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CN111601613A - 用fgf21变体治疗代谢障碍的方法 - Google Patents

用fgf21变体治疗代谢障碍的方法 Download PDF

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CN111601613A CN201880086404.3A CN201880086404A CN111601613A CN 111601613 A CN111601613 A CN 111601613A CN 201880086404 A CN201880086404 A CN 201880086404A CN 111601613 A CN111601613 A CN 111601613A
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protein variant
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Novartis AG
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Abstract

本文提供了治疗、预防和管理代谢障碍或心血管障碍的方法，以及用包括Fc‑FGF21变体融合蛋白在内的FGF21蛋白变体降低心血管风险的方法。

Description

用FGF21变体治疗代谢障碍的方法
I.技术领域
本披露涉及治疗、预防和管理代谢障碍或心血管障碍的方法，以及涉及用包括Fc-FGF21变体融合蛋白在内的FGF21蛋白变体降低心血管风险的方法。
II.背景技术
胰岛素抵抗是常见的，并且在多种疾病的发病机理中起重要作用。中心性多脂症(central adiposity)是炎性细胞因子和非酯化脂肪酸(已证明其对胰岛素敏感性具有不利作用)的重要来源。与胰岛素抵抗和多脂症相关的代谢障碍以各种形式表现，例如糖尿病、肥胖症、血脂异常、冠心病和NAFLD/NASH。成纤维细胞生长因子21(FGF21)被认为作用于肝脏和脂肪组织，以改善胰岛素敏感性、降低甘油三酯和减少多脂症。因此，具有临床上可接受的给药方案的FGF21类似物被预期成为这些代谢障碍的前沿疗法。
FGF21是成纤维细胞生长因子家族的成员，并且具有多种代谢功能。FGF21主要从肝细胞释放，以及在较小程度上从脂肪和胰腺β细胞释放。在小鼠中，FGF21已被证明是代谢(其中在饥饿和肥胖症两者的条件下诱导表达)的关键调节子。FGF21诱导各种有益的代谢作用，包括在非临床模型和患有2型糖尿病(T2DM)患者两者中减轻体重，改善胰岛素敏感性，增加高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)，以及降低低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)和肝脏TG含量。此外，在非临床糖尿病动物模型中，FGF21有效地降低葡萄糖而不诱导低血糖症。在具有增加的体重指数的T2DM患者中，用FGF21蛋白类似物治疗四周导致脂质谱的显著改善，表明在动物模型中观察到的代谢作用对人的可译性(translatability)(Gaich等人,2013,Cell Metab.[细胞代谢]18(3):333-40；Dong等人,2015,Br J ClinPharmacol.[英国临床药理学杂志]doi:10.1111/bcp.12676)。Gaich等人在患有肥胖症和2型糖尿病患者中进行的随机的、安慰剂对照的、双盲概念验证的试验(其中患者每天接受安慰剂或3mg、10mg或20mg的LY2405319，持续28天)中描述了LY2405319(FGF21的变体)。Dong等人描述了一项首次人体研究，以评估单次静脉内注射(IV)剂量的PF-05231023(长效成纤维细胞生长因子21(FGF21)类似物)的药代动力学/药效动力学(PK/PD)、安全性和耐受性，并报告了PF-05231023水平在IV给药后立即达到峰值，其中对于完整的C-和N-末端，平均终末半衰期分别为6.5h-7.7h和66.5h-96.6h。
仍然需要具有临床上可接受的给药方案的改善的FGF21疗法，用于在患者中治疗代谢疾病和降低心血管风险。
III.发明内容
对FGF21的新颖修饰可改善相比于野生型FGF21的半衰期和/或效力，以提供用于用临床上优选的给药方案治疗或管理代谢障碍或心血管障碍(例如，缓解障碍的一种或多种症状)或用于降低心血管风险的FGF21治疗剂。
在特定方面，本文提供了FGF21蛋白变体(例如，表1中描述的FGF21蛋白变体，例如Fc-融合蛋白)和包含此类FGF21蛋白变体的药物组合物，用于治疗、预防和/或管理高甘油三酯血症和心脏病风险、胰岛素抵抗(例如具有胰岛素受体的基因突变的患者)和脂肪营养不良、糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。
V103是人FGF21的基因工程变体，该变体经由引入新二硫键而稳定，并在其N-末端与人IgG1Fc融合(参见PCT公开WO 2013/049247，其通过引用以其全文特此并入)。人FGF21突变体与IgG1Fc的稳定性和融合的组合导致食蟹猴的半衰期(5至8天)与野生型(WT)人FGF21(约2小时)相比提高大约50-100倍。
V103重复了FGF21在胰岛素抗性T2DM动物模型中公开的作用：包括体重、葡萄糖、胰岛素、血清TG和肝脏TG含量的降低。V103还显示了非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠模型中肝脏脂质、纤维化和炎症的显著降低。因此，本文提供了包含FGF21蛋白变体V103(SEQ IDNO:11)的药物组合物，用于治疗、预防和/或管理代谢障碍(包括高甘油三酯血症和心脏病风险、胰岛素抵抗(例如具有胰岛素受体的基因突变的患者)和脂肪营养不良、糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的代谢障碍或心血管障碍的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以100mg至600mg的范围内的剂量提供用于施用。在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的代谢障碍或心血管障碍的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以100mg至600mg的范围内的量提供用于施用。
在该方面的一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍选自高胆固醇血症、血脂异常、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病和肥胖症。
在该方面的一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于降低以下中的一个或多个：受试者的体重、肝脏脂肪含量、升高的LDL-C、总C、甘油三酯和Apo B水平。在其某些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于增加受试者的HDL-C水平。在其一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于将受试者的甘油三酯水平降低至少约40％或至少约50％。在其一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于降低受试者的心血管风险。
在该方面的一些实施例中，人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G和G202A。在其某些实施例中，人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在该方面的一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以至少100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、或400mg的剂量提供用于施用。在其一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg或190mg的剂量提供用于施用，任选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约100mg或150mg的剂量提供。在其一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的剂量提供用于施用，任选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约200mg、250mg、或300mg的剂量提供。
在该方面的一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以皮下施用的形式提供。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体每月一次或每4周一次、每3周一次、每2周一次或每周一次提供用于施用。在其一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以每月一次或每4周一次、每3周一次、每2周一次或每周一次的形式提供用于施用。在其一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以皮下施用的形式提供。
在一个方面，本文提供了在用于治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍的药物的制造中的人FGF21蛋白变体，其中该人FGF21蛋白变体的单位剂量在100mg至600mg的范围内。在一个方面，本文提供了在用于治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍的药物的制造中的人FGF21蛋白变体，其中该人FGF21蛋白变体的量在100mg至600mg的范围内。
在该方面的一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍选自高胆固醇血症、血脂异常、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病和肥胖症。
在该方面的一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于降低以下中的一个或多个：体重、肝脏脂肪含量、升高的LDL-C、总C、甘油三酯和Apo B水平。在其一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于增加HDL-C水平。在其一些实施例中，甘油三酯水平降低至少约40％或至少约50％。在其一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于降低心血管风险。
在该方面的一些实施例中，人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G和G202A。在其一些实施例中，人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在该方面的一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以至少100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、或400mg的剂量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、或400mg的剂量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg或190mg的剂量提供用于施用，任选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约100mg或150mg的剂量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的剂量提供用于施用，任选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约200mg、250mg或300mg的剂量提供用于施用。
在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体每月一次或每4周一次、每3周一次、每2周一次或每周一次提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以每月一次或每4周一次、每3周一次、每2周一次或每周一次的形式提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体配制用于皮下施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以皮下施用的形式提供。
在一个方面，本文提供了在人受试者中治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍的方法，其中该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向受试者施用人FGF21蛋白变体。在一个方面，本文提供了在人受试者中治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍的方法，其中该方法包括以100mg至600mg的范围内的量向受试者施用人FGF21蛋白变体。
在一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍选自高胆固醇血症、血脂异常、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病和肥胖症。
在一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于降低以下中的一个或多个：受试者的体重、肝脏脂肪含量、升高的LDL-C、总C、甘油三酯和Apo B水平。在某些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于增加受试者的HDL-C水平。在一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于将受试者的甘油三酯水平降低至少约40％或至少约50％。在一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于降低受试者的心血管风险。
在一些实施例中，人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ IDNO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G和G202A。在某些实施例中，人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一些实施例中，方法包括以至少100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、或400mg的剂量向受试者施用人FGF21蛋白变体。在一些实施例中，方法包括以大约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、或190mg的剂量向受试者施用人FGF21蛋白变体。在一些实施例中，方法包括以大约100mg或150mg的剂量向受试者施用人FGF21蛋白变体。在一些实施例中，方法包括以大约200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的剂量向受试者施用人FGF21蛋白变体。在一些实施例中，方法包括以约200mg、250mg或300mg的剂量向受试者施用人FGF21蛋白变体。
在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体每月一次或每4周一次、每3周一次、每2周一次或每周一次施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体每月一次或每4周一次、每3周一次、每2周一次或每周一次施用。在一些实施例中，方法包括以适合于皮下施用的形式施用人FGF21蛋白变体。在一些实施例中，方法包括皮下施用人FGF21蛋白变体。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体皮下施用。
前述方面和实施例中的每一个以及本文描述的其他要素可以以任何方式且没有限制的进行组合。
IV.具体实施方式
本文提供了在治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍(例如，缓解障碍的一种或多种症状)中使用的方法和药物组合物，包括以100mg至600mg的范围内的剂量或量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc-FGF21突变体融合蛋白，如V103(SEQ IDNO:11))。在特定方面，将该人FGF21蛋白变体(例如V103(SEQ ID NO:11))以200mg至400mg的范围内的剂量施用。在特定方面，将该人FGF21蛋白变体(例如V103(SEQ ID NO:11))以至少200mg、至少300mg、或至少400mg的剂量施用。在特定方面，将该人FGF21蛋白变体(例如Fc-FGF21突变体融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))以100mg至600mg(例如250mg至350mg)的范围内的剂量每4周一次(或每月一次)、或每3周一次或每2周一次施用。
在一个方面，待通过本文提供的方法治疗、预防或管理的代谢障碍或心血管障碍的非限制性实例包括高甘油三酯血症、糖尿病(例如2型糖尿病)、肥胖症、1型糖尿病、胰腺炎、血脂异常、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、葡萄糖不耐受、高血糖症、代谢综合征、高血压、心血管疾病、急性心肌梗塞、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、中风、心力衰竭、冠心病、肾脏疾病、糖尿病并发症、神经病、与胰岛素受体中严重失活突变相关的疾病和/或胃轻瘫。
术语
关于FGF21，术语“天然”或“野生型”是指生物学活性的天然存在的FGF21，包括生物活性的天然存在的FGF21变体。示例性人FGF21野生型序列具有NCBI参考序列号NP_061986.1，并且可以在例如US 6,716,626B1(SEQ ID NO:1)的此类已授权专利中找到。
Figure BDA0002582890810000091
编码全长FGF21多肽(NCBI参考序列号NM_019113.2)的相应mRNA序列如下所示(SEQ ID NO:2)：
Figure BDA0002582890810000092
Figure BDA0002582890810000101
成熟FGF21序列缺少前导序列，并且还可以包括多肽的其他修饰，例如氨基末端(具有或缺少前导序列)和/或羧基末端的蛋白水解加工、从较大的前体切割较小的多肽、N-连接和/或O-连接的糖基化、以及本领域技术人员理解的其他翻译后修饰。成熟FGF21序列的代表性实例具有以下序列(SEQ ID NO:3，其代表全长FGF21蛋白序列(NCBI参考序列号NP_061986.1)的氨基酸位置29-209)：
Figure BDA0002582890810000102
编码成熟FGF21多肽(SEQ ID NO:3)的相应cDNA序列如下所示(SEQ ID NO:4)：
Figure BDA0002582890810000103
Figure BDA0002582890810000111
术语“FGF21蛋白变体”、“人FGF21变体”、“FGF21多肽或蛋白变体”、“FGF21突变体”或任何类似术语被定义为包含其中天然存在(即野生型)的FGF21氨基酸序列已经被修饰(例如其中野生型蛋白质的至少一个氨基酸已经被另一个氨基酸取代和/或被去除)的人FGF21。另外地，变体可以包括相对于野生型FGF21蛋白的N-和/或C-末端截短，或相对于野生型人FGF21蛋白的内部氨基酸缺失。一般而言，变体具有野生型蛋白质的一些修饰的特性、结构或功能。例如，变体可以具有在浓缩溶液(例如，较少的疏水性介导的聚集)中增强或改善的物理稳定性、当与血浆一起孵育时增强或改善的血浆稳定性、维持有利的生物活性谱同时的增强或改善的生物活性。
构成本文提供的方法的FGF21多肽和蛋白变体及突变体与野生型FGF21之间的差异的可接受的氨基酸取代和修饰包括但不限于一个或多个氨基酸取代(包括用非天然存在的氨基酸类似物的取代)和截短。因此，FGF21蛋白变体包括但不限于如本文所述的定点FGF21突变体、截短的FGF21多肽、蛋白水解抗性FGF21突变体、降低聚集的FGF21突变体、FGF21组合突变体、FGF21缀合物(例如，脂肪酸-FGF21缀合物、PEG-FGF21缀合物)和FGF21融合蛋白(例如，Fc结构域融合蛋白、人血清白蛋白融合蛋白)。
变体可以具有与药物防腐剂(例如间甲酚、苯酚、苄醇)的增加的相容性，因此能够制备在储存期间维持蛋白质的生理化学特性和生物活性的保存的药物配制品。因此，相对于野生型FGF21具有增强的药物稳定性的变体在生理和保存的药物配制品条件下在浓缩溶液中具有改善的物理稳定性，同时维持生物效力。作为一组非限制性实例，本文提供的变体可以对蛋白水解和酶促降解更具抗性；可以具有改善的稳定性；并且与野生型对应物相比，不太可能聚集。如本文所用，这些术语不是相互排斥或限制的，完全可能的是给定变体具有野生型蛋白质的一种或多种修饰特性。
在特定方面，FGF21蛋白变体是野生型FGF21蛋白的生物学活性变体，其表现出野生型FGF21的一种或多种生物活性。先前已报道的野生型FGF21的生物活性包括但不限于以下：(i)FGF21已显示诱导胰岛素非依赖性葡萄糖摄取；(ii)FGF21还显示可以在一系列糖尿病啮齿动物模型中改善高血糖症；(iii)发现过量表达FGF21的转基因小鼠对饮食诱导的代谢异常具有抗性，并且显示体重和脂肪量减少，以及胰岛素敏感性增强(Badman,M.K.等人(2007)Cell Metab[细胞代谢]5,426-37)；(iv)向糖尿病非人灵长类动物施用FGF21导致空腹血糖、甘油三酯、胰岛素和胰高血糖素水平下降，并导致脂蛋白谱的显著改善，包括HDL胆固醇增加近80％(Kharitonenkov,A.等人,2007,Endocrinology[内分泌学]148,774-81)；(v)FGF21作为重要的内分泌激素，有助于控制对空腹状态的适应(Badman等人2009,Endocrinology[内分泌学]150,4931；Inagaki等人,2007,Cell Metabolism[细胞代谢]5,415)；和(vi)FGF21可以调节下游标志，包括但不限于葡萄糖或2-脱氧-葡萄糖摄取、pERK和其他磷酸化或乙酰化蛋白质或NAD水平。
术语“天然Fc”是指包含由完整抗体消化造成的或通过其他方式产生的非抗原结合片段序列的分子或序列，其处于单体或多聚体形式，并且可含有铰链区。天然Fc的原始免疫球蛋白来源优选是人来源的并且可以是任何免疫球蛋白，尽管IgG1和IgG2是优选的。天然Fc分子由可通过共价(即二硫键)和非共价缔合而连接成二聚体或多聚体形式的单体多肽组成。天然Fc分子的单体亚基之间的分子间二硫键的数量范围为1至4，其取决于类别(例如，IgG、IgA、和IgE)或亚类(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgA1、和IgGA2)。天然Fc的一个实例是由木瓜蛋白酶消化IgG产生的二硫键键合的二聚体(参见Ellison等人,1982,NucleicAcidsRes.[核酸研究]10:4071-9)。如本文所用的术语“天然Fc”对于单体、二聚体和多聚体形式是通用的。
术语“Fc变体”是指从天然Fc修饰但仍包含补救受体FcRn(新生儿Fc受体)的结合位点的分子或序列。国际公开号WO 97/34631和WO96/32478描述了示例性Fc变体，以及与补救受体的相互作用，并且为此目的通过引用特此并入。因此，术语“Fc变体”可包含来自非人天然Fc的人源化的分子或序列。此外，天然Fc包含可以被去除的区域，因为它们提供了本发明的融合蛋白的融合分子不需要的结构特征或生物活性。因此，术语“Fc变体”包含缺少一个或多个天然Fc位点或残基、或其中一个或多个Fc位点或残基被修饰的分子或序列，这些Fc位点或残基影响或参与：(1)二硫键形成，(2)与选择的宿主细胞不相容，(3)在选择的宿主细胞中表达后的N-末端异质性，(4)糖基化，(5)与补体的相互作用，(6)与除补救受体之外的Fc受体结合，和/或(7)抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。Fc变体在下文中进一步详细描述。
术语“Fc结构域”涵盖如上被定义的天然Fc、以及Fc变体和序列。与Fc变体和天然Fc分子一样，术语“Fc结构域”包括从完整抗体消化或通过其他方式产生的处于单体或多聚体形式的分子。在本发明的一些实施例中，Fc结构域可以经由例如Fc结构域和FGF21序列之间的共价键与FGF21或FGF21突变体(包括FGF21的截短形式或FGF21突变体)融合。此类融合蛋白可经由Fc结构域的缔合形成多聚体，并且这些融合蛋白和它们的多聚体都是本发明的一个方面。
如本文所用，术语“经修饰的Fc片段”应意指包含经修饰的序列的抗体的Fc片段。Fc片段是包含CH2、CH3和铰链区的部分的抗体部分。经修饰的Fc片段可以衍生自例如IgGl、IgG2、IgG3、或IgG4。FcLALA是具有LALA突变(L234A、L235A)的经修饰的Fc片段，其以较低的效率触发ADCC，并且弱结合并激活人补体。Hessell等人2007 Nature[自然]449:101-104。对Fc片段的其他修饰描述于例如美国专利号7,217,798中，其为此目的将其通过引用并入。
术语“急性心肌梗塞”是指由于心脏的一部分的血液供应中断(例如，由于冠状动脉的急性阻塞)而造成的心肌坏死。由此导致的缺血和缺氧如果长时间未经治疗可能导致心肌组织(心肌)的损伤或死亡(梗塞)。
术语“动脉粥样硬化”是一种血管疾病，其特征在于大动脉和中动脉的内膜中不规则分布的脂质沉积，导致动脉腔变窄并最终进展成纤维化和钙化。病变通常是局灶性的，并且进展缓慢且间歇地。血流的限制是大多数临床表现的原因，其随病变的分布和严重度而变化。
术语“心血管疾病”是与心脏或血管有关的疾病。
术语“心血管风险”是指与较高概率发生心血管事件(例如，中风或心脏病发作)相关的因素的组合。此类因素可以包括但不限于体重、BMI、胆固醇水平、血压、甘油三酯水平、饮食、运动习惯、年龄、性别、家族史、肥胖症、糖尿病和/或其他代谢因素。已经描述了用于评估和管理心血管风险的指南。例如，美国心脏病学会(ACC)和美国心脏协会(AHA)与国家心脏、肺和血液研究所(NHLBI)以及利益相关者和专业组织合作来开发用于评估心血管风险、改变生活方式以降低心血管风险，管理成人血胆固醇，以及管理成人超重和肥胖症的临床实践指南(Stone等人,2014,Journal of the American College of Cardiology[美国心脏病学会杂志],63(25，B部分)2889-2934；DOI:10.1016/j.jacc.2013.11.002，其为此目的通过引用特此并入)。世界卫生组织还提供了用于评估心血管风险的指南，例如，具有持续升高血压≥160/100mm Hg、血胆固醇≥8mmol/l、确诊的缺血性心脏病或伴随肾病的糖尿病的个体。
术语“冠心病”(也称为冠状动脉疾病)是向心脏供应血和氧气的小血管变窄。
术语“糖尿病”和“糖尿病的”是指碳水化合物代谢的进行性疾病，涉及胰岛素的产生或利用不足，通常特征在于高血糖症和糖尿。术语“糖尿病前期”和“糖尿病前期的”是指其中受试者不具有典型地在糖尿病中观察到的特征、症状等但是具有如果不治疗则可能会进展成糖尿病的特征、症状等的状态。可以使用例如空腹血浆葡萄糖(FPG)测试、口服葡萄糖耐量测试(OGTT)或血红蛋白A1c(HbA1c)测试来确定这些病症的存在。对于FPG测试和OGTT，两者通常都要求受试者在开始测试前至少空腹8小时。在FPG测试中，在空腹结束后测量受试者的血糖；通常，受试者空腹过夜并且在早晨受试者进食前测量血糖。健康受试者通常具有在约90和约100mg/dl之间的FPG浓度，具有“糖尿病前期”的受试者通常具有在约100至约125mg/dl之间的FPG浓度，以及具有“糖尿病”的受试者通常具有高于约126mg/dl的FPG水平。在OGTT中，在空腹后测量受试者的血糖，并且在饮用富含葡萄糖的饮料后两小时再次测量。在食用富含葡萄糖的饮料两小时后，健康受试者通常具有低于约140mg/dl的血糖浓度、前驱糖尿病受试者通常具有约140至约199mg/dl的血糖浓度，以及糖尿病受试者通常具有约200mg/dl或更高的血糖浓度。虽然上述血糖值与人受试者有关，但正常血糖、中度高血糖症和明显高血糖症在小鼠受试者中的比例不同。在空腹四小时后，健康小鼠受试者通常具有在约100mg/dl和约150mg/dl之间的FPG浓度，具有“糖尿病前期”的小鼠受试者通常具有在约175mg/dl和约250mg/dl之间的FPG浓度，以及具有“糖尿病”的小鼠受试者通常具有高于约250mg/dl的FPG浓度。对于HbA1c测试，HbA1c水平<5.7％通常被认为是在正常范围内，HbA1c水平在5.7％-6.4％的范围内通常被认为是糖尿病前期水平，以及HbA1c水平在6.5％或以上通常是被认为是糖尿病水平(参见，例如，American Diabetes Association(ADA)[美国糖尿病协会],Practice Guideline[实践指南],Diabetes Care[糖尿病护理],2018增刊1，其为此目的通过引用特此并入)。
术语“血脂异常”是脂蛋白代谢障碍，包括脂蛋白过量产生或缺乏。血脂异常可能表现为总胆固醇升高、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和甘油三酯浓度升高，以及血液中高密度脂蛋白(HDL)胆固醇浓度降低。
术语“葡萄糖不耐受”或“空腹血糖受损”(IFG)或“糖耐量受损”(IGT)是与心血管病理学风险增加相关的血糖代谢障碍的糖尿病前期状态。糖尿病前期病症阻止受试者有效地将葡萄糖转移到细胞中并将其用作有效的燃料来源，导致血液中葡萄糖水平升高和一定程度的胰岛素抗性。
术语“心力衰竭”(也称为充血性心力衰竭)是其中心脏无法再将足够的血液泵送到身体其他部位的病症。
术语“高血糖症”(也称为高血糖)是指特征在于血液中葡萄糖(一种糖)高于正常量的病症。可以使用本领域已知的方法(包括测量空腹血糖水平)来诊断高血糖症。
术语“高血压(hypertension或high blood pressure)”是指全身动脉血压暂时或持续升高至可能诱发心血管损伤或其他不良后果的水平的病症。高血压被强制定义为高于140mmHg的收缩压(SBP)或高于90mmHg的舒张压(DBP)，但也可以根据公开的临床指南进行定义。例如，已经描述了以下血压指南：正常SBP<120mmHg或DBP<80mmHg；120-129mmHg范围内的升高的SBP或DBP<80mmHg；高血压(HTN)1期：130-139mmHg范围内的SBP或DBP 80-89mmHg；和HTN：SBP≥140或DBP≥90。
术语“高甘油三酯血症”是指甘油三酯的高血液水平(充血)。甘油三酯水平升高与动脉粥样硬化相关，即使不存在高胆固醇血症(高胆固醇水平)，也易患心血管疾病(例如，促使增加心血管疾病风险)。通常，在150至199mg/dL[1.70mmol/L至2.25mmol/L]的范围内的血清甘油三酯水平被认为是临界高血清甘油三酯水平；在200至499mg/dL[2.26mmol/L至5.64mmol/L]的范围内的血清甘油三酯水平被认为是高血清甘油三酯水平；以及在500mg/dL[5.65mmol/L]或更高的范围内的血清甘油三酯水平被认为是非常高的甘油三酯水平。在某些方面，可以基于临床医生的更新的临床指南来调整这些一般指南。
术语“低血糖症”(也称为低血糖)发生在血糖水平下降过低而无法为身体活动提供足够能量时。
术语“高胰岛素血症”被定义为血液中胰岛素高于正常水平。
术语“胰岛素抗性”被定义为其中正常量的胰岛素产生亚正常生物响应的状态。
术语“肾脏疾病”或肾病是肾脏的任何疾病。糖尿病肾病是指糖尿病引起的肾脏损害；在严重的情况下，它可导致肾功能衰竭，这是患有1型或2型糖尿病的人中发病率和死亡率的主要原因。
术语“代谢综合征”是指一系列疾病(血压升高、高血糖、腰部周围体脂过多、胆固醇或甘油三酯水平异常)共同发生，增加心脏病、中风和糖尿病的风险。例如，在大多数男性中，腰部周围体脂过多与40英寸或更大腰围相关；高血糖与空腹后血糖/葡萄糖水平至少为110毫克/分升(mg/dl)相关；高甘油三酯与血流中至少150mg/dL的水平相关；低HDL与低于40mg/dl的水平相关；以及血压升高与130/85mmHg或更高的水平相关。
术语“心肌梗塞”(MI)(也称为心脏病发作)被定义为由于长期缺乏氧供应(缺血)导致的心肌不可逆死亡(坏死)。
术语“NAFLD”或“非酒精性脂肪性肝病”被定义为其中过量脂肪储存在肝脏中的病症。这种脂肪堆积不是由大量使用酒精引起的。当大量使用酒精导致肝脏中脂肪堆积时，这种病症被称为酒精性肝病。典型地，有两种类型的NAFLD：单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
术语“NASH”或“非酒精性脂肪性肝炎”被定义为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的一种形式，其中除肝脏脂肪外，患者还具有肝炎-肝脏炎症-肝细胞损伤。炎症和肝细胞损伤可导致肝脏纤维化或瘢痕形成。在一些情况下，NASH可能导致肝硬化或肝癌。
术语“单纯性脂肪肝”(也称为非酒精性脂肪肝(NAFL))是NAFLD的一种形式，其中患者具有肝脏脂肪，但是很少或没有炎症或肝细胞损伤。单纯性脂肪肝典型地不会进展导致肝损伤或并发症。
术语“胰腺炎”是胰腺的炎症。
“肥胖症”被定义为对健康构成风险的异常或过多的脂肪积累。肥胖症的粗略群体测量是体重指数(BMI＝体重(kg)/[身高(m)]2)，即一个人的体重(以千克计)除以他或她身高(以米计)的平方。BMI为30或以上的人通常被认为是肥胖。一般而言，例如针对高加索人BMI等于或大于25的人被认为超重，但该指南可针对种族差异进行调整。例如，通过种族调整，对于亚洲个体，BMI≥27.5可被认为是肥胖(WHO Expert Consultation[世界卫生组织专家群],2004,Lancet[柳叶刀],363(9403):157-63)。亚洲个体可以是例如亚洲出身(descent)或亚洲血统(ancestry)的受试者。
术语“外周动脉疾病”或“PAD”是指特征在于至腿、胃、手臂和头部的外周动脉(最常见于腿的动脉)狭窄的病症。PAD类似于冠状动脉疾病(CAD)，因为PAD和CAD两者都是由使身体各个关键区域的动脉变窄并阻塞的动脉粥样硬化引起的。动脉变窄典型地是由于斑块，所述斑块可以随着时间的推移而使动脉硬化和狭窄，限制富氧血液流向器官和身体其他部位。
术语“中风”是任何急性临床事件，与持续超过24小时的脑循环受损有关，而较短持续时间被认为是短暂的缺血性发作(TIA)。中风涉及不可逆的脑损伤，并且症状的类型和严重度取决于循环受损的脑组织的位置和范围。
术语“1型糖尿病”或“T1DM”是特征在于由缺乏胰岛素引起的高血糖水平的病症。当身体的免疫系统攻击胰腺中产生胰岛素的β细胞并将其摧毁时，就会发生这种病症。然后胰腺产生很少或不产生胰岛素。
术语“2型糖尿病”或“类型2糖尿病”或“T2D”或“T2DM”是指导致糖在血流中聚集的代谢疾病，并且特征在于由缺乏胰岛素或身体无法有效使用胰岛素而引起高血糖水平。血糖水平以毫克/分升(mg/dL)或mmol/L来衡量。
术语“管理(management或manage或managing)”被理解为出于对抗疾病、病症或障碍的目的而管理和护理患者，其不会导致痊愈，但是会导致疾病、病症或障碍的一种或多种症状的缓解和/或住院时间减少。
术语“预防(prevention或prevent或preventing)”是指对健康受试者或有发展疾病、病症或障碍风险的受试者(例如，被认为是糖尿病前期的受试者)的预防性施用，以预防本文提到的一种或多种病症的发展。此外，术语“预防”还可以包括对处于待治疗病症前期的患者的预防性施用。
术语“治疗(treatment或treat或treating)”被理解为出于对抗疾病、病症或障碍的目的而管理和护理患者，例如，减少或改善疾病、病症或障碍的进展、严重度和/或持续时间。在特定方面，在可通过施用本文提供的FGF21或FGF21变体蛋白来治疗的疾病、病症或障碍的上下文中，本文所用的治疗可以包括但不限于以下中的一个或多个：(i)降低甘油三酯水平(血液/血清甘油三酯水平)，例如，降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内；(ii)减轻体重，例如，减轻至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内，或减轻至少约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、55％、60％或更多；(iii)增加胰岛素非依赖性葡萄糖摄取；(iv)降低血液/血清葡萄糖水平(例如，降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内，或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、70％、80％、90％、或95％或更多)；(v)改善脂蛋白谱；(vi)提高HDL胆固醇(HDL-C)水平(例如，增加至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多)；(vii)减少LDL胆固醇(LDL-C)和/或总胆固醇(总C)，例如减少至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内，或减少至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多；(viii)降低肝脏脂肪含量，例如降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内，或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多；和(ix)降低并发症发生率。
术语“治疗有效量”或“有效量”是指将引发研究人员或临床医生正在寻求的组织、系统或动物(包括人)的所期望的生物和/或医学响应的药物或治疗剂的量。在本文提供的FGF21和FGF21变体蛋白的上下文中，所期望的生物和/或医学响应可以是以下中的一个或多个：(i)降低甘油三酯水平(血液/血清甘油三酯水平)，例如，降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、70％、80％、90％、或95％或更多；(ii)减轻体重，例如，减轻至少约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、55％、60％或更多；(iii)增加胰岛素非依赖性葡萄糖摄取；(iv)降低血液/血清葡萄糖水平(例如，降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、70％、80％、90％、或95％或更多)；(v)改善脂蛋白谱；(vi)提高HDL胆固醇(HDL-C)水平(例如，增加至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多)；(vii)减少LDL胆固醇(LDL-C)和/或总胆固醇(总C)，例如减少至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多；和(viii)降低肝脏脂肪含量，例如降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多。在某些实施例中，甘油三酯水平可降低至少约40％或至少约50％。在某些实施例中，甘油三酯水平可降低至少约40％。在某些实施例中，甘油三酯水平可降低至少约50％。在一些实施例中，肝脏脂肪含量可降低至少约5％、10％、20％、30％、40％或50％或更多。在一些实施例中，肝脏脂肪含量可降低至少约5％。在一些实施例中，肝脏脂肪含量可降低至少约10％。在一些实施例中，肝脏脂肪含量可降低至少约20％。在一些实施例中，肝脏脂肪含量可降低至少约30％。在一些实施例中，肝脏脂肪含量可降低至少约40％。在一些实施例中，肝脏脂肪含量可降低至少约50％。在一些实施例中，肝脏脂肪含量可降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内。
如本文所用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数指代物，除非内容另外明确地说明。因此，例如，提及“抗体”包括两种或更多种此类抗体的混合物。
如本文所用，术语“约”或“大约”是指值的+/-20％、更优选+/-10％、或仍更优选+/-5％。
术语“多肽”和“蛋白质”可互换使用，并且是指任何长度的氨基酸的聚合形式，所述氨基酸可以包括编码和非编码氨基酸、天然和非天然存在的氨基酸、化学或生物化学修饰的或衍生的氨基酸、以及具有修饰的肽骨架的多肽。该术语包括融合蛋白，包括但不限于，具有异源氨基酸序列的融合蛋白，具有异源和同源前导序列的融合体(具有或不具有N-末端甲硫氨酸残基)；免疫标记的蛋白质；等。
如本文所用的术语“片段”是指生物分子的一级结构的物理连续部分。在蛋白质的情况下，部分由该蛋白质的氨基酸序列的连续部分限定，并且是指至少3-5个氨基酸、至少8-10个氨基酸、至少11-15个氨基酸、至少17-24个氨基酸、至少25-30个氨基酸、和至少30-45个氨基酸。在寡核苷酸的情况下，部分由该寡核苷酸的核酸序列的连续部分限定，并且是指至少9-15个核苷酸、至少18-30个核苷酸、至少33-45个核苷酸、至少48-72个核苷酸、至少75-90个核苷酸、和至少90-130个核苷酸。在一些实施例中，生物分子的部分具有生物活性。在FGF21多肽的上下文中，FGF21多肽片段不包含SEQ ID NO:3中所示的完整FGF21多肽序列。
术语“个体”、“受试者”、“宿主”和“患者”可互换使用，并且是指需要诊断、治疗或疗法的任何受试者，特别是人。其他受试者可以包括牛、狗、猫、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、马等。在一些优选的实施例中，受试者是人。
如本文所用，术语“样品”是指来自患者的生物材料。通过本发明测定的样品不限于任何特定类型。作为非限制性实例，样品包括单细胞、多细胞、组织、肿瘤、生物流体、生物分子或任何前述物的上清液或提取物。实例包括针对活检去除的组织，切除期间去除的组织，血液，尿液，淋巴组织，淋巴液，脑脊髓液，粘液和粪便样品。所用的样品将根据测定形式，检测方法和待测定的肿瘤、组织、细胞或提取物的性质而变化。用于制备样品的方法是本领域熟知的，并且可以容易地进行调整以获得与所用方法相容的样品。
术语“药学上可接受的载体”是指用于施用治疗剂例如抗体或多肽、基因和其他治疗剂的载体。该术语是指本身不会诱导产生对接受组合物的个体有害的抗体的任何药物载体，并且其可以在没有过度毒性的情况下施用。合适的载体可以是大的、代谢缓慢的大分子，例如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物、脂质聚集体和/或无活性病毒颗粒。此类载体是本领域普通技术人员熟知的。治疗组合物中的药学上可接受的载体可以包括液体，例如水、盐水、甘油和/或乙醇。辅助物质例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲物质等也可以在此类运载体中出现。
治疗方法
本文提供了用于治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍(例如，缓解其一种或多种症状)的方法和药物组合物，包括以100mg至600mg的范围内的剂量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc-FGF21突变体融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在特定方面，将该人FGF21蛋白变体(例如Fc-FGF21突变体融合蛋白，如V103(SEQ IDNO:11))以200mg至400mg的范围内的剂量施用。在特定方面，将该人FGF21蛋白变体(例如Fc-FGF21突变体融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))以大约200mg、250mg、300mg、350mg、或400mg的剂量例如每周一次、每2周一次、每3周一次或每4周一次(或每月一次)施用。在特定方面，将该人FGF21蛋白变体(例如Fc-FGF21突变体融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))每4周一次(或每月一次)施用。在某些方面中，将人FGF21蛋白变体(例如V103(SEQ ID NO:11))每3周一次、每2周一次或每周一次施用。
在一个特定方面，本文提供了治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍(例如，肥胖症或高甘油三酯血症)(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量每周一次或每两周一次向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc-FGF21突变体融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在一个特定方面，本文提供了治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍(例如，肥胖症或高甘油三酯血症)(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量每三周一次或每四周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc-FGF21突变体融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。
在一个特定方面，本文提供了治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍(例如，肥胖症或高甘油三酯血症)(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以200mg至400mg的范围内的剂量每周一次或每两周一次向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc-FGF21突变体融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在一个特定方面，本文提供了治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍(例如，肥胖症或高甘油三酯血症)(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以200mg至400mg的范围内的剂量每三周一次或每四周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc-FGF21突变体融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。
在一个特定方面，本文提供了治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍(例如，肥胖症或高甘油三酯血症)(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以100mg至300mg的范围内的剂量每周一次或每两周一次向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc-FGF21突变体融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在一个特定方面，本文提供了治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍(例如，肥胖症或高甘油三酯血症)(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以100mg至300mg的范围内的剂量每三周一次或每四周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc-FGF21突变体融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。
在一个特定方面，本文提供了治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍(例如，肥胖症或高甘油三酯血症)(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以至少约100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、或350mg的剂量每周一次或每两周一次向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc-FGF21突变体融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在一个特定方面，本文提供了治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍(例如，肥胖症或高甘油三酯血症)(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以至少约100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、或350mg的剂量每三周一次或每四周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc-FGF21突变体融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。
在一个方面，待通过本文提供的方法治疗、预防或管理的代谢障碍或心血管障碍的非限制性实例包括肥胖症、高甘油三酯血症、血脂异常、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、糖尿病(例如，2型糖尿病(T2DM)和1型糖尿病(T1DM))，与胰岛素受体中严重失活突变相关的疾病、胰腺炎、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、葡萄糖不耐受、高血糖症、代谢综合征、高血压、心血管疾病、急性心肌梗塞、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、中风、心力衰竭、冠心病、肾脏疾病、糖尿病并发症、神经病和胃轻瘫。
在一个方面，待通过本文提供的方法治疗、预防或管理的代谢障碍或心血管障碍的非限制性实例包括肥胖症、高甘油三酯血症和心脏病风险、胰岛素抵抗(例如具有胰岛素受体的基因突变的患者)和脂肪营养不良、糖尿病(例如，T1DM或T2DM)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一个方面，本文提供了治疗、预防或管理代谢障碍(例如，肥胖症)或心血管障碍的方法，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量(或更具体地，以100mg至300mg或200mg至400mg的范围内的剂量)例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用(例如皮下施用(s.c.))人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在一个方面，本文提供了治疗、预防或管理代谢障碍(例如，肥胖症)或心血管障碍的方法，该方法包括以大约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的剂量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用(例如s.c.)人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在一个特定方面，本文提供了治疗、预防或管理代谢障碍(例如，肥胖症)或心血管障碍的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每4周(每月)向对其有需要的受试者皮下施用(例如s.c.)人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在一个特定方面，本文提供了治疗、预防或管理代谢障碍(例如，肥胖症)或心血管障碍的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每3周向对其有需要的受试者皮下施用(例如s.c.)人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在一个特定方面，本文提供了治疗、预防或管理代谢障碍(例如，肥胖症)或心血管障碍的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每2周向对其有需要的受试者皮下施用(例如s.c.)人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在一个特定方面，本文提供了治疗、预防或管理代谢障碍(例如，肥胖症)或心血管障碍的方法，该方法包括以大约200mg至250mg的范围内的剂量每3周向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有高胆固醇血症(例如原发性高胆固醇血症)或血脂异常(例如混合性血脂异常)的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有高甘油三酯血症(特别是严重高甘油三酯血症)的人受试者。在某些方面，本文提供的方法用于治疗患有2型糖尿病的人受试者或肥胖的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗18至55岁的人受试者，在施用人FGF21蛋白变体之前，该人受试者具有(i)在30-45kg/m2的范围内(包括端值)的BMI(其中对于亚洲受试者，种族调整大于或等于27.5kg/m2BMI)，和(ii)在150至500mg/dL(1.69-5.65mmol/L)的范围内的甘油三酯水平。
在特定方面，本文提供了治疗、预防或管理高胆固醇血症、血脂异常(例如混合性血脂异常)或高甘油三酯血症(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量(或更具体地，以100mg至300mg或200mg至400mg的范围内的剂量)例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ IDNO:11))。在一个特定方面，本文提供了治疗、预防或管理高胆固醇血症、血脂异常(例如混合性血脂异常)或高甘油三酯血症(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的剂量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了治疗、预防或管理高胆固醇血症、血脂异常(例如混合性血脂异常)或高甘油三酯血症(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了治疗、预防或管理高胆固醇血症、血脂异常(例如混合性血脂异常)或高甘油三酯血症(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每3周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了治疗、预防或管理高胆固醇血症、血脂异常(例如混合性血脂异常)或高甘油三酯血症(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每2周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQID NO:11))。在某个方面，本文提供了治疗、预防或管理高胆固醇血症、血脂异常(例如混合性血脂异常)或高甘油三酯血症(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了治疗、预防或管理高胆固醇血症、血脂异常(例如混合性血脂异常)或高甘油三酯血症(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约200mg至250mg的范围内的剂量每3周一次或每2周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有高胆固醇血症(例如原发性高胆固醇血症)或血脂异常(例如混合性血脂异常)的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有高甘油三酯血症(特别是严重高甘油三酯血症)的人受试者。在某些方面，本文提供的方法用于治疗患有2型糖尿病的人受试者或肥胖的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗18至55岁的人受试者，在施用人FGF21蛋白变体之前，该人受试者具有(i)在30-45kg/m2的范围内(包括端值)的BMI(其中对于亚洲受试者，种族调整大于或等于27.5kg/m2BMI)，和(ii)在150至500mg/dL(1.69-5.65mmol/L)的范围内的甘油三酯水平。
在特定方面，本文提供了减轻体重(例如，将体重减轻至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、或20％或更多)的方法，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量(或更具体地，以200mg至400mg或100mg至300mg的范围内的剂量)例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了减轻体重(例如，将体重减轻至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、或20％或更多)的方法，该方法包括以大约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的剂量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了减轻体重(例如，将体重减轻至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、或20％或更多)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了减轻体重(例如，将体重减轻至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、或20％或更多)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每3周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了减轻体重(例如，将体重减轻至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、或20％或更多)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每2周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了减轻体重(例如，将体重减轻至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、或20％或更多)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了减轻体重(例如，将体重减轻至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、或20％或更多)的方法，该方法包括以大约200mg至250mg的范围内的剂量每3周一次或每2周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有高胆固醇血症(例如原发性高胆固醇血症)或血脂异常(例如混合性血脂异常)的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有高甘油三酯血症(特别是严重高甘油三酯血症)的人受试者。在某些方面，本文提供的方法用于治疗患有2型糖尿病的人受试者或肥胖的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗18至55岁的人受试者，在施用人FGF21蛋白变体之前筛查时，该人受试者具有(i)在30-45kg/m2的范围内(包括端值)的BMI(其中对于亚洲受试者，种族调整大于或等于27.5kg/m2BMI)，和(ii)在150至500mg/dL(1.69-5.65mmol/L)的范围内的甘油三酯水平。
在特定方面，本文提供了治疗、预防或管理肥胖症(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量(或更具体地，以200mg至400mg或100mg至300mg的范围内的剂量)例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在一个特定方面，本文提供了治疗、预防或管理肥胖症(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的剂量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了治疗、预防或管理肥胖症(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每4周一次(每月一次)向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了治疗、预防或管理肥胖症(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每3周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了治疗、预防或管理肥胖症(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每2周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了治疗、预防或管理肥胖症(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每1周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了治疗、预防或管理肥胖症(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约200mg至250mg的范围内的剂量每3周一次或每2周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有高胆固醇血症(例如原发性高胆固醇血症)或血脂异常(例如混合性血脂异常)的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有高甘油三酯血症(特别是严重高甘油三酯血症)的人受试者。在某些方面，本文提供的方法用于治疗患有2型糖尿病的人受试者或肥胖的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗18至55岁的人受试者，在施用人FGF21蛋白变体之前筛查时，该人受试者具有(i)在30-45kg/m2的范围内(包括端值)的BMI(其中对于亚洲受试者，种族调整大于或等于27.5kg/m2BMI)，和(ii)在150至500mg/dL(1.69-5.65mmol/L)的范围内的甘油三酯水平。
在特定方面，本文提供了治疗、预防或管理NASH(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量(或更具体地，以200mg至400mg或100mg至300mg的范围内的剂量)例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在一个特定方面，本文提供了治疗、预防或管理NASH(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的剂量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了治疗、预防或管理NASH(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了治疗、预防或管理NASH(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每3周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了治疗、预防或管理NASH(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每2周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了治疗、预防或管理NASH(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了治疗、预防或管理NASH(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约200mg至250mg的范围内的剂量每3周一次或每2周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ IDNO:11))。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有高胆固醇血症(例如原发性高胆固醇血症)或血脂异常(例如混合性血脂异常)的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有高甘油三酯血症(特别是严重高甘油三酯血症)的人受试者。在某些方面，本文提供的方法用于治疗患有2型糖尿病的人受试者或肥胖的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗18至55岁的人受试者，在施用人FGF21蛋白变体之前，该人受试者具有(i)在30-45kg/m2的范围内(包括端值)的BMI(其中对于亚洲受试者，种族调整大于或等于27.5kg/m2BMI)，和(ii)在150至500mg/dL(1.69-5.65mmol/L)的范围内的甘油三酯水平。
在特定方面，本文提供了治疗、预防或管理NAFLD(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量(或更具体地，以200mg至400mg或100mg至300mg的范围内的剂量)例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在一个特定方面，本文提供了治疗、预防或管理NAFLD(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的剂量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了治疗、预防或管理NAFLD(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了治疗、预防或管理NAFLD(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每3周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了治疗、预防或管理NAFLD(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每2周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了治疗、预防或管理NAFLD(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了治疗、预防或管理NAFLD(例如，缓解其一种或多种症状)的方法，该方法包括以大约200mg至250mg的范围内的剂量每3周一次或每2周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有高胆固醇血症(例如原发性高胆固醇血症)或血脂异常(例如混合性血脂异常)的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有高甘油三酯血症(特别是严重高甘油三酯血症)的人受试者。在某些方面，本文提供的方法用于治疗患有2型糖尿病的人受试者或肥胖的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗18至55岁的人受试者，在施用人FGF21蛋白变体之前，该人受试者具有(i)在30-45kg/m2的范围内(包括端值)的BMI(其中对于亚洲受试者，种族调整大于或等于27.5kg/m2BMI)，和(ii)在150至500mg/dL(1.69-5.65mmol/L)的范围内的甘油三酯水平。
在特定方面，本文提供了降低肝脏中脂肪或脂质的方法，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量(或更具体地，以200mg至400mg或100mg至300mg的范围内的剂量)例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者(例如，患有NASH或NAFLD的受试者)施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在一个特定方面，本文提供了降低肝脏中脂肪或脂质的方法，该方法包括以大约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的剂量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者(例如，患有NASH或NAFLD的受试者)施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了降低肝脏中脂肪或脂质的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者(例如，患有NASH或NAFLD的受试者)皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了降低肝脏中脂肪或脂质的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每3周一次向对其有需要的受试者(例如，患有NASH或NAFLD的受试者)皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了降低肝脏中脂肪或脂质的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每2周一次向对其有需要的受试者(例如，患有NASH或NAFLD的受试者)皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了降低肝脏中脂肪或脂质的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每周一次向对其有需要的受试者(例如，患有NASH或NAFLD的受试者)皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了降低肝脏中脂肪或脂质的方法，该方法包括以大约200mg至250mg的范围内的剂量每3周一次或每2周一次向对其有需要的受试者(例如，患有NASH或NAFLD的受试者)皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有NASH或NAFLD的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有高胆固醇血症(例如原发性高胆固醇血症)或血脂异常(例如混合性血脂异常)的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有高甘油三酯血症(特别是严重高甘油三酯血症)的人受试者。在某些方面，本文提供的方法用于治疗患有2型糖尿病的人受试者或肥胖的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗18至55岁的人受试者，在施用人FGF21蛋白变体之前筛查时，该人受试者具有(i)在30-45kg/m2的范围内(包括端值)的BMI(其中对于亚洲受试者，种族调整大于或等于27.5kg/m2BMI)，和(ii)在150至500mg/dL(1.69-5.65mmol/L)的范围内的甘油三酯水平。
在特定方面，本文提供了降低升高的LDL胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(总C)、甘油三酯和/或Apo B的方法，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在特定方面，本文提供了降低升高的LDL-C、总C、甘油三酯和/或Apo B的方法，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量(或更具体地，以200mg至400mg或100mg至300mg的范围内的剂量)向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在一个特定方面，本文提供了降低升高的LDL-C、总C、甘油三酯和/或Apo B的方法，该方法包括以大约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的剂量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了降低升高的LDL-C、总C、甘油三酯和/或Apo B的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每4周一次(每月一次)向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了降低升高的LDL-C、总C、甘油三酯和/或Apo B的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每3周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了降低升高的LDL-C、总C、甘油三酯和/或Apo B的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每2周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了降低升高的LDL-C、总C、甘油三酯和/或Apo B的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了降低升高的LDL-C、总C、甘油三酯和/或Apo B的方法，该方法包括以大约200mg至250mg的范围内的剂量每3周一次或每2周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在一个特定方面，本文提供的方法将升高的LDL-C、总C、甘油三酯和/或Apo B降低至少约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、或90％或更多。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有高胆固醇血症(例如原发性高胆固醇血症)或血脂异常(例如混合性血脂异常)的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有高甘油三酯血症(特别是严重高甘油三酯血症)的人受试者。在某些方面，本文提供的方法用于治疗患有2型糖尿病的人受试者或肥胖的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗18至55岁的人受试者，在施用人FGF21蛋白变体之前筛查时，该人受试者具有(i)在30-45kg/m2的范围内(包括端值)的BMI(其中对于亚洲受试者，种族调整大于或等于27.5kg/m2BMI)，和(ii)在150至500mg/dL(1.69-5.65mmol/L)的范围内的甘油三酯水平。
在特定方面，本文提供了增加HDL-C(例如，将HDL-C增加至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％)的方法，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用治疗有效量的包含人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))的融合蛋白。在特定方面，本文提供了增加HDL-C(例如，将HDL-C增加至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％)的方法，该方法包括以约200mg至400mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在一个特定方面，本文提供了增加HDL-C(例如，将HDL-C增加至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％)的方法，该方法包括以大约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的剂量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了增加HDL-C(例如，将HDL-C增加至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每4周一次(或每月一次)或每3周一次或每2周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了增加HDL-C(例如，将HDL-C增加至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％)的方法，该方法包括以大约200mg至250mg的范围内的剂量每3周一次或每2周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有高胆固醇血症(例如原发性高胆固醇血症)或血脂异常(例如混合性血脂异常)的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有高甘油三酯血症(特别是严重高甘油三酯血症)的人受试者。在某些方面，本文提供的方法用于治疗患有2型糖尿病的人受试者或肥胖的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗18至55岁的人受试者，在施用人FGF21蛋白变体之前筛查时，该人受试者具有(i)在30-45kg/m2的范围内(包括端值)的BMI(其中对于亚洲受试者，种族调整大于或等于27.5kg/m2BMI)，和(ii)在150至500mg/dL(1.69-5.65mmol/L)的范围内的甘油三酯水平。
在特定方面，本文提供了降低甘油三酯水平(例如空腹甘油三酯水平)(例如，将血液/血清甘油三酯水平降低至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、或90％或更多)的方法，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在特定方面，本文提供了降低甘油三酯水平(例如，将血液/血清甘油三酯水平降低至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、或90％或更多)的方法，该方法包括以约200mg至400mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在一个特定方面，本文提供了降低甘油三酯水平(例如空腹甘油三酯水平)(例如，将血液/血清甘油三酯水平降低至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、或90％或更多)的方法，该方法包括以大约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的剂量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了降低甘油三酯水平(例如空腹甘油三酯水平)(例如，将血液/血清甘油三酯水平降低至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、或90％或更多)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每4周一次(或每月一次)或每3周一次或每2周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了降低甘油三酯水平(例如空腹甘油三酯水平)(例如，将血液/血清甘油三酯水平降低至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、或90％或更多)的方法，该方法包括以大约200mg至250mg的范围内的剂量每3周一次或每2周一次或每周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在一个特定方面，本文提供的方法能够将甘油三酯水平(例如空腹甘油三酯水平)降低至少约40％或至少约50％，持续至少1-4周的时间。在某个方面，本文提供了将甘油三酯水平(例如空腹甘油三酯水平)降低至少约40％至60％(例如至少约50％)持续至少1-4周的时间的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每4周一次(或每月一次)或每3周一次或每2周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了将甘油三酯水平(例如空腹甘油三酯水平)降低至少约40％至60％(例如，至少约50％)持续至少1-4周的方法，该方法包括以200mg至300mg的范围内(例如至少220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、或280mg)的剂量每4周一次(或每月一次)或每3周一次或每2周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有高胆固醇血症(例如原发性高胆固醇血症)或血脂异常(例如混合性血脂异常)的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有高甘油三酯血症(特别是严重高甘油三酯血症)的人受试者。在某些方面，本文提供的方法用于治疗患有2型糖尿病的人受试者或肥胖的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗18至55岁的人受试者，在施用人FGF21蛋白变体之前筛查时，该人受试者具有(i)在30-45kg/m2的范围内(包括端值)的BMI(其中对于亚洲受试者，种族调整大于或等于27.5kg/m2BMI)，和(ii)在150至500mg/dL(1.69-5.65mmol/L)的范围内的甘油三酯水平。
在一个特定方面，本文提供的方法能够将甘油三酯水平(例如空腹甘油三酯水平)降低至少约40％或至少约50％例如持续至少1-4周的时间，所述方法包括以大约250mg至300mg的范围内(例如300mg)的剂量每4周一次(或每月一次)或每3周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了将甘油三酯水平(例如空腹甘油三酯水平)降低至少约40％至60％(例如至少约50％)例如持续至少1-4周的时间的方法，所述方法包括以大约250mg至300mg的范围内(例如，300mg)的剂量每4周一次(或每月一次)或每3周一次或每2周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。
在特定方面，本文提供了降低心血管风险(例如，降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％或更多)的方法，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用治疗有效量的人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在特定方面，本文提供了降低心血管风险(例如，降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％或更多)的方法，该方法包括以约200mg至400mg或100mg至300mg的范围内的剂量例如每周一次、每2周一次、每3周一次或每4周一次向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在一个特定方面，本文提供了降低心血管风险(例如，降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％或更多)的方法，该方法包括以大约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的剂量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每周一次，每2周一次，每3周一次，或每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了降低心血管风险(例如，降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％或更多)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每4周一次(或每月一次)向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了降低心血管风险(例如，降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％或更多)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每3周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了降低心血管风险(例如，降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％)的方法，该方法包括以大约200mg至250mg的范围内的剂量每3周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在某个方面，本文提供了降低心血管风险(例如，降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％或更多)的方法，该方法包括以大约300mg的剂量每2周一次或每周一次向对其有需要的受试者皮下施用人FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO:11))。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有高胆固醇血症(例如原发性高胆固醇血症)或血脂异常(例如混合性血脂异常)的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗患有高甘油三酯血症(特别是严重高甘油三酯血症)的人受试者。在某些方面，本文提供的方法用于治疗患有2型糖尿病的人受试者或肥胖的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于治疗18至55岁的人受试者，在施用人FGF21蛋白变体之前，该人受试者具有(i)在30-45kg/m2的范围内(包括端值)的BMI(其中对于亚洲受试者，种族调整大于或等于27.5kg/m2BMI)，和(ii)在150至500mg/dL(1.69-5.65mmol/L)的范围内的甘油三酯水平。
在特定方面，本文提供的方法用于治疗18至55岁的人受试者，在施用人FGF21蛋白变体之前筛查时，该人受试者具有(i)在30-45kg/m2的范围内(包括端值)的BMI(其中对于亚洲受试者，种族调整大于或等于27.5kg/m2BMI)，和(ii)在150至500mg/dL(1.69-5.65mmol/L)的范围内的甘油三酯水平。
在各个方面，本文提供的方法用于治疗至少18岁的人受试者。在其他方面，本文提供的方法用于治疗至少55岁的人受试者。在其他方面，本文提供的方法用于治疗至少60岁的人受试者。在其他方面，本文提供的方法用于治疗至少65岁的人受试者。
在特定方面，本文提供的方法用于治疗具有在30至45kg/m2的范围内的BMI的人受试者。在某些方面，本文提供的方法用于治疗具有大于或等于25kg/m2的BMI的人受试者。在某些方面，本文提供的方法用于治疗具有大于或等于30kg/m2的BMI的人受试者。在某些方面，本文提供的方法用于治疗具有大于或等于35kg/m2的BMI的人受试者。在一些方面，本文提供的方法用于治疗针对亚洲个体的BMI(具有种族调整)≥27.5的人受试者。
在特定方面，本文提供的方法用于在施用人FGF21蛋白变体之前治疗具有150-500mg/dL(1.69-5.65mmol/L)的范围内的甘油三酯水平的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于在施用人FGF21蛋白变体之前治疗具有至少150mg/dL(至少1.69mmol/L)的甘油三酯水平的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于在施用人FGF21蛋白变体之前筛查时治疗具有至少200mg/dL的甘油三酯水平的人受试者。在特定方面，本文提供的方法用于在施用人FGF21蛋白变体之前治疗具有至少500mg/dL(至少5.65mmol/L)的甘油三酯水平的人受试者。
在某些方面，具有以下中的一个或多个的人受试者不根据本文提供的方法治疗：
·肝胆管疾病、胆石症、或胆汁淤渣(病史或超声筛查时)、肝性脑病、食管静脉曲张或门静脉分流的病史；
·如在筛查或基线时高于正常上限的肝功能测试(ALT、AST、GGT、碱性磷酸酶或血清胆红素)所指示的肝脏疾病或肝脏损伤；
·具有人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎(HCV)的慢性感染；
·阳性HBV表面抗原(HBsAg)测试，或在标准地方惯例(standard localpractice)下，阳性HBV核心抗原测试。
·阳性(可检测的)HCV RNA；
·胰腺损伤或胰腺炎或其他胰腺疾病的病史；
·筛查或基线时淀粉酶或脂肪酶超过ULN；
·针对类似的生物类、FGF21蛋白类似物或Fc融合蛋白的药物的超敏反应史；
·骨障碍(包括但不限于骨质疏松症、骨质减少、骨软化、严重维生素D缺乏症)的病史；和
·筛查时血浆25-羟基维生素D水平低于正常范围的下限。
在一个方面，本文提供用于治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍的组合疗法，该组合疗法包括施用治疗有效量的本文所述的FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103)和一种或多种另外的治疗活性剂(例如，针对代谢障碍或心血管障碍的治疗剂)。与本文提供的FGF21蛋白变体组合使用的其他治疗活性剂的非限制性实例包括肥胖症治疗剂(例如苯丁胺/托吡酯、奥利司他、氯卡色林、利拉鲁肽、安非他酮/纳曲酮)，高血压治疗剂(例如利尿剂、β-阻滞剂、α-阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)、直接肾素抑制剂、钙通道阻滞剂、中枢激动剂、外周肾上腺素能阻滞剂、血管扩张剂、和组合)，糖尿病治疗剂(例如胰岛素、α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类、多巴胺激动剂、DPP-4抑制剂、胰高血糖素样肽、氯茴苯酸类、钠葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、普兰林肽)，NAFLD/NASH和心血管治疗剂(例如他汀类、贝特类、阿司匹林、抗凝剂)。
