CN111432882A - 对乙酰氨基酚-普瑞巴林组合和治疗疼痛的方法 - Google Patents

Abstract

提出了用于减少患者对术后镇痛化合物的消耗或需要的可注射液体制剂的组合物和方法。该药物制剂可以包含非阿片样物质镇痛药和加巴喷丁类似物，并且可以在手术前施用以减少术后疼痛。

Description

对乙酰氨基酚-普瑞巴林组合和治疗疼痛的方法

交叉引用

本申请要求于2017年10月3日提交的美国临时申请号62/567,384的权益，该临时申请通过引用全文并入本文。

背景技术

术后疼痛管理可涉及在手术后使用阿片样物质或非甾体炎性药物(NSAID)。然而，使用阿片样物质或源自阿片样物质的镇痛药可能导致期望的副作用，包括例如恶心、呕吐、便秘和呼吸功能差。因此，可在手术前施用于患者的镇痛药可以消除术后施用阿片样物质的需要，并减少不必要的副作用的发生。

援引并入

本申请中引用的每个专利、出版物和非专利文献均通过引用全文并入本文，如同每个文件通过引用单独并入。

发明内容

在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，其在液体单位剂型中包含：a)加巴喷丁类似物(gabapentinoid)；b)对乙酰氨基酚；c)pH调节剂；和d)水。

在一些实施方案中，本发明提供了治疗有需要的受试者中的疼痛的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的液体单位剂型，其中该液体单位剂型包含：a)加巴喷丁类似物；b)对乙酰氨基酚；c)pH调节剂；和d)水。

在一些实施方案中，本发明提供了制造药物制剂的方法，该方法包括：a)将水添加到制造罐；b)通过氮气鼓泡达到小于约1ppm的溶解氧水平，从而使制造罐中的水脱氧；c)向制造罐中的水添加缓冲液以提供混合物；d)向制造罐中的混合物添加pH调节剂，其中向制造罐中的混合物添加pH调节剂将混合物的pH调节至约pH 4至约pH 7；e)将加巴喷丁类似物安置到制造罐中的混合物中；以及f)将对乙酰氨基酚安置到制造罐中的混合物中。

附图说明

图1示出了单独施用或与普瑞巴林组合施用的对乙酰氨基酚在静脉内施用后的血浆浓度的图表。

图2示出了单独施用或与对乙酰氨基酚组合施用的普瑞巴林在静脉内施用后的血浆浓度的图表。

图3示出了增加普瑞巴林剂量在口服使用普瑞巴林后在大鼠模型中对运动控制的作用的图表。

图4示出了在存在或不存在对乙酰氨基酚的情况下普瑞巴林在静脉内施用普瑞巴林后在大鼠模型中对运动控制的作用的图表。

图5示出了在存在或不存在对乙酰氨基酚的情况下普瑞巴林在静脉内施用后在大鼠模型中对躯体疼痛的作用的图表。

具体实施方式

本申请涉及可用于缓解有需要的受试者中的术后疼痛的药物制剂。手术后，患者可能会遭受可持续数天、数周或数月的严重疼痛。可以通过向患者施用例如中枢性作用的μ-阿片样物质镇痛药或NSAID来管理术后疼痛。但是，不良副作用的发生会导致患者依从性下降和疼痛治疗无效。本申请描述了药物制剂及其使用方法，以通过例如术前向患者施用该药物制剂来减轻术后疼痛。本文所述的药物制剂还可以减少已经施用该药物制剂的患者的术后阿片样物质消耗。疼痛。

本公开内容提供了用于治疗疼痛的药物组合物。疼痛可以是例如轻度、中度、重度或极度的。可以使用数字量表评估受试者的疼痛，其中患者可以以基于0-10的等级自我报告疼痛，其中0表明没有疼痛，1-3表示轻度疼痛，4-6表明中度疼痛，7-10表示重度且致残的疼痛。

疼痛可包括，例如，心绞痛疼痛、骨损伤疼痛、中枢性疼痛、慢性下背痛、丛集性头痛、牙痛、与泌尿生殖道相关的疼痛(包括膀胱炎和伤害性疼痛)、疱疹神经痛、偏头痛、神经性疼痛、分娩期间的疼痛、烧伤导致的疼痛、幻肢痛、术后疼痛、产后疼痛、手术疼痛或内脏痛。在一些实施方案中，疼痛是术后疼痛。

疼痛可以是慢性的或急性的。术后疼痛可以描述在手术后发生的疼痛，并且可以是手术的直接或间接结果。

本文所述的药物制剂可以在手术期间或手术之前施用于患者以治疗例如急性术后疼痛。术后疼痛可减少至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约99％。术后疼痛的减少可以发生在手术后约10分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约8小时、约10小时或约12小时。

非阿片样物质镇痛药。

本公开内容提供了包含例如非阿片样物质镇痛药的药物制剂。非阿片样物质镇痛药可包括例如NSAID、抗抑郁药、加巴喷丁类似物、抗惊厥药、解热药、乙酰水杨酸或对乙酰氨基酚(N-(4-羟苯基)乙酰胺；扑热息痛；N-乙酰-对氨基苯酚)。对乙酰氨基酚是一种解热剂，并且可用于治疗成人和儿童的轻度至中度疼痛。

在一些实施方案中，本文所述的药物制剂中的非阿片样物质镇痛药是对乙酰氨基酚。在一些实施方案中，本文所述的药物制剂中的非阿片样物质镇痛药是加巴喷丁类似物。在一些实施方案中，本文所述的药物制剂包含对乙酰氨基酚和加巴喷丁类似物。

非阿片样镇痛药可以是例如醋氯芬酸、阿西美辛、对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、amoxiprin、阿扎丙宗、贝诺酯、溴芬酸、卡洛芬、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、双氯芬酸、依托度酸、法斯拉胺(faislamine)、fenbuprofen、氟比洛芬、加巴喷丁、布洛芬、吲哚美辛、ketaprofen、酮咯酸、氯诺昔康、洛索洛芬、水杨酸镁、甲氯芬那、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、水杨酸甲酯、萘丁美酮、萘普生、羟布宗、吡罗昔康、保泰松、普瑞巴林、磺吡酮(sulfinprazone)、舒林酸、舒洛芬、替诺昔康、托美丁或前述任一项的药学上可接受的盐，或其任何组合。加巴喷丁类似物。

加巴喷丁类似物是这样的一类化合物，其为γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物。加巴喷丁类似物可以阻断含α2δ亚基(加巴喷丁受体)的电压依赖性钙通道(VDCC)。在加巴喷丁类似物与含α2δ亚基的VDCC结合后，加巴喷丁类似物可抑制VDCC的作用。加巴喷丁类似物对VDCC的α2δ部分的两个亚基(α2δ-1和α2δ-2)展示出相似的亲和力。加巴喷丁类似物可包括例如加巴喷丁和普瑞巴林(3-异丁基-γ-氨基丁酸)。

普瑞巴林是(3S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸，是一种γ-氨基丁酸类似物，具有抗惊厥、抗焦虑和调节睡眠的性质。普瑞巴林可以治疗例如急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、切口损伤和炎性损伤。另外，当普瑞巴林在术前施用于患者时，普瑞巴林可用于减少急性术后疼痛。

本文所述的药物制剂可包含例如普瑞巴林。所述药物制剂可以进一步包含例如对乙酰氨基酚。

药学上可接受的盐。

本公开内容提供了本文所述的任何化合物的药学上可接受的盐的使用。药学上可接受的盐包括例如酸加成盐和碱加成盐。添加到化合物以形成酸加成盐的酸可以是有机酸或无机酸。添加到化合物以形成碱加成盐的碱可以是有机碱或无机碱。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是金属盐。

金属盐可通过将无机碱加至本文所述的化合物而产生。无机碱由与碱性反离子配对的金属阳离子组成，所述碱性反离子为例如氢氧根、碳酸根、碳酸氢根或磷酸根。所述金属可以是碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。在一些实施方案中，所述金属是锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉或锌。

在一些实施方案中，金属盐是锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐或锌盐。

铵盐可通过将氨或有机胺添加至本文所述的化合物而产生。在一些实施方案中，有机胺是三乙胺、二异丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄胺、哌嗪、吡啶、吡唑、piprazole、咪唑或吡嗪。

在一些实施方案中，铵盐是三乙胺盐、二异丙基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吗啉盐、N-甲基吗啉盐、哌啶盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、二苄胺盐、哌嗪盐、吡啶盐、吡唑盐、piprazole盐、咪唑盐或吡嗪盐。

酸加成盐可通过将酸添加至本文所述的化合物而产生。在一些实施方案中，所述酸是有机的。在一些实施方案中，所述酸是无机的。在一些实施方案中，所述酸是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸(gentisinic acid)、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸(glucaronic acid)、糖二酸(saccaricacid)、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸、乙酸、丙酸、丁酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、草酸或马来酸。

在一些实施方案中，所述盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐或马来酸盐。

制剂。

本公开内容的药物制剂可以提供治疗有效量的本文公开的任何化合物。本公开内容的药物制剂可以提供治疗有效量的加巴喷丁类似物和另外的非阿片样物质镇痛药。在一些实施方案中，加巴喷丁类似物是普瑞巴林。在一些实施方案中，另外的非阿片样物质镇痛药是对乙酰氨基酚。

所公开的制剂可以包含一种或多种药学上可接受的药剂，其单独或组合地溶解本文的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的药剂是缓冲液。在一些实施方案中，药学上可接受的药剂是柠檬酸盐缓冲液。在一些实施方案中，药学上可接受的药剂是磷酸盐缓冲液。在一些实施方案中，药学上可接受的药剂是乙酸盐缓冲液。如本文所述的缓冲液可以由包含例如酸和所述酸的共轭碱或者碱和所述碱的共轭酸的溶液形成。本文所述的缓冲液中的酸可以是弱酸。本文所述的缓冲液中的碱可以是弱碱。本文所述的任何制剂可包含例如酸和所述酸的共轭碱或者碱和所述碱的共轭酸。

本文所述的制剂可包含等渗诱导剂。等渗诱导剂可以是例如氯化钠或甘露糖醇。

在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐以约0.1mg/mL至约100mg/mL、约0.1mg/mL至约1mg/mL、约0.1mg/mL至约5mg/mL、约5mg/mL至约10mg/mL、约10mg/mL至约15mg/mL、约15mg/mL至约20mg/mL、约20mg/mL至约25mg/mL、约25mg/mL至约30mg/mL、约30mg/mL至约35mg/mL、约35mg/mL至约40mg/mL、约40mg/mL至约45mg/mL、约45mg/mL至约50mg/mL、约50mg/mL至约55mg/mL、约55mg/mL至约60mg/mL、约60mg/mL至约65mg/mL、约65mg/mL至约70mg/mL、约70mg/mL至约75mg/mL、约75mg/mL至约80mg/mL、约80mg/mL至约85mg/mL、约85mg/mL至约90mg/mL、约90mg/mL至约95mg/mL或约95mg/mL至约100mg/mL的量存在于制剂中。所述化合物可以是例如对乙酰氨基酚或普瑞巴林。

在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐以约1mg/mL、约2mg/mL、约3mg/mL、约4mg/mL、约5mg/mL、约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL、约10mg/mL、约11mg/mL、约12mg/mL、约13mg/mL、约14mg/mL、约15mg/mL、约16mg/mL、约17mg/mL、约18mg/mL、约19mg/mL、约20mg/mL、约21mg/mL、约22mg/mL、约23mg/mL、约24mg/mL、约25mg/mL、约26mg/mL、约27mg/mL、约28mg/mL、约29mg/mL、约30mg/mL、约31mg/mL、约32mg/mL、约33mg/mL、约34mg/mL、约35mg/mL、约36mg/mL、约37mg/mL、约38mg/mL、约39mg/mL、约40mg/mL、约41mg/mL、约42mg/mL、约43mg/mL、约44mg/mL、约45mg/mL、约46mg/mL、约47mg/mL、约48mg/mL、约49mg/mL、约50mg/mL、约51mg/mL、约52mg/mL、约53mg/mL、约54mg/mL、约55mg/mL、约56mg/mL、约57mg/mL、约58mg/mL、约59mg/mL、约60mg/mL、约61mg/mL、约62mg/mL、约63mg/mL、约64mg/mL、约65mg/mL、约66mg/mL、约67mg/mL、约68mg/mL、约69mg/mL、约70mg/mL、约71mg/mL、约72mg/mL、约73mg/mL、约74mg/mL、约75mg/mL、约76mg/mL、约77mg/mL、约78mg/mL、约79mg/mL、约80mg/mL、约81mg/mL、约82mg/mL、约83mg/mL、约84mg/mL、约85mg/mL、约86mg/mL、约87mg/mL、约88mg/mL、约89mg/mL、约90mg/mL、约91mg/mL、约92mg/mL、约93mg/mL、约94mg/mL、约95mg/mL、约96mg/mL、约97mg/mL、约98mg/mL、约99mg/mL或约100mg/mL的量存在于制剂中。所述化合物可以是例如对乙酰氨基酚或普瑞巴林。

本文所述的药物制剂可包含例如对乙酰氨基酚、普瑞巴林、氯化钠和柠檬酸一水合物。药物制剂可以为例如pH 5、5.5或6。在一些实施方案中，药物制剂的pH为5.5。在一些实施方案中，药物制剂的pH为6。对乙酰氨基酚可以以约5mg/mL、约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL或约10mg/mL的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，对乙酰氨基酚以10mg/mL的浓度存在于药物制剂中。普瑞巴林可以以约4mg/mL、约4.5mg/mL或约5mg/mL的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，普瑞巴林以4.5mg/mL的浓度存在于药物制剂中。氯化钠可以以约4mg/mL、约4.5mg/mL、约5mg/mL、约5.5mg/mL或约6mg/mL的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，氯化钠以5mg/mL的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，氯化钠以4.5mg/mL的浓度存在于药物制剂中。柠檬酸一水合物可以以约2mg/mL、约2.05mg/mL、约2.1mg/mL、约2.101mg/mL、约2.102mg/mL、约2.103mg/mL、约2.014mg/mL、约2.105mg/mL、约2.11mg/mL、约2.15mg/mL或约2.2mg/mL的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，柠檬酸一水合物以2.101mg/mL的浓度存在于药物制剂中。

本文所述的药物制剂可包含例如对乙酰氨基酚、普瑞巴林、氯化钠和乙酸。药物制剂可以为例如pH 5、5.5或6。在一些实施方案中，药物制剂的pH为5.5。对乙酰氨基酚可以以约5mg/mL、约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL或约10mg/mL的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，对乙酰氨基酚以10mg/mL的浓度存在于药物制剂中。普瑞巴林可以以约4mg/mL、约4.5mg/mL或约5mg/mL的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，普瑞巴林以4.5mg/mL的浓度存在于药物制剂中。氯化钠可以以约4mg/mL、约4.5mg/mL、约5mg/mL、约5.5mg/mL或约6mg/mL的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，氯化钠以5mg/mL的浓度存在于药物制剂中。乙酸可以以约0.5mg/mL、约0.6mg/mL、约0.7mg/mL、约0.8mg/mL、约0.9mg/mL或约1mg/mL的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，乙酸以0.6mg/mL的浓度存在于药物制剂中。

