CN118812438B - 一种l-肌肽的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种L‑肌肽的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：以L‑天冬氨酸为起始原料，与氰基乙酰氯反应制得（S）‑2‑（2‑氰基乙酰氨基）琥珀酸，（S）‑2‑（2‑氰基乙酰氨基）琥珀酸在脱水剂作用下，得到（S）‑2‑（2‑氰基乙酰氨基）琥珀酸酐，（S）‑2‑（2‑氰基乙酰氨基）琥珀酸酐与三甲基碘化亚砜、盐酸反应，再经醋酸甲脒环合制得氰基乙酰基‑L‑组氨酸，最后经氢化还原得到目标产物L‑肌肽。采用本发明所述制备方法制备的L‑肌肽，具有高纯度、高收率、低原材料成本、低能耗的特点，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种L-肌肽的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
L-肌肽（L-Carnosine）是由β-丙氨酸和L-组氨酸经脱水缩合后，通过肽键连接形成的二肽类化合物，其化学名称为：β-丙氨酰-L-组氨酸。后续研究表明，L-肌肽广泛存在于哺乳动物大脑、肌肉组织和神经系统中，具有抗氧化、延缓衰老、提高记忆能力、促进伤口愈合、还原体内自由基、清除血液中螯合过渡金属、预防溃疡、抗肿瘤等功效，具备非常广泛的应用前景。
现有的L-肌肽制备方法，主要分为化学合成和生物技术合成：
1）化学合成的优点是：通过既定路线合成目标产物，过程中生成的杂质的种类和含量相对稳定，通过调整反应条件，精制方法，可以稳定控制杂质水平，得到符合医药质量标准的产品；化学合成的缺点为：目前主要的化学合成方法采用β-丙氨酸和L-组氨酸为起始原料，而氨基酸类化合物为既含有氨基，又含有羧基的两性化合物，反应位点较多，因此在制备L-肌肽的过程中需要引入保护基，选择性保护反应位点，合成目标产物。由于保护基本身不进入产品L-肌肽的化学结构，因此保护基的使用、引入保护基所使用的试剂、脱去保护基所使用的试剂，均增加了制备L-肌肽的原材料成本。
2）生物技术合成的优点是：通过微生物发酵或生物酶法，在一定条件下，直接由β-丙氨酸和L-组氨酸，合成目标产物L-肌肽，再经过分离、精制，得到纯品，节约了化学合成中使用保护基产生的相关成本；生物技术合成的缺点为：微生物发酵生产的过程中，产生的杂质种类、杂质含量及产率不稳定；生物酶法可以得到杂质水平稳定的产物，但不同的底物、反应条件，所需的酶也不同，价格昂贵，成本较高，仅适用于科学研究，导致产品的质量控制存在一定风险。
日本德山株式会社在中国的专利申请CN111051289A中，公开了一种L-肌肽的合成方法，采用β-丙氨酸和L-组氨酸为主要原料，并分别采用保护基团保护：对β-丙氨酸的氨基进行保护（保护基：苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基、2 ,2 ,2-三氯乙氧羰基或甲酰基），再制成相应酸酐得到化合物（1）；L-组氨酸的羧基、咪唑上的氮、氨基通过保护，制得化合物（2）；化合物（1）和化合物（2）制备化合物（3），再通过脱去保护基，得到目标产物L-肌肽，具体工艺路线如下。
；
；
。
R2为：；R3为苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基或甲酰基。式(1b)中，m为0或1的整数，R4、R5及R6分别为氢原子或碳数1~6的烷基，其中，m为0时R4、R5及R6中的至少2个基团为碳数1~6的烷基。R7、R8分别独立选自氢原子或三烷基甲硅烷基；R9为氢原子或羧基的保护基。
该方法描述采用的保护基（R3、R7、R8、R9）以及构成化合物（1）结构中的R2基团，均不构成目标产物的骨架结构，需要经历引入保护基，和脱去保护基的过程，造成辅料、人工上的浪费。该专利申请中描述的制备化合物（1）的方法为：采用酰氯和羧酸，或者三光气和羧酸。三光气虽然性质相对稳定，但若在生产过程中应用，容易到反应不完全，会生成包括光气（剧毒品）在内的副产物，对生产设备、操作水平和废弃物处理有较高要求。采用该方法得到目标产物L-肌肽的总收率在80%以下（以N-苄氧羰基-β-丙氨酸为原料计），该收率相对较低。
中国专利申请CN112480206A中，公开了一种L-肌肽的合成方法，采用β-丙氨酸和L-组氨酸为主要原料，先对β-丙氨酸的氨基和羧基进行保护：对β-丙氨酸的羧基进行保护，得到丙氨酸甲酯，再对氨基进行保护（保护试剂：BOC酸酐、氯甲酸苄酯），得到相应的氨基保护基丙氨酸甲酯（1），该化合物与L-组氨酸进行缩合，得到相应的基保护基L-肌肽，经脱保护得到目标产物L-肌肽。该方法同样需要引入、脱去保护基，造成辅料、人工的浪费，所述保护基叔丁氧羰基（BOC），采用盐酸脱保护，通常反应不完全，而采用三氟乙酸，具有强刺激性、强腐蚀性，会腐蚀一般搪玻璃釜表面二氧化硅和微量元素金属合成复合材料，因此需要采用更耐腐蚀的设备，造价更高，不利于工业化生产。根据实施例，计算出得到L-肌肽粗品的总收率为82.0%，收率也相对较低。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足，提供一种L-肌肽的制备方法，所述制备方法制得的L-肌肽产品收率高、纯度高、单杂含量低，更适合工业化生产。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种L-肌肽的制备方法，所述制备方法为：
