JP2006522060A - マクロライド系免疫調節剤を含む、医薬組成物 - Google Patents

Abstract

特にアトピー性皮膚炎もしくは接触性皮膚炎または乾皮症、乾皮性湿疹または乾燥症などの皮膚疾患または粘膜疾患の処置に有用な、３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンなどのマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤、およびセラミド３、ＰＣ−９Ｓまたはリノール酸などのセラミドの相乗的組合せ。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、特に、皮膚疾患の処置における使用のための医薬組成物に関する。本発明は、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびセラミドを含む医薬組成物に関する。

マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤は、驚くべきことに、セラミドと組合せて使用したとき相乗的に作用し、結果として、有益な効果、とりわけ抗皮膚炎活性が、個別に投与される有効用量よりはるかに少ない投与量での共投与で見られるような薬理学的活性の増強を生じることが明らかとなった。

故に、本発明は、セラミドと混合したかまたは組合せたマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤を含む新規の医薬組成物に関し、それを以下に簡単に「本発明の組成物」と称する。

マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤とは、本明細書にて、ラクトンまたはラクタム骨格を含む大環状の化合物構造を有するＴ細胞免疫調節剤またはＴ細胞免疫抑制剤であると解される。それは、好ましくは、少なくともいくらかのＴ細胞免疫調節活性または免疫抑制活性を有し、抗炎症活性などのさらなる薬学的特性を付随的に、または優位に有していても良い。

セラミドとは、スフィンゴシン（１，３−ジヒドロキシ−２−アミノ−４−オクタデセン）のＮ−アシル脂肪酸誘導体であるか、またはグリコスフィンゴ脂質などのその誘導体、例えばスフィンゴシンのＮ−アシル脂肪酸誘導体（アシル基は、１８から２６個の炭素原子の脂肪酸由来である）であると、本明細書にて解される。それは、例えば非ヒドロキシ置換またはα−ヒドロキシもしくはω−ヒドロキシ置換された飽和または不飽和酸を含む、スフィンゴシンまたはフィトスフィンゴシン誘導体の混合物であり得る。本明細書に用いた用語「セラミド」には、例えば疑似セラミドという用語で公知のような、天然セラミドの合成類似体が含まれる。

前記天然セラミドとは、角質層の脂質の最も豊富な群を意味する。それらは、角質層の細胞間隙に存在する構造脂質である（J. Invest. Dermat. 87 [1986] 758−761）。

本発明の組成物は、例えば経口もしくは静脈内などの全身的使用に、または局所的使用に適し得る；好ましくは、それらは局所的使用に適する。それらは、そこに包含された特定の活性物質の既知の適応症に有用である。それらは特に皮膚疾患または粘膜疾患、例えばアトピー性皮膚炎もしくは接触性皮膚炎または乾皮症、乾皮性湿疹および乾燥症などの炎症要因を有するもしくは炎症性合併症を伴う皮膚疾患または粘膜疾患における使用、および角質層における皮膚脂質バリアの修復のために用いられる。

リノール酸などの必須不飽和脂肪酸の経口投与は、アトピー性皮膚炎患者に有益な効果をもたらすことが示されており、それらは機能的セラミドの修復によると推定されている（B. Melnikら、Br. J. Dermatol. 119 [1988] 547−548）。

適当なマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤とは、例えばＦＫＢＰ１２結合カルシニューリン・インヒビターまたはマイトジェン活性化キナーゼ・モジュレーターもしくはインヒビターであり、具体的にはアスコマイシンまたはラパマイシンである。好ましくは、アスコマイシンである。前記マクロライドは、好ましくは、少なくともいくらかのカルシニューリンまたはマイトジェン活性化キナーゼの調節活性または阻害活性を有しており、抗炎症活性などのさらなる薬学的特性を付随的にまたは優位に有していても良い。例えばアスコマイシンなどの、同じ構造クラスの他のメンバーと比較してより長期の作用活性を有する化合物、例えば、ゆっくりと不活性な産物に代謝分解される化合物が好ましい。

アスコマイシンまたはラパマイシンとは、アスコマイシンまたはラパマイシ自体、またはその誘導体と解される。アスコマイシンまたはラパマイシン誘導体は、親化合物のアンタゴニスト、アゴニストまたは類似体であると解され、それらは基本構造を保持し、そして少なくとも１種の生物学的特性、例えば親化合物の免疫学的特性を調節する。

「抗炎症性アスコマイシン誘導体」とは、本明細書にて、例えばアレルギー性接触性皮膚炎の動物モデルにおいて明確に抗炎症活性を示すが、全身的に免疫反応を抑制する効果は低く、すなわち、アレルギー性接触性皮膚炎のマウスモデルでの局所投与にて約０．０４％（ｗ／ｖ）濃度以下の最小有効量（ＭＥＤ）を有するが、同種腎臓移植のラットモデルでの経口投与におけるその効果は、タクロリムス（ＭＥＤ １４ｍｇ／ｋｇ）よりも少なくとも１０倍低いものである、アスコマイシン誘導体と定義される（Meingassner, J.G.ら、 Br. J. Dermatol. 137 [1997] 568−579; Stuetz, A. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery 20 [2001] 233−241）。かかる化合物は、好ましくは脂溶性である。

適当なアスコマイシンは、例えばＥＰ１８４１６２、ＥＰ３１５９７８、ＥＰ３２３０４２、ＥＰ４２３７１４、ＥＰ４２７６８０、ＥＰ４６５４２６、ＥＰ４７４１２６、ＷＯ９１／１３８８９、ＷＯ９１／１９４９５、ＥＰ４８４９３６、ＥＰ５２３０８８、ＥＰ５３２０８９、ＥＰ５６９３３７、ＥＰ６２６３８５、ＷＯ９３／５０５９およびＷＯ９７／８１８２に記載されており；
特に以下のものである：
−アスコマイシン；
−タクロリムス（ＦＫ５０６；Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））；
−イミダゾリルメトキシアスコマイシン（ＷＯ９７／８１８２の実施例１および式Ｉの化合物）；
−３２−Ｏ−（１−ヒドロキシエチルインドール−５−イル）アスコマイシン（Ｌ−７３２５３１）（Transplantation 65 [1998] 10−18、18−26、11頁、図１）；および
−（３２−デスオキシ，３２−エピ−Ｎ１−テトラゾリル）アスコマイシン（ＡＢＴ−２８１）（J.Invest.Dermatol. 12 [1999] 729 738、730頁、図１）；好ましくは：
−｛１Ｒ，５Ｚ，９Ｓ，１２Ｓ−［１Ｅ−（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）］，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ｝−１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０（４，９）］オクタコス−５，１８−ジエン−２，３，１０，１６−テトラオン（ＥＰ６２６３８５の実施例８）（以下に「５，６−デヒドロアスコマイシン」として示す）；
−｛１Ｅ−（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）］１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，１０Ｅ，１３Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ，１９Ｓ，２０Ｓ｝−９−エチル−６，１６，２０−トリヒドロキシ−４−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１５，１７−ジメトキシ−５，１１，１３，１９−テトラメチル−３−オキサ−２２−アザトリシクロ［１８．６．１．０（１，２２）］ヘプタコス−１０−エン−２，８，２１，２７−テトラオン（ＥＰ５６９３３７の実施例６ｄおよび７ｌ）（以下に「ＡＳＤ ７３２」として示す）；
そして、とりわけ、

−ピメクロリムス（ＩＮＮ推奨）（ＡＳＭ９８１；エリデル（商標））、すなわち
式Ｉ

で示される、｛［１Ｅ−（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）］１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ｝−１２−［２−（４−クロロ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８，ジオキサ−４−アザトレシクロ［２２．３．１．０（４，９）］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ＥＰ４２７６８０の実施例６６ａ）（以下に「３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシン」として示す）。

適当な抗炎症性アスコマイシン誘導体は、例えば：
（３２−デスオキシ−３２−エピ−Ｎ１−テトラゾリル）アスコマイシン（ＡＢＴ−２８１）；５，６−デヒドロアスコマイシン；ＡＳＤ ７３２；およびピメクロリムスである。
適当なラパマイシンは、例えば米国特許番号第３’９２９’９９２号、ＷＯ９４／９０１０および米国特許番号第５’２５８’３８９号記載のもの、好ましくはシロリムス（ラパマイシン；Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））およびエベロリムス（ＲＡＤ００１；Ｃｅｒｔｉｃａｎ（登録商標））である。