本文所述的药物制剂可包含例如对乙酰氨基酚、普瑞巴林、氯化钠和磷酸二氢钠。药物制剂可以为例如pH 5、5.5或6。在一些实施方案中，药物制剂的pH为6。对乙酰氨基酚可以以约5mg/mL、约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL或约10mg/mL的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，对乙酰氨基酚以10mg/mL的浓度存在于药物制剂中。普瑞巴林可以以约4mg/mL、约4.5mg/mL或约5mg/mL的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，普瑞巴林以4.5mg/mL的浓度存在于药物制剂中。氯化钠可以以约4mg/mL、约4.5mg/mL、约5mg/mL、约5.5mg/mL或约6mg/mL的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，氯化钠以5.5mg/mL的浓度存在于药物制剂中。磷酸二氢钠可以以约1mg/mL、约1.1mg/mL、约1.2mg/mL、约1.3mg/mL、约1.4mg/mL、约1.5mg/mL、约1.6mg/mL、约1.7mg/mL、约1.8mg/mL、约1.9mg/mL或约2mg/mL的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，磷酸二氢钠以1.2mg/mL的浓度存在于药物制剂中。

氯化钠可以以约0.1mg/mL、约0.2mg/mL、约0.3mg/mL、约0.4mg/mL、约0.5mg/mL、约0.6mg/mL、约0.7mg/mL、约0.8mg/mL、约0.9mg/mL、约1mg/mL、约1.1mg/mL、约1.2mg/mL、约1.3mg/mL、约1.4mg/mL、约1.5mg/mL、约1.6mg/mL、约1.7mg/mL、约1.8mg/mL、约1.9mg/mL、约2mg/mL、约2.1mg/mL、约2.2mg/mL、约2.3mg/mL、约2.4mg/mL、约2.5mg/mL、约2.6mg/mL、约2.7mg/mL、约2.8mg/mL、约2.9mg/mL、约3mg/mL、约3.1mg/mL、约3.2mg/mL、约3.3mg/mL、约3.4mg/mL、约3.5mg/mL、约3.6mg/mL、约3.7mg/mL、约3.8mg/mL、约3.9mg/mL、约4mg/mL、约4.1mg/mL、约4.2mg/mL、约4.3mg/mL、约4.4mg/mL、约4.5mg/mL、约4.6mg/mL、约4.7mg/mL、约4.8mg/mL、约4.9mg/mL、约5mg/mL、约5.1mg/mL、约5.2mg/mL、约5.3mg/mL、约5.4mg/mL、约5.5mg/mL、约5.6mg/mL、约5.7mg/mL、约5.8mg/mL、约5.9mg/mL或约6mg/mL的浓度存在于本文所述的药物制剂中。氯化钠可以以约0.1mg/mL至约0.5mg/mL、约0.2mg/mL至约0.6mg/mL、约0.3mg/mL至约0.7mg/mL、约0.4mg/mL至约0.8mg/mL、约0.5mg/mL至约1mg/mL、约0.6mg/mL至约1.1mg/mL、约0.7mg/mL至约1.2mg/mL、约0.8mg/mL至约1.3mg/mL、约0.9mg/mL至约1.4mg/mL、约1mg/mL至约1.5mg/mL、约1.1mg/mL至约1.6mg/mL、约1.2mg/mL至约1.7mg/mL、约1.3mg/mL至约1.8mg/mL、约1.4mg/mL至约1.9mg/mL、约1.5mg/mL至约2mg/mL、约1.6mg/mL至约2.1mg/mL、约2.2mg/mL至约2.7mg/mL、约2.3mg/mL至约2.8mg/mL、约2.4mg/mL至约2.9mg/mL、约2.5mg/mL至约3mg/mL、约2.6mg/mL、约3.1mg/mL、约2.7mg/mL至约3.2mg/mL、约2.8mg/mL至约3.3mg/mL、约2.9mg/mL至约3.4mg/mL、约3mg/mL至约3.5mg/mL、约3.1mg/mL至约3.6mg/mL、约3.2mg/mL至约3.7mg/mL、约3.3mg/mL至约3.8mg/mL、约3.4mg/mL至约3.9mg/mL、约3.5mg/mL至约4mg/mL、约3.6mg/mL至约4.1mg/mL、约3.7mg/mL至约4.2mg/mL、约3.8mg/mL至约4.3mg/mL、约3.9mg/mL至约4.4mg/mL、约4mg/mL至约4.5mg/mL、约4.1mg/mL至约4.6mg/mL、约4.2mg/mL至约4.7mg/mL、约4.3mg/mL至约4.8mg/mL、约4.4mg/mL至约4.9mg/mL、约4.5mg/mL至约5mg/mL、约4.6mg/mL至约5.1mg/mL、约4.7mg/mL至约5.2mg/mL、约4.8mg/mL至约5.3mg/mL、约4.9mg/mL至约5.4mg/mL、约5mg/mL至约5.5mg/mL、约5.1mg/mL至约5.6mg/mL、约5.2mg/mL至约5.7mg/mL、约5.3mg/mL至约5.8mg/mL、约5.4mg/mL至约5.9mg/mL或约5.5mg/mL至约6mg/mL的浓度存在于本文所述的药物制剂中。

L-组氨酸可以以约0.1mg/mL、约0.2mg/mL、约0.3mg/mL、约0.4mg/mL、约0.5mg/mL、约0.6mg/mL、约0.7mg/mL、约0.8mg/mL、约0.9mg/mL、约1mg/mL、约1.1mg/mL、约1.2mg/mL、约1.3mg/mL、约1.4mg/mL、约1.5mg/mL、约1.6mg/mL、约1.7mg/mL、约1.8mg/mL、约1.9mg/mL、约2mg/mL、约2.1mg/mL、约2.2mg/mL、约2.3mg/mL、约2.4mg/mL、约2.5mg/mL、约2.6mg/mL、约2.7mg/mL、约2.8mg/mL、约2.9mg/mL、约3mg/mL、约3.1mg/mL、约3.2mg/mL、约3.3mg/mL、约3.4mg/mL、约3.5mg/mL、约3.6mg/mL、约3.7mg/mL、约3.8mg/mL、约3.9mg/mL、约4mg/mL、约4.1mg/mL、约4.2mg/mL、约4.3mg/mL、约4.4mg/mL、约4.5mg/mL、约4.6mg/mL、约4.7mg/mL、约4.8mg/mL、约4.9mg/mL、约5mg/mL、约5.1mg/mL、约5.2mg/mL、约5.3mg/mL、约5.4mg/mL、约5.5mg/mL、约5.6mg/mL、约5.7mg/mL、约5.8mg/mL、约5.9mg/mL或约6mg/mL的浓度存在于本文所述的药物制剂中。L-组氨酸可以以约0.1mg/mL至约0.5mg/mL、约0.2mg/mL至约0.6mg/mL、约0.3mg/mL至约0.7mg/mL、约0.4mg/mL至约0.8mg/mL、约0.5mg/mL至约1mg/mL、约0.6mg/mL至约1.1mg/mL、约0.7mg/mL至约1.2mg/mL、约0.8mg/mL至约1.3mg/mL、约0.9mg/mL至约1.4mg/mL、约1mg/mL至约1.5mg/mL、约1.1mg/mL至约1.6mg/mL、约1.2mg/mL至约1.7mg/mL、约1.3mg/mL至约1.8mg/mL、约1.4mg/mL至约1.9mg/mL、约1.5mg/mL至约2mg/mL、约1.6mg/mL至约2.1mg/mL、约2.2mg/mL至约2.7mg/mL、约2.3mg/mL至约2.8mg/mL、约2.4mg/mL至约2.9mg/mL、约2.5mg/mL至约3mg/mL、约2.6mg/mL、约3.1mg/mL、约2.7mg/mL至约3.2mg/mL、约2.8mg/mL至约3.3mg/mL、约2.9mg/mL至约3.4mg/mL、约3mg/mL至约3.5mg/mL、约3.1mg/mL至约3.6mg/mL、约3.2mg/mL至约3.7mg/mL、约3.3mg/mL至约3.8mg/mL、约3.4mg/mL至约3.9mg/mL、约3.5mg/mL至约4mg/mL、约3.6mg/mL至约4.1mg/mL、约3.7mg/mL至约4.2mg/mL、约3.8mg/mL至约4.3mg/mL、约3.9mg/mL至约4.4mg/mL、约4mg/mL至约4.5mg/mL、约4.1mg/mL至约4.6mg/mL、约4.2mg/mL至约4.7mg/mL、约4.3mg/mL至约4.8mg/mL、约4.4mg/mL至约4.9mg/mL、约4.5mg/mL至约5mg/mL、约4.6mg/mL至约5.1mg/mL、约4.7mg/mL至约5.2mg/mL、约4.8mg/mL至约5.3mg/mL、约4.9mg/mL至约5.4mg/mL、约5mg/mL至约5.5mg/mL、约5.1mg/mL至约5.6mg/mL、约5.2mg/mL至约5.7mg/mL、约5.3mg/mL至约5.8mg/mL、约5.4mg/mL至约5.9mg/mL或约5.5mg/mL至约6mg/mL的浓度存在于本文所述的药物制剂中。

柠檬酸一水合物或磷酸二氢钠可以以约0.1mg/mL、约0.2mg/mL、约0.3mg/mL、约0.4mg/mL、约0.5mg/mL、约0.6mg/mL、约0.7mg/mL、约0.8mg/mL、约0.9mg/mL、约1mg/mL、约1.1mg/mL、约1.2mg/mL、约1.3mg/mL、约1.4mg/mL、约1.5mg/mL、约1.6mg/mL、约1.7mg/mL、约1.8mg/mL、约1.9mg/mL、约2mg/mL、约2.1mg/mL、约2.2mg/mL、约2.3mg/mL、约2.4mg/mL、约2.5mg/mL、约2.6mg/mL、约2.7mg/mL、约2.8mg/mL、约2.9mg/mL、约3mg/mL、约3.1mg/mL、约3.2mg/mL、约3.3mg/mL、约3.4mg/mL、约3.5mg/mL、约3.6mg/mL、约3.7mg/mL、约3.8mg/mL、约3.9mg/mL、约4mg/mL、约4.1mg/mL、约4.2mg/mL、约4.3mg/mL、约4.4mg/mL、约4.5mg/mL、约4.6mg/mL、约4.7mg/mL、约4.8mg/mL、约4.9mg/mL、约5mg/mL、约5.1mg/mL、约5.2mg/mL、约5.3mg/mL、约5.4mg/mL、约5.5mg/mL、约5.6mg/mL、约5.7mg/mL、约5.8mg/mL、约5.9mg/mL或约6mg/mL的浓度存在于本文所述的药物制剂中。柠檬酸一水合物或磷酸二氢钠可以以约0.1mg/mL至约0.5mg/mL、约0.2mg/mL至约0.6mg/mL、约0.3mg/mL至约0.7mg/mL、约0.4mg/mL至约0.8mg/mL、约0.5mg/mL至约1mg/mL、约0.6mg/mL至约1.1mg/mL、约0.7mg/mL至约1.2mg/mL、约0.8mg/mL至约1.3mg/mL、约0.9mg/mL至约1.4mg/mL、约1mg/mL至约1.5mg/mL、约1.1mg/mL至约1.6mg/mL、约1.2mg/mL至约1.7mg/mL、约1.3mg/mL至约1.8mg/mL、约1.4mg/mL至约1.9mg/mL、约1.5mg/mL至约2mg/mL、约1.6mg/mL至约2.1mg/mL、约2.2mg/mL至约2.7mg/mL、约2.3mg/mL至约2.8mg/mL、约2.4mg/mL至约2.9mg/mL、约2.5mg/mL至约3mg/mL、约2.6mg/mL、约3.1mg/mL、约2.7mg/mL至约3.2mg/mL、约2.8mg/mL至约3.3mg/mL、约2.9mg/mL至约3.4mg/mL、约3mg/mL至约3.5mg/mL、约3.1mg/mL至约3.6mg/mL、约3.2mg/mL至约3.7mg/mL、约3.3mg/mL至约3.8mg/mL、约3.4mg/mL至约3.9mg/mL、约3.5mg/mL至约4mg/mL、约3.6mg/mL至约4.1mg/mL、约3.7mg/mL至约4.2mg/mL、约3.8mg/mL至约4.3mg/mL、约3.9mg/mL至约4.4mg/mL、约4mg/mL至约4.5mg/mL、约4.1mg/mL至约4.6mg/mL、约4.2mg/mL至约4.7mg/mL、约4.3mg/mL至约4.8mg/mL、约4.4mg/mL至约4.9mg/mL、约4.5mg/mL至约5mg/mL、约4.6mg/mL至约5.1mg/mL、约4.7mg/mL至约5.2mg/mL、约4.8mg/mL至约5.3mg/mL、约4.9mg/mL至约5.4mg/mL、约5mg/mL至约5.5mg/mL、约5.1mg/mL至约5.6mg/mL、约5.2mg/mL至约5.7mg/mL、约5.3mg/mL至约5.8mg/mL、约5.4mg/mL至约5.9mg/mL或约5.5mg/mL至约6mg/mL的浓度存在于本文所述的药物制剂中。

乙酸可以以约0.1mg/mL、约0.2mg/mL、约0.3mg/mL、约0.4mg/mL、约0.5mg/mL、约0.6mg/mL、约0.7mg/mL、约0.8mg/mL、约0.9mg/mL、约1mg/mL、约1.1mg/mL、约1.2mg/mL、约1.3mg/mL、约1.4mg/mL、约1.5mg/mL、约1.6mg/mL、约1.7mg/mL、约1.8mg/mL、约1.9mg/mL、约2mg/mL、约2.1mg/mL、约2.2mg/mL、约2.3mg/mL、约2.4mg/mL、约2.5mg/mL、约2.6mg/mL、约2.7mg/mL、约2.8mg/mL、约2.9mg/mL、约3mg/mL、约3.1mg/mL、约3.2mg/mL、约3.3mg/mL、约3.4mg/mL、约3.5mg/mL、约3.6mg/mL、约3.7mg/mL、约3.8mg/mL、约3.9mg/mL、约4mg/mL、约4.1mg/mL、约4.2mg/mL、约4.3mg/mL、约4.4mg/mL、约4.5mg/mL、约4.6mg/mL、约4.7mg/mL、约4.8mg/mL、约4.9mg/mL或约5mg/mL的浓度存在于本文所述的药物制剂中。乙酸可以以约0.1mg/mL至约0.5mg/mL、约0.2mg/mL至约0.6mg/mL、约0.3mg/mL至约0.7mg/mL、约0.4mg/mL至约0.8mg/mL、约0.5mg/mL至约1mg/mL、约0.6mg/mL至约1.1mg/mL、约0.7mg/mL至约1.2mg/mL、约0.8mg/mL至约1.3mg/mL、约0.9mg/mL至约1.4mg/mL、约1mg/mL至约1.5mg/mL、约1.1mg/mL至约1.6mg/mL、约1.2mg/mL至约1.7mg/mL、约1.3mg/mL至约1.8mg/mL、约1.4mg/mL至约1.9mg/mL、约1.5mg/mL至约2mg/mL、约1.6mg/mL至约2.1mg/mL、约2.2mg/mL至约2.7mg/mL、约2.3mg/mL至约2.8mg/mL、约2.4mg/mL至约2.9mg/mL、约2.5mg/mL至约3mg/mL、约2.6mg/mL、约3.1mg/mL、约2.7mg/mL至约3.2mg/mL、约2.8mg/mL至约3.3mg/mL、约2.9mg/mL至约3.4mg/mL、约3mg/mL至约3.5mg/mL、约3.1mg/mL至约3.6mg/mL、约3.2mg/mL至约3.7mg/mL、约3.3mg/mL至约3.8mg/mL、约3.4mg/mL至约3.9mg/mL、约3.5mg/mL至约4mg/mL、约3.6mg/mL至约4.1mg/mL、约3.7mg/mL至约4.2mg/mL、约3.8mg/mL至约4.3mg/mL、约3.9mg/mL至约4.4mg/mL、约4mg/mL至约4.5mg/mL、约4.1mg/mL至约4.6mg/mL、约4.2mg/mL至约4.7mg/mL、约4.3mg/mL至约4.8mg/mL、约4.4mg/mL至约4.9mg/mL或约4.5mg/mL至约5mg/mL的浓度存在于本文所述的药物制剂中。