S1、化合物I与碱反应后，再和化合物II进行反应，制得化合物III；
所述化合物I为，所述化合物II为，所述化合物III为；
S2、化合物III溶于有机溶剂中，加入脱水试剂，脱水制备化合物IV；
所述化合物IV为；
S3、化合物IV溶于有机溶剂中，加入三甲基碘化亚砜和盐酸进行反应得到化合物V，再向体系中加入醋酸甲脒，反应得到化合物VI；
所述化合物V为，X为I或Cl；所述化合物VI为；
S4、化合物VI溶于水中，加入还原催化剂，经氢化还原，得到目标产物L-肌肽。
进一步的，步骤S1的具体操作为：将化合物I和碱溶于有机溶剂中，搅拌均匀后，得到反应液A；将化合物II溶于有机溶剂中，得到反应液B；将反应液B缓慢滴加至反应液A中，制得化合物III。
进一步的，步骤S1中，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃中的任意一种；
步骤S1中，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的任意一种。
进一步的，步骤S1中，所述反应液B加至反应液A中进行反应的反应温度为10-20℃。
进一步的，步骤S2中，所述有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；
步骤S2中，所述脱水试剂为草酰氯、三氯化磷中的至少一种。
进一步的，步骤S2的具体操作为：控制温度为0-10℃，向化合物III的有机溶剂中滴加脱水试剂，滴加完毕后，再升温至20-30℃进行反应。
步骤S3中，将三甲基碘化亚砜、碳酸钾溶于有机溶剂中，得到反应液C；将化合物IV溶于有机溶剂中，得到反应液D。将反应液C滴加至反应液D中，滴加盐酸，制得化合物V，加入醋酸甲脒，反应制得化合物VI。
进一步的，步骤S3中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
步骤S3中，制备化合物V时控制反应温度为0-10℃；加入醋酸甲脒制备化合物VI时控制反应温度为70-80℃。
进一步的，步骤S3中，所述三甲基碘化亚砜与化合物IV的摩尔比为（1.0-1.2）：1；所述的醋酸甲脒与化合物IV的摩尔比为（1.0-1.3）：1。
进一步的，步骤S3中，所述还原催化剂为钯碳和三氟化硼四氢呋喃的混合物，其中化合物VI与还原催化剂中钯元素和硼元素的摩尔比为1：（0.0005-0.0020）：（0.0001-0.0003），还原催化剂中钯元素和硼元素的摩尔比为（5-8）：1。
步骤S4中，氢化还原的反应温度条件为60-70℃，压力条件为0.5-2.0MPa。
本发明的有益效果是：
1）通过化学合成L-肌肽，可以实现对每个步骤杂质进行有效控制，得到的产品L-肌肽中，最大单个杂质含量≤0.03%，杂质含量总和≤0.2%，满足医药技术领域中对原料药的高纯度需求。
2）该合成方法有较高的收率，总收率＞93%，适合工业化生产。
3）本发明所述制备方法中，由于不使用保护基，避免引入、脱去保护基产生的相应杂质：邻苯二甲酰亚胺衍生物类杂质、肼、叔丁氧羰基衍生物类杂质、苄基衍生物类杂质、芴甲氧羰衍生物类杂质、三甲基硅烷类杂质等。
4）本发明所述制备方法使用的物料廉价易得：起始原料、试剂、溶剂均为市售大宗产品，货源广泛，供应充足，未使用管制类试剂（如易爆、剧毒试剂），污染小，对环境友好。①采用L-天冬氨酸作为原料，市售大宗货物价格远低于L-组氨酸；②不使用氨基保护基（邻苯二甲酸酐、Boc酸酐、氯甲酸苄酯、卤化苄、芴甲氧羰酰氯等），节约引入保护基、脱去保护基产生的相应辅料及人工成本；③反应条件温和，时间短，对生产设备无特殊要求，适合工业化生产。
5）本发明所述制备方法得到的产品元素杂质、溶剂残留符合ICH指导原则。稳定性实验结果表明产品稳定性良好。
附图说明
图1为实施例1中L-肌肽的HPLC检测图谱；
图2为实施例1中L-肌肽的MS检测图谱；
图3为实施例1中L-肌肽的H-NMR检测图谱；
图4为实施例2中L-肌肽的HPLC检测图谱；
图5为实施例3中L-肌肽的HPLC检测图谱；
图6为实施例4中L-肌肽的HPLC检测图谱。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式做详细说明。本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受公开的具体实施例的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有技术和科学术语与本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义相同。所使用的术语只为描述具体实施方式，不为限制本发明。
一种L-肌肽的制备方法，所述制备方法为：
