US20160229862A1 (en) * 2013-09-27 2016-08-11 China Medical University Hospital Novel 20(s)-sulfonylamidine derivatives of camptothecin and the use thereof as a potent antitumor agent

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张磊等: "喜树碱衍生物的抗肿瘤研究进展", 《天然产物研究与开发》 *
李玉艳等: "喜树碱20-O-β-胺基丙酸酯类衍生物的合成及抗肿瘤活性", 《中国药科大学学报》 *
段华鑫等: "20(S)-O-喜树碱肉桂酸酯衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究", 《有机化学》 *
王美娟: "喜树碱-20(S)位磺酰化衍生物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117982501A (zh) * 2023-03-09 2024-05-07 兰州大学 喜树碱类衍生物在制备治疗膀胱癌药物中的应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111196801B (zh) 阿朴菲类生物碱衍生物及其制备方法与用途
CN109134586B (zh) 雷公藤红素衍生物及其应用
CN105566338B (zh) 一种喜树碱类化合物及其制备方法和用途
CN104072493B (zh) 一类含2-巯基苯并噻唑和三唑杂环的萘酰亚胺化合物，其制备方法及其应用
CN107721975A (zh) 具有抗肿瘤活性的brd4小分子抑制剂、合成方法及其应用
WO2019034178A1 (zh) 一种dna毒性二聚体化合物
CN105601641B (zh) 7‑位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物、制备方法及用途
CN111689977A (zh) 一种喜树碱20-位修饰的磺酰脲类化合物及其制备方法和用途
CN108640965B (zh) 2-取代-18β-甘草次酸衍生物及其应用
CN108191781B (zh) 取代三氮唑类衍生物及其在制备抗肿瘤转移药物中的应用
CN118001423A (zh) 亲水性抗Nectin-4抗体偶联药物及其制备方法和应用
CN114394934B (zh) 吡唑苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN110526955B (zh) 含异羟肟酸结构片段的18β-甘草次酸类化合物及其应用
CN111689979A (zh) 一种9-位哌嗪磺酰胺-10-羟基喜树碱类化合物及其制备方法和在抗肿瘤中的用途
CN112225745B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物、制备方法及用途
CN111892537B (zh) 阿朴菲类生物碱衍生物及其制备方法与用途
CN108658957B (zh) 一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用
CN113563330B (zh) 一类β-卡波林的3位衍生物及其制备方法和用途
CN114437114A (zh) 二酮哌嗪类天然产物及衍生物的应用、制备与所得衍生物
CN116284033B (zh) 一类微管蛋白/akt1双靶向鬼臼毒素衍生物及其应用
CN115073547B (zh) 一种甾体咔啉衍生物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物
CN116535380B (zh) 一类布雷菲德菌素a的异硫氰酸酯衍生物及其制备方法和应用
CN105418623B (zh) 喜树碱磺酰脒类化合物及其制备方法和用途
CN113845548B (zh) 一种喹唑啉肼二硫代甲酸酯的铂配合物及其制备方法和用途
CN110615766A (zh) 双取代的α、β不饱和酮及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20200922

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication