CN111560021B

CN111560021B - 一种德高替尼中间体及其制备方法

Info

Publication number: CN111560021B
Application number: CN202010613771.3A
Authority: CN
Inventors: 许学农
Original assignee: Shanghai Kunbo Jiurui Pharmaceutical Technology Development Co ltd
Current assignee: Shanghai Kunbo Jiurui Pharmaceutical Technology Development Co ltd
Priority date: 2020-06-30
Filing date: 2020-06-30
Publication date: 2023-05-26
Anticipated expiration: 2040-06-30
Also published as: CN111560021A

Abstract

本发明揭示了一种德高替尼(Delgocitinib)中间体(3S,4R)‑3‑甲基‑β‑氧代‑1,6‑双氮杂螺环[3,4]辛烷‑1‑丙腈及其制备方法，通过以常见化合物为起始原料，依次进行溴代、酰化、环合、取代以及缩合还原等反应，使其制备过程原料易得、经济环保。通过该中间体与4‑氯‑7H‑吡咯[2,3‑d]嘧啶之间的一步缩合并可制得德高替尼，从而为该原料药的制备提供了一条新的途径。

Description

一种德高替尼中间体及其制备方法

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种特应性皮炎治疗药物德高替尼(Delgocitinib)中间体的制备方法。

背景技术

德高替尼(Delgocitinib)是由日本烟草和Torii Pharmaceutical共同研发的一种JAK激酶抑制剂。该药于2020年1月获得日本独立行政法人医药品及医疗器械综合管理机构(PMDA)的批准，用于治疗特应性皮炎，商品名为Corectim。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“德高替尼”。德高替尼(Delgocitinib)作为一种JAK激酶抑制剂，可以抑制免疫反应的过度激活，减缓JAK信号通路引起的炎症反应。

德高替尼(Delgocitinib)，化学名为(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈。

国际专利WO2011013785和WO2018117152等揭示了德高替尼及其类似物的制备方法。其基本思路是通过苄基或甲酰氧苄基保护的螺环中间体与氯代吡咯并嘧啶进行胺化反应，所得中间体经过苄基或甲酰氧苄基的脱保护，在缩合剂如3,,5-二甲基吡唑的作用下与腈基丙酸发生酰胺化反应生成目标产物德高替尼。

通过苄基保护和脱保护的合成路线图：

通过苄基和甲酰氧苄基双保护及脱保护的合成路线图：

考察上述合成路线可以发现，尽管文献提供了涉及内脂转化成内酰胺、吡咯并嘧啶环的取代以及氧代丙腈的缩合等众多具体方法，但所有合成路线均包含双螺环中间体内的两个氮原子的单保护或双保护以及其脱保护。这种保护和脱保护对于区分两个氮原子活性以及减少可能的副反应起到了较大的作用，但同时也实际增加了反应步骤，使总收率下降和成本上升，影响其经济和社会效益。

基于上述分析，本发明拟设计并合成出一种可用于德高替尼制备的中间体，通过该中间体可以克服现有合成路线中存在的步骤较多和成本偏高等缺陷，使德高替尼的制备更加简洁方便和成本可控，可明显提升该原料药的经济和技术效益。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种德高替尼(Delgocitinib)中间体及其制备方法，该中间体的结构和制备方法设计新颖，克服反应步骤多和成本高的弱点，通过该中间体可以方便地制得德高替尼，从而有利于该药品的工业化发展，促进该原料药的经济和技术效益。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈(I)，其结构如下式所示：

德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈(I)的制备方法包括如下步骤：R-2-氯-1-丙基胺(II)和2-溴-乙酰胺在碳酸钾作用下发生溴代反应生成N-(R-2-氯-丙基)-2-氨基乙酰胺(III)，N-(R-2-氯-丙基)-2-氨基乙酰胺(III)与2-腈基乙酰氯在三乙胺作用下发生酰化反应制得N-(R-2-氯-丙基)-N-(2-乙酰胺)-2-腈基乙酰胺(IV)，N-(R-2-氯-丙基)-N-(2-乙酰胺)-2-腈基乙酰胺(IV)在碳酸铯作用下发生环合反应制得(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-3-甲基-环丁烷(V)，(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-3-甲基-环丁烷(V)与2-溴乙醇在六甲基二硅基胺基锂作用下发生取代反应生成(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-环丁烷(VI)，2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-环丁烷(VI)通过催化剂偶氮二甲酸二乙酯和三苯基磷以及还原剂四氢铝锂的作用发生缩合还原反应制得德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈(I)。

此外，本发明还提供如下附属技术方案：

所述溴代反应投料比为R-2-氯-1-丙基胺(II)(1当量)、2-溴乙酰胺(1～1.5当量)和碳酸钾(1～2当量)，优选R-2-氯-1-丙基胺(II)(1当量)、2-溴乙酰胺(1.2当量)和碳酸钾(1.5当量)。