通过添加添加剂或药剂，可以使本文公开的药物剂在制剂中更易溶。制剂的溶解度的改善可以增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约450％或约500％。

通过添加本文所述的第二化合物例如对乙酰氨基酚，可以使本文所述的药物制剂的第一化合物例如普瑞巴林更易溶。在另一化合物的存在下，第一或第二化合物的溶解度可以增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约450％或约500％。

本文所述的药物制剂的稳定性可以通过在配制时，例如在特定pH下，分析在特定温度下在特定时间段内剩余的活性成分的量来确定。另外，药物制剂的稳定性可以通过在配制时，例如在特定pH下，确定在特定温度下在特定时间段内药物制剂中存在的杂质的量来评估。活性成分和杂质的量可以通过例如高效液相色谱(HPLC)来确定。

本文公开的制剂可以稳定约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约4周、约6周、约8周、约10周、约12周、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约一年。本文公开的制剂可以例如在约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约60℃、约70℃或约80℃下稳定。本文所述的制剂在施用于受试者之前可以稳定或储存例如约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约30小时、约36小时、约42小时、约48小时、约60小时、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月、约2年、约25个月、约26个月、约27个月、约28个月、约29个月、约30个月、约31个月、约32个月、约33个月、约34个月、约35个月或约3年。

本文所述的单位剂型在施用于受试者之前可以稳定或储存例如约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约30小时、约36小时、约42小时、约48小时、约60小时、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月、约2年、约25个月、约26个月、约27个月、约28个月、约29个月、约30个月、约31个月、约32个月、约33个月、约34个月、约35个月或约3年。

本文所述的制剂的稳定性可以在例如约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约30小时、约36小时、约42小时、约48小时、约60小时、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月、约2年、约25个月、约26个月、约27个月、约28个月、约29个月、约30个月、约31个月、约32个月、约33个月、约34个月、约35个月或约3年后测量。

本文所述的药物组合物可以在任何合适的温度下使用、储存、测试、分析或测定。温度的非限制性实例包括约0℃、约1℃、约2℃、约3℃、约4℃、约5℃、约6℃、约7℃、约8℃、约9℃、约10℃、约11℃、约12℃、约13℃、约14℃、约15℃、约16℃、约17℃、约18℃、约19℃、约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、约25℃、约26℃、约27℃、约28℃、约29℃、约30℃、约31℃、约32℃、约33℃、约34℃、约35℃、约36℃、约37℃、约38℃、约39℃、约40℃、约41℃、约42℃、约43℃、约44℃、约45℃、约46℃、约47℃、约48℃、约49℃、约50℃、约51℃、约52℃、约53℃、约54℃、约55℃、约56℃、约57℃、约58℃、约59℃、约60℃、约61℃、约62℃、约63℃、约64℃、约65℃、约66℃、约67℃、约68℃、约69℃、约70℃、约71℃、约72℃、约73℃、约74℃或约75℃。

本文所述的药物组合物可以在室温下使用、储存、测试、分析或测定。室温可以是例如约20.0℃、约20.1℃、约20.2℃、约20.3℃、约20.4℃、约20.5℃、约20.6℃、约20.7℃、约20.8℃、约20.9℃、约21.0℃、约21.1℃、约21.2℃、约21.3℃、约21.4℃、约21.5℃、约21.6℃、约21.7℃、约21.8℃、约21.9℃、约22.0℃、约22.1℃、约22.2℃、约22.3℃、约22.4℃、约22.5℃、约22.6℃、约22.7℃、约22.8℃、约22.9℃、约23.0℃、约23.1℃、约23.2℃、约23.3℃、约23.4℃、约23.5℃、约23.6℃、约23.7℃、约23.8℃、约23.9℃、约24.0℃、约24.1℃、约24.2℃、约24.3℃、约24.4℃、约24.5℃、约24.6℃、约24.7℃、约24.8℃、约24.9℃或约25.0℃。

本文所述的药物组合物可以在例如约0.5mL、约1mL、约2mL、约3mL、约4mL、约5mL、约6mL、约7mL、约8mL、约9mL、约10mL、约11mL、约12mL、约13mL、约14mL、约15mL、约16mL、约17mL、约18mL、约19mL、约20mL、约25mL、约30mL、约35mL、约40mL、约45mL、约50mL、约60mL、约70mL、约80mL、约90mL、约100mL、约150mL或约200mL体积的小瓶、管、容器、袋子或器皿中供应、储存或递送。

本文所述的药物制剂可以安置在可以密封的容器或器皿中。容器或器皿可以维持药物制剂的无菌性或减少药物制剂污染的可能性。本文所述的药物制剂可以安置在容器或器皿中，并被配制成例如单次使用剂量或多次使用剂量。容器或器皿可以是例如玻璃小瓶、安瓿或塑料柔性容器。塑料柔性容器可以由例如PVC(聚氯乙烯)或聚丙烯制成。容器可以是预填充注射器。

本文所述的药物制剂可以储存为等分试样中的液体，其具有约1至约500mL、约1至约250mL、约1至约200mL、约1至约150mL、约1至约125mL、约1至约120mL、约1至约110mL、约1至约100mL、约1至约90mL、约1至约80mL、约1至约70mL、约1至约60mL、约1至约50mL、约1至约40mL、约1至约30mL、约1至约20mL、约1至约10mL或约1至约5mL的总体积。剂量的量。

在实践本文提供的治疗方法或用途中，将治疗有效量的本文所述的化合物在药物组合物中施用于患有待治疗的疾病或病况的受试者。治疗有效量可根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、所用化合物的效力以及其他因素而在很大范围内变化。受试者可以是例如人类、老年成人、成人、青春期少年、青春期前少年、儿童、幼儿、婴儿或新生儿。受试者可以是患者。

本文所述的药物组合物可以以任何合适的体积配制。制剂体积可以是例如约0.1mL、约0.2mL、约0.3mL、约0.4mL、约0.5mL、约0.6mL、约0.7mL、约0.8mL、约0.9mL、约1mL、约1.1mL、约1.2mL、约1.3mL、约1.4mL、约1.5mL、约1.6mL、约1.7mL、约1.8mL、约1.9mL、约2mL、约2.1mL、约2.2mL、约2.3mL、约2.4mL、约2.5mL、约2.6mL、约2.7mL、约2.8mL、约2.9mL、约3mL、约3.1mL、约3.2mL、约3.3mL、约3.4mL、约3.5mL、约3.6mL、约3.7mL、约3.8mL、约3.9mL、约4mL、约4.1mL、约4.2mL、约4.3mL、约4.4mL、约4.5mL、约4.6mL、约4.7mL、约4.8mL、约4.9mL、约5mL、约5.1mL、约5.2mL、约5.3mL、约5.4mL、约5.5mL、约5.6mL、约5.7mL、约5.8mL、约5.9mL、约6mL、约6.1mL、约6.2mL、约6.3mL、约6.4mL、约6.5mL、约6.6mL、约6.7mL、约6.8mL、约6.9mL、约7mL、约7.1mL、约7.2mL、约7.3mL、约7.4mL、约7.5mL、约7.6mL、约7.7mL、约7.8mL、约7.9mL、约8mL、约8.1mL、约8.2mL、约8.3mL、约8.4mL、约8.5mL、约8.6mL、约8.7mL、约8.8mL、约8.9mL、约9mL、约9.1mL、约9.2mL、约9.3mL、约9.4mL、约9.5mL、约9.6mL、约9.7mL、约9.8mL、约9.9mL、约10mL、约11mL、约12mL、约13mL、约14mL、约15mL、约16mL、约17mL、约18mL、约19mL、约20mL、约30mL、约40mL、约50mL、约60mL、约70mL、约80mL、约90mL、约100mL、约150mL或约200mL。制剂体积可以是例如约0.1mL至约200mL、约0.1mL至约100mL、约0.1mL至约50mL、约0.1mL至约25mL、约0.1mL至约20mL、约0.1mL至约15mL、约0.1mL至约10mL、约0.1mL至约5mL、约0.1mL至约3mL、约0.1mL至约2mL、约0.1mL至约1mL、约1mL至约10mL、约1mL至约5mL、约1mL至约3mL或约1mL至约2mL。

治疗有效量的本文所述的化合物可以以例如约0.01μg、约0.05μg、约0.1μg、约0.15μg、约0.2μg、约0.25μg、约0.3μg、约0.35μg、约0.4μg、约0.5μg、约0.6μg、约0.7μg、约0.8μg、约0.9μg、约1μg、约2μg、约3μg、约4μg、约5μg、约10μg、约15μg、约20μg、约25μg、约30μg、约35μg、约40μg、约45μg、约50μg、约60μg、约70μg、约80μg、约90μg、约100μg、约125μg、约150μg、约175μg、约200μg、约250μg、约300μg、约350μg、约400μg、约450μg、约500μg、约600μg、约700μg、约800μg、约900μg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg或约20mg的质量存在于本文所述的组合物中。治疗有效量的本文所述的化合物可以以例如约0.01μg至约20mg、约0.01μg至约1mg、约0.01μg至约100μg、约0.01μg至约10μg、约0.1μg至约10μg、约1μg至约10μg、约500μg至约1mg、约1mg至约20mg、约1mg至约10mg、约1mg至约5mg、约1mg至约2mg、约5mg至约20mg或约10mg至约20mg的质量存在于本文所述的组合物中。

治疗有效量的本文所述的化合物可以以例如约0.001mg/mL、约0.002mg/mL、约0.003mg/mL、约0.004mg/mL、约0.005mg/mL、约0.006mg/mL、约0.007mg/mL、约0.008mg/mL、约0.009mg/mL、约0.01mg/mL、约0.02mg/mL、约0.03mg/mL、约0.04mg/mL、约0.05mg/mL、约0.06mg/mL、约0.07mg/mL、约0.08mg/mL、约0.09mg/mL、约0.1mg/mL、约0.2mg/mL、约0.25mg/mL、约0.3mg/mL、约0.4mg/mL、约0.5mg/mL、约0.6mg/mL、约0.7mg/mL、约0.8mg/mL、约0.9mg/mL、约1mg/mL、约1.5mg/mL、约2mg/mL、约2.5mg/mL、约3mg/mL、约3.5mg/mL、约4mg/mL、约4.5mg/mL、约5mg/mL、约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL、约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL、约45mg/mL、约50mg/mL、约60mg/mL、约70mg/mL、约80mg/mL、约90mg/mL或约100mg/mL的浓度存在于本文所述的组合物中。治疗有效量的本文所述的化合物可以以例如约0.1mg/mL至约20mg/mL、约0.1mg/mL至约50mg/mL、约0.25mg/mL至约6mg/mL、约1mg/mL至约20mg/mL、约2mg/mL至约20mg/mL、约5mg/mL至约15mg/mL、约8mg/mL至约12mg/mL、约9mg/mL至约11mg/mL、约9.5mg/mL至约10.5mg/mL、约9.9mg/mL至约10.1mg/mL、约3mg/mL至约6mg/mL、约3.5mg/mL至约5.5mg/mL、约4mg/mL至约5mg/mL或约4.4mg/mL至约4.6mg/mL的浓度存在于本文所述的组合物中。治疗有效量的本文所述的化合物可以以例如至少约0.5mg/mL、至少约1mg/mL、至少约1.5mg/mL、至少约3mg/mL或至少约5mg/mL的浓度存在于本文所述的组合物中。在同一制剂中，治疗有效量的对乙酰氨基酚可以为至少约8mg/mL、至少约10mg/mL、至少约15mg/mL或至少约20mg/mL。

治疗有效量的本文所述的化合物可以是基于受试者体重的剂量，例如约0.5mg/kg、约1mg/kg、约1.25mg/kg、约1.5mg/kg、约1.75mg/kg、约2mg/kg、约2.25mg/kg、约2.5mg/kg、约2.75mg/kg、约3mg/kg、约3.25mg/kg、约3.5mg/kg、约3.75mg/kg、约4mg/kg、约4.25mg/kg、约4.5mg/kg、约4.75mg/kg、约5mg/kg、约5.25mg/kg、约5.5mg/kg、约5.75mg/kg、约6mg/kg、约6.25mg/kg、约6.5mg/kg、约6.75mg/kg、约7mg/kg、约7.25mg/kg、约7.5mg/kg、约7.75mg/kg、约8mg/kg、约8.25mg/kg、约8.5mg/kg、约8.75mg/kg、约9mg/kg、约9.25mg/kg、约9.5mg/kg、约9.75mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg或约50mg/kg。治疗有效量的本文所述的化合物可以是基于受试者体重的剂量，例如约0.5mg/kg至约50mg/kg、约0.5mg/kg至约1mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、约5mg/kg至约10mg/kg、约10mg/kg至约15mg/kg、约15mg/kg至约20mg/kg、约20mg/kg至约25mg/kg、约25mg/kg至约30mg/kg、约30mg/kg至约35mg/kg、约35mg/kg至约40mg/kg、约40mg/kg至约45mg/kg或约45mg/kg至约50mg/kg。

本文所述的药物组合物可以在任何合适的pH下配制。该pH可以是例如约2、约2.05、约2.1、约2.15、约2.2、约2.25、约2.3、约2.35、约2.4、约2.45、约2.5、约2.55、约2.6、约2.65、约2.7、约2.75、约2.8、约2.85、约2.9、约2.95、约3、约3.05、约3.1、约3.15、约3.2、约3.25、约3.3、约3.35、约3.4、约3.45、约3.5、约3.55、约3.6、约3.65、约3.7、约3.75、约3.8、约3.85、约3.9、约3.95、约4、约4.05、约4.1、约4.15、约4.2、约4.25、约4.3、约4.35、约4.4、约4.45、约4.5、约4.55、约4.6、约4.65、约4.7、约4.75、约4.8、约4.85、约4.9、约4.95、约5、约5.05、约5.1、约5.15、约5.2、约5.25、约5.3、约5.35、约5.4、约5.45、约5.5、约5.55、约5.6、约5.65、约5.7、约5.75、约5.8、约5.85、约5.9、约5.95、约6、约6.05、约6.1、约6.15、约6.2、约6.25、约6.3、约6.35、约6.4、约6.45、约6.5、约6.55、约6.6、约6.65、约6.7、约6.75、约6.8、约6.85、约6.9、约6.95、约7、约7.05、约7.1、约7.15、约7.2、约7.25、约7.3、约7.35、约7.4、约7.45、约7.5、约7.55、约7.6、约7.65、约7.7、约7.75、约7.8、约7.85、约7.9、约7.95或约8。