在一个方面，本文提供用于治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍的组合疗法，该组合疗法包括施用治疗有效量的本文所述的FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103)和选自以下的一种或多种治疗活性剂：阿米洛利(amiloride)(蒙达清(Midamor))，布美他尼(bumetanide)(Bumex)，氯噻酮(chlorthalidone)(海固酮(Hygroton))，氯噻嗪(chlorothiazide)(氯噻(Diuril))，呋喃苯胺酸(furosemide)(呋塞米(Lasix))，氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)或HCTZ(Esidrix、双氢克尿塞(Hydrodiuril)、Microzide)，吲达帕胺(indapamide)(Lozol)，甲苯喹唑磺胺(metolazone)(美托拉宗(Mykrox)、托拉宗(Zaroxolyn))，安体舒通(spironolactone)(螺内酯(Aldactone))，氨苯喋啶(triamterene)(苯蝶啶(Dyrenium))，醋丁洛尔(Acebutolol)(醋丁酰心安(Sectral))，阿替洛尔(Atenolol)(天诺敏(Tenormin))，倍他洛尔(Betaxolol)(卡尔仑(Kerlone))，比索洛尔(Bisoprolol)(Zebeta)，卡替洛尔(Carteolol)(Cartrol)，美托洛尔(Metoprolol)(甲氧乙心安(Lopressor)、倍他乐克(Toprol)XL)，纳多洛尔(Nadolol)(康加尔多(Corgard))，奈必洛尔(Nebivolol)(奈比洛尔(Bystolic))，喷布特罗(Penbutolol)(喷布洛尔(Levatol))，吲哚洛尔(Pindolol)(心得静(Visken))，普萘洛尔(Propranolol)(心得安(Inderal))，甲磺胺心定(Sotalol)(索他洛尔(Betapace))，噻吗心胺(Timolol)(噻吗洛尔(Blocadren))，多沙唑嗪(Doxazosin)(可多华(Cardura))，哌唑嗪(Prazosin)(脉宁平(Minipress))，特拉唑嗪(Terazosin)(高特灵(Hytrin))，贝那普利(Benazepril)(洛汀新(Lotensin))，甲巯丙脯酸(Captopril)(开搏通(Capoten))，依那普利(Enalapril)(普利(Vasotec))，福辛普利(Fosinopril)(蒙诺(Monopril))，赖诺普利(Lisinopril)(心宁卫(Prinivil)、捷赐瑞(Zestril))，莫西卜里(Moexipril)(莫西普利(Univasc))，培哚普利(Perindopril)(艾声诺(Aceon))，喹那普利(Quinapril)(普利(Accupril))，雷米普利(Ramipril)(Altace)，群多普利(Trandolapril)(Mavik)，活络喜(Norvasc)(氨氯地平(amlodipine))，波依定(Plendil)(非洛地平(felodipine))，导脉顺(DynaCirc)(依拉地平(isradipine))，尼卡地平(Cardene)(硝苯苄胺啶(nicardipine))，利心平(Procardia)XL、硝苯吡啶(Adalat)(心痛定(nifedipine))，恬尔心(Cardizem)、Dilacor、盐酸地尔硫(Tiazac)、Diltia XL(地尔硫卓(diltiazem))，尼索的平(Sular)(尼索地平(Nisoldipine))，异搏定(Isoptin)、卡兰(Calan)、Verelan、Covera-HS(维拉帕米(维拉帕米(verapamil)))，开搏通(Capoten)(甲巯丙脯酸(captopril))，普利(Vasotec)(依那普利(captopril))，心宁卫(Prinivil)、捷赐瑞(Zestril)(赖诺普利(lisinopril))，洛汀新(Lotensin)(苯那普利(benazepril))，蒙诺(Monopril)(福辛普利(fosinopril))，Altace(雷米普利(ramipril))，普利(Accupril)(喹那普利(quinapril))，艾声诺(Aceon)(培哚普利(perindopril))，Mavik(群多普利(trandolapril))，莫西普利(Univasc)(莫西卜里(moexipril))，坎地沙坦(Atacand)(坎替沙坦(candesartan))，伊贝沙坦(Avapro)(厄贝沙坦(irbesartan))，奥美沙坦酯(Benicar)(奥美沙坦(olmesartan))，科素亚(Cozaar)(洛沙坦(losartan))，Diovan(缬沙坦(valsartan))，美卡素(Micardis)(替米沙坦(telmisartan))，依普罗沙坦(Teveten)(依普沙坦(eprosartan))，氯噻酮(chlorthalidone)(海固酮(Hygroton))，氯噻嗪(chlorothiazide)(氯噻(Diuril))，氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)或HCTZ(Esidrix、双氢克尿塞(Hydrodiuril)、Microzide)，吲达帕胺(indapamide)(Lozol)，甲苯喹唑磺胺(metolazone)(美托拉宗(Mykrox)、托拉宗(Zaroxolyn))，阿米洛利(amiloride)(蒙达清(Midamor))，布美他尼(bumetanide)(Bumex)，呋喃苯胺酸(furosemide)(呋塞米(Lasix))，安体舒通(spironolactone)(螺内酯(Aldactone))，氨苯喋啶(triamterene)(苯蝶啶(Dyrenium))，醋丁洛尔(Acebutolol)(醋丁酰心安(Sectral))，阿替洛尔(Atenolol)(天诺敏(Tenormin))，倍他洛尔(Betaxolol)(卡尔仑(Kerlone))，比索洛尔(Bisoprolol)(Zebeta、Ziac)，卡替洛尔(Carteolol)(Cartrol)，卡维地洛(Carvedilol)(卡维洛尔(Coreg))，拉贝洛尔(Labetalol)(柳胺苄心定(Normodyne)、湍泰低(Trandate))，美托洛尔(Metoprolol)(甲氧乙心安(Lopressor)、倍他乐克(Toprol)-XL)，纳多洛尔(Nadolol)(康加尔多(Corgard))，奈必洛尔(Nebivolol)(奈比洛尔(Bystolic))，喷布特罗(Penbutolol)(喷布洛尔(Levatol))，吲哚洛尔(Pindolol)(心得静(Visken))，Propanolol(心得安(Inderal))，甲磺胺心定(Sotalol)(索他洛尔(Betapace))，噻吗心胺(Timolol)(噻吗洛尔(Blocadren))，纤维酸衍生物、盐酸、和ω-3脂肪酸、非诺贝特，吉非贝齐，阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀，辛伐他汀，普兰林肽，阿卡波糖(acarbose)(阿卡糖(Precose))，米格列醇(miglitol)(米各尼醇(Glyset))，二甲双胍，溴隐亭，阿格列汀，利拉利汀，沙格列汀，西格列汀，阿必鲁肽(albiglutide)(阿必鲁泰(Tanzeum))，度拉糖肽(dulaglutide)(度拉鲁肽(Trulicity))，艾塞那肽(exenatide)(百泌达(Byetta))，依克那肽(exenatide)缓释(艾塞那肽(Bydureon))，利拉鲁肽(liraglutide)(诺和力(Victoza))，那格列奈(nateglinide)(唐力(Starlix))，瑞格列萘(repaglinide)(瑞格列奈(Prandin))，瑞格列萘(repaglinide)-二甲双胍(metformin)(Prandimet)，达格列净(dapagliflozin)(达格列净(Farxiga))，瑞格列萘(repaglinide)-二甲双胍(metformin)(Xigduo XR)，卡格列净(canagliflozin)(Invokana)，卡格列净(canagliflozin)-二甲双胍(metformin)(Invokamet)，恩格列净(empagliflozin)(恩格列净(Jardiance))，恩格列净(empagliflozin)-利拉利汀(linagliptin)(Glyxambi)，恩格列净(empagliflozin)-二甲双胍(metformin)(Synjardy)，索格列净(sotagliflozin)，托格列净(tofogliflozin)，瑞格列净(remogliflozin)，鲁格列净(luseogliflozin)，伊格列净(ipragliflozin)，阿格列净(atigliflozin)，贝格列净(bexagliflozin)、恒格列净(henagliflozin)、licogliflozin、格列美脲(glimepiride)(弧挺花石(Amaryl))，格列美脲(glimepiride)-吡格列酮(pioglitazone)(Duetact)，格列美脲(glimeperide)-罗格列酮(rosiglitazone)(Avandaryl)，格列齐特(gliclazide)、格列吡嗪(glipizide)-二甲双胍(metformin)(Metaglip)，格列本脲(glyburide)(达安疗(DiaBeta)、优降糖(Glynase)、格列苯脲(Micronase))，格列本脲(glyburide)-二甲双胍(metformin)(Glucovance)，氯磺丙脲(chlorpropamide)(特泌胰(Diabinese))，妥拉磺脲(tolazamide)(托拉唑胺(Tolinase))，甲糖宁(tolbutamide)(山地酶(Orinase)、Tol-Tab)，罗格列酮(rosiglitazone)(文迪雅(Avandia))，罗格列酮(rosiglitazone)-格列美脲(glimepiride)(Avandaryl)，罗格列酮(rosiglitizone)-二甲双胍(metformin)(Amaryl M)，吡格列酮(pioglitazone)(爱妥糖(Actos))，吡格列酮(pioglitazone)-阿洛利停(alogliptin)(Oseni)，吡格列酮(pioglitazone)-格列美脲(glimepiride)(Duetact)，以及吡格列酮(pioglitazone)-二甲双胍(metformin)(Actoplus Met、Actoplus Met XR)。
在一些实施例中，钠葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂选自达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、埃格列净(ertugliflozin)、索格列净(sotagliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、瑞格列净(remogliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、阿格列净(atigliflozin)、贝格列净(bexagliflozin)、恒格列净(henagliflozin)、licogliflozin、和这些中的任何的药学上可接受的盐。在一些实施例中，钠葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂是达格列净。在一些实施例中，钠葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂是恩格列净。在一些实施例中，钠葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂是卡格列净。在一些实施例中，钠葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂是埃格列净。在一些实施例中，钠葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂是licogliflozin。
在一些实施例中，钠葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，钠葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂是恩格列净或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，钠葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂是卡格列净或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，钠葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂是埃格列净或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，钠葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂是licogliflozin或其药学上可接受的盐。
在特定方面，将包括施用FGF21蛋白变体(例如，Fc融合蛋白，如V103)的本文提供的方法用作饮食(例如，健康饮食、限制卡路里的饮食)、运动和/或其他生活方式改变的辅助。
FGF21变体
对FGF21的修饰可改善相比于野生型FGF21的半衰期和/或效力，以提供用于用临床上优选的给药方案治疗或管理代谢障碍或心血管障碍(例如，缓解障碍的一种或多种症状)或用于降低心血管风险的FGF21治疗剂。
在特定方面，本文提供了FGF21蛋白变体(例如表1中描述的FGF21蛋白变体)，用于治疗或管理代谢障碍或心血管障碍(例如，缓解障碍的一种或多种症状)的或用于降低心血管风险的方法中。
构成本文提供的方法的FGF21多肽和蛋白变体及突变体与野生型FGF21之间的差异的可接受的氨基酸取代和修饰包括但不限于一个或多个氨基酸取代(包括用非天然存在的氨基酸类似物的取代)和截短。因此，FGF21蛋白变体包括但不限于定点FGF21突变体、截短的FGF21多肽、蛋白水解抗性FGF21突变体、降低聚集的FGF21突变体、FGF21组合突变体、FGF21缀合物(例如，脂肪酸-FGF21缀合物、PEG-FGF21缀合物)和FGF21融合蛋白(例如，Fc结构域融合蛋白、人血清白蛋白融合蛋白)。
在一个方面，FGF21蛋白变体包含相对于野生型FGF21进行的一个或多个或所有以下残基(根据SEQ ID NO:1的编号方案)的取代：Q55、R105、G148、K150、P158、S195、P199、和G202。
在一个方面，FGF21蛋白变体包含相对于野生型FGF21进行的一个或多个或所有以下取代(根据SEQ ID NO:1的编号方案)：Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A。
本文提供的示例性融合蛋白序列列于表1中。所述融合体的描述包括FGF21变体和接头(适用时)。FGF21变体采用的改变或取代相对于野生型FGF21进行编号和描述。
举例来说，“变体101(V101)”(SEQ ID NO:10)是具有两个氨基酸接头和相对于野生型FGF21进行的以下取代(根据SEQ ID NO:1的编号方案)的Fc-FGF21融合体：Q55C、A109T、G148C、K150R、P158S、P174L、S195A、P199G、和G202A。
另举例来说，“变体103(V103)”(SEQ ID NO:11)是具有两个氨基酸接头(GS)和相对于野生型FGF21进行的以下取代(根据SEQ ID NO:1的编号方案)的Fc-FGF21融合体：Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、G202A。
表1：示例性FGF21变体
Figure BDA0002582890810000501
Figure BDA0002582890810000511
*-注意，除非另外说明，否则该表中FGF21野生型序列是指NCBI参考序列号NP_061986.1(SEQ ID NO:1)。
FGF21部分中的所有突变和所述突变的相应氨基酸编号参考(SEQ ID NO:1)而不是该表中的也可以包括Fc和接头区的全长序列。
在特定方面，本文提供了治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍(例如，肥胖症、NALFD、NASH或糖尿病)的方法，所述方法包括施用人FGF21蛋白变体，该蛋白变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区(例如，经修饰的人Fc区)的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1的编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G和G202A。
在特定方面，本文提供了治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍(例如，肥胖症、NALFD、NASH或糖尿病)的方法，所述方法包括施用人FGF21蛋白变体，该蛋白变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区(例如，经修饰的人Fc区)的融合蛋白，例如包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的V103。
已经描述了用于确定或测量FGF21或其变体或其片段的生物活性的功能测定，例如，参见PCT公开号WO 2013/049247，将其通过引用以其全文并入本文。在特定方面，功能测定是体外测定。在其他方面，功能测定是体内测定。在某些方面，功能测定是离体测定。
在特定方面，可以评估FGF21下游生物标志以确定FGF21或其变体或其片段的生物活性。如本文所用，“FGF21下游生物标志”是基因或基因产物，或基因或基因产物的可测量标记。在一些方面，作为FGF21的下游标志的基因或活性表现出改变的表达水平，或表现于血管组织中。在一些方面，在FGF21调节剂存在下的下游标志的活性改变。在一些方面，当FGF21被FGF21调节剂扰乱时，下游标志表现出改变的表达水平。FGF21下游标志包括但不限于葡萄糖或2-脱氧-葡萄糖摄取、pERK和其他磷酸化或乙酰化蛋白质或NAD水平。
药物组合物和配制品
在特定方面，本文提供了包含FGF21蛋白变体(例如表1中描述的FGF21蛋白变体，例如V103(SEQ ID NO:11))的药物组合物，用于治疗、预防和/或管理代谢障碍或心血管障碍(例如高甘油三酯血症和心脏病风险、胰岛素抵抗(例如具有胰岛素受体的基因突变的患者)和脂肪营养不良、糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH))的方法。
本文所述的药物组合物可包含治疗有效量的FGF21蛋白变体和药学上或生理学上可接受的载体。通常选择载体以适合于预期的施用方式，并且可以包括用于改变、维持或保持例如组合物的pH、渗透压、黏度、澄清度、颜色、等渗性、气味、无菌性、稳定性、溶解或释放速率、吸附和/或渗透的试剂。典型地，这些载体包括水溶液或醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和/或缓冲介质。
包含在药物组合物中的合适的试剂包括但不限于氨基酸(例如甘氨酸、谷氨酰胺，天冬酰胺、精氨酸、组氨酸或赖氨酸)，抗微生物剂，抗氧化剂(例如抗坏血酸、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠)，缓冲剂(例如硼酸盐、碳酸氢盐、Tris-HCl、柠檬酸盐、磷酸盐或其他有机酸)，填充剂(例如甘露醇或甘氨酸)，螯合剂(例如乙二胺四乙酸(EDTA))，络合剂(例如咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精)，填充剂，单糖，二糖和其他碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖或糊精)，蛋白质(例如游离血清白蛋白、明胶、或免疫球蛋白)，着色剂，调味剂和稀释剂，乳化剂，亲水性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)，低分子量多肽，成盐抗衡离子(例如钠)，防腐剂(例如苯扎氯铵、苯甲酸、水杨酸、硫柳汞、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯己定、山梨酸或过氧化氢)，溶剂(例如甘油、丙二醇或聚乙二醇)，糖醇(例如甘露醇或山梨糖醇))，悬浮剂，表面活性剂或润湿剂(例如普郎尼克类(pluronics)；PEG；山梨糖醇酯；聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80)；Triton；氨丁三醇；卵磷脂；胆固醇或泰洛沙星(tyloxapal))，稳定性增强剂(例如蔗糖或山梨糖醇)，张力性增强剂(例如碱金属卤化物(如氯化钠或氯化钾)、或甘露醇山梨糖醇)，递送运载体，稀释剂，赋形剂和/或药物佐剂
肠胃外运载体包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、右旋糖和氯化钠以及乳酸林格氏液。可以包括合适的生理学上可接受的增稠剂，例如羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶和藻酸盐。静脉内运载体包括液体和营养补充剂和电解质补充剂，例如基于林格氏右旋糖的那些。在一些情况下，优选包括调节组合物的张力的试剂，例如，药物组合物中的糖、多元醇如甘露醇、山梨糖醇或氯化钠。例如，在许多情况下，希望组合物基本上是等渗的。还可以存在防腐剂和其他添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体。精确的配制品将取决于施用途径。药物配制品的另外的相关原理、方法和组分是熟知的。(参见，例如，Allen,Loyd V.编辑,(2012)Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学],第22版，其为此目的通过引用并入)
当考虑肠胃外施用时，药物组合物通常处于无菌、无热原、肠胃外可接受的组合物的形式。用于肠胃外注射的特别合适的运载体是适当保存的无菌等渗溶液。药物组合物可以处于冻干物的形式，例如冻干饼。
在某些方面，本文提供的药物组合物(例如，包含FGF21蛋白变体V103的组合物)用于皮下施用。用于皮下施用多肽治疗剂(例如，抗体、融合蛋白等)的合适配制品组分和方法是本领域已知的。参见，例如，已公开的美国专利申请号2011/0044977和美国专利号8,465,739以及美国专利号8,476,239，为此目的其各自通过引用并入。典型地，用于皮下施用的药物组合物含有合适的稳定剂(例如氨基酸，如甲硫氨酸和或糖类，如蔗糖)、缓冲剂和/或张力剂。
在特定方面，本文提供了包含FGF21蛋白变体(例如，表1中所示的FGF21蛋白变体，如V103)的作为冻干物的药物组合物。在特定方面，包含FGF21蛋白变体(例如，表1中所示的FGF21蛋白变体，如V103)的作为冻干配制品的本文提供的药物组合物在向受试者施用(例如，皮下施用)之前重构为溶液。