所述溴代反应的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈、正己烷或正庚烷，优选正己烷。

所述溴代反应的温度为0～100℃，优选60～70℃。

所述酰化反应投料比为N-(R-2-氯-丙基)-2-氨基乙酰胺(III)(1当量)、2-腈基乙酰氯(1～1.5当量)和三乙胺(1～3当量)，优选N-(R-2-氯-丙基)-2-氨基乙酰胺(III)(1当量)、2-腈基乙酰氯(1.2当量)和三乙胺(2当量)。

所述酰化反应的溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，优选二氯甲烷。

所述酰化反应的温度为0～60℃，优选30～35℃。

所述环合反应投料比为N-(R-2-氯-丙基)-N-(2-乙酰胺)-2-腈基乙酰胺(IV)(1当量)和碳酸铯(1～3当量)，优选N-(R-2-氯-丙基)-N-(2-乙酰胺)-2-腈基乙酰胺(IV)(1当量)和碳酸铯(2当量)。

所述环合反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯或二甲亚砜，优选二甲亚砜。

所述环合反应的温度为0～100℃，优选35～45℃。

所述取代反应投料比为(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-3-甲基-环丁烷(V)(1当量)、2-溴乙醇(1～2当量)和六甲基二硅基胺基锂(1～3当量)，优选(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-3-甲基-环丁烷(V)(1当量)、2-溴乙醇(1.5当量)和六甲基二硅基胺基锂(2当量)。

所述取代反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯、二甲亚砜或四氢呋喃，优选四氢呋喃。

所述取代反应的温度为-78～0℃，优选-70～-75℃。

所述缩合还原的投料比为(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-环丁烷(VI)(1当量)、偶氮二甲酸二乙酯(1～3当量)、三苯基膦(1～3当量)和四氢铝锂(4～10当量)，优选(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-环丁烷(VI)(1当量)、偶氮二甲酸二乙酯(2当量)、三苯基膦(2当量)和四氢铝锂(8当量)。

所述缩合还原反应中缩合反应的溶剂为乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二氧六环或四氢呋喃，优选四氢呋喃。

所述缩合还原反应中缩合反应的温度为0～100℃，优选50～55℃。

所述缩合还原反应中还原反应的溶剂为乙腈、甲苯、乙醚、异丙醚、二氧六环或四氢呋喃，优选四氢呋喃。

所述缩合还原反应中还原反应的温度为0～100℃，优选30～40℃。

本发明所涉及的德高替尼中间体及其制备方法，通过以常见化合物为起始原料，依次进行溴代、酰化、环合、取代以及还原缩合等反应，使其制备过程原料易得、经济环保。通过该中间体的制备可为该原料药提供了一条新的制备途径。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。

实施例一：

于反应瓶中加入R-2-氯-1-丙基胺(II)(4.68g，50mmol)、2-溴乙酰胺(8.28g，60mmol)、碳酸钾(10.35g，75mmol)和正己烷150mL。搅拌下升温至60～70℃，反应10小时。过滤，滤液依次用水和盐水洗涤，干燥，减压蒸馏回收溶剂，所得淡黄色油状物为N-(R-2-氯-丙基)-2-氨基乙酰胺(III)6.5g，收率为86.7％，EI-MS m/z:151[M+H]⁺。

实施例二：

于反应瓶中加入N-(R-2-氯-丙基)-2-氨基乙酰胺(III)(5.18g，25mmol)、2-腈基乙酰氯(3.1g，30mmol)、三乙胺(5.05g，50mmol)和二氯甲烷100mL，30～35℃搅拌反应4小时。冷却至室温，有机相用饱和食盐水和水洗涤，干燥，浓缩，制得淡黄色固体N-(R-2-氯-丙基)-N-(2-乙酰胺)-2-腈基乙酰胺(IV)4.85g，收率为89.1％，EI-MS m/z:218[M+H]⁺。

实施例三：

于反应瓶中加入N-(R-2-氯-丙基)-N-(2-乙酰胺)-2-腈基乙酰胺(IV)4.34g，20mmol)、碳酸铯(14.1g，40mmol)和二甲亚砜100mL，35～45℃搅拌反应24小时。冷却至室温，用稀盐酸调节pH至中性。用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水和水洗涤，干燥，浓缩，制得类白色固体(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-3-甲基-环丁烷(V)3.62g，收率为89.8％，EI-MS m/z:182[M+H]⁺。

实施例四：

氮气保护下，于反应瓶中加入(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-3-甲基-环丁烷(V)(1.8g，10mmol)、2-溴乙醇(1.88g，15mmol)和四氢呋喃50mL，降温至-70～-75℃，加入六甲基二硅基胺基锂(3.35g，20mmol)，搅拌反应3小时后，缓慢升温至-30℃，并继续反应1小时。升温至0℃，饱和氯化铵淬灭反应。用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用水、饱和食盐水和水洗涤。干燥，浓缩，所得残余物用正己烷重结晶制得类白色固体(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-环丁烷(VI)2.0g，收率为88.9％，EI-MS m/z:226[M+H]⁺。

