CN111518154A - 一种24-表芸苔素中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种24‑表芸苔素中间体的制备方法，属于化学合成领域，包括以下步骤：1)以麦角甾醇为起始原料，在四丁基硫酸氢铵催化下，经甲磺酰化，得到第一步产物即中间体1，第一步反应液经过滤，滤液直接进行下一步反应；2)向第一步反应得到的滤液加入水、碳酸氢钾，加热反应，经分相除水，浓缩，降温，过滤，得到中间体2；3)中间体2在缚酸剂存在下，与卤化苄反应生成醚化产物；4)醚化产物与四丁基溴化铵、四丁基过硫酸氢铵反应制得中间体3。与传统的CrO3/吡啶氧化方法相比，该方法避免使用对环境有严重污染的含重金属铬的氧化剂，还具有反应条件温和、收率高、后处理简单、无需精制即可进行下一步反应等优势，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于植物生长调节剂的制备技术领域，尤其涉及一种24-表芸苔素中间体的制备方法。
背景技术
24-表芸苔素是一种广谱高效的植物生长调节剂，它早由美国农业科学家于1970年发现，定名为油菜素，又称24-表芸苔素内酯。24-表芸苔素内酯在促进作物增产和提高品质上有别于其它植物生长调节剂的单向针对性。不单具有生长素、细胞分裂素的生理功能，而且具有提高光合作用、调节营养分配，促进茎叶碳水化合物向子粒转运、提高作物对外界不利因素的抗逆能力、促进植物弱势部位的生长能力等功能，因此，其具有极为广泛的可用性及实用性。
传统的24-表芸苔素中间体(包括中间体1、中间体2、中间体3)制备方法包括：
(1)1979年，Thompson等(Thompson M.J.,Mandava,N.,Flippen-Anderson J.L.,et al.J.Org.Chem,1979,26,5002.)提出了24-表芸苔素的全合成方法。以麦角甾醇为初始原料，经历磺酰化、水解、氧化、还原、重排、磺酰化、消除、双羟化和扩环共九步得到24-表芸苔素。由于步骤长，总收率低，其中中间体3的制备采用了三氧化铬/吡啶氧化体系，会产生大量含重金属离子的废液和固废，对环境污染严重；
(2)McMorris等在1993年对24-表芸苔素的合成方法进行了改进(McMorris T.C.,Patil,J.Org.Chem.1993,58,2338.)，将合成步骤缩短至七步，但仍以三氧化铬/吡啶氧化体系制备中间体3，导致产生大量含重金属离子的废液和固废，对环境污染严重；
(3)江民丰等2010年(CN 101812114A)采用四氧化锇/间-氯过氧化苯甲酸氧化体系制备中间体3。四氧化锇是易挥发的剧毒性固体粉末，价格昂贵，成本高，对操作人员要求高。
(4)周芙蓉等2019年(CN 111004303A)采用二氧化锰/空气体系制备中间体3，以甲醇为溶剂，通入空气进行氧化。尽管二氧化锰经煅烧可以重复利用，由于需要通入空气，会释放大量甲醇气体，累积后可能会达到爆炸极限，有一定的安全隐患；
近几年来，出现了一些新颖的氧化方法，具有反应条件温和，收率高，后处理简便等优点。如Moriyama,K.等(Moriyama,K.,Nakamura,Y.,Togo,H.(2014).Organic Letters,16(14),3812–3815.)报道了某些具有醚结构的化合物可在乙腈溶剂中，在溴化钾和单过硫酸氢钾(Oxone)作用下得到酮类化合物，收率可达99％。
参考Moriyama,K.等人的方法，以中间体2为原料，先与氯化苄反应制备醚类化合物，再经在溴化钾和单过硫酸氢钾作用下合成酮类化合物，实验验证发现，在成功制得醚类化合物后，该化合物在乙腈溶剂中，与溴化钾、单过硫酸氢钾进行反应，发现原料几乎不转化，也检测不到中间体3，无论延长反应时间还是提高反应温度，均无改善。