S1、化合物I（L-天冬氨酸）与碱反应后，再和化合物II（2-氰基乙酰氯）进行反应，制得化合物III（（S）-2-（2-氰基乙酰氨基）琥珀酸）；具体反应原理为：
；
S2、化合物III溶于有机溶剂中，加入脱水试剂，脱水制备化合物IV（（S）-2-（2-氰基乙酰氨基）琥珀酸酐）；具体反应原理为：
；
S3、化合物IV溶于有机溶剂中，加入三甲基碘化亚砜、盐酸进行反应得到化合物V（（S）-5-卤代-2-（2-氰基乙酰胺基）-4-氧代戊酸），再向体系中加入醋酸甲脒，反应得到化合物VI（氰基乙酰基-L-组氨酸）；具体反应原理为：
其中X为I或Cl；
S4、化合物VI溶于水中，加入还原催化剂，经氢化还原，得到目标产物L-肌肽，具体反应原理为：
。
具体的，步骤S1的具体操作为：将化合物I和碱溶于有机溶剂中，搅拌均匀后，得到反应液A；将化合物II溶于有机溶剂中，得到反应液B；将反应液B缓慢滴加至反应液A中，制得化合物III。
具体的，步骤S1中，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃中的任意一种；
步骤S1中，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的任意一种。
具体的，步骤S1的反应温度为10-20℃。控温10-20℃，将反应液B滴加至反应液A中，滴毕于20-25℃搅拌。
优选的，反应液A中，有机溶剂与化合物I的质量比优选为3：1，碱与化合物I的摩尔比优选为2：1；反应液B中，有机溶剂与化合物II的质量比优选为2：1。
具体的，步骤S2中，所述有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；
步骤S2中，所述脱水试剂为草酰氯、三氯化磷中的至少一种。
优选的，步骤S2中，所述脱水试剂为草酰氯时，草酰氯与化合物III的摩尔比为1.3：1；所述脱水试剂为三氯化磷时，三氯化磷与化合物III的摩尔比优选为1.1:1。
具体的，步骤S2的具体操作为：控制温度为0-10℃，向化合物III的有机溶剂中滴加脱水试剂，滴加完毕后先在0-10℃下反应，再升温至20-30℃进行反应。
具体的，步骤S3的具体操作为：将三甲基碘化亚砜、碳酸钾溶于有机溶剂中，得到反应液C；将化合物IV溶于有机溶剂中，得到反应液D。将反应液C滴加至反应液D中，滴加盐酸，制得化合物V，加入醋酸甲脒，反应制得化合物VI。
具体的，步骤S3中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
步骤S3中，制备化合物V时控制反应温度为0-10℃；制备化合物VI时控制反应温度为70-80℃。
具体的，步骤S3中，所述三甲基碘化亚砜与化合物IV的摩尔比为（1.0-1.2）：1；所述盐酸与化合物IV的摩尔比为（1.0-1.5）：1；所述的醋酸甲脒与化合物IV的摩尔比为（1.0-1.5）：1。
优选的，步骤S3中，所述三甲基碘化亚砜与化合物IV的摩尔比为1.1：1；所述卤化盐与化合物IV的摩尔比为1.1：1；所述的醋酸甲脒与化合物IV的摩尔比为1.1：1。
具体的，步骤S4中，所述还原催化剂为钯碳和三氟化硼四氢呋喃的混合物，其中化合物VI与还原催化剂中钯元素和硼元素的摩尔比为1：（0.0005-0.0020）：（0.0001-0.0003），还原催化剂中钯元素和硼元素的摩尔比为（5-8）：1。
具体的，步骤S4中，氢化还原的反应温度条件为60-70℃，压力条件为0.5-2.0MPa。
本发明实施例中涉及到的原料化合物II（2-氰基乙酰氯），可通过以下常规方法获得：采用2-氰基乙酸为原料，通过氯代试剂如：氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷等，将羧基氯代得到2-氰基乙酰氯。
采用氯代试剂其中一种，氯化亚砜的具体制备过程为：
合成例1
；
在搪玻璃釜中加入50.0kg 2-氰基乙酸，氮气置换至氧含量≤6%，通入氮气保护。向釜内加入50.0kg二氯甲烷、84.0kg氯化亚砜，于30-35℃搅拌1h，滴加0.5kg N,N-二甲基甲酰胺，继续保温搅拌3h，减压脱去溶剂，得到60.7kg2-氰基乙酰氯，于釜内待用。
实施例1
S1、化合物III的制备
向搪玻璃釜中加入70.9kg L-天冬氨酸，氮气置换至氧含量≤6%，通入氮气保护，再加入212.8kg乙腈和107.9kg 三乙胺，搅拌至固体全部溶解，得到反应液A。向合成例1中盛有待用2-氰基乙酰氯的搪玻璃釜中加入141.8kg乙腈，搅拌均匀后，得到反应液B。控制反应液温度为10-15℃，将反应液B滴加至反应液A中，滴加毕，于20-25℃，搅拌1h，降温至15-20℃，搅拌1h，离心过滤，继续降温至0-5℃，搅拌1h，离心过滤，烘干，得到105.9kg化合物III，收率99.3%，纯度99.5%。
S2、化合物IV的制备
向搪玻璃釜中加入105.0kg化合物III，氮气置换至氧含量≤6%，通入氮气保护，再加入525.0kg 二氯甲烷，控制反应液温度0-5℃，向釜内滴加86.6kg草酰氯，滴加毕，于0-5℃搅拌1h，升温至20-25℃，搅拌2h，离心过滤，采用0-5℃二氯甲烷淋洗，烘干，得到95.1kg化合物IV，收率99.5%。