实施例五：

氮气保护下，于干燥反应瓶中加入(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-环丁烷(VI)(1.13g，5mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(1.74g，10mmol)、三苯基膦(2.62g，10mmol)和四氢呋喃100mL，升温至50～55℃反应10小时。冷却至室温，加水搅拌1小时，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次食盐水和水洗涤，干燥、浓缩，所得缩合物用四氢呋喃50mL溶解，冷却至0℃，加入四氢铝锂(1.52g，40mmol)，搅拌30分钟后，升温至30～40℃，继续搅拌反应2～3小时。饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷,萃取三次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、食盐水和水洗涤，干燥，浓缩，所得残余物用正己烷重结晶制得德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈(I)0.75g，收率为77.3％，EI-MS m/z:194[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6)δ3.70(d,J＝18.7Hz,1H),3.65(d,J＝18.7Hz,1H),3.20(brs,1H),3.07(m,1H),2.83(d,J＝12Hz,1H),2.71(m,3H),2.55(m,1H),2.25(m,1H),2.10(m,1H),1.67(m,1H),1.10(d,J＝7.0Hz,3H)。

实施例六：

氮气保护下于干燥反应瓶中加入德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈(I)(1.93g，10mmol)、4-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(1.84g，12mmol)和乙腈50mL，搅拌下滴加碳酸钾(8.28g，60mmol)溶于30mL水所形成的溶液。升温至80～85℃搅拌反应2～3小时。浓缩，所得残余物用乙醇重结晶得德高替尼2.7g，收率为87.1％，EI-MS m/z:311[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6)δ11.61(brs,1H),8.09(s,1H),7.12(m,1H),6.59(m,1H),4.16(m,1H),4.01(m,3H),3.79(m,1H),3.72(d,J＝18.8Hz,1H),3.67(d,J＝18.6Hz,1H),3.59(dd,J＝8.2,4.0Hz,1H),2.64(m,2H),2.18(m,1H),1.13(d,J＝7.0Hz,3H)。

需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种德高替尼(Delgocitinib)中间体(3S,4R)-3-甲基-b-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，该中间体的化学结构式如下：

，

其特征在于其制备方法包括如下步骤：R-2-氯-1-丙基胺（化合物II）和2-溴-乙酰胺在碳酸钾作用下在溶剂中发生溴代反应生成化合物（III）；所述化合物（III）与2-腈基乙酰氯在三乙胺作用下在溶剂中发生酰化反应制得化合物（IV）；所述化合物（IV）在碳酸铯作用下在溶剂中发生环合反应制得化合物（V）；所述化合物（V）与2-溴乙醇在六甲基二硅基胺基锂作用下在溶剂中发生取代反应生成化合物（VI）；所述化合物（VI）通过催化剂偶氮二甲酸二乙酯和三苯基磷以及还原剂四氢铝锂的作用在溶剂中发生缩合还原反应制得德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-b-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈[化合物（I）]；

。

2.根据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-b-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述溴代反应投料比为R-2-氯-1-丙基胺：2-溴乙酰胺：碳酸钾=1当量：1~1.5当量：1~2当量。

3.据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-b-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述溴代反应的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈、正己烷或正庚烷；所述溴代反应的温度为0~100^oC。

4. 据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-b-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述酰化反应投料比为N-(R-2-氯-丙基)-2-氨基乙酰胺：2-腈基乙酰氯：三乙胺= 1当量：1~1.5当量：1~3当量。

5.据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-b-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述酰化反应的溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述酰化反应的温度为0~60^oC。

6.据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-b-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述环合反应投料比为N-(R-2-氯-丙基)-N-(2-乙酰胺)-2-腈基乙酰胺：碳酸铯=1当量：1~3当量。

7.据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-b-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述环合反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯或二甲亚砜；所述环合反应的温度为0~100^oC。

8.据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-b-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述取代反应投料比为(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-3-甲基-环丁烷：2-溴乙醇：六甲基二硅基胺基锂=1当量：1~2当量：1~3当量。

9.据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-b-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述取代反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯、二甲亚砜或四氢呋喃；所述取代反应的温度为-78~0^oC。

10. 据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-b-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述缩合还原的投料比为(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-环丁烷：偶氮二甲酸二乙酯：三苯基膦：四氢铝锂= 1当量：1~3当量：1~3当量：4~10当量。

11.据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-b-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述缩合还原反应中缩合反应的溶剂为乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二氧六环或四氢呋喃；所述缩合还原反应中缩合反应的温度为0~100℃；所述缩合还原反应中还原反应的溶剂为乙腈、甲苯、乙醚、异丙醚、二氧六环或四氢呋喃；所述缩合还原反应中还原反应的温度为0~100℃。