经过分析，可能是由于溴化钾和单过硫酸氢钾在醚的乙腈溶液中溶解度较差，导致溴离子和单过硫酸氢钾盐难以有效进入溶液参与反应。为了验证这个推测，采用四丁基溴化铵(TBAB)代替溴化钾，四丁基过硫酸氢铵(nBu4NHSO5或TBAOX)代替单过硫酸氢钾。其中，四丁基溴化铵、四丁基过硫酸氢铵属于油、水两溶性物质，且自身也有相转移催化剂的作用，能促进醚在乙腈中的溶解。意外地发现，在四丁基溴化铵和四丁基过硫酸氢铵作用下，将反应时间由文献报道的24h，可缩短为1h，且收率可达70.6％。而当使用溴化钾+TBAOX或TBAB+Oxone组合时，反应转化都很慢。充分说明了溴化钾和单过硫酸氢钾的溶解度对反应有关键的影响。
发明内容
本发明提供了一种24-表芸苔素中间体的制备方法，目的在于改进现有方法存在的收率低、有重金属污染、反应产物需经柱层析纯化等缺点。
本发明的目的是这样实现的：
一种24-表芸苔素中间体的制备方法，以麦角甾醇为起始原料，经四步合成方法，包括甲磺酰化、水解、醚化、氧化反应，其特征在于，包括如下步骤：
1)甲磺酰化反应：向反应瓶中加入麦角甾醇、丙酮和四丁基硫酸氢铵，搅拌0.5h后，用冰盐水降温至-5～5℃，加入甲磺酰氯，在-5～5℃滴加缚酸剂，滴加0.5h，滴加完毕后继续在-5～5℃保温反应2～4h，反应结束后，得到中间体1，将反应液过滤，得到白色滤固和含有中间体1的淡黄色滤液；
2)水解反应：向步骤1)得到的含有中间体1的淡黄色滤液中加入水和碳酸氢钾，搅拌加热升温至50～60℃并保温反应2～5h，反应结束后，保温下停止搅拌，分相，分出下层水相，保留上层有机相，有机相浓缩至一半体积，冷却降温至-10～0℃，有固体析出，过滤，烘干，得到淡黄色粉末，即为中间体2；
3)醚化反应：将步骤2)得到的中间体2溶于溶剂中，搅拌下降温至-5～5℃，加入60％氢化钠，加完后，保温搅拌10～30min，在-5～5℃滴加卤化苄，滴加完毕后，在0～30℃保温反应24～48h，反应结束后，加水淬灭反应，滴加盐酸调节pH＝7，用有机溶剂萃取，分出水层，有机层水洗一次，分出水层，有机层浓缩，得到淡黄色油状物，即为醚化产物；
4)氧化反应：将步骤3)得到的醚化产物溶于溶剂中，降温至-5～5℃，加入四丁基溴化铵、四丁基过硫酸氢铵，在0～30℃搅拌1～6h，反应结束后，加入水淬灭反应，过滤，得到浅黄色滤固，将滤固用水打浆，抽滤，得到白色固体，即为中间体3。
所述步骤1)中，麦角甾醇与四丁基硫酸氢铵的摩尔比为1:0.05～0.5，麦角甾醇与甲磺酰氯的摩尔比为1:1～3，缚酸剂为三乙胺，麦角甾醇与三乙胺的摩尔比为1:1～3，麦角甾醇与丙酮的质量比为1:8～10。
所述步骤2)中，碳酸氢钾与中间体1的摩尔比为1.3～3:1，中间体1与水的质量比为1:0.8～1.6。
所述步骤3)中，溶剂为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，中间体2与四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的质量比均为1:10～16。
所述步骤3)中，60％氢化钠与中间体2的摩尔比为2.5～5:1，保温搅拌30min。
所述步骤3)中，卤化苄为氯化苄、溴化苄或碘化苄，卤化苄与中间体2的摩尔比为1～2:1。
所述步骤3)中，中间体2与淬灭用水的的质量比为1:9～17.5；盐酸溶液的溶质质量分数为5％。
所述步骤3)中，萃取用的有机溶剂为乙酸乙酯或乙醚，中间体2与乙酸乙酯或乙醚的质量比均为1:9～17.5。
所述步骤4)中，溶剂为乙腈，醚化产物与乙腈的质量比为1:8.8～14.5；反应结束后加水淬灭，醚化产物与淬灭用水的质量比为1:8.8～14.5；将滤固用水打浆，醚化产物与水的质量比为1:7.3～14.5。
所述步骤4)中，四丁基溴化铵与醚化产物的摩尔比为1～3:1，四丁基过硫酸氢铵与醚化产物的摩尔比为1～3:1。
所述步骤4)中，四丁基过硫酸氢铵的制备方法参照Benjamin R等报道的方法(Benjamin R.Travis,Benjamin P.Ciaramitaro,Babak Borhan.Eur.J.Org.Chem.2002,3429-3434.)。
本发明产生的有益效果：