適当なセラミドは、例えば以下のものである：
−例えばJ. Invest. dermatol. 84 (1985) 410−412に記載の天然セラミド、例えばセラミド３[M. Kerscherら、Eur. J. Dermatology 1 [1991] 39−43；S.A. Longら、Arch. Dermatol. Res. 277 (1985) 284−287]；
−疑似セラミド（Eur. J. Dermatology 1 [1991] 39−43；J. Clin. Invest. 94 [1994] 89−96)、例えばＡ−疑似セラミド、またはＰＣ−９Ｓ（20th World Congress of Dermatology、パリ[２００２年７月１日〜５日]、第２巻、ポスター要旨、要旨228、1S頁、415）；
−TriCeram（登録商標）などのセラミドを基にしたバリア修復薬[ラノリンを含む水中油型ビヒクル中、総重量の２．１％のセラミド、０．８％の遊離脂肪酸および０．８％のコレステロールを含む]；

または、セラミドまたは疑似セラミドを含むか、またはセラミド恒常性に影響を与える他の物質、例えばセラミド前駆体、例えばリノール酸などの必須不飽和脂肪酸などのセラミド合成を刺激するか、または例えばセラミデースによりセラミド分解を阻害する物質(セラミデースインヒビター)である;
好ましくは、セラミド３、ＰＣ−９Ｓまたはリノール酸である。

本発明の組成物の下位集団には、とりわけ(other than)以下のセラミドであるセラミドを単独またはいくつかの集合で組合せてかまたは混合した、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤、好ましくは上記のような抗炎症性アスコマイシン誘導体、とりわけピメクロリムスが含まれる：
−スフィンゴ脂質；および／または
−Ｃ_{１２−２４}脂肪酸；および／または
−セラミデースインヒビター；および／または
−グルコシルセラミド；および／または
−セラミド３。

本発明の組成物のさらなる下位集団にて、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤とは、とりわけ(other than)タクロリムスである。さらなる下位集団にて、それは、とりわけ(other than)タクロリムスおよびシロリムスである。さらなる下位集団にて、それは、とりわけ(other than)タクロリムス、シロリムおよびアスコマイシンである。

具体的に好ましい本発明の組成物は、セラミド３と組合せたかまたは混合したピメクロリムスである。

炎症が関わる状態の処置における使用に関しては、一方または両方の成分が、ある程度の固有の抗炎症活性を保有する本発明の組成物が好ましい。具体的には、セラミドと組合せたアスコマイシンを含む組成物、とりわけ、セラミド３、ＰＣ−９Ｓまたはリノール酸と組合せた３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンが好ましい。炎症状態とは、例えば、アトピー性皮膚炎もしくは接触性皮膚炎または乾皮症、乾皮性湿疹または乾燥症である。

本明細書に用いる「処置」には、予防、すなわち予防的処置ならびに治療的処置が含まれる。

相乗効果を、例えば、Chouらの、Transpl. Proc. 26 (1994) 3043に記載のような、２個の薬剤間のメカニズムの差異を修正するための相互作用項（interaction term）を用いて、Berenbaum, Clin. Exp. Immunol. 28 (1977) 1に記載のように測定する。相乗効果指数を、以下のように測定する：

ここで、化合物ＡおよびＢの用量とは、特定の組合せに用いたものを示し、Ａ_ＥおよびＢ_Ｅは、ＡおよびＢそれぞれが同様の効果を与える個別の用量である。結果が１未満であるとき、相乗効果がある；結果が１であるとき、相加効果がある；結果が１より大きいとき、ＡとＢは、アンタゴニストである。Ａ／Ａ_Ｅの用量対Ｂ／Ｂ_Ｅの用量のアイソボログラムのプロッティングにより、最大相乗効果の組合せを決定することができる。その後、アイソボログラムに沿った相乗効果用量、とりわけ最大相乗効果の点またはその近辺での２個の組成物の重量の比率として表される相乗効果比率を用いて、最適な相乗効果比率の２個の化合物を含む製剤を決定することができる。