S3、化合物VI的制备
向搪玻璃釜中加入113.6kg三甲基碘化亚砜、35.7kg碳酸钾，氮气置换至氧含量≤6%，通入氮气保护，再加入235.0kg N,N-二甲基甲酰胺，搅拌1h，降釜温至0-5℃，得到反应液C。向搪玻璃釜中加入94.0kg化合物IV，氮气置换至氧含量≤6%，通入氮气保护，再加入235.0kg N,N-二甲基甲酰胺，搅拌1h，降釜温至0-5℃，得到反应液D。控制反应液温度0-5℃，将反应液C滴加至反应液D中，滴毕于0-5℃搅拌2h。控制反应液温度0-5℃，向釜内滴加62.8kg 盐酸。滴加完毕搅拌2h。然后向釜内加入59.1kg醋酸甲脒，反应液升温至70-75℃，搅拌3h。向釜内加入500kg水和500kg乙酸乙酯，室温下搅拌静置后，分液保留水相，减压浓缩至200kg，控制浓缩液温度5-10℃，滴加350kg甲醇，过滤，甲醇淋洗、烘干，得到110.1kg化合物VI，收率96.0%，纯度99.7%。
S4、L-肌肽的制备
向不锈钢釜中加入109.0kg化合物VI，氮气置换至氧含量≤6%，通入氮气保护，向釜中加入445.0kg水，搅拌至完全溶解，转移至不锈钢氢化釜中，负压抽入4.197kg 5%钯炭、0.007kg 46%三氟化硼四氢呋喃和100.0kg水的混合溶液，氮气置换釜内空气3次，氢气置换釜内氮气3次。升釜温至60-65℃，通入氢气，于0.5-1.5Mpa下搅拌6h，降釜温至室温，氮气置换至常压，通过钛棒和滤芯过滤器，过滤除去催化剂。滤液转移至不锈钢釜中，减压浓缩至200kg。控制温度50-55℃，向釜中滴加100kg 甲醇，加入0.555kg L-肌肽晶种，养晶30分钟，滴加200 kg甲醇。降温至10-15℃，搅拌6h，离心过滤，甲醇淋洗，烘干，得到109.8kg L-肌肽。收率98.5%，纯度99.87%。总收率93.4%。
L-肌肽的HPLC检测图谱如图1所示，HPLC检测图谱数据如下表1。
表1 实施例1中L-肌肽的HPLC检测图谱数据
L-肌肽的MS检测图谱如图2所示，L-肌肽的H-NMR检测图谱如图3所示。其中H-NMR检测图谱的测试条件为：
脉冲序列：zg30,30度激发；
采样点数：65536；
溶剂：氘代重水；
重复扫描次数：8次；
谱宽：10330.578赫兹；
谱图分辨率：0.157632赫兹；
谱仪频率：500.1300兆赫兹。
测定本实施例制备的L-肌肽中的元素杂质，其中限度依据ICH Q3D（R1）：元素杂质指导原则，元素杂质情况如下表2：
表2 实施例1制得L-肌肽中的元素杂质
测定本实施例制备的L-肌肽的溶剂残留，限度依据ICH Q3C（R8）：杂质：残留溶剂指导原则，具体结果如下表3。
表3 实施例1制得L-肌肽中的溶剂残留
对本实施例制得的L-肌肽进行稳定性实验，参考ICH三方协调指导原则（国际人用药品注册技术要求协会）新原料药和制剂的稳定性试验Q1A（R2）2.1.2强力实验，制定实验条件，具体结果如下表4。
表4 实施例1制得L-肌肽的稳定性实验
实验结果表明，通过本文描述方法制备得到的L-肌肽，即使在相对严苛的条件下，仍然具有良好的稳定性。
实施例2
S1、化合物III的制备
向搪玻璃釜中加入70.9kg L-天冬氨酸，氮气置换至氧含量≤6%，通入氮气保护，再加入212.8kg乙腈和107.8kg 三乙胺，搅拌至固体全部溶解，得到反应液A。向合成例1中所述，盛有待用2-氰基乙酰氯的搪玻璃釜中加入141.8kg乙腈，搅拌均匀后，得到反应液B。控制反应液温度为15-20℃，将反应液B滴加至反应液A中，滴加毕，于20-25℃，搅拌1h，降温至15-20℃，搅拌1h，离心过滤，继续降温至0-5℃，搅拌1h，离心过滤，烘干，得到105.8kg化合物III，收率99.2%，纯度99.5%。
S2、化合物IV的制备
向搪玻璃釜中加入105.0kg化合物III，氮气置换至氧含量≤6%，通入氮气保护，再加入525.0kg 二氯甲烷，控制反应液温度5-10℃，向釜内滴加86.6kg草酰氯，滴加毕，于5-10℃搅拌1h，升温至25-30℃，搅拌2h，离心过滤，采用0-5℃二氯甲烷淋洗，烘干，得到95.2kg化合物IV，收率99.6%。
S3、化合物VI的制备
向搪玻璃釜中加入136.4kg三甲基碘化亚砜，42.8kg碳酸钾，氮气置换至氧含量≤6%，通入氮气保护，再加入235.0kg N,N-二甲基甲酰胺，搅拌1h，降釜温至5-10℃，得到反应液C。向搪玻璃釜中加入94.0kg化合物IV，氮气置换至氧含量≤6%，通入氮气保护，再加入235.0kg N,N-二甲基甲酰胺，搅拌1h，降釜温至5-10℃，得到反应液D。控制反应液温度5-10℃，将反应液C滴加至反应液D中，滴毕于5-10℃搅拌2h。控制反应液温度5-10℃，向釜内滴加62.8kg 盐酸。滴毕搅拌2h。然后向釜内加入59.1kg醋酸甲脒，反应液温度升至75-80℃，搅拌3h。向釜内加入500kg水和500kg乙酸乙酯，室温下搅拌静置后，分液保留水相，减压浓缩至200kg，控制浓缩液温度5-10℃，滴加350kg甲醇，过滤，甲醇淋洗、烘干，得到110.0kg化合物VI，收率95.9%，纯度99.7%。