本文所述的药物组合物可以在任何合适的pH下配制。该pH可以是例如约2至约2.2、约2.05至约2.25、约2.1至约2.3、约2.15至约2.35、约2.2至约2.4、约2.25至约2.45、约2.3至约2.5、约2.35至约2.55、约2.4至约2.6、约2.45至约2.65、约2.5至约2.7、约2.55至约2.75、约2.6至约2.8、约2.65至约2.85、约2.7至约2.9、约2.75至约2.95、约2.8至约3、约2.85至约3.05、约2.9至约3.1、约2.95至约3.15、约3至约3.2、约3.05至约3.25、约3.1至约3.3、约3.15至约3.35、约3.2至约3.4、约3.25至约3.45、约3.3至约3.5、约3.35至约3.55、约3.4至约3.6、约3.45至约3.65、约3.5至约3.7、约3.55至约3.75、约3.6至约3.8、约3.65至约3.85、约3.7至约3.9、约3.7至约3.8、约3.75至约3.95、约3.75至约3.8、约3.8至约3.85、约3.75至约3.85、约3.8至约4、约3.85至约4.05、约3.9至约4.1、约3.95至约4.15、约4至约4.2、约4.05至约4.25、约4.1至约4.3、约4.15至约4.35、约4.2至约4.4、约4.25至约4.45、约4.3至约4.5、约4.35至约4.55、约4.4至约4.6、约4.45至约4.65、约4.5至约4.7、约4.55至约4.75、约4.6至约4.8、约4.65至约4.85、约4.7至约4.9、约4.75至约4.95、约4.8至约5、约4.85至约5.05、约4.9至约5.1、约4.95至约5.15、约5至约5.2、约5.05至约5.25、约5.1至约5.3、约5.15至约5.35、约5.2至约5.4、约5.25至约5.45、约5.3至约5.5、约5.35至约5.55、约5.4至约5.6、约5.45至约5.65、约5.5至约5.7、约5.55至约5.75、约5.6至约5.8、约5.65至约5.85、约5.7至约5.9、约5.75至约5.95、约5.8至约6、约5.85至约6.05、约5.9至约6.1、约5.95至约6.15、约6至约6.2、约6.05至约6.25、约6.1至约6.3、约6.1至约6.3、约6.15至约6.35、约6.2至约6.4、约6.25至约6.45、约6.3至约6.5、约6.35至约6.55、约6.4至约6.6、约6.45至约6.65、约6.5至约6.7、约6.55至约6.85、约6.6至约6.8、约6.65至约6.85、约6.7至约6.9、约6.75至约6.95、约6.8至约7、约6.85至约7.05、约6.9至约7.1、约6.95至约7.15、约7至约7.2、约7.05至约7.25、约7.1至约7.3、约7.15至约7.35、约7.2至约7.4、约7.25至约7.45、约7.3至约7.5、约7.35至约7.55、约7.4至约7.6、约7.45至约7.65、约7.5至约7.7、约7.55至约7.75、约7.6至约7.8、约7.65至约7.85、约7.7至约7.9、约7.75至约7.95、约7.8至约8或约7.85至约8。

在一些实施方案中，本文所述的药物制剂的pH为约4至约7。在一些实施方案中，本文所述的药物制剂的pH为约4至约6。在一些实施方案中，本文所述的药物制剂的pH为约5至约6。在一些实施方案中，本文所述的药物制剂的pH为约5.5至约6。在一些实施方案中，本文所述的药物制剂的pH为5.5。在一些实施方案中，本文所述的药物制剂的pH为6。

本公开内容的药物组合物可以是本文所述的任何药物化合物与其他化学组分的组合，所述其他化学组分诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。药物组合物便于化合物向生物体的施用。药物组合物可以通过治疗有效途径施用，例如口服、静脉内、皮下、肌肉内、真皮下、经皮或肠胃外施用。本文所述的药物制剂可以作为静脉内输注施用。

药物制剂可以被配制用于作为可注射制剂而静脉内施用。药物制剂可以是适合于肠胃外注射的形式，其是在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液，并且可以包含诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂等配制剂。用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。活性化合物的悬浮液可以制备为油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可包含增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物溶解度的药剂，以允许制备高浓度的溶液。备选地，活性成分可以是粉末形式，以在使用前用合适的媒介物例如无菌无热原水构造。

本文所述的组合物可以包装为试剂盒。在一些实施方案中，试剂盒包括关于组合物的施用或使用的书面说明。书面材料可以是例如标签。书面材料可以建议施用的条件方法。该说明向受试者和指导医师提供了用于从治疗的施用获得最佳临床结果的最佳指导。在一些实施方案中，标签可以由管理机构批准，该管理机构例如美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)或其他管理机构。

本文所述的药物组合物的制造方法可涉及在制造罐中制造。制造罐可以容纳例如脱氧的水。例如，通过使用氮气、氩气或氦气进行鼓泡，可以使制造罐中的水脱氧。鼓泡可将水中氧的量减少至约0.01ppm、约0.02ppm、约0.03ppm、约0.04ppm、约0.05ppm、约0.1ppm、约0.15ppm、约0.2ppm、约0.25ppm、约0.3ppm、约0.35ppm、约0.4ppm、约0.45ppm、约0.5ppm、约0.6ppm、约0.7ppm、约0.8ppm、约0.9ppm、约1ppm、约1.5ppm或约2ppm。

药学上可接受的赋形剂。

药学上可接受的赋形剂的非限制性实例可见于例如Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)，其各自通过引用全文并入。

在一些实施方案中，本文提供的药物组合物包含缓冲液作为赋形剂。缓冲液的非限制性实例包括磷酸钾、磷酸钠、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、盐水柠檬酸钠缓冲液(SSC)、乙酸盐、盐水、生理盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、4-2-羟乙基-1-哌嗪乙磺酸缓冲液(HEPES)、3-(N-吗啉)丙磺酸缓冲液(MOPS)和哌嗪-N,N’-双(2-乙磺酸)缓冲液(PIPES)、柠檬酸一水合物、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或其任何组合。

在一些实施方案中，本文提供的药物组合物包含醇作为赋形剂。醇的非限制性实例包括乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、氯丁醇、异丙醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇(galactilol)、岩藻糖醇(fucitol)、乳糖醇或其任何组合。

药物制剂可以与聚乙二醇(PEG)一起配制。可以使用分子量范围为约300g/mol至约10,000,000g/mol的PEG。PEG的非限制性实例包括PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 540、PEG 550、PEG 600、PEG 1000、PEG 1450、PEG 1500、PEG 2000、PEG 3000、PEG 3350、PEG4000、PEG 4600、PEG 6000、PEG 8000、PEG 10,000和PEG 20,000。

可用于本文所述的组合物中的其他赋形剂包括例如苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、丁化羟基苯甲醚、丁化羟基甲苯、氯丁醇、脱氢乙酸、乙二胺、乙基香兰素、甘油、次磷酸、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、苯甲酸钾、焦亚硫酸钾、山梨酸钾、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、山梨酸、thimerasol、乙酸、单硬脂酸铝、硼酸、氢氧化钙、硬脂酸钙、硫酸钙、四氯化钙、邻苯二甲酸醋酸纤维素(cellulose acetate pthalate)、微晶纤维素、氯仿、柠檬酸、依地酸和乙基纤维素。

在一些实施方案中，本文提供的药物组合物包含非质子溶剂作为赋形剂。非质子溶剂的非限制性实例包括全氟己烷、α,α,α-三氟甲苯、戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、十氢化萘、二噁烷、四氯化碳、氟利昂-11、苯、甲苯、二硫化碳、二异丙醚、乙醚、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、四氢呋喃、二氯甲烷、吡啶、2-丁酮、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈、环丁砜、二甲基亚砜和碳酸丙烯酯。

本文所述的药物组合物中赋形剂的量可以为药物制剂中化合物质量的约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约200％、约300％、约400％、约500％、约600％、约700％、约800％、约900％或约1000％。

本文所述的药物组合物中赋形剂的量可以为单位剂型的质量或体积的约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或约100％。

在一些实施方案中，赋形剂的添加可以改变本文所述的药物组合物的粘度。在一些实施方案中，赋形剂的使用可使流体的粘度增加或减少至少0.001帕斯卡-秒(Pa.s)、至少0.001Pa.s、至少0.0009Pa.s、至少0.0008Pa.s、至少0.0007Pa.s、至少0.0006Pa.s、至少0.0005Pa.s、至少0.0004Pa.s、至少0.0003Pa.s、至少0.0002Pa.s、至少0.0001Pa.s、至少0.00005Pa.s或至少0.00001Pa.s。

在一些实施方案中，向本文所述的药物组合物添加赋形剂可以使组合物的粘度增加或减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％。在一些实施方案中，向本文所述的药物组合物添加赋形剂可以使组合物的粘度增加或减少不大于5％、不大于10％、不大于15％、不大于20％、不大于25％、不大于30％、不大于35％、不大于40％、不大于45％、不大于50％、不大于55％、不大于60％、不大于65％、不大于70％、不大于75％、不大于80％、不大于85％、不大于90％、不大于95％或不大于99％。纯度。

本文所述的制剂或单位剂型可在指定的时间段内表现出例如约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％、约2％、约2.1％、约2.2％、约2.3％、约2.4％、约2.5％、约2.6％、约2.7％、约2.8％、约2.9％、约3％、约3.1％、约3.2％、约3.3％、约3.4％、约3.5％、约3.6％、约3.7％、约3.8％、约3.9％、约4％、约4.1％、约4.2％、约4.3％、约4.4％、约4.5％、约4.6％、约4.7％、约4.8％、约4.9％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％或约10％的降解。本文公开的制剂或单位剂型的降解可以在储存约24小时、约36小时、约72小时、约96小时、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约8个月、约10个月、约1年、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月、约2年、约25个月、约26个月、约27个月、约28个月、约29个月、约30个月、约31个月、约32个月、约33个月、约34个月、约35个月或约3年后评估。本文公开的制剂或单位剂型的降解可在例如约0℃、约1℃、约2℃、约3℃、约4℃、约5℃、约6℃、约7℃、约8℃、约9℃、约10℃、约11℃、约12℃、约13℃、约14℃、约15℃、约16℃、约17℃、约18℃、约19℃、约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、约25℃、约26℃、约27℃、约28℃、约29℃、约30℃、约31℃、约32℃、约33℃、约34℃、约35℃、约36℃、约37℃、约38℃、约39℃、约40℃、约41℃、约42℃、约43℃、约44℃、约45℃、约46℃、约47℃、约48℃、约49℃、约50℃、约55℃、约60℃、或者约0℃至约5℃、约1℃至约6℃、约2℃至约7℃、约2℃至约8℃、约3℃至约8℃、约4℃至约9℃、约5℃至约10℃、约6℃至约11℃、约7℃至约12℃、约8℃至约13℃、约9℃至约14℃、约10℃至约15℃、约11℃至约16℃、约12℃至约17℃、约13℃至约18℃、约14℃至约19℃、约15℃至约20℃、约16℃至约21℃、约17℃至约22℃、约18℃至约23℃、约19℃至约24℃、约20℃至约25℃、约21℃至约26℃、约22℃至约27℃、约23℃至约28℃、约24℃至约29℃、约25℃至约30℃、约26℃至约31℃、约27℃至约32℃、约28℃至约33℃、约29℃至约34℃、约30℃至约35℃、约31℃至约36℃、约32℃至约37℃、约33℃至约38℃、约34℃至约39℃、约35℃至约40℃、约36℃至约41℃、约37℃至约42℃、约38℃至约43℃、约39℃至约44℃、约40℃至约45℃、约41℃至约46℃、约42℃至约47℃、约43℃至约48℃、约44℃至约49℃、约45℃至约50℃或约55℃至约60℃的温度下评估。

本文所述的药物制剂的纯度可以通过在配制时，例如在特定pH下，分析在特定温度下在特定时间段内剩余的活性成分的量来确定。另外，药物制剂的纯度可以通过在配制时，例如在特定pH下，确定在特定温度下在特定时间段内药物制剂中存在的杂质的量来评估。活性成分和杂质的量可以通过例如HPLC确定。

本文的任何化合物可以是纯化的。化合物可以是至少1％纯、至少2％纯、至少3％纯、至少4％纯、至少5％纯、至少6％纯、至少7％纯、至少8％纯、至少9％纯、至少10％纯、至少11％纯、至少12％纯、至少13％纯、至少14％纯、至少15％纯、至少16％纯、至少17％纯、至少18％纯、至少19％纯、至少20％纯、至少21％纯、至少22％纯、至少23％纯、至少24％纯、至少25％纯、至少26％纯、至少27％纯、至少28％纯、至少29％纯、至少30％纯、至少31％纯、至少32％纯、至少33％纯、至少34％纯、至少35％纯、至少36％纯、至少37％纯、至少38％纯、至少39％纯、至少40％纯、至少41％纯、至少42％纯、至少43％纯、至少44％纯、至少45％纯、至少46％纯、至少47％纯、至少48％纯、至少49％纯、至少50％纯、至少51％纯、至少52％纯、至少53％纯、至少54％纯、至少55％纯、至少56％纯、至少57％纯、至少58％纯、至少59％纯、至少60％纯、至少61％纯、至少62％纯、至少63％纯、至少64％纯、至少65％纯、至少66％纯、至少67％纯、至少68％纯、至少69％纯、至少70％纯、至少71％纯、至少72％纯、至少73％纯、至少74％纯、至少75％纯、至少76％纯、至少77％纯、至少78％纯、至少79％纯、至少80％纯、至少81％纯、至少82％纯、至少83％纯、至少84％纯、至少85％纯、至少86％纯、至少87％纯、至少88％纯、至少89％纯、至少90％纯、至少91％纯、至少92％纯、至少93％纯、至少94％纯、至少95％纯、至少96％纯、至少97％纯、至少98％纯、至少99％纯、至少99.1％纯、至少99.2％纯、至少99.3％纯、至少99.4％纯、至少99.5％纯、至少99.6％纯、至少99.7％纯、至少99.8％纯或至少99.9％纯。

本文所述的组合物中的杂质的量可以是存在于该组合物中的化合物的质量的例如约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％、约2％、约2.1％、约2.2％、约2.3％、约2.4％、约2.5％、约2.6％、约2.7％、约2.8％、约2.9％、约3％、约3.1％、约3.2％、约3.3％、约3.4％、约3.5％、约3.6％、约3.7％、约3.8％、约3.9％、约4％、约4.1％、约4.2％、约4.3％、约4.4％、约4.5％、约4.6％、约4.7％、约4.8％、约4.9％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。

当制剂作为液体制剂在低于约60℃的温度下储存超过至少约一周、至少约两周、至少约三周或至少约一个月时，本文所述的制剂中存在的一种或两种非阿片样物质镇痛药的降解量可以维持在约10％、约5％或约2％以下。

本文所述的药物制剂中的杂质可包括例如4-氨基苯酚(对氨基苯酚)、4-(2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮(MPP；普瑞巴林内酰胺)或任何未知杂质。

可用于鉴定本文所述的制剂中的杂质和活性成分的量的方法的非限制性实例包括HPLC、反相HPLC(RP-HPLC)、质谱(MS)、基质辅助激光解吸-电离飞行时间(MALDI-TOF)、电喷雾电离-飞行时间(ESI-TOF)、气相色谱-质谱(GC-MS)、液相色谱-质谱(LC-MS)和双向凝胶电泳。

HPLC可用于使用高压通过固体吸附剂材料(表示固定相)的填充柱分离混合物的组分来鉴定杂质。根据施加到柱的压力、固定相中使用的材料、固定相中使用的颗粒的大小、柱中使用的溶剂的组成以及柱的温度，样品组分可与柱发生不同的相互作用。样品组分与固定相之间的相互作用可影响样品的组分移动穿过柱所需的时间。组分从注入点到洗脱行进通过柱所需的时间称为保留时间。

当从柱洗脱后，可以使用连接到柱上的UV检测器检测洗脱的组分。检测到组分的光的波长联合组分的保留时间可用于鉴定组分。此外，检测器显示的峰可用于确定初始样品中存在的组分的数量。可用于检测样品组分的光的波长包括例如约200nm、约225nm、约250nm、约275nm、约300nm、约325nm、约350nm、约375nm和约400nm。

质谱(MS)也可用于鉴定本文所述的制剂中的杂质。可以将样品注入质谱仪中。注入后，样品可以被电离，并根据电离产生的质荷比在谱上被检测为离子。然后可以使用质荷比确定样品中存在的杂质。药代动力学和药效学。

如本文所述，可以调节剂量以实现期望的药代动力学或药效学谱，诸如期望的或有效的血液谱。

药代动力学和药效学数据可以通过各种实验技术获得。描述特定组合物的适当药代动力学和药效学谱的组分可以由于人类受试者中药物代谢的变化而变化。药代动力学和药效学谱可以基于受试者组的平均参数的确定。受试者组包括适合于确定代表性平均值的任何合理数目的受试者，例如5名受试者、10名受试者、15名受试者、20名受试者、25名受试者、30名受试者、35名受试者或更多。例如，通过针对每个测量参数计算所有受试者的测量值的平均数来确定平均值。如本文所述，可以调节剂量以实现期望的药代动力学或药效学谱，诸如期望的或有效的血液谱。

药效学参数可以是适合于描述本文所述的组合物的任何参数。例如，可以在给药后例如约零分钟、约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟、约8分钟、约9分钟、约10分钟、约11分钟、约12分钟、约13分钟、约14分钟、约15分钟、约16分钟、约17分钟、约18分钟、约19分钟、约20分钟、约21分钟、约22分钟、约23分钟、约24分钟、约25分钟、约26分钟、约27分钟、约28分钟、约29分钟、约30分钟、约31分钟、约32分钟、约33分钟、约34分钟、约35分钟、约36分钟、约37分钟、约38分钟、约39分钟、约40分钟、约41分钟、约42分钟、约43分钟、约44分钟、约45分钟、约46分钟、约47分钟、约48分钟、约49分钟、约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约零小时、约0.5小时、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时、约5小时、约5.5小时、约6小时、约6.5小时、约7小时、约7.5小时、约8小时、约8.5小时、约9小时、约9.5小时、约10小时、约10.5小时、约11小时、约11.5小时、约12小时、约12.5小时、约13小时、约13.5小时、约14小时、约14.5小时、约15小时、约15.5小时、约16小时、约16.5小时、约17小时、约17.5小时、约18小时、约18.5小时、约19小时、约19.5小时、约20小时、约20.5小时、约21小时、约21.5小时、约22小时、约22.5小时、约23小时、约23.5小时或约24小时的时间处获得药效学谱。

药代动力学参数可以是适合于描述本文公开的化合物的任何参数。C_max可以是例如不小于约1ng/mL；不小于约5ng/mL；不小于约10ng/mL；不小于约15ng/mL；不小于约20ng/mL；不小于约25ng/mL；不小于约50ng/mL；不小于约75ng/mL；不小于约100ng/mL；不小于约200ng/mL；不小于约300ng/mL；不小于约400ng/mL；不小于约500ng/mL；不小于约600ng/mL；不小于约700ng/mL；不小于约800ng/mL；不小于约900ng/mL；不小于约1000ng/mL；不小于约1250ng/mL；不小于约1500ng/mL；不小于约1750ng/mL；不小于约2000ng/mL；不小于约5000mg/mL；不小于约10,000ng/mL；不小于约15,000ng/mL；不小于约20,000ng/mL；不小于约30,000ng/mL；不小于约40,000ng/mL；或适于描述本文所述的化合物的药代动力学谱的任何其他C_max。C_max可以是例如约1ng/mL至约5,000ng/mL；约1ng/mL至约4,500ng/mL；约1ng/mL至约4,000ng/mL；约1ng/mL至约3,500ng/mL；约1ng/mL至约3,000ng/mL；约1ng/mL至约2,500ng/mL；约1ng/mL至约2,000ng/mL；约1ng/mL至约1,500ng/mL；约1ng/mL至约1,000ng/mL；约1ng/mL至约900ng/mL；约1ng/mL至约800ng/mL；约1ng/mL至约700ng/mL；约1ng/mL至约600ng/mL；约1ng/mL至约500ng/mL；约1ng/mL至约450ng/mL；约1ng/mL至约400ng/mL；约1ng/mL至约350ng/mL；约1ng/mL至约300ng/mL；约1ng/mL至约250ng/mL；约1ng/mL至约200ng/mL；约1ng/mL至约150ng/mL；约1ng/mL至约125ng/mL；约1ng/mL至约100ng/mL；约1ng/mL至约90ng/mL；约1ng/mL至约80ng/mL；约1ng/mL至约70ng/mL；约1ng/mL至约60ng/mL；约1ng/mL至约50ng/mL；约1ng/mL至约40ng/mL；约1ng/mL至约30ng/mL；约1ng/mL至约20ng/mL；约1ng/mL至约10ng/mL；约1ng/mL至约5ng/mL；约10ng/mL至约4,000ng/mL；约10ng/mL至约3,000ng/mL；约10ng/mL至约2,000ng/mL；约10ng/mL至约1,500ng/mL；约10ng/mL至约1,000ng/mL；约10ng/mL至约900ng/mL；约10ng/mL至约800ng/mL；约10ng/mL至约700ng/mL；约10ng/mL至约600ng/mL；约10ng/mL至约500ng/mL；约10ng/mL至约400ng/mL；约10ng/mL至约300ng/mL；约10ng/mL至约200ng/mL；约10ng/mL至约100ng/mL；约10ng/mL至约50ng/mL；约25ng/mL至约500ng/mL；约25ng/mL至约100ng/mL；约50ng/mL至约500ng/mL；约50ng/mL至约100ng/mL；约100ng/mL至约500ng/mL；约100ng/mL至约400ng/mL；约100ng/mL至约300ng/mL；或约100ng/mL至约200ng/mL。

本文所述化合物的T_max可以是例如不大于约0.5小时、不大于约1小时、不大于约1.5小时、不大于约2小时、不大于约2.5小时、不大于约3小时、不大于约3.5小时、不大于约4小时、不大于约4.5小时、不大于约5小时或适于描述本文所述的化合物的药代动力学特征的任何其他T_max。T_max可以是例如约0.1小时至约24小时；约0.1小时至约0.5小时；约0.5小时至约1小时；约1小时至约1.5小时；约1.5小时至约2小时；约2小时至约2.5小时；约2.5小时至约3小时；约3小时至约3.5小时；约3.5小时至约4小时；约4小时至约4.5小时；约4.5小时至约5小时；约5小时至约5.5小时；约5.5小时至约6小时；约6小时至约6.5小时；约6.5小时至约7小时；约7小时至约7.5小时；约7.5小时至约8小时；约8小时至约8.5小时；约8.5小时至约9小时；约9小时至约9.5小时；约9.5小时至约10小时；约10小时至约10.5小时；约10.5小时至约11小时；约11小时至约11.5小时；约11.5小时至约12小时；约12小时至约12.5小时；约12.5小时至约13小时；约13小时至约13.5小时；约13.5小时至约14小时；约14小时至约14.5小时；约14.5小时至约15小时；约15小时至约15.5小时；约15.5小时至约16小时；约16小时至约16.5小时；约16.5小时至约17小时；约17小时至约17.5小时；约17.5小时至约18小时；约18小时至约18.5小时；约18.5小时至约19小时；约19小时至约19.5小时；约19.5小时至约20小时；约20小时至约20.5小时；约20.5小时至约21小时；约21小时至约21.5小时；约21.5小时至约22小时；约22小时至约22.5小时；约22.5小时至约23小时；约23小时至约23.5小时；或约23.5小时至约24小时。

本文所述的化合物的AUC_(0-inf)或AUC_(last)可以是例如不小于约1ng·hr/mL、不小于约5ng·hr/mL、不小于约10ng·hr/mL、不小于约20ng·hr/mL、不小于约30ng·hr/mL、不小于约40ng·hr/mL、不小于约50ng·hr/mL、不小于约100ng·hr/mL、不小于约150ng·hr/mL、不小于约200ng·hr/mL、不小于约250ng·hr/mL、不小于约300ng·hr/mL、不小于约350ng·hr/mL、不小于约400ng·hr/mL、不小于约450ng·hr/mL、不小于约500ng·hr/mL、不小于约600ng·hr/mL、不小于约700ng·hr/mL、不小于约800ng·hr/mL、不小于约900ng·hr/mL、不小于约1000ng·hr/mL、不小于约1250ng·hr/mL、不小于约1500ng·hr/mL、不小于约1750ng·hr/mL、不小于约2000ng·hr/mL、不小于约2500ng·hr/mL、不小于约3000ng·hr/mL、不小于约3500ng·hr/mL、不小于约4000ng·hr/mL、不小于约5000ng·hr/mL、不小于约6000ng·hr/mL、不小于约7000ng·hr/mL、不小于约8000ng·hr/mL、不小于约9000ng·hr/mL、不小于约10,000ng·hr/mL、不小于约15,000ng·hr/mL、不小于约20,000ng·hr/mL、不小于约25,000ng·hr/mL、不小于约30,000ng·hr/mL、不小于约40,000ng·hr/mL、不小于约50,000ng·hr/mL或适于描述本文所述的化合物的药代动力学特征的任何其他AUC_(0-inf)。化合物的AUC_(0-inf)可以是例如约1ng·hr/mL至约10,000ng·hr/mL；约1ng·hr/mL至约10ng·hr/mL；约10ng·hr/mL至约25ng·hr/mL；约25ng·hr/mL至约50ng·hr/mL；约50ng·hr/mL至约100ng·hr/mL；约100ng·hr/mL至约200ng·hr/mL；约200ng·hr/mL至约300ng·hr/mL；约300ng·hr/mL至约400ng·hr/mL；约400ng·hr/mL至约500ng·hr/mL；约500ng·hr/mL至约600ng·hr/mL；约600ng·hr/mL至约700ng·hr/mL；约700ng·hr/mL至约800ng·hr/mL；约800ng·hr/mL至约900ng·hr/mL；约900ng·hr/mL至约1,000ng·hr/mL；约1,000ng·hr/mL至约1,250ng·hr/mL；约1,250ng·hr/mL至约1,500ng·hr/mL；约1,500ng·hr/mL至约1,750ng·hr/mL；约1,750ng·hr/mL至约2,000ng·hr/mL；约2,000ng·hr/mL至约2,500ng·hr/mL；约2,500ng·hr/mL至约3,000ng·hr/mL；约3,000ng·hr/mL至约3,500ng·hr/mL；约3,500ng·hr/mL至约4,000ng·hr/mL；约4,000ng·hr/mL至约4,500ng·hr/mL；约4,500ng·hr/mL至约5,000ng·hr/mL；约5,000ng·hr/mL至约5,500ng·hr/mL；约5,500ng·hr/mL至约6,000ng·hr/mL；约6,000ng·hr/mL至约6,500ng·hr/mL；约6,500ng·hr/mL至约7,000ng·hr/mL；约7,000ng·hr/mL至约7,500ng·hr/mL；约7,500ng·hr/mL至约8,000ng·hr/mL；约8,000ng·hr/mL至约8,500ng·hr/mL；约8,500ng·hr/mL至约9,000ng·hr/mL；约9,000ng·hr/mL至约9,500ng·hr/mL；或约9,500ng·hr/mL至约10,000ng·hr/mL。

本文所述的化合物的血浆浓度可以是例如不小于约1ng/mL、不小于约5ng/mL、不小于约10ng/mL、不小于约15ng/mL、不小于约20ng/mL、不小于约25ng/mL、不小于约50ng/mL、不小于约75ng/mL、不小于约100ng/mL、不小于约150ng/mL、不小于约200ng/mL、不小于约300ng/mL、不小于约400ng/mL、不小于约500ng/mL、不小于约600ng/mL、不小于约700ng/mL、不小于约800ng/mL、不小于约900ng/mL、不小于约1000ng/mL、不小于约1200ng/mL或本文所述的化合物的任何其他血浆浓度。血浆浓度可以是例如约1ng/mL至约2,000ng/mL；约1ng/mL至约5ng/mL；约5ng/mL至约10ng/mL；约10ng/mL至约25ng/mL；约25ng/mL至约50ng/mL；约50ng/mL至约75ng/mL；约75ng/mL至约100ng/mL；约100ng/mL至约150ng/mL；约150ng/mL至约200ng/mL；约200ng/mL至约250ng/mL；约250ng/mL至约300ng/mL；约300ng/mL至约350ng/mL；约350ng/mL至约400ng/mL；约400ng/mL至约450ng/mL；约450ng/mL至约500ng/mL；约500ng/mL至约600ng/mL；约600ng/mL至约700ng/mL；约700ng/mL至约800ng/mL；约800ng/mL至约900ng/mL；约900ng/mL至约1,000ng/mL；约1,000ng/mL至约1,100ng/mL；约1,100ng/mL至约1,200ng/mL；约1,200ng/mL至约1,300ng/mL；约1,300ng/mL至约1,400ng/mL；约1,400ng/mL至约1,500ng/mL；约1,500ng/mL至约1,600ng/mL；约1,600ng/mL至约1,700ng/mL；约1,700ng/mL至约1,800ng/mL；约1,800ng/mL至约1,900ng/mL；或约1,900ng/mL至约2,000ng/mL。

药效学参数可以是适合于描述本公开内容的组合物的任何参数。例如，药效学谱可以展示出已经施用本文所述的药物制剂的受试者的疼痛耐受性增加。

可以针对用本文所述的方法施用的化合物进行计算的药效学和药代动力学参数的非限制性实例包括：a)施用的药物量，其可以表示为剂量D；b)给药间隔，其可以表示为τ；c)分配药物的表观体积，其可以表示为分布体积V_d，其中V_d＝D/C₀；d)给定血浆体积中的药物量，其可以表示为浓度C₀或C_ss，其中C₀或C_ss＝D/Vd，并且可以表示为多个样品的平均血浆浓度；e)药物的半衰期t_1/2，其中t_1/2＝ln(2)/k_e；f)药物从体内去除的速率k_e，其中k_e＝ln(2)/t_1/2＝CL/V_d；g)平衡方程所需的输注速率K_in，其中K_in＝C_ss.CL；h)施用单次剂量后浓度-时间曲线的积分，其可以表示为AUC_0-∞，其中

或者在稳定状态下，其可以表示为AUCτ_,ss，其中

i)每单位时间清除了药物的血浆体积，其可以表示为CL(清除率)，其中CL＝V_d.k_e＝D/AUC；j)药物的全身可用分数，其可以表示为f，其中

k)施用后药物的最大血浆浓度C_max；l)药物达到C_max所需的时间t_max；m)在施用下一次剂量之前药物达到的最小浓度C_min；以及n)在稳定状态下在一次给药间隔内的峰谷波动，其可以表示为

其中

当通过静脉内注射施用时，本文所述的药物组合物可以在施用的小于约例如一小时或两小时内以至少约50％、至少约70％、至少约80％或至少约90％的水平发挥作用。本文所述的药物组合物可以在施用后至少约1小时、至少约2小时、至少约3小时或至少约6小时以至少约50％、至少约70％、至少约80％或至少约90％的水平保持有效。

本文所述的药物制剂可以在手术前或手术后约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟、约8分钟、约9分钟、约10分钟、约11分钟、约12分钟、约13分钟、约14分钟、约15分钟、约16分钟、约17分钟、约18分钟、约19分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时、约5小时、约5.5小时、约6小时、约6.5小时、约7小时、约7.5小时、约8小时、约8.5小时、约9小时、约9.5小时、约10小时、约10.5小时、约11小时、约11.5小时、约12小时、约18小时、约24小时、约30小时、约36小时、约42小时或约48小时施用于受试者。本文所述的药物制剂可以在手术开始的同时施用于患者。本文所述的药物制剂可以在手术期间施用于患者。本文所述的药物制剂可以在手术结束后立即施用于患者。本文所述的药物制剂可以在手术之前、期间或之后一次或多次施用于患者。例如，本文所述的药物制剂可以一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天五次、一天六次、一天七次、一天八次、一天九次或一天十次施用于患者。本文所述的药物制剂可以每1小时、每2小时、每3小时、每4小时、每5小时、每6小时、每7小时、每8小时、每9小时、每10小时、每11小时或每12小时施用于患者。