活性を、例えば前記組成物の個々の化合物の活性を試験するための既知の分析モデルにて決定することができる。

本発明はまた、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤、例えば３３−エピクロロ−３−デスオキシ−アスコマイシンまたは５，６−デヒドロアスコマイシンなどと、セラミド、例えばセラミド３、ＰＣ−９Ｓまたはリノール酸などを、相乗的有効投与量で共投与するための製品および方法を提供する。例えば：
−アトピー性皮膚炎もしくは接触性皮膚炎または乾皮症、乾皮性湿疹または乾燥症などの皮膚疾患または粘膜疾患の状態に罹患しているまたは危険のある被験者の処置または予防方法であって、相乗的有効用量の本発明の組成物を共投与することを含む方法；
−相乗的有効用量でセラミドと共投与するための医薬品の製造における、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤の使用；
−相乗的有効用量でマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤と共投与するための医薬品の製造におけるセラミドの使用；

−使用のための説明書と共に、要すれば成分化合物の投与のコンプライアンスを上昇させるためのさらなる手段、例えばラベルまたは図面を含んでいて良い、別々の単位用量剤型でマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびセラミドを含むキットであって、好ましくは、前記単位用量剤型が、相乗的有効用量における成分化合物の投与に適するキット；
−セラミドとの共投与を容易にするために使用される医薬品キットの製造におけるマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤の使用；
−マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤との共投与を容易にするために使用される医薬品キットの製造におけるセラミドの使用；

−例えばアトピー性皮膚炎もしくは接触性皮膚炎または乾皮症、乾皮性湿疹または乾燥症などの皮膚疾患または粘膜疾患の処置または予防のための、好ましくは相乗的有効投与量での同時使用、個別使用または連続使用のための医薬品の組合せとしてのマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびセラミド；
−例えばアトピー性皮膚炎もしくは接触性皮膚炎または乾皮症、乾皮性湿疹または乾燥症などの皮膚疾患または粘膜疾患の処置または予防における使用のための、例えば相乗的有効投与量で、少なくとも１種の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、セラミドと組合せたかまたは混合したマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤を含む医薬組成物；および、
−マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤とセラミドを混合することを含み、少なくとも１種の薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せたかまたは混合した、本発明の組成物を製造する方法。

相乗的活性を、例えばG. Imokawaらの、J. Clin. Invest. 94 (1994) 89−96に記載のような、必須酸欠乏食餌により誘導される皮膚炎のラットモデルにて決定することができる。

「相乗的有効用量」とは、相当する適応症のためのそれぞれの有効投与量よりも個々では少ないが、例えば上記に計算したような相乗効果比率での共投与にて薬学的に活性である、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤の量およびセラミドの量を意味する。さらに、「相乗的有効用量」とは、相当する適応症のためのそれぞれの有効投与量と個々に等しく、相加効果を上回る結果を生じる、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤の量およびセラミドの量を意味してもよい。

存在するマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤のモル量は、セラミドの量と同じくらいからかなり少なく、好ましくは半分くらいかまたは半分以下である。故に、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤とセラミドの相乗効果比率は重量で、約１０：１から約１：５０が適当であり、好ましくは約５：１から約１：２０、より好ましくは約１：１から約１：１５、例えば約１：１２である。

本発明の組成物は、自由な組合せで投与され得るか、または患者に対して利便性を大いに高める固定された組合せの製剤で投与され得る。

前記化合物の絶対的な用量は、多数の因子、例えば個人、投与経路、所望の持続時間、活性物質の放出速度ならびに処置する状態の性質および重症度に依存して変化するであろう。例えば、必要な活性物質の量およびその放出速度は、血漿中の特定の活性物質の濃度が、治療効果に対して許容されるレベルでいつまで残っているかを測定する、公知のインビトロおよびインビボ技術を基に決定され得る。

例えば、アトピー性皮膚炎もしくは接触性皮膚炎または乾皮症、乾皮性湿疹または乾燥症などの皮膚疾患または粘膜疾患の予防および処置にて、維持投与量の約２−３倍の初期投与量を投与するのが適当であり、続いて維持投与量の約２−３倍の日用量を１〜２週間の期間投与し、そしてその後、前記用量を１週間に約５％の割合で漸減し、維持投与量にする。一般に、大型動物、例えばヒトにおけるアトピー性皮膚炎もしくは接触性皮膚炎または乾皮症、乾皮性湿疹または乾燥症の予防および処置における使用のための経口投与にて、３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンおよびセラミド、例えばセラミド３、ＰＣ−９Ｓまたはリノール酸の相乗的有効用量は、上記のような相乗的効果率にて、３３−エピクロロ−３３−デゾキキシアスコマイシンの量が約２ｍｇ／ｋｇ／日以下、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約２ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日と、セラミド３、ＰＣ−９Ｓまたはリノール酸などのセラミドを約５０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約２．５ｍｇ／ｋｇ／日で組合せるかまたは共投与する。故に、これらの化合物の経口共投与のための適当な単位用量剤型は、約０．５ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約３ｍｇから約３０ｍｇの３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシン、および約１０ｍｇから約３０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇから約５００ｍｇのセラミドを含み得る。経口投与のための日用量は、好ましくは単一用量で摂取するが、一日に２回、３回または４回の用量に分けて良い。静脈内投与について、有効投与量は、経口投与に必要な量よりも少なく、例えば、経口投与量の約５分の１である。

「共投与」とは、経口投与により、例えば、両化合物が胃腸管内で同時に存在するようにするために、一緒にまたは実質的に同時に、例えば１５分以内かまたはそれ以下で、同じビヒクルかまたは別々のビヒクルのどちらかで、本発明の組成物の成分を投与することを意味する。好ましくは、前記化合物は、固定された組合せとして投与される。

本発明の組成物には、いかなる常套的な経路による投与にも適する組成物が含まれ、特に経腸的、例えば、飲料用の溶液、錠剤またはカプセルの形態で経口投与、または例えば、注射用溶液または懸濁液の形態で非経腸投与のどちらか；または、例えば、皮膚または粘膜の炎症性状態の処置のための、例えば、それぞれの成分の重量が約０．１％から約１０％の濃度の、とりわけ浸透促進物質と組合せてかまたは混合した、例えば、皮膚用クリーム、軟膏、点耳液、ムース、シャンプー、溶液、ローション、ジェル、エマルジェルまたは類似の製剤の形態での局所投与、ならびに、例えば、眼用クリーム、ジェルまたは点眼調製液の形態の眼投与、肺および気管の炎症状態の処置のための、例えば吸入可能組成物の形態、および、例えば、膣錠の形態の粘膜投与に適する組成物が含まれる。

本発明の組成物としては、相乗効果比率でマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびセラミドを含む、エマルジョン、マイクロエマルジョン、エマルジョンプレコンセントレイトまたはマイクロエマルジョンプレコンセントレイトまたは固溶体、とりわけ油中水マイクロエマルジョンプレコンセントレイトまたは水中油マイクロエマルジョンが適当である。

本発明の組成物は、簡便な方法、例えば、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤とセラミドを混合し、少なくとも１種の薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せたかまたは混合することにより、製造され得る。

前記活性物質成分は、必要に応じて、遊離型であるかまたは薬学的に許容される塩形態であり得る。

本発明は主に、２個のみの薬学的に活性な成分の組合せまたは混合を検討しているが、本発明の目的と相反しない限りは、さらなる活性物質、例えば、１個のさらなる活性物質の存在を除外するものではない。

以下の実施例は、本発明を説明するものである。前記化合物は遊離型であり、すなわち他に特記しない限り中性または塩基性形態である。

製造を、エマルジョンのための常套的な製造方法で行う。アスコマイシンおよびセラミドを、中鎖トリグリセリド、オレイルアルコール、セシルステアリル硫酸ナトリウム、セチルアルコール、ステアリルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンを含む、加熱した均質の油相に加える。同時に、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、クエン酸および水酸化ナトリウムを含む水相を、油相と同じ温度に温める。油相を水相に加え、均質化する。得られたクリームを、室温まで冷やす。

Claims (5)

1. セラミドと組合せたかまたは混合したマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤を、少なくとも１種の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
2. セラミド３、ＰＣ−９Ｓまたはリノール酸と組合せたかまたは混合した３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンを含む、請求項１記載の組成物。
3. 相乗的有効用量の請求項１記載の組成物を共投与することを含む、アトピー性皮膚炎もしくは接触性皮膚炎または乾皮症、乾皮性湿疹または乾燥症などの皮膚疾患または粘膜疾患に罹患しているまたは危険のある被験者を処置する方法。
4. マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤とセラミドを混合することを含み、少なくとも１種の薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せたかまたは混合した、請求項１記載の組成物を製造する方法。
5. 使用のための説明書と共に、別々の単位用量剤型でマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびセラミドを含むキット。