在特定方面，包含FGF21蛋白变体(例如，表1中所示的FGF21蛋白变体，如V103)的本文提供的药物组合物处于包含100mg/mL的FGF21蛋白变体(如V103)的溶液(例如，在冻干物重构后)的形式。在一些方面，包含FGF21蛋白变体(例如，表1中所示的FGF21蛋白变体，如V103)的本文提供的药物组合物处于包含至少约50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、110mg/mL、120mg/mL、130mg/mL、140mg/mL、或150mg/mL的FGF21蛋白变体(如V103)的溶液(例如，在冻干物重构后)的形式。在一些方面，包含FGF21蛋白变体(例如，表1中所示的FGF21蛋白变体，如V103)的本文提供的药物组合物处于包含约50mg/mL至150mg/mL或100mg/mL至150mg/mL的FGF21蛋白变体(如V103)的溶液(例如，在冻干物重构后)的形式。在一个方面，包含FGF21蛋白变体(例如，表1中所示的FGF21蛋白变体，如V103)的本文提供的药物组合物处于包含约75mg/mL至150mg/mL的V103(例如100mg/mL V103(SEQID NO:11))的溶液(例如，在冻干物重构后)的形式。
在一些方面，包含FGF21蛋白变体(例如，表1中所示的FGF21蛋白变体，如V103)的本文提供的药物组合物处于包含氨丁三醇缓冲液(例如10mM、20mM、30mM、40mM、或50mM氨丁三醇缓冲液的浓度)的溶液(例如，在冻干物重构后)的形式。在一些方面，包含FGF21蛋白变体(例如，表1中所示的FGF21蛋白变体，如V103)的本文提供的药物组合物处于包含氨丁三醇缓冲液(例如，10mM至50mM氨丁三醇缓冲液，例如30mM氨丁三醇缓冲液的浓度)的溶液(例如，在冻干物重构后)的形式。
在一些方面，包含FGF21蛋白变体的(例如，表1中所示的FGF21蛋白变体，如V103)的本文提供的药物组合物处于包含蔗糖(例如，至少约200mM、210mM、220mM、230mM、240mM、250mM、260mM、270mM、280mM、290mM、或300mM蔗糖)的溶液(例如，在冻干物重构后)的形式。在一些方面，包含FGF21蛋白变体(例如，表1中所示的FGF21蛋白变体，如V103)的本文提供的药物组合物处于包含蔗糖(例如至少约250mM至300mM蔗糖，例如270mM)的溶液(例如，在冻干物重构后)的形式。
在一些方面，包含FGF21蛋白变体(例如，表1中所示的FGF21蛋白变体，如V103)的本文提供的药物组合物处于包含聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)的溶液(例如，在冻干物重构后)的形式。在特定方面，包含FGF21蛋白变体(例如，表1中所示的FGF21蛋白变体，如V103)的本文提供的药物组合物处于包含至少约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、或0.10％聚山梨醇酯20的溶液(例如，在冻干物重构后)的形式。在特定方面，包含FGF21蛋白变体(例如，表1中所示的FGF21蛋白变体，如V103)的本文提供的药物组合物处于包含0.02％至0.10％聚山梨醇酯20(例如0.06％聚山梨醇酯20)的溶液(例如，在冻干物重构后)的形式。
在一些方面，包含FGF21蛋白变体(例如，表1中所示的FGF21蛋白变体，如V103)的本文提供的药物组合物处于在6.5至9的范围内的pH(例如8.0的pH)的溶液(例如，在冻干物重构后)的形式。在一些方面，包含FGF21蛋白变体(例如，表1中所示的FGF21蛋白变体，如V103)的本文提供的药物组合物处于在至少约6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0或9.5的pH的溶液(例如，在冻干物重构后)的形式。
在一些方面，包含FGF21蛋白变体(例如，表1中所示的FGF21蛋白变体，如V103)的本文提供的药物组合物处于包含氨丁三醇缓冲液、蔗糖和聚山梨醇酯20的溶液(例如，在冻干物重构后)的形式。
在特定方面，包含FGF21蛋白变体(例如，表1中所示的FGF21蛋白变体，如V103)的本文提供的药物组合物处于包含约80mg/mL至100mg/mL的FGF21蛋白变体(例如V103(SEQID NO:11))、约30mM的氨丁三醇缓冲液、270mM蔗糖和0.06％聚山梨醇酯20的溶液(pH 7.5至8.5，例如pH 8.0)(例如，在冻干物重构后)的形式。
在特定方面，包含FGF21蛋白变体(例如，表1中所示的FGF21蛋白变体，如V103)的本文提供的药物组合物处于包含约100mg/mL的FGF21蛋白变体(例如V103(SEQ ID NO:11))、约30mM的氨丁三醇缓冲液、270mM蔗糖和0.06％聚山梨醇酯20的溶液(例如，在冻干物重构后)(pH 8.0)的形式。
在某些方面，本文提供了制备包含FGF21蛋白变体(例如，表1中所示的FGF21蛋白变体，如V103)的药物组合物的方法，所述方法包括将FGF21蛋白变体配制为适合于重构成溶液的冻干物。
在某些方面，本文提供了制备包含FGF21蛋白变体(例如，表1中所示的FGF21蛋白变体，如V103)的药物组合物的方法，所述方法包括将冻干物重构成本文所述的溶液，例如包含高达约100mg/mL(例如，约50mg/mL至约100mg/mL0的FGF21蛋白变体(例如V103(SEQ IDNO:11))、约30mM的氨丁三醇缓冲液、270mM蔗糖和0.06％聚山梨醇酯20的溶液(pH 8.0)。
在某些方面，本文提供了制备包含FGF21蛋白变体(例如，表1中所示的FGF21蛋白变体，如V103)的药物组合物的方法，所述方法包括制备包含约100mg/mL的FGF21蛋白变体(例如V103(SEQ ID NO:11))、约30mM的氨丁三醇缓冲液、270mM蔗糖和0.06％聚山梨醇酯20的溶液(pH 8.0)。
在一个特定方面，制备本文所述的药物组合物的方法包括将含有FGF21蛋白变体(例如，表1中所示的FGF21蛋白变体，如V103)的溶液稀释至10mg/mL至90mg/mL的范围内的浓度的步骤。在一个特定方面，将溶液用盐水溶液(例如0.9％盐水溶液)稀释。
V.实例
下列实施例仅意欲阐述本发明，并非对其加以限定。如本领域常规来使用缩写。
实例1
已经描述了Fc-FGF21变体融合蛋白(例如包含SEQ ID NO:11的V103)，参见例如PCT公开号WO 2013/049247。例如，已报道V103通过小鼠3T3L1脂肪细胞诱导2-脱氧葡萄糖更新，以在基于细胞的ERK磷酸化测定中诱导ERK信号传导，并降低ob/ob小鼠(作为2型糖尿病小鼠模型的缺乏功能性瘦蛋白的小鼠)中的总血浆葡萄糖、血浆胰岛素和体重。已报道V103具有更长的半衰期并且例如如通过熔化温度评估在热力学上更稳定。
食蟹猴中V103的PK特征已经分别在2剂IV和SC注射毒性研究(其中恢复期为4周)和在13周IV和SC注射毒性研究(其中恢复期为13周)中确定。
这两项研究中V103的药代动力学相似，没有明显的性别差异。在13周GLP毒性研究中观察到中度积累的V103(四个剂量组的累积指数1.15-2.36，如通过第一剂和最后一剂后C最大和AUC 0-7d所测量的)。
在0.3-100mg/kg的剂量范围内，V103暴露(C最大和AUC)大约与剂量成比例地增加。静脉内的药代动力学是双指数的，并且具有线性末端消除阶段。皮下施用(100mg/kg)后V103被缓慢吸收，并且在SC施用后1-4天观察到最大暴露。末端消除阶段不是吸收限制的并且估计的皮下生物利用度为60％-90％。下表2总结了针对13周GLP顺从性毒理学研究的倒数第二个(第85天)和最终剂量(第92天)计算的平均毒代动力学参数。
表2在食蟹猴中进行的13周GLP顺从性毒性研究的倒数第二个(第85天)和最终剂量(第92天)获得的平均TK参数
Figure BDA0002582890810000581
第85天，n＝6只动物/主要组，0.3mg/kg、3.0mg/kg、30mg/kg iv和30mg/kg scV103。第92天，n＝4只动物/恢复组，30mg/kg iv和30mg/kg sc V103。
C最大/剂量((μg/mL)/(mg/kg))；AUC0-7d(μg×h/mL)；AUC0-7d/剂量((μg×h/mL)/(mg/kg))
用于确定食蟹猴血清中V103浓度的GLP验证的基于MSD的PK测定法定量了生物活性，但部分也是截短/无活性形式的V103。
与大鼠药代动力学一致，HPLC-MS/MS评估证实了在食蟹猴的体内，V103的FGF21亚结构域的中心部分(T1/2约9-12天)比FGF21受体结合和活性所需的，C-末端亚结构域(T1/2约5-8天)更稳定。下表3总结了在13周GLP顺从性毒理学研究中确定的生物活性和截短/无活性形式的V103的药代动力学特性。
表3在食蟹猴中进行的13周GLP顺从性毒性研究中，每周IV和SC施用后V103的体内完整性
Figure BDA0002582890810000591
TK参数由最后一剂(第92天)后的平均TK谱计算得出
*AUC0-90天(μg×h/mL)
a如通过基于MSD的测定所测量的
b如通过基于LC-MS/MS的测定所测量的
在许多动物中观察到抗V103抗体(ADA)。在大多数情况下，有关治疗的ADA响应与V103的加速清除相关，然而，在这些研究中对V103的总的和持续暴露的总体影响很小。在13周GLP毒性研究期间评估ADA响应的选择性，并且没有ADA阳性样品与内源野生型FGF21交叉反应。
实例2
临床研究目的是在肥胖受试者中评估皮下施用经3个月的多剂量V103的安全性和耐受性。此外，该研究还将确定与升高的甘油三酯和/或肥胖症相关的各种代谢疾病的早期功效信号，以及V103是否显示作为适合于高甘油三酯血症、肥胖症/或非酒精性脂肪性肝病的代谢疾病的发展的治疗剂的临床安全性和功效特征。
目标和终点
一个或多个主要目标是评估在经12周通过皮下(SC)注射重复给药V103后肥胖受试者的安全性和耐受性。与此目标有关的终点包括：
·不良事件(AE)
·生命体征
·肝功能测试天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、总胆红素(总胆汁)和碱性磷酸酶(ALP)
·24小时尿皮质醇
·电解质
次要目标包括：
·评估治疗12周时V103对甘油三酯和脂质谱的作用。
·评估治疗12周时V103对再吸收、骨形成和吸收与沉积的平衡的骨生物标志的潜在作用。
·评估12周时V103对体重的作用，如通过体重、体重指数(BMI)和腰围所测量的。
与这些目标有关的终点包括：
·12周时的总胆固醇、LDL-C、HDL-C和甘油三酯(空腹)
·12周时的骨再吸收的生物标志(血清CTX-1、尿液NTX-1)
·以及12周时的生物标志骨形成(血清BSAP、P1NP和骨钙素)
·如通过MRI所测量的12周时的体重、体重指数(BMI)、腰围和肝脏脂肪百分比
其他研究目标包括：
·经12周重复给药后评估肥胖受试者中V103的药代动力学(PK)。
·在重复SC给药V103后评估V103的免疫原性。
·评估V103的潜在的血糖代谢作用。
与这些其他研究目标有关的终点的非限制性实例包括：
·将确定PK参数，包括：AUC最后，C最大和T最大；
·长达12周的空腹血糖、胰岛素、胰高血糖素和C肽，以及胰岛素敏感性和分泌(HOMA)的推测估计；
·HbA1c、糖化白蛋白；
·脂联素；以及
·经26周的剂量前和剂量后的抗药物抗体(ADA)。
研究设计：
该研究被设计为在肥胖受试者中进行的非验证性、多中心、随机的、研究者和受试者盲的、安慰剂对照的安全性研究，其中V103或安慰剂皮下施用，并经3个月重复给药。
将大约60名受试者随机化(1:1，活性剂:安慰剂)以通过皮下(SC)注射接受V103300mg(每4周一次，共三个剂量)或匹配的安慰剂。
试验由三个主要时期组成：(1)筛查，持续1至4周，(2)受试者和研究者盲法随机治疗期，预计持续12周，和(3)研究结束评估，最后一剂研究药物后约120天(大约6个半衰期)。
组扩充：在中期分析之后(例如，在每组中大约15名受试者达到治疗结束后(第84天))，如果有证据表明有功效并需要评估另外的剂量，则可以评估较低剂量组，以便在群体扩充前为将来的研究提供信息。
群体：
研究群体将包括大约60名18至55岁(包括端值)的成年男性和女性肥胖受试者。
关键入选标准：
·在18至55岁(包括端值)的男性和女性受试者；
·体重指数(BMI)在30至45kg/m2(包括端值)的范围内，其中对于亚洲个体，种族调整≥27.5(WHO Expert Consultation[世界卫生组织专家群],2004,Lancet[柳叶刀],363(9403):157-63)；BMI＝体重(kg)/[身高(m)]2，包括端值；和
·筛查时甘油三酯150-500mg/dL(1.69-5.65mmol/L)，包括端值。
关键排除标准：
·肝胆管疾病、胆石症、或胆汁淤渣(病史或超声筛查时)、肝性脑病、食管静脉曲张或门静脉分流的病史；
·如在筛查或基线时高于正常上限的肝功能测试(ALT、AST、GGT、碱性磷酸酶或血清胆红素)所指示的肝脏疾病或肝脏损伤；
·具有人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎(HCV)的慢性感染。阳性HBV表面抗原(HBsAg)测试，或在标准地方惯例(standard local practice)下的阳性HBV核心抗原测试排除受试者。具有阳性HCV抗体测试的受试者应测量HCV RNA水平。应排除具有阳性(可检测的)HCV RNA的受试者；
·空腹甘油三酯大于或等于500mg/dL[5.65mmol/L]，或同时使用药物治疗高甘油三酯血症(贝特类、ω-3脂肪酸、烟酸)；
·胰腺损伤或胰腺炎或其他胰腺疾病的病史；筛查或基线时淀粉酶或脂肪酶超过ULN；
·针对类似的生物类、FGF21蛋白类似物或Fc融合蛋白的药物的超敏反应史；
·骨障碍(包括但不限于骨质疏松症、骨质减少、骨软化、严重维生素D缺乏症)的病史；
·筛查时血浆25-羟基维生素D水平低于正常范围的下限；
·MRI的禁忌症；
·体重变化(在过去3个月期间，自我报告超过5％的或自我报告5kg的变化)；
·使用如下体重减轻药物：奥利司他(Orlistat)(赛尼可(Xenical)，阿莱(Alli)，氯卡色林(lorcaserin)(沛丽婷(Belviq))，苯丁胺(phentermine)-托吡酯(topiramate)(Qsymia)，环丙甲羟二羟吗啡酮(naltrexone)-安非他酮(bupropion)(Contrave)，或利拉鲁肽(liraglutide)(诺和力(Victoza)或拉鲁肽(Saxenda))或其他胰高血糖素样肽-1(GLP1)受体激动剂(艾塞那肽(exenatide)(依克那肽(Byetta)/依森泰德(Bydureon))，利西拉来(lixisenatide)(利西拉肽(Luxumia))，阿必鲁肽(albiglutide)(阿必鲁泰(Tanzeum))或度拉糖肽(dulaglutide)(度拉鲁肽(Trulicity)或其他)；以及
·还排除在随机化前3个月内在减轻体重的特定意图下进行饮食、减轻体重或锻炼计划，或任何进食障碍的临床诊断。
药代动力学评估：如果可行，来自血清浓度-时间数据的C最大、T最大、C最后、T最后、AUC最后、AUCtau、AUCinf、T1/2、Vz/F和CL/F。
功效/PD评估：
·空腹甘油三酯
·体重
·关键安全评估
·不良事件和严重不良事件监测
·骨生物标志
·肝功能
·超声
·胰腺功能
·垂体-肾上腺功能
·其他垂体-内分泌安全监测
·体格检查和生命体征
·血液和尿液中常规实验室标志的监测
·心电图
·哥伦比亚-自杀严重度评定量表(C-SSRS)
·机制生物标志和炎症的生物标志
另外的实施例
在一个方面，本文提供了治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍的方法，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体。
在另一方面，本文提供了治疗、预防或管理高胆固醇血症、混合性血脂异常或高甘油三酯血症的方法，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体。
在另一方面，本文提供了减轻体重的方法，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体。
在另一方面，本文提供了降低升高的LDL-C、总C、甘油三酯和/或Apo B的方法，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体。
在另一方面，本文提供了增加HDL-C的方法，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体。
在另一方面，本文提供了降低甘油三酯水平的方法，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体。
在另一方面，本文提供了降低心血管风险的方法，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍的方法中使用的人FGF21蛋白变体，所述方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理高胆固醇血症、混合性血脂异常或高甘油三酯血症的方法中使用的人FGF21蛋白变体，所述方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体。
在一个方面，本文提供了用于在减轻体重的方法中使用的人FGF21蛋白变体，所述方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体。
在一个方面，本文提供了用于在降低升高的LDL-C、总C、甘油三酯和/或Apo B的方法中使用的人FGF21蛋白变体，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体。
在一个方面，本文提供了用于在增加HDL-C的方法中使用的人FGF21蛋白变体，所述方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体。
在一个方面，本文提供了用于在降低甘油三酯水平的方法中使用的人FGF21蛋白变体，所述方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体。
在一个方面，本文提供了用于在降低心血管风险的方法中使用的人FGF21蛋白变体，所述方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体。
在一个方面，本文提供了人FGF21蛋白变体在制备用于在治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍的方法中使用的药物中的用途，所述方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体。
在一个方面，本文提供了人FGF21蛋白变体在制备用于在治疗、预防或管理高胆固醇血症、混合性血脂异常或高甘油三酯血症的方法中使用的药物中的用途，所述方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体。
在一个方面，本文提供了人FGF21蛋白变体在制备用于在减轻体重的方法中使用的药物中的用途，所述方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体。
在一个方面，本文提供了人FGF21蛋白变体在制备用于在降低升高的LDL-C、总C、甘油三酯和/或Apo B的方法中使用的药物中的用途，该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体。
在一个方面，本文提供了人FGF21蛋白变体在制备用于在增加HDL-C的方法中使用的药物中的用途，所述方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体。
在一个方面，本文提供了人FGF21蛋白变体在制备用于在降低甘油三酯水平的方法中使用的药物中的用途，所述方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体。
在一个方面，本文提供了人FGF21蛋白变体在制备用于在降低心血管风险的方法中使用的药物中的用途，所述方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体。
在一个方面，本文提供了人FGF21蛋白变体在制备用于在降低心血管风险的方法中使用的药物中的用途，所述方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向对其有需要的受试者施用人FGF21蛋白变体。
在一个方面，本文提供了100mg至600mg的范围内的量的人FGF21蛋白变体在制备用于在治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍的方法中使用的药物中的用途。
在一个方面，本文提供了100mg至600mg的范围内的量的人FGF21蛋白变体在制备用于在治疗、预防或管理高胆固醇血症、混合性血脂异常、或高甘油三酯血症的方法中使用的药物中的用途。
在一个方面，本文提供了100mg至600mg的范围内的量的人FGF21蛋白变体在制备用于在减轻体重的方法中使用的药物中的用途。
在一个方面，本文提供了100mg至600mg的范围内的量的人FGF21蛋白变体在制备用于在降低升高的LDL-C、总C、甘油三酯和/或Apo B的方法中使用的药物中的用途。
在一个方面，本文提供了100mg至600mg的范围内的量的人FGF21蛋白变体在制备用于在增加HDL-C的方法中使用的药物中的用途。
在一个方面，本文提供了100mg至600mg的范围内的量的人FGF21蛋白变体在制备用于在降低甘油三酯水平的方法中使用的药物中的用途。
在一个实施例中，方法将甘油三酯水平降低至少约40％或至少约50％。
在一个方面，本文提供了100mg至600mg的范围内的量的人FGF21蛋白变体在制备用于在降低心血管风险的方法中使用的药物中的用途。
在一个方面，本文提供了100mg至600mg的范围内的量的人FGF21蛋白变体在制造用于在治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍中使用的药物中的用途。
在一个方面，本文提供了100mg至600mg的范围内的量的人FGF21蛋白变体在制造用于在治疗、预防或管理高胆固醇血症、混合性血脂异常、或高甘油三酯血症中使用的药物中的用途。
在一个方面，本文提供了100mg至600mg的范围内的量的人FGF21蛋白变体在制造用于在减轻体重中使用的药物中的用途。
在一个方面，本文提供了100mg至600mg的范围内的量的人FGF21蛋白变体在制造用于在降低升高的LDL-C、总C、甘油三酯和/或Apo B中使用的药物中的用途。
在一个方面，本文提供了100mg至600mg的范围内的量的人FGF21蛋白变体在制造用于在增加HDL-C中使用的药物中的用途。
在一个方面，本文提供了100mg至600mg的范围内的量的人FGF21蛋白变体在制造用于在降低甘油三酯中使用的药物中的用途。
在一个实施例中，方法将甘油三酯水平降低至少约40％或至少约50％。
在一个方面，本文提供了100mg至600mg的范围内的量的人FGF21蛋白变体在制造用于在降低心血管风险中使用的药物中的用途。
在一个方面，本文提供了人FGF21蛋白变体在制造用于治疗代谢障碍或心血管障碍的药物中的用途，其中该人FGF21蛋白变体的单位剂量在100mg至600mg的范围内。
在一个方面，本文提供了人FGF21蛋白变体在制造用于治疗高胆固醇血症、混合性血脂异常或高甘油三酯血症的药物中的用途，其中该人FGF21蛋白变体的单位剂量在100mg至600mg的范围内。
在一个方面，本文提供了人FGF21蛋白变体在制造用于减轻体重的药物中的用途，其中该人FGF21蛋白变体的单位剂量在100mg至600mg的范围内。
在一个方面，本文提供了人FGF21蛋白变体在制造用于降低LDL-C、总C、甘油三酯和/或Apo B水平的药物中的用途，其中该人FGF21蛋白变体的单位剂量在100mg至600mg的范围内。
在一个方面，本文提供了人FGF21蛋白变体在制造用于在增加HDL-C的方法中使用的药物中的用途，其中该人FGF21蛋白变体的单位剂量在100mg至600mg的范围内。
在一个方面，本文提供了人FGF21蛋白变体在制造用于降低甘油三酯水平的药物中的用途，其中该人FGF21蛋白变体的单位剂量在100mg至600mg的范围内。
在一个方面，本文提供了人FGF21蛋白变体在制造用于在降低心血管风险的方法中使用的药物中的用途，其中该人FGF21蛋白变体的单位剂量在100mg至600mg的范围内。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的代谢障碍或心血管障碍的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以100mg至600mg的范围内的剂量提供用于施用。在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的代谢障碍或心血管障碍的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以100mg至600mg的范围内的量提供用于施用。
在这些方面的一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍选自高胆固醇血症、血脂异常、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病和肥胖症。
在这些方面的一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于降低以下中的一个或多个：受试者的体重、肝脏脂肪含量、升高的LDL-C、总C、甘油三酯和Apo B水平。在某些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于增加受试者的HDL-C水平。
在这些方面的一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于将受试者的甘油三酯水平降低至少约40％或至少约50％。在一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于将受试者的甘油三酯水平降低至少约40％。在一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于将受试者的甘油三酯水平降低至少约50％。
在这些方面的一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于降低受试者的心血管风险。
在这些方面的一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍是血脂异常(任选地混合性血脂异常)、高甘油三酯血症(任选地严重高甘油三酯血症)、或高胆固醇血症(任选地原发性高胆固醇血症)。在一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在某些实施例中，受试者是18至55岁。在一些实施例中，受试者的体重指数(BMI)在30至45kg/m2(包括端值)的范围内，其中对于亚洲出身或亚洲血统的受试者，种族调整≥27.5。在一些实施例中，受试者的体重指数(BMI)在30至45kg/m2(包括端值)的范围内，任选地其中对于亚洲出身或亚洲血统的受试者，BMI≥27.5。在一些实施例中，当施用该人FGF21蛋白变体之前测量时，该受试者具有在150-500mg/dL(1.69-5.65mmol/L)的范围内的甘油三酯水平。
在这些方面的一些实施例中，人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G和G202A。在某些实施例中，人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在这些方面的一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以至少100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、或400mg的剂量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg或190mg的剂量提供用于施用，任选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约100mg或150mg的剂量提供。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的剂量提供用于施用，任选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约200mg、250mg、或300mg的剂量提供。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以至少100mg的剂量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约100mg的剂量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以至少150mg的剂量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约150mg的剂量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以至少200mg的剂量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约200mg的剂量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以至少250mg的剂量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约250mg的剂量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以250mg的剂量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以至少300mg的剂量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约300mg的剂量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以300mg的剂量提供用于施用。
在这些方面的一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以至少100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、或400mg的量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg或190mg的量提供用于施用，任选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约100mg或150mg的量提供。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的量提供用于施用，任选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约200mg、250mg、或300mg的量提供。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以至少100mg的量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约100mg的量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以至少150mg的量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约150mg的量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以至少200mg的量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约200mg的量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以至少250mg的量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约250mg的量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以250mg的量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以至少300mg的量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以大约300mg的量提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以300mg的量提供用于施用。
在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以皮下施用的形式提供。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体每月一次或每4周一次、每3周一次、每2周一次或每周一次提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以每月一次或每4周一次、每3周一次、每2周一次或每周一次的形式提供用于施用。在一些实施例中，将人FGF21蛋白变体以皮下施用的形式提供。
在一个方面，本文提供了在人受试者中治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍的方法，其中该方法包括以100mg至600mg的范围内的剂量向受试者施用人FGF21蛋白变体。在一个方面，本文提供了在人受试者中治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍的方法，其中该方法包括以100mg至600mg的范围内的量向受试者施用人FGF21蛋白变体。
在一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍选自高胆固醇血症、血脂异常、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病和肥胖症。
在一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于降低以下中的一个或多个：受试者的体重、肝脏脂肪含量、升高的LDL-C、总C、甘油三酯和Apo B水平。在某些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于增加受试者的HDL-C水平。
在一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于将受试者的甘油三酯水平降低至少约40％或至少约50％。在一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于将受试者的甘油三酯水平降低至少约40％。在一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于将受试者的甘油三酯水平降低至少约50％。
在一些实施例中，治疗、预防或管理代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于降低受试者的心血管风险。
在一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍是血脂异常、高甘油三酯血症或高胆固醇血症。在一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍是血脂异常。在一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍是高甘油三酯血症。在一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍是高胆固醇血症。在一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍是混合性血脂异常。在一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍是严重高甘油三酯血症。在一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍是原发性高胆固醇血症。在一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。在一些实施例中，代谢障碍或心血管障碍是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在某些实施例中，受试者是18至55岁。在一些实施例中，受试者的体重指数(BMI)在30至45kg/m2(包括端值)的范围内，其中对于亚洲出身或亚洲血统的受试者，种族调整≥27.5。在一些实施例中，受试者具有体重指数(BMI)
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的高胆固醇血症的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的范围内的剂量或量提供用于施用，任选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg、或300mg的剂量提供，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每周一次提供用于施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每两周一次提供用于施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每三周一次提供用于施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每四周一次或每月一次提供用于施用。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的血脂异常的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的范围内的剂量或量提供用于施用，任选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg、或300mg的剂量提供，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每周一次提供用于施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每两周一次提供用于施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每三周一次提供用于施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每四周一次或每月一次提供用于施用。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的高甘油三酯血症的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的范围内的剂量或量提供用于施用，任选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg、或300mg的剂量提供，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每周一次提供用于施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每两周一次提供用于施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每三周一次提供用于施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每四周一次或每月一次提供用于施用。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的范围内的剂量或量提供用于施用，任选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg、或300mg的剂量提供，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每周一次提供用于施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每两周一次提供用于施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每三周一次提供用于施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每四周一次或每月一次提供用于施用。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的范围内的剂量或量提供用于施用，任选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg、或300mg的剂量提供，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每周一次提供用于施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每两周一次提供用于施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每三周一次提供用于施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每四周一次或每月一次提供用于施用。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的2型糖尿病的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的范围内的剂量或量提供用于施用，任选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg、或300mg的剂量提供，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每周一次提供用于施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每两周一次提供用于施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每三周一次提供用于施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每四周一次或每月一次提供用于施用。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的肥胖症的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的范围内的剂量或量提供用于施用，任选地其中将该人FGF21蛋白变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg、或300mg的剂量提供，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每周一次提供用于施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每两周一次提供用于施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每三周一次提供用于施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体以大约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量每四周一次或每月一次提供用于施用。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的高胆固醇血症、血脂异常、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病或肥胖症的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以100mg的范围内的剂量或量提供用于施用，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在其一个实施例中，将人FGF21变体提供用于每周一次施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体提供用于每两周一次施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体提供用于每三周一次施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体提供用于每四周一次或每月一次施用。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的高胆固醇血症、血脂异常、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病或肥胖症的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以150mg的范围内的剂量或量提供用于施用，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在其一个实施例中，将人FGF21变体提供用于每周一次施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体提供用于每两周一次施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体提供用于每三周一次施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体提供用于每四周一次或每月一次施用。