S4、L-肌肽的制备
向不锈钢釜中加入109.0kg化合物VI，氮气置换至氧含量≤6%，通入氮气保护，向釜中加入445.0kg水，搅拌至完全溶解，转移至不锈钢氢化釜中，负压抽入3.119kg 5%钯炭、0.022kg 46%三氟化硼四氢呋喃和100.0kg水的混合溶液，氮气置换釜内空气3次，氢气置换釜内氮气3次。升釜温至65-70℃，通入氢气，于1.0-2.0Mpa下搅拌6h，降釜温至室温，氮气置换至常压，通过钛棒和滤芯过滤器，过滤除去催化剂。滤液转移至不锈钢釜中，减压浓缩至200kg。控制温度50-55℃，向釜中滴加100kg 甲醇，加入0.545kg L-肌肽晶种，养晶30分钟，滴加200 kg甲醇。降温至10-15℃，搅拌6h，离心过滤，甲醇淋洗，烘干，得到110.0kg L-肌肽。收率98.7%，纯度99.92%。总收率93.5%。L-肌肽的HPLC检测图谱如图4所示，具体数据如下表5。
表5 实施例2的L-肌肽的HPLC检测图谱数据
测定本实施例制备的L-肌肽中的元素杂质，其中限度依据ICH Q3D（R1）：元素杂质指导原则，元素杂质情况如下表6：
表6 实施例2制得L-肌肽中的元素杂质
测定本实施例制备的L-肌肽的溶剂残留，限度依据ICH Q3C（R8）：杂质：残留溶剂指导原则，具体结果如下表7。
表7 实施例2制得L-肌肽中的溶剂残留
对本实施例制得的L-肌肽进行稳定性实验，参考ICH三方协调指导原则（国际人用药品注册技术要求协会）新原料药和制剂的稳定性试验Q1A（R2）2.1.2强力实验，制定实验条件，具体结果如下表8。
表8 实施例2制得L-肌肽的稳定性实验
实验结果表明，通过本文描述方法制备得到的L-肌肽，即使在相对严苛的条件下，仍然具有良好的稳定性。
实施例3
S1、化合物III的制备
向搪玻璃釜中加入70.9kg L-天冬氨酸，氮气置换至氧含量≤6%，通入氮气保护，再加入248.2kg四氢呋喃和137.8kg N,N-二异丙基乙胺，搅拌至固体全部溶解，得到反应液A。向合成例1中所述，盛有待用2-氰基乙酰氯的搪玻璃釜中加入141.8kg四氢呋喃，搅拌均匀后，得到反应液B。控制反应液温度为10-15℃，将反应液B滴加至反应液A中，滴加毕，于20-25℃，搅拌1h。搅拌毕，减压浓缩反应液至200kg，加入300kg水，于0-5℃，搅拌1h，离心过滤，烘干，得到104.8kg化合物III，收率98.3%，纯度99.6%。收集溶剂四氢呋喃，回收套用。
S2、化合物IV的制备
向搪玻璃釜中加入104.0kg化合物III，氮气置换至氧含量≤6%，通入氮气保护，再加入520.0kg 四氢呋喃，控制反应液温度0-5℃，向釜内滴加78.5kg三氯化磷，滴加毕，于0-5℃搅拌1h，升温至20-25℃，搅拌3h，离心过滤，0-5℃四氢呋喃淋洗，烘干，得到94.4kg化合物IV，收率99.7%。
S3、化合物VI的制备
向搪玻璃釜中加入123.7kg三甲基碘化亚砜，38.8kg碳酸钾，氮气置换至氧含量≤6%，通入氮气保护，再加入232.5kg N,N-二甲基甲酰胺，搅拌1h，降釜温至0-5℃，得到反应液C。向搪玻璃釜中加入93.0kg化合物IV，氮气置换至氧含量≤6%，通入氮气保护，再加入232.5kg N,N-二甲基甲酰胺，搅拌1h，降釜温至0-5℃，得到反应液D。控制反应液温度0-5℃，将反应液C滴加至反应液D中，滴毕于0-5℃搅拌2h。控制反应液温度0-5℃，向釜内滴加62.1kg 盐酸。滴毕搅拌2h。然后向釜内加入63.8kg醋酸甲脒，反应液温度升至70-75℃，搅拌3h。向釜内加入500kg水和500kg乙酸乙酯，室温下搅拌静置后，分液保留水相，减压浓缩至200kg，控制浓缩液温度5-10℃，滴加350kg甲醇，过滤，甲醇淋洗、烘干，得到108.7 kg化合物VI，收率96.2%，纯度99.4%。
S4、L-肌肽的制备
向不锈钢釜中加入108.0kg化合物VI，氮气置换至氧含量≤6%，通入氮气保护，再加入440.0kg水，搅拌至完全溶解，转移至不锈钢氢化釜中，负压抽入1.679kg 5%钯炭、0.007kg 46%三氟化硼四氢呋喃和100kg水的混合溶液，氮气置换釜内空气3次，氢气置换釜内氮气3次。升釜温至60-65℃，通入氢气，于0.5-1.5Mpa下搅拌6h，降釜温至室温，氮气置换至常压，通过钛棒和滤芯过滤器，过滤除去催化剂。滤液转移至不锈钢釜中，减压浓缩至200kg。控制温度50-55℃，向釜中滴加100kg甲醇，加入0.540kg L-肌肽晶种，养晶30分钟，滴加200 kg甲醇。降温至10-15℃，搅拌6h，离心过滤，甲醇淋洗，烘干，得到109.0kg L-肌肽。收率98.7%，纯度99.89%。总收率93.1%。L-肌肽的HPLC检测图谱如图5所示，具体数据如下表9。
表9 实施例3的L-肌肽的HPLC检测图谱数据
测定本实施例制备的L-肌肽中的元素杂质，其中限度依据ICH Q3D（R1）：元素杂质指导原则，元素杂质情况如下表10：
表10 实施例3制得L-肌肽中的元素杂质
测定本实施例制备的L-肌肽的溶剂残留，限度依据ICH Q3C（R8）：杂质：残留溶剂指导原则，具体结果如下表11。
表11 实施例3制得L-肌肽中的溶剂残留