本公开内容提供了药物制剂的几个实施方案，其在稳定性、施用、功效和调节制剂粘度方面提供了优点。本文公开的任何实施方案可以结合使用或单独使用。例如，本文公开的任何药学上可接受的赋形剂、方法、技术、溶剂或化合物可以与本文公开的任何其他药学上可接受的赋形剂、方法、技术、溶剂或化合物一起使用以实现任何治疗结果。化合物、赋形剂和其他制剂组分可以在任何此类制剂中以本文公开的任何量、比率或百分比存在，并且任何此类组合可治疗性地用于本文所述的任何目的并提供本文所述的任何粘度。

本文使用的实验方法。

转棒/加速棒(Rotarod/Accelerod)测试：转棒/加速棒测试可用于评估啮齿动物中的神经肌肉协调性和运动功能。将动物放在由水平取向的圆形棒组成的装置上，该装置通常具有脊状表面以增强抓握。然后，棒绕长轴旋转，旋转速度保持恒定(转棒)或随时间增加(加速棒)。动物试图停留在转棒上，并记录到跌倒的潜伏期(latency)。

转棒/加速棒测试可用于筛选药物或药物组合对运动功能或神经肌肉协调性的作用。可以将基线结果与治疗后的结果进行比较，或者可以将对照组与治疗组进行比较。到跌倒的潜伏期的减少被认为是神经肌肉协调性或运动功能受损的证据，这可以在神经变性和中枢神经系统损伤的动物模型中观察到。苯二氮卓类药物(诸如地西泮)可以损害转棒/加速棒测试的表现，并可作为阳性对照。

热板测试：热板测试是可以用于评估啮齿动物中的疼痛敏感性的测试。该测试基于放在热表面上的啮齿动物可以通过舔爪和/或跳跃表现出对该有害刺激的厌恶的原理。在测试中，将动物放在密闭的圆柱空间中以限制运动。该空间的地板表面维持在足够热以引起厌恶反应，但又不热到引起组织损伤的温度下，通常为50℃-56℃。监测动物，并记录至舔爪或跳跃的潜伏期。该测试可用于筛选新药或药物组合对疼痛检测阈值的作用；具有镇痛作用的物质会增加至舔舐/跳跃的潜伏期，而具有痛敏作用的物质会减少潜伏期。

体外溶血测试：体外溶血测试可用于确定感兴趣的治疗是否表现出红细胞(红血球)裂解活性。可以测试候选药物以评估制剂中活性化合物、其代谢物或赋形剂引起毒性溶血的潜力，该毒性溶血在体内可导致中性粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血、再生障碍性贫血或巨红细胞性贫血。

连续稀释感兴趣的化合物，并将其施加至悬浮在血浆或等渗缓冲液中的红细胞。用已知的溶血剂(例如，十二烷基硫酸钠)处理的红细胞作为阳性对照，并且用不含测试化合物的媒介物(例如，二甲基亚砜)处理的红细胞作为阴性对照。然后将样品在37℃下温育，离心去除完整细胞和大颗粒物质，并通过分光光度法测量上清液的吸光度。由于上清液中存在血红蛋白，因此吸光度可随溶血成比例地增加。然后可以使用类似于以下的公式来计算每个样品中的溶血百分比：

实施例

实施例1：pH对普瑞巴林和对乙酰氨基酚的溶解度的作用。

在室温下于不同pH值下测定普瑞巴林(PGB)和对乙酰氨基酚(APAP)在水中的溶解度。通过在水中以50mg/mL的浓度添加对乙酰氨基酚并以100mg/mL的浓度添加普瑞巴林来制备样品。然后将pH调节至所需范围。活性成分的浓度通过HPLC-UV确定。

从表1可以看出，在4-7的pH范围内没有观察到对乙酰氨基酚的溶解度的显著差异。

如表2所示，普瑞巴林的溶解度在pH 4下较高，在5-7的pH范围内为约31mg/mL。

当普瑞巴林和对乙酰氨基酚共溶解在水性载体中时，可以增加普瑞巴林和对乙酰氨基酚在水性载体中的浓度。通过在水中分别以50mg/mL和100mg/mL的浓度添加对乙酰氨基酚和普瑞巴林来制备溶解度样品，并将pH调节至所需范围。

从表3中可以看出，在普瑞巴林存在下，对乙酰氨基酚的溶解度增加至约21mg/mL，其为在pH 4下对乙酰氨基酚单独获得的溶解度的1.5倍以上。此外，与普瑞巴林单独在相同pH范围内获得的溶解度值相比，在5-7的pH范围内观察到普瑞巴林的溶解度在对乙酰氨基酚存在下增加。

实施例2：对乙酰氨基酚和普瑞巴林制剂的稳定性。

为了确定对乙酰氨基酚和普瑞巴林共制剂的稳定性，将柠檬酸盐缓冲液(10mM)、乙酸盐缓冲液(10mM)和磷酸盐缓冲液(10mM)安置在四个单独的制造罐中，如表4所示。将普瑞巴林、对乙酰氨基酚和其他赋形剂添加到每个罐，并填充所需数量的水(注射用水)，以分别获得4.5mg/mL和10mg/mL的浓度。

然后，使用HCl或NaOH重新调节每个罐的pH。罐的体积可以用脱氧水补足。

将本体溶液填充到100mL聚丙烯袋中，目标填充体积为100mL，然后塞住并密封。然后将袋与除氧剂一起进一步包装在铝袋中，并密封。

对样品进行测定和杂质的测试。表4示出了分别在两种不同pH条件下在两种不同缓冲液中的普瑞巴林和对乙酰氨基酚的四种不同制剂。

表5和表6提供了普瑞巴林或对乙酰氨基酚的测定值，其反映表4中所述的每种溶液中普瑞巴林或对乙酰氨基酚的剩余效力。

在每种测试溶液中，普瑞巴林或对乙酰氨基酚的测定值在60℃下2周后或者在40℃或25℃下一个月后仍保持至少98％或更高。

使用RP-HPLC和在205nm下的UV检测来测定组合剂量中的对乙酰氨基酚和普瑞巴林。通过使用Thermo Scientific Hypersil GOLD aQ柱可实现APAP和PGB彼此的分离，以及与药物产品中存在的杂质和降解物的分离。

在该程序中使用的色谱条件如下：

如表7-表9中所示，当溶液在40℃(加速的储存条件)或更低的温度下储存时，杂质水平低于可检测量。当溶液在60℃下储存时，载体溶液在pH 6下比在pH 5.5下的相同条件下产生更少的杂质。

例如，一个月后，所有测试样品均为澄清无色，并且在25℃和40℃下未显示沉淀迹象。在25℃和40℃下的一个月样品中，对乙酰氨基酚和普瑞巴林的测定值为约100％，并且没有观察到4-氨基苯酚和MPP水平。

如从表10和表11中进一步可见，在25℃和40℃下在一个月稳定性样品中检测到可忽略量的已知杂质4-氨基苯酚和4-(2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮(MPP，也称为普瑞巴林内酰胺)和未知杂质。

ND-未检出

ND-未检出。

ND-未检出。

实施例3：对乙酰氨基酚-普瑞巴林组合制剂的药代动力学参数。

通过在玻璃小瓶中如表10所示称量普瑞巴林和/或对乙酰氨基酚来制备用于测试的制剂。将活性成分溶于0.9％盐水(20mL)中以达到期望浓度。轻轻搅拌使盐水和小瓶成分混合，直到获得澄清溶液。将获得的澄清溶液通过无菌的0.45μm PVDF膜注射器过滤器过滤，然后用于进一步研究。

在大鼠体内进行对乙酰氨基酚、普瑞巴林以及对乙酰氨基酚和普瑞巴林组合制剂的15min输注后，在24h的时间段内分析药代动力学参数(表11、图1-对乙酰氨基酚；表12、图2-普瑞巴林)。

普瑞巴林的存在或不存在不影响对乙酰氨基酚在大鼠体内的药代动力学(表11；图1)。在存在或不存在对乙酰氨基酚的情况下，未观察到普瑞巴林的药代动力学谱的变化(表12；图2)。

当确定等效的一般范围(80％至125％)时，两个参数(C_max和AUC)均在等效范围内。这一发现进一步支持了任一种药物对另一种药物的药代动力学谱缺乏作用。因此，与单独使用任一种药物相比，对乙酰氨基酚和普瑞巴林的组合不改变最大血药浓度(C_max)，也不改变总暴露量(AUC)。

为了评估组合制剂的药代动力学和毒理学谱，对大鼠施用15分钟静脉内输注的对乙酰氨基酚(10mg/mL)、普瑞巴林(0.75mg/mL)、普瑞巴林(3mg/mL)、对乙酰氨基酚(10mg/mL)+普瑞巴林(0.75mg/mL)、对乙酰氨基酚(10mg/mL)+普瑞巴林(3mg/mL)或媒介物对照。在24h的时间段内收集血液样品，此时将大鼠放血，并收集血液用于临床病理学评估(化学、血液学和凝血)。最后，对所有动物进行尸体剖检(检查所有外部和内部的腔和器官)，并对颈静脉中的输注部位、肺、肝和肾进行组织病理学评估。

该研究的结果表明，在该研究的条件下，对乙酰氨基酚和普瑞巴林的组合制剂不改变临床病理学参数(血液学-表13，凝血-表14，临床化学-表15)。此外，与媒介物对照相比，在任何取样的组织中均未观察到组织病理学的变化(如表16中的肺所示)。

WBC-白细胞，LGLUCLE-大型未染色细胞，RBC-红细胞，MCV-平均细胞体积，MCH-平均细胞血红蛋白，MCHC-平均细胞血红蛋白浓度。盐水：每组n＝5，所有其他：每组n＝6。*＝p＜0.05(通过ANOVA得出)。

APPT-活化部分促凝血酶原激酶时间。盐水：每组n＝5，所有其他：每组n＝6。

ALP-碱性磷酸酶，ALT-丙氨酸氨基转移酶，AST-天冬氨酸氨基转移酶，UREAN-血尿素氮，PHOS-无机磷，GLOBUL-球蛋白(计算)，ALBGLOB-白蛋白/球蛋白比率(计算)。每组n＝6。*＝p<0.05，**＝p<0.01(通过ANOVA-DUNNETT得出)。

每组n＝6。

实施例4：通过组合制剂药物诱导的自身免疫性溶血性贫血的分析。

使用体外溶血测试用四种生物基质(小鼠、大鼠、犬和人未凝结全血)评估单独或组合的对乙酰氨基酚和普瑞巴林，以确定每种化合物对红细胞的溶血潜力。

将血液与对乙酰氨基酚(5、7.5、10mg/mL)；普瑞巴林(0.75、1.5和3mg/mL)；对乙酰氨基酚(10mg/mL)+普瑞巴林(0.75、1.5和3mg/mL)；盐水对照；或阳性对照(2％SDS)混合，并在37℃下温育15min。

基于该研究的结果(表17和表18)，在测试条件下，对乙酰氨基酚和普瑞巴林的组合在来自小鼠、大鼠、犬或人的血液中未引起溶血。

实施例5：组合制剂的药效学参数。

为了确定组合制剂的药效学参数，向大鼠施用对乙酰氨基酚、普瑞巴林或组合。通过转棒测试评估化合物对大鼠的作用。

为了测试单独普瑞巴林的作用，将不同剂量的普瑞巴林(5、10、20、40、60、80和100mg/kg)以15分钟输注施用于大鼠。在5只雄性Sprague-Dawley大鼠的组中评估普瑞巴林对大鼠运动控制的作用。在开始于时间0(输注后15分钟)之前30分钟的15分钟内，通过静脉内输注(IV-CI)施用媒介物和测试剂。在时间0之前60分钟，通过口服灌胃(PO)将氯丙嗪(30mg/kg)作为阳性对照施用于一组大鼠，用作实验的阳性对照。

在时间0和时间0后1小时，将大鼠置于加速的转棒上，并记录大鼠停留在转棒上的时间(秒)。

通过单向ANOVA随后进行Dunnett测试来分析结果，以在媒介物对照与测试物品/阳性对照组之间进行比较。如图3中的星号所示，小于0.05的p值被认为表明运动协调性的统计上显著的抑制。由于测试剂的作用，运动控制的抑制表现出明显的嗜睡/头晕。

此外，在伴随或不伴随对乙酰氨基酚的情况下测试了普瑞巴林的作用，以观察对乙酰氨基酚和普瑞巴林的组合是否影响普瑞巴林的药效学。

将伴随或不伴随对乙酰氨基酚(50mg/kg)的不同剂量的普瑞巴林(10、20或40mg/kg)以15分钟输注施用于大鼠，并在5只雄性Sprague-Dawley大鼠的组中评估普瑞巴林对大鼠运动控制的作用。在开始于时间0(输注后15分钟)之前30分钟的15分钟内，通过静脉内输注(IV-CI)施用媒介物和测试剂。在时间0之前60分钟，通过口服灌胃(PO)将氯丙嗪(30mg/kg)施用于一组大鼠，用作实验的阳性对照。在时间0和时间0后1小时，将大鼠置于加速的转棒上，并记录大鼠停留在转棒上的时间(秒)。

通过单向ANOVA随后进行Dunnett测试来分析结果，以在媒介物对照与测试物品/阳性对照组之间进行比较。如图4中的星号所示，小于0.05的p值被认为表明运动协调性的统计上显著的抑制。由于测试剂的作用，运动控制的抑制表现出明显的嗜睡/头晕。

实施例6：组合制剂对躯体疼痛的作用的分析。

使用热板测试评估在施用普瑞巴林、对乙酰氨基酚或组合制剂后对躯体疼痛的作用。以15分钟输注施用伴随或不伴随对乙酰氨基酚(50mg/kg)的不同剂量的普瑞巴林(10、20或40mg/kg)。在8只雄性Sprague-Dawley大鼠的组中测试对躯体疼痛的作用。

在开始于时间0(输注后15分钟)之前30分钟的15分钟内，通过静脉内输注(IV-CI)施用媒介物和测试剂。使用吗啡作为阳性对照，并在时间0之前60分钟通过皮下施用来施用(3mg/kg)。在时间0和时间0后1小时，将大鼠置于52℃的强热刺激下(热板)。基于引起爪缩回反应所需的时间(秒)(潜伏期)评估大鼠的疼痛阈值。

结果显示在图5中。通过单向ANOVA随后进行Dunnett测试来分析数据，以在媒介物对照与测试物品/阳性对照组之间进行比较。小于0.05的p值表明大鼠检测来自外部来源的躯体疼痛的能力的统计上显著的抑制。该结果表明普瑞巴林和对乙酰氨基酚的组合抑制躯体疼痛。

如从图5可见，吗啡的镇痛作用的起始(正如预期)几乎是立即的。至少一种组合(50mg/kg APAP；40mg/kg普瑞巴林)的起始相对较快。图5示出，50mg/kg对乙酰氨基酚；40mg/kg普瑞巴林制剂将潜伏期增加至约16秒，相比之下基线处的初始潜伏期为约8秒。此外，至少一种组合(50mg/kg APAP；40mg/kg普瑞巴林)具有协同镇痛作用，其超过了吗啡提供的镇痛的作用和持续时间。

实施例7：使用不同的缓冲液和pH的组合制剂中杂质水平的分析。

测试了对乙酰氨基酚和普瑞巴林的几种制剂，其中改变缓冲液和pH以确定制剂中的杂质水平。

表19-表25示出了在pH 5.5或6的各种缓冲液中测试的对乙酰氨基酚和普瑞巴林的不同组合制剂(A-G)。表26-表32提供了普瑞巴林和对乙酰氨基酚所检测到的杂质。表26-表32中每个杂质下方的数字表明杂质的相对保留时间。

以上结果表明，所有制剂在40℃的加速降解条件下在3或6个月后仍保持为澄清无色液体。结果还表明，测试样品在实验时间段内显示出最小的pH波动，并且在实验时间段内杂质也没有显著增加。

实施方案

以下非限制性实施方案提供了本发明的说明性实例，但不限制本发明的范围。

实施方案1.一种药物组合物，其在液体单位剂型中包含：a)加巴喷丁类似物；b)对乙酰氨基酚；c)pH调节剂；和d)水。

实施方案2.根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述加巴喷丁类似物是加巴喷丁或其药学上可接受的盐。

实施方案3.根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述加巴喷丁类似物是普瑞巴林或其药学上可接受的盐。

实施方案4.根据实施方案1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型进一步包含酸、所述酸的共轭碱或者所述酸和所述酸的共轭碱两者。

实施方案5.根据实施方案4所述的药物组合物，其中所述酸是柠檬酸。

实施方案6.根据实施方案4所述的药物组合物，其中所述酸是乙酸。

实施方案7.根据实施方案4所述的药物组合物，其中所述酸是磷酸。

实施方案8.根据实施方案1-7中任一项所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型进一步包含等渗诱导剂。

实施方案9.根据实施方案8所述的药物组合物，其中所述等渗诱导剂是氯化钠。

实施方案10.根据实施方案8所述的药物组合物，其中所述等渗诱导剂是甘露糖醇。

实施方案11.根据实施方案1-10中任一项所述的药物组合物，其中所述pH调节剂是氢氧化钠。

实施方案12.根据实施方案1-10中任一项所述的药物组合物，其中所述pH调节剂是盐酸。

实施方案13.根据实施方案1-12中任一项所述的药物组合物，其中所述加巴喷丁类似物以约0.1mg/mL至约50mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中。

实施方案14.根据实施方案1-13中任一项所述的药物组合物，其中所述对乙酰氨基酚以约2mg/mL至约20mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中。

实施方案15.根据实施方案1-14中任一项所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型进一步包含不超过约5％水平的加巴喷丁类似物的分解产物。

实施方案16.根据实施方案15所述的药物组合物，其中所述加巴喷丁类似物的分解产物是4-(2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮。

实施方案17.根据实施方案1-16中任一项所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型进一步包含不超过约0.5％水平的对乙酰氨基酚的分解产物。

实施方案18.根据实施方案17所述的药物组合物，其中所述对乙酰氨基酚的分解产物是4-氨基苯酚。

实施方案19.根据实施方案1-18中任一项所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型具有约4至约7的pH。

实施方案20.根据实施方案19所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型的pH为约5。

实施方案21.根据实施方案19所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型的pH为约5.5。

实施方案22.根据实施方案19所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型的pH为约6。

实施方案23.根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型进一步包含：e)酸、所述酸的共轭碱或者所述酸和所述酸的共轭碱两者；f)氯化钠；g)所述加巴喷丁化合物的分解产物；和h)所述对乙酰氨基酚的分解产物。

实施方案24.根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型包含：a)所述加巴喷丁类似物，其中所述加巴喷丁类似物为普瑞巴林或其药学上可接受的盐，其中所述普瑞巴林以约0.1至约20mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；b)所述对乙酰氨基酚，其中所述对乙酰氨基酚以约10mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；c)所述pH调节剂，其中所述pH调节剂为氢氧化钠；d)约1.87mg/mL的磷酸二氢钠；e)约5.5mg/mL氯化钠；和f)水，其中所述液体单位剂型具有约5至约7的pH。

实施方案25.根据实施方案24所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型的pH为约6。

实施方案26.根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型包含：a)所述加巴喷丁类似物，其中所述加巴喷丁类似物为普瑞巴林或其药学上可接受的盐，其中所述普瑞巴林以约0.1至约20mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；b)所述对乙酰氨基酚，其中所述对乙酰氨基酚以约10mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；c)所述pH调节剂，其中所述pH调节剂为氢氧化钠；d)约2.101mg/mL的柠檬酸一水合物；e)约2.25mg/mL氯化钠；和f)水，其中所述液体单位剂型具有约5至约7的pH。

实施方案27.根据实施方案26所述的药物组合物，其中所述液体单位剂量的pH为约6。

实施方案28.根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型包含：a)所述加巴喷丁类似物，其中所述加巴喷丁类似物为普瑞巴林或其药学上可接受的盐，其中所述普瑞巴林以约0.1至约20mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；b)所述对乙酰氨基酚，其中所述对乙酰氨基酚以约10mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；c)所述pH调节剂，其中所述pH调节剂为氢氧化钠；d)约1.55mg/mL的L-组氨酸；e)约2.25mg/mL氯化钠；和f)水，其中所述液体单位剂型具有约5至约7的pH。

实施方案29.根据实施方案28所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型的pH为约6。

实施方案30.根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型包含：a)所述加巴喷丁类似物，其中所述加巴喷丁类似物为普瑞巴林或其药学上可接受的盐，其中所述普瑞巴林以约0.1至约20mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；b)所述对乙酰氨基酚，其中所述对乙酰氨基酚以约10mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；c)所述pH调节剂，其中所述pH调节剂为氢氧化钠；d)约2.101mg/mL的柠檬酸一水合物；e)约5mg/mL氯化钠；和f)水，其中所述液体单位剂型具有约5至约7的pH。

实施方案31.根据实施方案30所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型的pH为约5.5。

实施方案32.根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型包含：a)所述加巴喷丁类似物，其中所述加巴喷丁类似物为普瑞巴林或其药学上可接受的盐，其中所述普瑞巴林以约0.1至约20mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；b)所述对乙酰氨基酚，其中所述对乙酰氨基酚以约10mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；c)所述pH调节剂，其中所述pH调节剂为氢氧化钠；d)约0.6mg/mL的乙酸；e)约5mg/mL氯化钠；和f)水，其中所述液体单位剂型具有约5至约7的pH。

实施方案33.根据实施方案32所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型的pH为约5.5。

实施方案34.根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型包含：a)所述加巴喷丁类似物，其中所述加巴喷丁类似物为普瑞巴林或其药学上可接受的盐，其中所述普瑞巴林以约0.1至约20mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；b)所述对乙酰氨基酚，其中所述对乙酰氨基酚以约10mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；c)所述pH调节剂，其中所述pH调节剂为氢氧化钠；d)约1.2mg/mL的磷酸二氢钠；e)约5.5mg/mL氯化钠；和f)水，其中所述液体单位剂型具有约5至约7的pH。

实施方案35.根据实施方案34所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型的pH为约6。

实施方案36.根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型进一步包含杂质，其中所述杂质基于以下来确定：(a)将所述液体单位剂型注入高效液相色谱装置中，其中所述装置包括：(i)色谱柱，其包含吸附剂颗粒作为固定相；(ii)穿过所述色谱柱的第一流动相，其中所述第一流动相是pH 7的水性磷酸二氢钾与2％的乙腈；和(iii)穿过所述色谱柱的第二流动相，其中所述第二流动相是pH 7的水性磷酸二氢钾与60％的乙腈；(b)在34分钟使所述液体单位剂型通过所述色谱柱；(c)使用所述第一流动相的梯度和所述第二流动相的梯度从所述色谱柱洗脱所述杂质，其中所述第一流动相和所述第二流动相各自以1.5mL/min的流速通过所述色谱柱；(d)使所述杂质穿过UV检测器以生成所述洗脱的单位剂型和所述杂质的UV谱；(e)基于所述杂质相对于标准物的保留时间来鉴定所述杂质；以及(f)基于从所述UV谱获得的所述杂质的峰的积分来计算所述杂质的量。

实施方案37.根据实施方案1-35中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于包装在袋子、玻璃小瓶或预填充注射器中。

实施方案38.根据实施方案37所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于包装在袋子中，其中所述袋子是聚合物袋子。

实施方案39.根据实施方案38所述的药物组合物，其中所述聚合物袋子是聚丙烯袋子，并且所述聚丙烯袋子进一步包装在铝外包装袋中。

实施方案40.根据实施方案39所述的药物组合物，其中所述铝外包装袋包含除氧剂。

实施方案41.一种治疗有需要的受试者中的疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的液体单位剂型，其中所述液体单位剂型包含：a)加巴喷丁类似物；b)对乙酰氨基酚；c)pH调节剂；和d)水。

实施方案42.根据实施方案41所述的方法，其中所述加巴喷丁类似物是加巴喷丁或其药学上可接受的盐。

实施方案43.根据实施方案41所述的方法，其中所述加巴喷丁类似物是普瑞巴林或其药学上可接受的盐。

实施方案44.根据实施方案41-43中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型进一步包含酸、所述酸的共轭碱或者所述酸和所述酸的共轭碱两者。

实施方案45.根据实施方案44所述的方法，其中所述酸是柠檬酸。

实施方案46.根据实施方案44所述的方法，其中所述酸是乙酸。

实施方案47.根据实施方案44所述的方法，其中所述酸是磷酸。

实施方案48.根据实施方案41-47中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型进一步包含等渗诱导剂。

实施方案49.根据实施方案48所述的方法，其中所述等渗诱导剂是氯化钠。

实施方案50.根据实施方案48所述的方法，其中所述等渗诱导剂是甘露糖醇。

实施方案51.根据实施方案41-50中任一项所述的方法，其中所述pH调节剂是氢氧化钠。

实施方案52.根据实施方案41-50中任一项所述的方法，其中所述pH调节剂是盐酸。

实施方案53.根据实施方案41-52中任一项所述的方法，其中所述加巴喷丁类似物以约0.1mg/mL至约50mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中。

实施方案54.根据实施方案41-52中任一项所述的方法，其中所述对乙酰氨基酚以约2mg/mL至约20mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中。

实施方案55.根据实施方案41-54中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型进一步包含不超过约5％水平的加巴喷丁类似物的分解产物。

实施方案56.根据实施方案55所述的方法，其中所述加巴喷丁类似物的分解产物是4-(2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮。

实施方案57.根据实施方案41-56中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型进一步包含不超过0.5％水平的对乙酰氨基酚的分解产物。

实施方案58.根据实施方案57所述的方法，其中所述对乙酰氨基酚的分解产物是4-氨基苯酚。

实施方案59.根据实施方案41-58中任一项所述的方法，其中所述液体单位剂型具有约4至约7的pH。

实施方案60.根据实施方案59所述的方法，其中所述液体单位剂型的pH为约5。

实施方案61.根据实施方案59所述的方法，其中所述液体单位剂型的pH为约5.5。

实施方案62.根据实施方案59所述的方法，其中所述液体单位剂型的pH为约6。

实施方案63.根据实施方案41-62中任一项所述的方法，其中所述疼痛是术后疼痛。

实施方案64.根据实施方案41-63中任一项所述的方法，其中在所述受试者经历外科手术之前24小时内将所述液体单位剂型施用于所述受试者。

实施方案65.根据实施方案41-63中任一项所述的方法，其中在所述受试者经历外科手术的同时将所述液体单位剂型施用于所述受试者。

实施方案66.根据实施方案41-63中任一项所述的方法，其中在所述受试者经历外科手术之后24小时内将所述液体单位剂型施用于所述受试者。

实施方案67.根据实施方案41-66中任一项所述的方法，其中所述施用是静脉内施用。

实施方案68.根据实施方案41-66中任一项所述的方法，其中所述施用是肌肉内施用。

实施方案69.根据实施方案41-66中任一项所述的方法，其中所述施用是皮下施用。

实施方案70.一种制造药物制剂的方法，所述方法包括：a)将水添加到制造罐；b)通过氮气鼓泡达到小于约1ppm的溶解氧水平，从而使所述制造罐中的所述水脱氧；c)向所述制造罐中的所述水添加缓冲液以提供混合物；d)向所述制造罐中的所述混合物添加pH调节剂，其中所述向所述制造罐中的所述混合物添加pH调节剂将所述混合物的pH调节至约pH4至约pH 7；e)将加巴喷丁类似物安置到所述制造罐中的所述混合物中；以及f)将对乙酰氨基酚安置到所述制造罐中的所述混合物中。

实施方案71.根据实施方案70所述的方法，进一步包括从所述制造罐移出所述混合物的一部分，并将从所述制造罐移出的所述混合物的一部分包装在容器中。

实施方案72.根据实施方案71所述的方法，其中所述容器是聚合物袋子。

实施方案73.根据实施方案71所述的方法，其中所述容器是玻璃小瓶或预填充注射器。

实施方案74.根据实施方案72所述的方法，其中所述聚合物袋子是聚丙烯袋子，并且所述聚丙烯袋子进一步包装在铝外包装袋中。

实施方案75.根据实施方案74所述的方法，其中所述铝外包装袋包含除氧剂。

实施方案76.根据实施方案70-75中任一项所述的方法，其中所述加巴喷丁类似物是加巴喷丁或其药学上可接受的盐。

实施方案77.根据实施方案70-75中任一项所述的方法，其中所述加巴喷丁类似物是普瑞巴林或其药学上可接受的盐。

实施方案78.根据实施方案70-77中任一项所述的方法，其中所述pH调节剂是氢氧化钠。

实施方案79.根据实施方案70-77中任一项所述的方法，其中所述pH调节剂是盐酸。

实施方案80.根据实施方案72、74或75中任一项所述的方法，其中所述加巴喷丁类似物以约0.1mg/mL至约50mg/mL的量存在于所述聚合物袋子中。

实施方案81.根据实施方案73的方法，其中所述加巴喷丁类似物以约0.1mg/mL至约50mg/mL的量存在于所述玻璃小瓶中。

实施方案82.根据实施方案72、74或75中任一项所述的方法，其中所述对乙酰氨基酚以约2mg/mL至约20mg/mL的量存在于所述聚合物袋子中。

实施方案83.根据实施方案73所述的方法，其中所述对乙酰氨基酚以约2mg/mL至约20mg/mL的量存在于所述玻璃小瓶中。

实施方案100.一种药物组合物，其在液体单位剂型中包含：a)加巴喷丁类似物或其药学上可接受的盐；b)对乙酰氨基酚；c)pH调节剂；和d)水，其中所述液体单位剂型具有约4.5的pH，并且其中当所述液体单位剂型在约60℃下储存至少约两周后，所述液体单位剂型表现出小于约2％的降解。

实施方案101.一种药物组合物，其在液体单位剂型中包含：a)加巴喷丁类似物或其药学上可接受的盐；b)对乙酰氨基酚；c)pH调节剂；和d)水，其中所述液体单位剂型具有约4.5的pH，并且其中当所述液体单位剂型在约40℃下储存至少约一个月后，所述液体单位剂型表现出小于约2％的降解。

实施方案102.一种药物组合物，其在液体单位剂型中包含：a)加巴喷丁类似物或其药学上可接受的盐；b)对乙酰氨基酚；c)pH调节剂；和d)水，其中所述液体单位剂型具有约4.5的pH，并且其中当所述液体单位剂型在约25℃下储存至少约一个月后，所述液体单位剂型表现出小于约2％的降解。