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的高胆固醇血症、血脂异常、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病或肥胖症的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以200mg的范围内的剂量或量提供用于施用，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在其一个实施例中，将人FGF21变体提供用于每周一次施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体提供用于每两周一次施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体提供用于每三周一次施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体提供用于每四周一次或每月一次施用。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的高胆固醇血症、血脂异常、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病或肥胖症的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以250mg的范围内的剂量或量提供用于施用，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在其一个实施例中，将人FGF21变体提供用于每周一次施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体提供用于每两周一次施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体提供用于每三周一次施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体提供用于每四周一次或每月一次施用。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以300mg的范围内的剂量或量提供用于施用，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在其一个实施例中，将人FGF21变体提供用于每周一次施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体提供用于每两周一次施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体提供用于每三周一次施用。在其一个实施例中，将人FGF21变体提供用于每四周一次或每月一次施用。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的高胆固醇血症、血脂异常、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病或肥胖症的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以100mg或150mg的范围内的剂量或量每周一次提供用于施用，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的高胆固醇血症、血脂异常、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病或肥胖症的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以150mg或200mg的范围内的剂量或量每两周一次提供用于施用，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的高胆固醇血症、血脂异常、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病或肥胖症的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以200mg或250mg的范围内的剂量或量每三周一次提供用于施用，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的高胆固醇血症、血脂异常、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病或肥胖症的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以250mg或300mg的范围内的剂量或量每四周一次或每月一次提供用于施用，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的高胆固醇血症的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体提供用于与一种或多种另外的治疗活性剂组合施用，其中该一种或多种另外的治疗活性剂是选自下组的SGLT抑制剂，该组由以下组成：达格列净、恩格列净、卡格列净、埃格列净、索格列净、托格列净、瑞格列净、鲁格列净、伊格列净、阿格列净、贝格列净、恒格列净、licogliflozin和任何这些的药学上可接受的盐，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在其一个实施例中，SGLT抑制剂是licogliflozin。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的血脂异常的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体提供用于与一种或多种另外的治疗活性剂组合施用，其中该一种或多种另外的治疗活性剂是选自下组的SGLT抑制剂，该组由以下组成：达格列净、恩格列净、卡格列净、埃格列净、索格列净、托格列净、瑞格列净、鲁格列净、伊格列净、阿格列净、贝格列净、恒格列净、licogliflozin和任何这些的药学上可接受的盐，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在其一个实施例中，SGLT抑制剂是licogliflozin。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的高甘油三酯血症的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体提供用于与一种或多种另外的治疗活性剂组合施用，其中该一种或多种另外的治疗活性剂是选自下组的SGLT抑制剂，该组由以下组成：达格列净、恩格列净、卡格列净、埃格列净、索格列净、托格列净、瑞格列净、鲁格列净、伊格列净、阿格列净、贝格列净、恒格列净、licogliflozin和任何这些的药学上可接受的盐，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在其一个实施例中，SGLT抑制剂是licogliflozin。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体提供用于与一种或多种另外的治疗活性剂组合施用，其中该一种或多种另外的治疗活性剂是选自下组的SGLT抑制剂，该组由以下组成：达格列净、恩格列净、卡格列净、埃格列净、索格列净、托格列净、瑞格列净、鲁格列净、伊格列净、阿格列净、贝格列净、恒格列净、licogliflozin和任何这些的药学上可接受的盐，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在其一个实施例中，SGLT抑制剂是licogliflozin。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体提供用于与一种或多种另外的治疗活性剂组合施用，其中该一种或多种另外的治疗活性剂是选自下组的SGLT抑制剂，该组由以下组成：达格列净、恩格列净、卡格列净、埃格列净、索格列净、托格列净、瑞格列净、鲁格列净、伊格列净、阿格列净、贝格列净、恒格列净、licogliflozin和任何这些的药学上可接受的盐，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在其一个实施例中，SGLT抑制剂是licogliflozin。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的2型糖尿病的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体提供用于与一种或多种另外的治疗活性剂组合施用，其中该一种或多种另外的治疗活性剂是选自下组的SGLT抑制剂，该组由以下组成：达格列净、恩格列净、卡格列净、埃格列净、索格列净、托格列净、瑞格列净、鲁格列净、伊格列净、阿格列净、贝格列净、恒格列净、licogliflozin和任何这些的药学上可接受的盐，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在其一个实施例中，SGLT抑制剂是licogliflozin。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的肥胖症的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体提供用于与一种或多种另外的治疗活性剂组合施用，其中该一种或多种另外的治疗活性剂是选自下组的SGLT抑制剂，该组由以下组成：达格列净、恩格列净、卡格列净、埃格列净、索格列净、托格列净、瑞格列净、鲁格列净、伊格列净、阿格列净、贝格列净、恒格列净、licogliflozin和任何这些的药学上可接受的盐，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在其一个实施例中，SGLT抑制剂是licogliflozin。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以100mg的范围内的剂量或量每周一次提供用于施用，并且其中受试者的肝脏脂肪含量降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以100mg的范围内的剂量或量每两周一次提供用于施用，并且其中受试者的肝脏脂肪含量降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以100mg的范围内的剂量或量每三周一次提供用于施用，并且其中受试者的肝脏脂肪含量降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以100mg的范围内的剂量或量每四周一次提供用于施用，并且其中受试者的肝脏脂肪含量降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以150mg的范围内的剂量或量每周一次提供用于施用，并且其中受试者的肝脏脂肪含量降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以150mg的范围内的剂量或量每两周一次提供用于施用，并且其中受试者的肝脏脂肪含量降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以150mg的范围内的剂量或量每三周一次提供用于施用，并且其中受试者的肝脏脂肪含量降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以150mg的范围内的剂量或量每四周一次提供用于施用，并且其中受试者的肝脏脂肪含量降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以200mg的范围内的剂量或量每周一次提供用于施用，并且其中受试者的肝脏脂肪含量降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以200mg的范围内的剂量或量每两周一次提供用于施用，并且其中受试者的肝脏脂肪含量降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以200mg的范围内的剂量或量每三周一次提供用于施用，并且其中受试者的肝脏脂肪含量降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以200mg的范围内的剂量或量每四周一次提供用于施用，并且其中受试者的肝脏脂肪含量降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以250mg的范围内的剂量或量每周一次提供用于施用，并且其中受试者的肝脏脂肪含量降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以250mg的范围内的剂量或量每两周一次提供用于施用，并且其中受试者的肝脏脂肪含量降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以250mg的范围内的剂量或量每三周一次提供用于施用，并且其中受试者的肝脏脂肪含量降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以250mg的范围内的剂量或量每四周一次提供用于施用，并且其中受试者的肝脏脂肪含量降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以300mg的范围内的剂量或量每周一次提供用于施用，并且其中受试者的肝脏脂肪含量降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以300mg的范围内的剂量或量每两周一次提供用于施用，并且其中受试者的肝脏脂肪含量降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以300mg的范围内的剂量或量每三周一次提供用于施用，并且其中受试者的肝脏脂肪含量降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以300mg的范围内的剂量或量每四周一次提供用于施用，并且其中受试者的肝脏脂肪含量降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体提供用于与licogliflozin或其药学上可接受的盐组合施用，并且其中受试者的肝脏脂肪含量降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理人受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体提供用于与licogliflozin或其药学上可接受的盐组合施用，并且其中受试者的肝脏脂肪含量降低至如通过临床医生或临床指南确定的可管理范围或正常范围内或降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、或50％或更多，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理甘油三酯血症的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以100mg的范围内的剂量或量每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、或每月一次提供用于施用，并且其中受试者的甘油三酯水平降低至少约40％或至少约50％，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理甘油三酯血症的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以150mg的范围内的剂量或量每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、或每月一次提供用于施用，并且其中受试者的甘油三酯水平降低至少约40％或至少约50％，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理甘油三酯血症的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以200mg的范围内的剂量或量每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、或每月一次提供用于施用，并且其中受试者的甘油三酯水平降低至少约40％或至少约50％，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理甘油三酯血症的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以250mg的范围内的剂量或量每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、或每月一次提供用于施用，并且其中受试者的甘油三酯水平降低至少约40％或至少约50％，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供了用于在治疗、预防或管理甘油三酯血症的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将该人FGF21蛋白变体以300mg的范围内的剂量或量每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、或每月一次提供用于施用，并且其中受试者的甘油三酯水平降低至少约40％或至少约50％，并且其中该人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，该成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，任选地其中该人FGF21蛋白变体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
前述方面和实施例中的每一个以及本文描述的其他要素可以以任何方式且没有限制的进行组合。

Claims (20)

1.一种用于在治疗、预防或管理人受试者的代谢障碍或心血管障碍的方法中使用的人FGF21蛋白变体，其中将所述人FGF21蛋白变体以100mg至600mg的范围内的剂量提供用于施用。
2.根据权利要求1所述使用的人FGF21蛋白变体，其中所述代谢障碍或心血管障碍选自高胆固醇血症、血脂异常、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病和肥胖症。
3.根据权利要求1或2所述使用的人FGF21蛋白变体，其中治疗、预防或管理所述代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于降低以下中的一个或多个：受试者的体重、肝脏脂肪含量、升高的LDL-C、总C、甘油三酯和Apo B水平。
4.根据权利要求1至3中任一项所述使用的人FGF21蛋白变体，其中治疗、预防或管理所述代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于增加受试者的HDL-C水平。
5.根据权利要求3所述使用的人FGF21蛋白变体，其中治疗、预防或管理所述代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于将受试者的甘油三酯水平降低至少约40％或至少约50％。
6.根据权利要求1或2所述使用的人FGF21蛋白变体，其中治疗、预防或管理所述代谢障碍或心血管障碍包含或特征在于降低受试者的心血管风险。
7.根据权利要求2至6中任一项所述使用的FGF21蛋白变体，其中所述代谢障碍或心血管障碍是血脂异常、任选地混合性血脂异常，高甘油三酯血症、任选地严重高甘油三酯血症，或高胆固醇血症、任选地原发性高胆固醇血症。
8.根据权利要求2至6中任一项所述使用的FGF21蛋白变体，其中所述代谢障碍或心血管障碍是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
9.根据前述权利要求中任一项所述使用的人FGF21蛋白变体，其中所述受试者是18至55岁。
10.根据前述权利要求中任一项所述使用的人FGF21蛋白变体，其中所述受试者的体重指数(BMI)在30至45kg/m2的包括端值的范围内，其中对于亚洲出身或亚洲血统的受试者，种族调整≥27.5。
11.根据前述权利要求中任一项所述使用的人FGF21蛋白变体，其中当施用所述人FGF21蛋白变体之前测量时，所述受试者具有在150-500mg/dL(1.69-5.65mmol/L)的范围内的甘油三酯水平。
12.根据前述权利要求中任一项所述使用的人FGF21蛋白变体，其中所述人FGF21变体是包含与成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc区的融合蛋白，所述成熟人FGF21蛋白或其片段包含选自以下的一个或多个突变：根据SEQ ID NO:1进行编号的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G和G202A。
13.根据权利要求12所述使用的人FGF21蛋白变体，其中所述人FGF21蛋白变体包含SEQID NO:11的氨基酸序列。
14.根据前述权利要求中任一项所述使用的人FGF21蛋白变体，其中将所述人FGF21蛋白变体以至少100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、或400mg的剂量提供用于施用。
15.根据前述权利要求中任一项所述使用的人FGF21蛋白变体，其中将所述人FGF21蛋白变体以大约200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的剂量提供用于施用，任选地其中将所述人FGF21蛋白变体以大约250mg或300mg的剂量提供。
16.根据前述权利要求中任一项所述使用的人FGF21蛋白变体，其中将所述人FGF21蛋白变体与一种或多种另外的治疗活性剂组合提供。
17.根据权利要求16所述使用的人FGF21蛋白变体，其中所述一种或多种另外的治疗活性剂选自由以下组成的组：用于肥胖症疗法的化合物、利尿剂、β-阻滞剂、α-阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)、直接肾素抑制剂、钙通道阻滞剂、中枢激动剂、外周肾上腺素能阻滞剂、血管扩张剂、胰岛素、α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类、多巴胺激动剂、DPP-4抑制剂、胰高血糖素样肽、氯茴苯酸类、钠葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、普兰林肽、他汀类、贝特类、阿司匹林和抗凝剂。
18.根据权利要求17所述使用的人FGF21蛋白变体，其中所述钠葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂选自达格列净、恩格列净、卡格列净、埃格列净、索格列净、托格列净、瑞格列净、鲁格列净、伊格列净、阿格列净、贝格列净、恒格列净、licogliflozin、和这些中的任何的药学上可接受的盐。
19.根据前述权利要求中任一项所述使用的人FGF21蛋白变体，其中将所述人FGF21蛋白变体以皮下施用的形式提供。
20.根据前述权利要求中任一项所述使用的人FGF21蛋白变体，其中将所述人FGF21蛋白变体每月一次或每4周一次、每3周一次、每2周一次或每周一次提供用于施用。
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