对本实施例制得的L-肌肽进行稳定性实验，参考ICH三方协调指导原则（国际人用药品注册技术要求协会）新原料药和制剂的稳定性试验Q1A（R2）2.1.2强力实验，制定实验条件，具体结果如下表12。
表12 实施例3制得L-肌肽的稳定性实验
实验结果表明，通过本文描述方法制备得到的L-肌肽，即使在相对严苛的条件下，仍然具有良好的稳定性。
实施例4
S1、化合物III的制备
向搪玻璃釜中加入70.9kg L-天冬氨酸，氮气置换至氧含量≤6%，通入氮气保护，再加入248.2kg四氢呋喃和137.8kg N,N-二异丙基乙胺，搅拌至固体全部溶解，得到反应液A。向合成例1中所述，盛有待用2-氰基乙酰氯的搪玻璃釜中加入141.8kg四氢呋喃，搅拌均匀后，得到反应液B。控制反应液温度为15-20℃，将反应液B滴加至反应液A中，滴加毕，于20-25℃，搅拌1h。搅拌毕，减压浓缩反应液至200kg，加入300kg水，于0-5℃，搅拌1h，离心过滤，烘干，得到105.0kg化合物III，收率98.5%，纯度99.6%。收集溶剂四氢呋喃，回收套用。
S2、化合物IV的制备
向搪玻璃釜中加入104.0kg化合物III，氮气置换至氧含量≤6%，通入氮气保护，再加入520.0kg 四氢呋喃，控制反应液温度0-5℃，向釜内滴加78.5kg三氯化磷，滴加毕，于0-5℃搅拌1h，升温至20-25℃，搅拌3h，离心过滤，0-5℃四氢呋喃淋洗，烘干，得到94.1kg化合物IV，收率99.4%。
S3、化合物VI的制备
向搪玻璃釜中加入123.7kg三甲基碘化亚砜，38.8kg碳酸钾，氮气置换至氧含量≤6%，通入氮气保护，再加入232.5kg N,N-二甲基甲酰胺，搅拌1h，降釜温至5-10℃，得到反应液C。向搪玻璃釜中加入93.0kg化合物IV，氮气置换至氧含量≤6%，通入氮气保护，再加入232.5kg N,N-二甲基甲酰胺，搅拌1h，降釜温至5-10℃，得到反应液D。控制反应液温度0-5℃，将反应液C滴加至反应液D中，滴毕于0-5℃搅拌2h。控制反应液温度5-10℃，向釜内滴加62.1kg 盐酸。滴毕搅拌2h。然后向釜内加入69.1kg醋酸甲脒，反应液升温度至75-80℃，搅拌3h。向釜内加入500kg水和500kg乙酸乙酯，室温下搅拌静置后，分液保留水相，减压浓缩至200kg，控制浓缩液温度5-10℃，滴加350kg甲醇，过滤，甲醇淋洗、烘干，得到108.8 kg化合物VI，收率96.3%，纯度99.4%。
S4、L-肌肽的制备
向不锈钢釜中加入108.0kg化合物VI，氮气置换至氧含量≤6%，通入氮气保护，再加入440.0kg水，搅拌至完全溶解，转移至不锈钢氢化釜中，负压抽入4.197kg 5%钯炭、0.018kg 46%三氟化硼四氢呋喃和100kg水的混合溶液，氮气置换釜内空气3次，氢气置换釜内氮气3次。升釜温至65-70℃，通入氢气，于1.0-2.0Mpa下搅拌6h，降釜温至室温，氮气置换至常压，通过钛棒和滤芯过滤器，过滤除去催化剂。滤液转移至不锈钢釜中，减压浓缩至200kg。控制温度50-55℃，向釜中滴加100kg甲醇，加入0.540kg L-肌肽晶种，养晶30分钟，滴加200 kg甲醇。降温至10-15℃，搅拌6h，离心过滤，甲醇淋洗，烘干，得到109.2kg L-肌肽。收率98.9%，纯度99.91%。总收率93.2%。L-肌肽的HPLC检测图谱如图6所示，具体数据如下表13所示。
表13 实施例4的L-肌肽的HPLC检测图谱数据
测定本实施例制备的L-肌肽中的元素杂质，其中限度依据ICH Q3D（R1）：元素杂质指导原则，元素杂质情况如下表14：
表14 实施例4制得L-肌肽中的元素杂质
测定本实施例制备的L-肌肽的溶剂残留，限度依据ICH Q3C（R8）：杂质：残留溶剂指导原则，具体结果如下表15。
表15 实施例4制得L-肌肽中的溶剂残留
对本实施例制得的L-肌肽进行稳定性实验，参考ICH三方协调指导原则（国际人用药品注册技术要求协会）新原料药和制剂的稳定性试验Q1A（R2）2.1.2强力实验，制定实验条件，具体结果如下表16。
表16 实施例4制得L-肌肽的稳定性实验
实验结果表明，通过本文描述方法制备得到的L-肌肽，即使在相对严苛的条件下，仍然具有良好的稳定性。
对比例1
采用实施例1相同的方法制备化合物III，不同之处在于，步骤S1中，将反应液A滴加至反应液B中（不同于本发明将反应液B滴加至反应液A）。
采用本对比例制备的化合物IV纯度为83.5%。改变投料方式，使局部酰氯相对过量，与羧酸发生脱水生成酸酐，继续与未参与缩合反应的L-天冬氨酸的伯胺反应，生成相应的二肽或多肽衍生物，导致化合物IV纯度下降。
对比例2
采用实施例1相同的方法制备化合物III，不同之处在于，步骤S1中，将反应液B滴加至反应液A时，控制反应液的温度为-10至0℃（低于本发明限定的温度）。
采用本对比例制备的化合物IV收率为99.2%，纯度为99.5%。相对于实施例1，收率和纯度均无明显变化。但降低反应温度需要温度更低的冷凝介质，和更长的降温时间，造成能源和时间上的浪费。
对比例3
采用实施例1相同的方法制备化合物III，不同之处在于，步骤S1中，将反应液B滴加至反应液A中，控制反应液的温度为30至40℃（高于本发明限定的温度）。