(1)本发明在第一步反应中以丙酮为溶剂，尽管麦角甾醇在丙酮中溶解度差，但加入相转移催化剂四丁基溴化铵后溶解度明显提高。第一步反应结束后，仅过滤除去不溶盐，含有中间体1的滤液即可进行下一步反应，不需要考虑进一步后处理；
(2)将第一步得到的滤液用于第二步反应，反应结束后通过分相除去水相，有机相浓缩析出固体，过滤即可得到中间体2，经干燥后可用于第三步反应，无需进一步纯化；
(3)在第三步反应中，反应条件温和，在0～30℃反应即可。后处理简单，醚化产物经萃取、浓缩可直接应用于下一步反应，无需进一步纯化；
(4)在第四步反应中，反应速率快，后处理简单，将中间体3用水打浆即可得到高含量的产物，无需经柱层析纯化。
附图说明
图1为本发明一种24-表芸苔素中间体制备方法的工艺流程图。
图2为实施例1制备出的24-表芸苔素中间体3纯品的液相图。
图3为实施例1制备出的24-表芸苔素中间体3纯品的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面通过实施例并结合附图对本发明进行进一步阐述，但并不限制本发明。
实施例1
一种24-表芸苔素中间体的制备方法，包括以下步骤：
1)向反应瓶中加入麦角甾醇100.0g、丙酮800.0g和四丁基硫酸氢铵4.3g，搅拌0.5h后，用冰盐水降温至-5～5℃，加入甲磺酰氯29.0g，在-5～5℃滴加三乙胺25.5g，滴加0.5h，滴加完毕后继续在-5～5℃保温反应4h，反应结束后，得到中间体1，将反应液过滤，得到白色滤固和含有中间体1的淡黄色滤液；
2)向步骤1)得到的含有中间体1的淡黄色滤液中加入水200g、碳酸氢钾32.8g，搅拌加热升温至50℃并保温反应5h，反应结束后，保温下停止搅拌，分相，分出下层水相，保留上层有机相，有机相浓缩至一半体积，冷却降温至-10～0℃，有固体析出，过滤，烘干，得到110.3g淡黄色粉末状中间体2；
3)将步骤2)得到的110.3g中间体2溶于1000.0g四氢呋喃中，搅拌下降温至-5～5℃，分批加入60％氢化钠15.2g，加完后，保温搅拌30min，在-5～5℃滴加氯化苄32.0g，滴加完毕后，在0℃保温反应48h，反应结束后，加水淬灭反应，滴加5％盐酸调节pH＝7，用1000g乙酸乙酯萃取，分出水层，有机层水洗一次，分出水层，有机层浓缩，得到136.6g淡黄色油状物，即为醚化产物；
4)将步骤3)得到的醚化产物溶于1200.0g乙腈中，降温至-5～5℃，加入四丁基溴化铵81.3g、四丁基过硫酸氢铵89.8g，在0℃搅拌6h，反应结束后，加入1200g水淬灭反应，过滤，得到浅黄色滤固，将滤固用1000.0g水打浆，抽滤，得到白色固体，即为中间体3，70～80℃负压烘干，得到70.9g白色粉末状固体，白色粉末状固体即为24-表芸苔素中间体3纯品。
由图3可以看出，24-表芸苔素中间体3纯品的核磁氢谱数据1H NMR(450MHz,CDCl3),0.68(s,3H,-CH3),0.82-0.85(t,6H,-CH3),0.92(d,3H,-CH3),1.04(d,3H,-CH3),1.09(s,3H,-CH3),5.14-5.28(m,2H,-C＝CH),5.79-5.80(t,1H,-C＝CH)。
由图2可以看出，上述所得的24-表芸苔素中间体3纯品经液相检测，含量为95.0％，四步总收率为67.7％。
实施例2
一种24-表芸苔素中间体的制备方法，包括以下步骤：
1)向反应瓶中加入麦角甾醇100.0g、丙酮900.0g和四丁基硫酸氢铵8.6g，搅拌0.5h后，用冰盐水降温至-5～5℃，加入甲磺酰氯58.0g，在-5～5℃滴加三乙胺51.0g，滴加0.5h，滴加完毕后继续在-5～5℃保温反应3h，反应结束后，得到中间体1，将反应液过滤，得到白色滤固和含有中间体1的淡黄色滤液；
2)向步骤1)得到的含有中间体1的淡黄色滤液中加入水150g、碳酸氢钾50.0g，搅拌加热升温至55℃并保温反应3h，反应结束后，保温下停止搅拌，分相，分出下层水相，保留上层有机相，有机相浓缩至一半体积，冷却降温至-10～0℃，有固体析出，过滤，烘干，得到115.0g淡黄色粉末状中间体2；
3)将步骤2)得到的115.0g中间体2溶于1300.0g四氢呋喃中，搅拌下降温至-5～5℃，分批加入60％氢化钠20.3g，加完后，保温搅拌30min，在-5～5℃滴加氯化苄48.0g，滴加完毕后，在10℃保温反应36h，反应结束后，加水1300g淬灭反应，滴加5％盐酸调节pH＝7，用1500g乙醚萃取，分出水层，有机层水洗一次，分出水层，有机层浓缩，得到135.0g淡黄色油状物，即为醚化产物；
4)将步骤3)得到的醚化产物溶于1500.0g乙腈中，降温至-5～5℃，加入四丁基溴化铵162.6g、四丁基过硫酸氢铵180.0g，在20℃搅拌4h，反应结束后，加入1500.0g水淬灭反应，过滤，得到浅黄色滤固，将滤固用1500.0g水打浆，抽滤，得到白色固体，即为中间体3，70～80℃负压烘干，得到72.0g白色粉末状固体，白色粉末状固体即为24-表芸苔素中间体3纯品。
上述所得的24-表芸苔素中间体3纯品经液相检测，含量为96.0％，四步总收率为69.5％。
实施例3
一种24-表芸苔素中间体的制备方法，包括以下步骤：
1)向反应瓶中加入麦角甾醇100.0g、丙酮1000.0g和四丁基硫酸氢铵43.0g，搅拌0.5h后，用冰盐水降温至-5～5℃，加入甲磺酰氯87.0g，在-5～5℃滴加三乙胺76.5g，滴加0.5h，滴加完毕后继续在-5～5℃保温反应2h，反应结束后，得到中间体1，将反应液过滤，得到白色滤固和含有中间体1的淡黄色滤液；
2)向步骤1)得到的含有中间体1的淡黄色滤液中加入水100g、碳酸氢钾75.0g，搅拌加热升温至60℃并保温反应2h，反应结束后，保温下停止搅拌，分相，分出下层水相，保留上层有机相，有机相浓缩至一半体积，冷却降温至-10～0℃，有固体析出，过滤，烘干，得到114.0g淡黄色粉末状中间体2；
3)将步骤2)得到的114.0g中间体2溶于1600.0gN,N-二甲基甲酰胺中，搅拌下降温至-5～5℃，分批加入60％氢化钠30.5g，加完后，保温搅拌30min，在-5～5℃滴加氯化苄64.0g，滴加完毕后，在30℃保温反应24h，反应结束后，加水1600.0g淬灭反应，滴加5％盐酸调节pH＝7，用2000g乙酸乙酯萃取，分出水层，有机层水洗一次，分出水层，有机层浓缩，得到138.0g淡黄色油状物，即为醚化产物；
4)将步骤3)得到的醚化产物溶于2000.0g乙腈中，降温至-5～5℃，加入四丁基溴化铵243.9g、四丁基过硫酸氢铵270.0g，在30℃搅拌1h，反应结束后，加入2000.0g水淬灭反应，过滤，得到浅黄色滤固，将滤固用2000.0g水打浆，抽滤，得到白色固体，即为中间体3，70～80℃负压烘干，得到74.0g白色粉末状固体，白色粉末状固体即为24-表芸苔素中间体3纯品。
上述所得的24-表芸苔素中间体3纯品经液相检测，含量为95.0％，四步总收率为70.6％。
实施例1-3的反应过程如下：
由实施例1-3的检测数据可知，与现有技术相比，通过实施例1-3的制备方法不但提高了24-表芸苔素中间体3的收率，且缩短了反应时间，提高了生产效率；本发明利用丙酮作为第一步反应溶剂，简化了后处理操作。尽管引入了醚化反应，但避免了使用对环境有严重污染的含重金属铬离子的氧化剂，后处理过程简单，仅通过用水打浆就可以得到高含量的24-表芸苔素中间体3，无需经过柱层析纯化，极大地提高了生产效率。
最后，应予以说明的是：以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中的部分技术特征进行等同替换，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种24-表芸苔素中间体的制备方法，以麦角甾醇为起始原料，经四步合成方法，包括甲磺酰化、水解、醚化、氧化反应，其特征在于，包括如下步骤：
1)甲磺酰化反应：向反应瓶中加入麦角甾醇、丙酮和四丁基硫酸氢铵，搅拌0.5h后，用冰盐水降温至-5～5℃，加入甲磺酰氯，在-5～5℃滴加缚酸剂，滴加0.5h，滴加完毕后继续在-5～5℃保温反应2～4h，反应结束后，得到中间体1，将反应液过滤，得到白色滤固和含有中间体1的淡黄色滤液；