实施方案103.一种药物组合物，其在液体单位剂型中包含：a)加巴喷丁类似物或其药学上可接受的盐；b)对乙酰氨基酚；c)pH调节剂；和d)水，其中所述液体单位剂型具有约5至约6的pH，并且其中当所述液体单位剂型在约60℃下储存至少约两周后，所述液体单位剂型包含不超过约5％的4-(2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮。

实施方案104.一种药物组合物，其在液体单位剂型中包含：a)加巴喷丁类似物或其药学上可接受的盐；b)对乙酰氨基酚；c)pH调节剂；和d)水，其中所述液体单位剂型具有约6的pH，并且其中当所述液体单位剂型在约60℃下储存至少约两周后，所述液体单位剂型包含不超过约1％的4-氨基苯酚。

实施方案105.一种药物组合物，其在液体单位剂型中包含：a)加巴喷丁类似物或其药学上可接受的盐；b)对乙酰氨基酚；c)pH调节剂；和d)水，其中所述液体单位剂型具有约5至约6的pH，并且其中当所述液体单位剂型在约60℃下储存至少约两周后，所述液体单位剂型包含不超过约0.5％的4-氨基苯酚。

实施方案106.一种药物组合物，其在液体单位剂型中包含：a)加巴喷丁类似物或其药学上可接受的盐；b)对乙酰氨基酚；c)pH调节剂；和d)水，其中所述液体单位剂型具有约6的pH，并且其中当所述液体单位剂型在约60℃下储存至少约两周后，所述液体单位剂型包含不超过约2％的4-(2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮。

实施方案107.一种药物组合物，其在液体单位剂型中包含：a)加巴喷丁类似物或其药学上可接受的盐；b)对乙酰氨基酚；c)pH调节剂；和d)水，其中所述液体单位剂型具有约6的pH，并且其中当所述液体单位剂型在约40℃下储存至少约六个月后，所述液体单位剂型包含不超过约0.5％的4-(2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮。

实施方案108.一种药物组合物，其在液体单位剂型中包含：a)加巴喷丁类似物或其药学上可接受的盐；b)对乙酰氨基酚；c)柠檬酸一水合物；和d)水，其中所述液体单位剂型具有约6的pH，并且其中当所述液体单位剂型在约60℃下储存至少约两周后，所述液体单位剂型包含不超过约7％的4-(2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮。

实施方案109.一种药物组合物，其在液体单位剂型中包含：a)加巴喷丁类似物或其药学上可接受的盐；b)对乙酰氨基酚；c)L-组氨酸；和d)水，其中所述液体单位剂型具有约6的pH，并且其中当所述液体单位剂型在约60℃下储存至少约两周后，所述液体单位剂型包含不超过约3％的4-(2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮。

实施方案110.一种药物组合物，其在液体单位剂型中包含：a)加巴喷丁类似物或其药学上可接受的盐；b)对乙酰氨基酚；c)pH调节剂；和d)水，其中所述液体单位剂型具有约5.5的pH，并且其中当所述液体单位剂型在约60℃下储存至少约两周后，所述液体单位剂型包含不超过约0.5％的4-氨基苯酚。

实施方案111.一种药物组合物，其在液体单位剂型中包含：a)加巴喷丁类似物或其药学上可接受的盐；b)对乙酰氨基酚；c)pH调节剂；和d)水，其中所述液体单位剂型具有约5.5的pH，并且其中当所述液体单位剂型在约60℃下储存至少约两周后，所述液体单位剂型包含不超过约4％的4-(2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮。

实施方案112.一种药物组合物，其在液体单位剂型中包含：a)加巴喷丁类似物或其药学上可接受的盐；b)对乙酰氨基酚；c)pH调节剂；和d)水，其中所述液体单位剂型具有约5.5的pH，并且其中当所述液体单位剂型在约40℃下储存至少约六个月后，所述液体单位剂型包含不超过约0.5％的4-(2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮。

实施方案113.一种药物组合物，其在液体单位剂型中包含：a)加巴喷丁类似物或其药学上可接受的盐；b)对乙酰氨基酚；c)乙酸；和d)水，其中所述液体单位剂型具有约5.5的pH，并且其中当所述液体单位剂型在约60℃下储存至少约两周后，所述液体单位剂型包含不超过约2％的4-(2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮。

Claims (83)

1.一种药物组合物，其在液体单位剂型中包含：

a)加巴喷丁类似物；

b)对乙酰氨基酚；

c)pH调节剂；和

d)水。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述加巴喷丁类似物是加巴喷丁或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述加巴喷丁类似物是普瑞巴林或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型进一步包含酸、所述酸的共轭碱或者所述酸和所述酸的共轭碱两者。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述酸是柠檬酸。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述酸是乙酸。

7.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述酸是磷酸。

8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型进一步包含等渗诱导剂。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述等渗诱导剂是氯化钠。

10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述等渗诱导剂是甘露糖醇。

11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述pH调节剂是氢氧化钠。

12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述pH调节剂是盐酸。

13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述加巴喷丁类似物以约0.1mg/mL至约50mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中。

14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述对乙酰氨基酚以约2mg/mL至约20mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中。

15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型进一步包含不超过约5％水平的加巴喷丁类似物的分解产物。

16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述加巴喷丁类似物的分解产物是4-(2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮。

17.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型进一步包含不超过约0.5％水平的对乙酰氨基酚的分解产物。

18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述对乙酰氨基酚的分解产物是4-氨基苯酚。

19.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型具有约4至约7的pH。

20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型的pH为约5。

21.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型的pH为约5.5。

22.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型的pH为约6。

23.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型进一步包含：

e)酸、所述酸的共轭碱或者所述酸和所述酸的共轭碱两者；

f)氯化钠；

g)所述加巴喷丁类似物的分解产物；和

h)所述对乙酰氨基酚的分解产物。

24.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型包含：

a)所述加巴喷丁类似物，其中所述加巴喷丁类似物为普瑞巴林或其药学上可接受的盐，其中所述普瑞巴林以约0.1至约20mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；

b)所述对乙酰氨基酚，其中所述对乙酰氨基酚以约10mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；

c)所述pH调节剂，其中所述pH调节剂为氢氧化钠；

d)约1.87mg/mL的磷酸二氢钠；

e)约5.5mg/mL氯化钠；和

f)水，

其中所述液体单位剂型具有约5至约7的pH。

25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型的pH为约6。

26.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型包含：

a)所述加巴喷丁类似物，其中所述加巴喷丁类似物为普瑞巴林或其药学上可接受的盐，其中所述普瑞巴林以约0.1至约20mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；

b)所述对乙酰氨基酚，其中所述对乙酰氨基酚以约10mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；

c)所述pH调节剂，其中所述pH调节剂为氢氧化钠；

d)约2.101mg/mL的柠檬酸一水合物；

e)约2.25mg/mL氯化钠；和

f)水，

其中所述液体单位剂型具有约5至约7的pH。

27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述液体单位剂量的pH为约6。

28.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型包含：

a)所述加巴喷丁类似物，其中所述加巴喷丁类似物为普瑞巴林或其药学上可接受的盐，其中所述普瑞巴林以约0.1至约20mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；

b)所述对乙酰氨基酚，其中所述对乙酰氨基酚以约10mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；

c)所述pH调节剂，其中所述pH调节剂为氢氧化钠；

d)约1.55mg/mL的L-组氨酸；

e)约2.25mg/mL氯化钠；和

f)水，

其中所述液体单位剂型具有约5至约7的pH。

29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型的pH为约6。

30.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型包含：

a)所述加巴喷丁类似物，其中所述加巴喷丁类似物为普瑞巴林或其药学上可接受的盐，其中所述普瑞巴林以约0.1至约20mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；

b)所述对乙酰氨基酚，其中所述对乙酰氨基酚以约10mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；

c)所述pH调节剂，其中所述pH调节剂为氢氧化钠；

d)约2.101mg/mL的柠檬酸一水合物；

e)约5mg/mL氯化钠；和

f)水，

其中所述液体单位剂型具有约5至约7的pH。

31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型的pH为约5.5。

32.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型包含：

a)所述加巴喷丁类似物，其中所述加巴喷丁类似物为普瑞巴林或其药学上可接受的盐，其中所述普瑞巴林以约0.1至约20mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；

b)所述对乙酰氨基酚，其中所述对乙酰氨基酚以约10mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；

c)所述pH调节剂，其中所述pH调节剂为氢氧化钠；

d)约0.6mg/mL的乙酸；

e)约5mg/mL氯化钠；和

f)水，

其中所述液体单位剂型具有约5至约7的pH。

33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型的pH为约5.5。

34.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型包含：

a)所述加巴喷丁类似物，其中所述加巴喷丁类似物为普瑞巴林或其药学上可接受的盐，其中所述普瑞巴林以约0.1至约20mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；

b)所述对乙酰氨基酚，其中所述对乙酰氨基酚以约10mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中；

c)所述pH调节剂，其中所述pH调节剂为氢氧化钠；

d)约1.2mg/mL的磷酸二氢钠；

e)约5.5mg/mL氯化钠；和

f)水，

其中所述液体单位剂型具有约5至约7的pH。

35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型的pH为约6。

36.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述液体单位剂型进一步包含杂质，其中所述杂质基于以下来确定：

(a)将所述液体单位剂型注入高效液相色谱装置中，其中所述装置包括：

(i)色谱柱，其包含吸附剂颗粒作为固定相；

(ii)穿过所述色谱柱的第一流动相，其中所述第一流动相是pH 7的水性磷酸二氢钾与2％的乙腈；和

(iii)穿过所述色谱柱的第二流动相，其中所述第二流动相是pH 7的水性磷酸二氢钾与60％的乙腈；

(b)在34分钟使所述液体单位剂型通过所述色谱柱；

(c)使用所述第一流动相的梯度和所述第二流动相的梯度从所述色谱柱洗脱所述杂质，其中所述第一流动相和所述第二流动相各自以1.5mL/min的流速通过所述色谱柱；

(d)使所述杂质穿过UV检测器以生成所述洗脱的单位剂型和所述杂质的UV谱；

(e)基于所述杂质相对于标准物的保留时间来鉴定所述杂质；以及

(f)基于从所述UV谱获得的所述杂质的峰的积分来计算所述杂质的量。

37.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于包装在袋子、玻璃小瓶或预填充注射器中。

38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于包装在袋子中，其中所述袋子是聚合物袋子。

39.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述聚合物袋子是聚丙烯袋子，并且所述聚丙烯袋子进一步包装在铝外包装袋中。

40.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述铝外包装袋包含除氧剂。

41.一种治疗有需要的受试者中的疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的液体单位剂型，其中所述液体单位剂型包含：

a)加巴喷丁类似物；

b)对乙酰氨基酚；

c)pH调节剂；和

d)水。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述加巴喷丁类似物是加巴喷丁或其药学上可接受的盐。

43.根据权利要求41所述的方法，其中所述加巴喷丁类似物是普瑞巴林或其药学上可接受的盐。

44.根据权利要求41所述的方法，其中所述液体单位剂型进一步包含酸、所述酸的共轭碱或者所述酸和所述酸的共轭碱两者。

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述酸是柠檬酸。

46.根据权利要求44所述的方法，其中所述酸是乙酸。

47.根据权利要求44所述的方法，其中所述酸是磷酸。

48.根据权利要求41所述的方法，其中所述液体单位剂型进一步包含等渗诱导剂。

49.根据权利要求48所述的方法，其中所述等渗诱导剂是氯化钠。

50.根据权利要求48所述的方法，其中所述等渗诱导剂是甘露糖醇。

51.根据权利要求41所述的方法，其中所述pH调节剂是氢氧化钠。

52.根据权利要求41所述的方法，其中所述pH调节剂是盐酸。

53.根据权利要求41所述的方法，其中所述加巴喷丁类似物以约0.1mg/mL至约50mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中。

54.根据权利要求41所述的方法，其中所述对乙酰氨基酚以约2mg/mL至约20mg/mL的量存在于所述液体单位剂型中。

55.根据权利要求41所述的方法，其中所述液体单位剂型进一步包含不超过约5％水平的加巴喷丁类似物的分解产物。

56.根据权利要求55所述的方法，其中所述加巴喷丁类似物的分解产物是4-(2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮。

57.根据权利要求41所述的方法，其中所述液体单位剂型进一步包含不超过约0.5％水平的对乙酰氨基酚的分解产物。

58.根据权利要求57所述的方法，其中所述对乙酰氨基酚的分解产物是4-氨基苯酚。

59.根据权利要求41所述的方法，其中所述液体单位剂型具有约4至约7的pH。

60.根据权利要求59所述的方法，其中所述液体单位剂型的pH为约5。

61.根据权利要求59所述的方法，其中所述液体单位剂型的pH为约5.5。

62.根据权利要求59所述的方法，其中所述液体单位剂型的pH为约6。

63.根据权利要求41所述的方法，其中所述疼痛是术后疼痛。

64.根据权利要求41所述的方法，其中在所述受试者经历外科手术之前24小时内将所述液体单位剂型施用于所述受试者。

65.根据权利要求41所述的方法，其中在所述受试者经历外科手术的同时将所述液体单位剂型施用于所述受试者。

66.根据权利要求41所述的方法，其中在所述受试者经历外科手术之后24小时内将所述液体单位剂型施用于所述受试者。

67.根据权利要求41所述的方法，其中所述施用是静脉内施用。

68.根据权利要求41所述的方法，其中所述施用是肌肉内施用。

69.根据权利要求41所述的方法，其中所述施用是皮下施用。

70.一种制造药物制剂的方法，所述方法包括：

a)将水添加到制造罐；

b)通过氮气鼓泡达到小于约1ppm的溶解氧水平，从而使所述制造罐中的所述水脱氧；

c)向所述制造罐中的所述水添加缓冲液以提供混合物；

d)向所述制造罐中的所述混合物添加pH调节剂，其中所述向所述制造罐中的所述混合物添加pH调节剂将所述混合物的pH调节至约pH 4至约pH 7；

e)将加巴喷丁类似物安置到所述制造罐中的所述混合物中；以及

f)将对乙酰氨基酚安置到所述制造罐中的所述混合物中。

71.根据权利要求70所述的方法，进一步包括从所述制造罐移出所述混合物的一部分，并将从所述制造罐移出的所述混合物的一部分包装在容器中。

72.根据权利要求71所述的方法，其中所述容器是聚合物袋子。

73.根据权利要求71所述的方法，其中所述容器是玻璃小瓶或预填充注射器。

74.根据权利要求72所述的方法，其中所述聚合物袋子是聚丙烯袋子，并且所述聚丙烯袋子进一步包装在铝外包装袋中。

75.根据权利要求74所述的方法，其中所述铝外包装袋包含除氧剂。

76.根据权利要求70所述的方法，其中所述加巴喷丁类似物是加巴喷丁或其药学上可接受的盐。

77.根据权利要求70所述的方法，其中所述加巴喷丁类似物是普瑞巴林或其药学上可接受的盐。

78.根据权利要求70所述的方法，其中所述pH调节剂是氢氧化钠。

79.根据权利要求70所述的方法，其中所述pH调节剂是盐酸。

80.根据权利要求72所述的方法，其中所述加巴喷丁类似物以约0.1mg/mL至约50mg/mL的量存在于所述聚合物袋子中。

81.根据权利要求73所述的方法，其中所述加巴喷丁类似物以约0.1mg/mL至约50mg/mL的量存在于所述玻璃小瓶中。

82.根据权利要求72所述的方法，其中所述对乙酰氨基酚以约2mg/mL至约20mg/mL的量存在于所述聚合物袋子中。

83.根据权利要求73所述的方法，其中所述对乙酰氨基酚以约2mg/mL至约20mg/mL的量存在于所述玻璃小瓶中。

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