采用本对比例制备的化合物IV纯度为87.3%。滴加过程，反应温度提高至30-40℃时，部分酰氯与羧酸发生脱水生成酸酐，继续与未参与缩合反应的L-天冬氨酸的伯胺反应，生成相应的二肽或多肽衍生物。导致化合物IV纯度下降。
其中，对比例1-3和实施例1的相关条件及产品数据如下表17所示。
表17 步骤S1化合物III收率和纯度的影响因素考察
对比例4
采用实施例1相同的方法制备化合物IV，不同之处在于，步骤S2中，控制反应液温度-20℃至-10℃，向化合物III中滴加脱水剂（低于本发明限定的温度）。
采用本对比例制备的化合物IV收率为99.6%。相对于实施例1，收率无明显变化。但降低反应温度需要温度更低的冷凝介质，和更长的降温时间，造成能源和时间上的浪费。
对比例5
采用实施例1相同的方法制备化合物IV，不同之处在于，步骤S2中，控制反应液温度30-40℃，向化合物III中滴加脱水剂（高于本发明限定的温度）。
采用本对比例制备的化合物IV收率为87.6%。相对于实施例1，收率下降。较高的温度下，氰基可能更容易与氯代试剂发生反应，产生新的杂质。
其中，对比例4-5和实施例1的相关条件及产品数据如下表18所示。
表18 步骤S2化合物IV收率的影响因素考察
对比例6
采用实施例1相同的方法制备化合物VI，不同之处在于，步骤S3中，将化合物IV、三甲基碘化亚砜、碳酸钾、有机溶剂混合后，加入盐酸。
采用本对比例制备的化合物VI，无法通过实施例1的相同方法得到化合物VI。改变投料方式，会导致亲核试剂三甲基碘化亚砜进攻化合物IV的多个反应位点，产生大量杂质，包裹产品，后处理过程中，无法进行分离、纯化得到目标中间体VI。
对比例7
采用实施例1相同的方法制备化合物VI，不同之处在于，步骤S3中，将反应液C滴加至反应液D中，控制反应液的温度为-20℃至-10℃（低于本发明限定的温度）。
采用本对比例制备的化合物VI收率为96.0%，纯度为99.7%。相对于实施例1，收率和纯度均无明显变化。但降低反应温度需要温度更低的冷凝介质，和更长的降温时间，造成能源和时间上的浪费。
对比例8
采用实施例1相同的方法制备化合物VI，不同之处在于，步骤S3中，将反应液C滴加至反应液D中，控制反应液的温度为30至40℃（高于本发明限定的温度）。
采用本对比例制备的化合物VI收率为65.2%，纯度为47.6%。相对于实施例1，收率和纯度均显著降低。升高滴加温度，同样会导致亲核试剂三甲基碘化亚砜进攻化合物IV的多个反应位点，产生杂质，影响得到高纯度、高手率的化合物VI。
其中，对比例6-8和实施例1的相关条件及产品数据如下表19所示。
表19 步骤S3化合物VI收率和纯度的影响因素考察
对比例9
采用实施例1相同的方法制备L-肌肽，不同之处在于，步骤S4中，氢化还原的反应温度条件为40-50℃（低于本发明限定的温度）。
反应6h后底物未完全反应，化合物VI剩余8.84%。若要反应完全，需延长反应时间，增加时间消耗；或提高催化剂投料量，增加辅料成本。
对比例10
采用实施例1相同的方法制备L-肌肽，不同之处在于，步骤S4中，氢化还原的反应温度条件为80-90℃（高于本发明限定的温度）。
采用本对比例制备的L-肌肽纯度为95.4%。提高反应温度，会增强氢化还原能力，使底物与产物结构中的不饱和键参与还原，生成相应的还原副产物，降低产品L-肌肽纯度。
其中，对比例9-10和实施例1的相关条件及产品数据如下表20所示。
表20 步骤S4反应温度对L-肌肽收率和纯度的影响
通过比较实施例1和对比例9、10的实验结果可以看出：降低氢化还原反应温度，则底物反应不完全，会导致产品收率下降；提高氢化还原反应温度，会使产品中杂质水平升高，导致产品纯度下降。因此采用本发明限定的反应温度更利于得到高纯度、高收率的产品。
对比例11
采用实施例1相同的方法制备L-肌肽，不同之处在于，步骤S4中，不加入硼元素（三氟化硼四氢呋喃）。
反应6h后底物未完全反应，化合物VI剩余7.01%。若要反应完全，需延长反应时间，增加时间消耗；或提高催化剂投料量，增加辅料成本。
对比例12
采用实施例1相同的方法制备L-肌肽，不同之处在于，步骤S4中，调节钯碳和三氟化硼四氢呋喃的加入量，使得化合物VI与还原催化剂中钯元素和硼元素的摩尔比为1：0.0020：0.0001，还原催化剂中钯元素和硼元素的摩尔比为20：1。
反应6h后底物未完全反应，化合物VI剩余5.03%。若要反应完全，需延长反应时间，增加时间消耗；或提高催化剂投料量，增加辅料成本。
对比例13
采用实施例1相同的方法制备L-肌肽，不同之处在于，步骤S4中，调节钯碳和三氟化硼四氢呋喃的加入量，使得化合物VI与还原催化剂中钯元素和硼元素的摩尔比为1：0.0020：0.0001，还原催化剂中钯元素和硼元素的摩尔比为2：1。
采用本对比例制备的L-肌肽纯度为98.4%。提高反应温度，会增强氢化还原能力，使底物与产物结构中的不饱和键参与还原，生成相应的还原副产物，降低产品L-肌肽纯度。
其中，对比例11-13和实施例1-4的相关条件及产品数据如下表21所示。
表21 步骤S4 催化剂构成对L-肌肽收率和纯度的影响