2)水解反应：向步骤1)得到的含有中间体1的淡黄色滤液中加入水和碳酸氢钾，搅拌加热升温至50～60℃并保温反应2～5h，反应结束后，保温下停止搅拌，分相，分出下层水相，保留上层有机相，有机相浓缩至一半体积，冷却降温至-10～0℃，有固体析出，过滤，烘干，得到淡黄色粉末，即为中间体2；
3)醚化反应：将步骤2)得到的中间体2溶于溶剂中，搅拌下降温至-5～5℃，加入60％氢化钠，加完后，保温搅拌10～30min，在-5～5℃滴加卤化苄，滴加完毕后，在0～30℃保温反应24～48h，反应结束后，加水淬灭反应，滴加盐酸调节pH＝7，用有机溶剂萃取，分出水层，有机层水洗一次，分出水层，有机层浓缩，得到淡黄色油状物，即为醚化产物；
4)氧化反应：将步骤3)得到的醚化产物溶于溶剂中，降温至-5～5℃，加入四丁基溴化铵、四丁基过硫酸氢铵(nBu4NHSO5或TBAOX)，在0～30℃搅拌1～6h，反应结束后，加入水淬灭反应，过滤，得到浅黄色滤固，将滤固用水打浆，抽滤，得到白色固体，即为中间体3。
2.如权利要求1所述的24-表芸苔素中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，麦角甾醇与四丁基硫酸氢铵的摩尔比为1:0.05～0.5，麦角甾醇与甲磺酰氯的摩尔比为1:1～3，缚酸剂为三乙胺，麦角甾醇与三乙胺的摩尔比为1:1～3，麦角甾醇与丙酮的质量比为1:8～10。
3.如权利要求1所述的24-表芸苔素中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，碳酸氢钾与中间体1的摩尔比为1.3～3:1，中间体1与水的质量比为1:0.8～1.6。
4.如权利要求1所述的24-表芸苔素中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，溶剂为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，中间体2与四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的质量比均为1:10～16。
5.如权利要求1所述的24-表芸苔素中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，60％氢化钠与中间体2的摩尔比为2.5～5:1，保温搅拌30min。
6.如权利要求1所述的24-表芸苔素中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，卤化苄为氯化苄、溴化苄或碘化苄，卤化苄与中间体2的摩尔比为1～2:1。
7.如权利要求1所述的24-表芸苔素中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，中间体2与淬灭用水的的质量比为1:9～17.5；盐酸溶液的溶质质量分数为5％。
8.如权利要求1所述的24-表芸苔素中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，萃取用的有机溶剂为乙酸乙酯或乙醚，中间体2与乙酸乙酯或乙醚的质量比均为1:9～17.5。
9.如权利要求1所述的24-表芸苔素中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，溶剂为乙腈，醚化产物与乙腈质量比为1:8.8～14.5；反应结束后加水淬灭，醚化产物与淬灭用水的质量比为1:8.8～14.5；将滤固用水打浆，水与醚化产物的质量比为1:7.3～14.5。
10.如权利要求1所述的24-表芸苔素中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，四丁基溴化铵与醚化产物的摩尔比为1～3:1，四丁基过硫酸氢铵与醚化产物的摩尔比为1～3:1。
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