通过比较实施例1-4和对比例11-13的实验结果可以看出：不加入硼元素，或降低催化剂中硼元素比例，均会导致因催化能力下降，使底物反应不完全；提高催化剂中硼元素比例超过本专利申请描述范围，催化能力过剩，会产生过还原杂质，不易除去，间接导致产品纯度和收率下降。鉴于以上研究表明：氢化还原反应过程中，除反应温度外，催化剂中钯元素和硼元素的比例也至关重要，影响L-肌肽的产品质量。
通过以上实施例和对比例可以看出，实施例1-4采用本发明所述制备方法来制备L-肌肽：以L-天冬氨酸为起始原料，与氰基乙酰氯反应制得（S）-2-（2-氰基乙酰氨基）琥珀酸，在脱水剂作用下，得到相应酸酐，经与三甲基碘化亚砜，盐酸反应，乙酸甲脒环合，最后经氢化还原得到目标产物L-肌肽。采用上述方法制备的L-肌肽，具有高纯度、高收率、低原材料成本、低能耗的特点，而且制备的产品稳定性高，单杂含量低，更适用于工业化生产。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合穷举，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围，本发明的保护范围以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
S1、化合物I与碱反应后，再和化合物II进行反应，制得化合物III；
所述化合物I为，所述化合物II为，所述化合物III为；
S2、化合物III溶于有机溶剂中，加入脱水试剂，脱水制备化合物IV；
所述化合物IV为；
S3、化合物IV溶于有机溶剂中，加入三甲基碘化亚砜和盐酸进行反应得到化合物V，再向体系中加入醋酸甲脒，反应得到化合物VI；
所述化合物V为，X为I或Cl；所述化合物VI为；
S4、化合物VI溶于水中，加入还原催化剂，经氢化还原，得到目标产物L-肌肽；所述还原催化剂为钯碳和三氟化硼四氢呋喃的混合物。
2.根据权利要求1所述一种L-肌肽的制备方法，其特征在于，步骤S1的具体操作为：将化合物I和碱溶于有机溶剂中，搅拌均匀后，得到反应液A；将化合物II溶于有机溶剂中，得到反应液B；将反应液B缓慢滴加至反应液A中，制得化合物III。
3.根据权利要求2所述一种L-肌肽的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃中的任意一种；
所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的任意一种。
4.根据权利要求2所述一种L-肌肽的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述反应液B加至反应液A中进行反应的反应温度为10-20℃。
5.根据权利要求1所述一种L-肌肽的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；
所述脱水试剂为草酰氯、三氯化磷中的至少一种。
6.根据权利要求1所述一种L-肌肽的制备方法，其特征在于，步骤S2的具体操作为：控制温度为0-10℃，向化合物III的有机溶剂中滴加脱水试剂，滴加完毕后，再升温至20-30℃进行反应。
7.根据权利要求1所述一种L-肌肽的制备方法，其特征在于，步骤S3的具体操作为：将三甲基碘化亚砜、碳酸钾溶于有机溶剂中，得到反应液C；将化合物IV溶于有机溶剂中，得到反应液D；将反应液C滴加至反应液D中，滴加盐酸，制得化合物V，加入醋酸甲脒，反应制得化合物VI。
8.根据权利要求7所述一种L-肌肽的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
制备化合物V时控制反应温度为0-10℃；加入醋酸甲脒制备化合物VI时控制反应温度为70-80℃；
步骤S3中，所述三甲基碘化亚砜与化合物IV的摩尔比为（1.0-1.2）：1；所述的醋酸甲脒与化合物IV的摩尔比为（1.0-1.3）：1。
9.根据权利要求1所述一种L-肌肽的制备方法，其特征在于，步骤S4中，化合物VI与还原催化剂中钯元素和硼元素的摩尔比为1：（0.0005-0.0020）：（0.0001-0.0003），还原催化剂中钯元素和硼元素的摩尔比为（5-8）：1。
10.根据权利要求1所述一种L-肌肽的制备方法，其特征在于，步骤S4中，氢化还原的反应温度条件为60-70℃，压力条件为0.5-2.0MPa。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A method for preparing L-carnosine Granted publication date: 20241220 Pledgee: Shanghai Pudong Development Bank Limited by Share Ltd. Yantai branch Pledgor: YANTAI VALIANT PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2025980024968 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |