CN111420114A - 自推式止血纱布/敷料 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种自推式止血纱布/敷料，所述自推式止血纱布/敷料包括具有良好生物相容性的组分A和组分B；所述组分A和B遇液体产生气体，气体产生与流动液体的运动方向相反的输送能力；组分A为含有生物活性物质的弱酸强碱盐；组分B为质子化的固体酸；所述生物活性物质具有加速凝血、减少溶血的功能。本发明改变了现有组织密封胶和止血纱布只局限于可及的出血部位等，从而具有更广的应用范围和更好的止血效果。
Description
技术领域
本发明涉及自推式止血纱布/敷料。
背景技术
在许多重症监护情况下会发生大出血，包括意外创伤、战场创伤、心脏手术、肝移植、产后出血、牙科手术和血友病患者的出血。在创伤患者中严重出血高达40％、在心脏手术患者中占10％，是影响发病率和死亡率的重要原因。高速公路机动车碰撞事故是40岁以下成年人的主要死亡原因。此外，失血是肝移植后发病率的主要原因之一，也是分娩时妇女死亡的最常见原因之一。
尽管控制继发性出血，感染和组织修复也很重要，严重出血期间的一线治疗是快速控制失血。向出血部位递送适当的治疗剂，例如凝血因子，止血剂，抗纤维蛋白溶解剂，抗菌剂或生长因子可以是有效的治疗方法。可以通过全身注射或局部给药实现，前者通常比较困难，特别是如果患者远离临床环境，而局部给药会受到逆血液流向输送药剂的生物物理问题的限制，药剂易被血液推开，不能足够深入到可以治疗损伤血管的出血区域，常因为凝血剂无法到达并且在出血部位凝血密封受损的血管，导致出血控制经常失败。
目前有很多伤口敷料和止血纱布，用于控制严重出血的产品包括QuikClotCombat纱布(Z-Medica Corporation，http://www.z-medica.com/)，Celox纱布(MedtradeProducts Ltd.,http：//www.celoxmedical.com/usa/products/celox-gauze/)和HemConChito纱布(HemCon Medical Technologies,http://www.hemcon.com/)。
接合处(颈部，腋窝和腹股沟)伤口的现场止血包括伤口压缩，纱布填充和/或使用在出血部位附近施加的外部压缩装置(包括几种类型的接合止血带)进行间接血管压缩。现有止血纱布需要填充伤口和/或在出血部位施加至少3分钟压力才能达到止血效果，但是在院前和战斗环境中手动施压或使用外部压缩装置是很困难的，因为它们通常很麻烦，需要进行严格的培训才能完成，施加压力还可能完全阻塞远端血流，并且会给救护者带来不便甚至危险。这些局限性排除了在战火中使用它们护理伤员，在这种紧急护理阶段，目前几乎没有可行的方法来快速控制出血，此外对于体内难以接近的损伤部位以及不可压缩的部位(肺，肝，脾，肾，骨盆)严重出血，也缺乏有效的止血方法。因此，仍然需要研发有效安全的止血策略或止血剂和材料，在时间敏感的情况下以及对不可压缩的部位都能有效的止血。
目前已经开发出不同的基于纤维蛋白原和凝血酶的固体敷料，其商品名为：TachoSil，TachoComb，纤维蛋白垫和干燥的纤维蛋白密封胶敷料。这些产品的确切组成(例如纤维蛋白原和凝血酶浓度)，物理特性(例如支持材料)和凝血酶类型(即牛血浆来源的凝血酶，人血浆来源的凝血酶和人重组凝血酶)不同。组织密封剂先前已被提出用于创伤，外科手术缝合线的支撑密封，以避免术后出血，以及实质内脏器官，皮肤移植，内伤和外伤的紧急手术期间严重出血伤口的止血。纤维蛋白粘合剂是一种耐受性良好且可生物降解的生物材料，还可促进伤口愈合。与液体纤维蛋白密封剂相比，固体贴剂/敷料可以施加手动压力以固定在出血部位并允许伤口填充包扎，它可以在室温下保存，保质期长，几乎不需要任何使用前准备。然而，固体组织密封剂更昂贵并且难以不规则表面密封伤口。目前的组织密封剂还受限于逆血液流动，难以深入到出血区域，仅用于控制表面容易接触的伤口和可承受压力组织的出血，即用型和易于配制且可用于深部伤口和不可压缩组织止血的纤维蛋白粘合剂将更加经济有效。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种自推式止血纱布/敷料。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种自推式止血纱布/敷料：
所述自推式止血纱布/敷料包括具有良好生物相容性的组分A和组分B；
所述组分A和B遇液体产生气体，气体产生与流动液体的运动方向相反的输送能力；
组分A为含有(即，混合/吸附/包埋有)生物活性物质的弱酸强碱盐；
组分B为质子化的固体酸；
所述生物活性物质具有加速凝血、减少溶血的功能。
作为本发明的自推式止血纱布/敷料的改进：
所述组分A中的生物活性物质为以下至少一种：纤维蛋白原、凝血酶、因子XIII；
所述组分A中的弱酸强碱盐为：CaCO3颗粒(优选)、Na2CO3颗粒；
所述组分B中的质子化固体酸为：氨甲环酸(TXA-NH3 +，优选)、氨基己酸、柠檬酸、苹果酸。
作为本发明的自推式止血纱布/敷料的进一步改进：
组分A中，生物活性物质：弱酸强碱盐＝0.08～0.3：1(优选0.2:1)的质量比；
弱酸强碱盐：质子化固体酸＝0.6～1.3:1(优选1:1)的质量比。
说明：
弱酸强碱盐和质子化固体酸的典型用量为1:1的质量比，二者混合后一起加载到纱布上(典型用量29mg/cm2)。弱酸强碱盐和质子化固体酸产生自推式作用，多种生物活性物质可附着在颗粒和纱布上，增加其稳定性，更易于储存和使用，可以直接贴到出血部位，并能施加手动压力以固定在出血部位或通过伤口填充包扎来使用。根据需要可以选择现有编织和非编织纱布，或含止血材料纤维素或壳聚糖的敷料等。
作为本发明的自推式止血纱布/敷料的进一步改进：所述自推式止血纱布/敷料还包括HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)
作为本发明的自推式止血纱布/敷料的进一步改进：所述自推式止血纱布/敷料还包括聚乙二醇。
作为本发明的自推式止血纱布/敷料的进一步改进，其制备方法为：
1)、将纤维蛋白原浓缩物按照20mg/ml的料液浓度加入至10mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)水溶液中，得混合液；
2)、CaCO3颗粒与步骤1)所得混合液按照10g/100ml的料液比混合后真空冷冻干燥，得纤维蛋白原负载的CaCO3颗粒(含纤维蛋白原的CaCO3颗粒)；
3)、将395.5mg纤维蛋白原负载的CaCO3颗粒和329.5mg TXA-NH3 +混合并悬浮在5ml异丙醇(含有20g/100ml的分子量6000聚乙二醇)中，将悬浮液倒入5×5cm2纱布上，风干至恒重。
在本发明中，组分A为混合，吸附和包埋制备的载有生物活性的颗粒，组分B为质子化的固体酸，组分A和组分B具有良好的生物相容性；组分A含有能加速凝血，减少溶血的生物活性物质，组分A含有能相互反应而凝胶化的纤维蛋白原和凝血酶；组分A和B可以单独或以不同形式混合，加载到纱布材料和伤口敷料上和里面。所得颗粒纱布可以不同形式施予出血部位,包括通过导管，胃肠镜，腹腔镜；组分A和B遇液体产生气体，在液体中具有向与流体的运动相反方向的输送能力，液体可以是生物液体，包括体液，血液；组分A可以是带有生物活性弱酸强碱盐，B可以是影响凝血的固体酸。
本发明提供的是一种简单的自推进颗粒纱布系统，其可以通过流动的液体递送药物,一旦使用，载于纱布上的止血颗粒会被自发产生的气体推动，扩散而蔓延至伤口表面和深处，到达受损组织，实现在血管破口处原位止血,并在受损血管上形成密封。本发明的组合物可用于将治疗剂传送至深度损伤或出血部位并可用于治疗源自体内的出血，例如子宫，鼻腔或腹腔，其中传统的局部用止血剂不是特别有效。该新型凝血系统能有效针对深部，可压和不可按压的部位出血，可以在没有压迫和手术缝合的情况下实现止血，以及避免手术室外严重的腔内创伤出血，不可压缩技术在不能应用压缩的手术室中也是有用的(例如腹腔镜手术，神经外科手术等)。不同现有纱布可用来携带自推进颗粒和质子化的固体酸，也可含浸其它止血材料。
本发明的自推进组合物包含碳酸盐和酸，因此与水反应生成二氧化碳，生理学上可接受的碳酸盐的实例包括CaCO3和Na2CO3，在使用该组合物来增强血液凝固的情况下，优选的盐是CaCO3,可以通过任何方式制成颗粒，但是在控制出血的情况下，制备多孔颗粒以增加颗粒表面积可能是有利的和/或提供促凝血分子的储存携带能力。酸组分可以是适合于以固体形式制备的生理学上可接受的任何酸，例如柠檬酸和苹果酸，在促进血液凝固的应用中，理想的是有机酸，不能在生理pH(即pH6.5至8.0)下螯合钙阳离子，例如氨甲环酸或氨基己酸等抗纤维蛋白溶解剂。
本发明的自推进组合物还包括碳酸盐颗粒可结合的任何药物或止血剂。CaCO3颗粒特别适用于吸附生物分子，例如蛋白质包括凝血酶，因子XIII，纤维蛋白原；特别优选使用纤维蛋白粘合剂组分本身，即纤维蛋白原，因子XIII，凝血酶。
本发明的纱布可以是各种现有医用编织和非编织纱布，或含止血材料纤维素或壳聚糖的敷料等。
本发明至少部分基于以下发现：自推进颗粒和质子化的固体酸可以反应产生足够的能量来推动自身抵抗移动的流体，特别是流动的血液。这些颗粒和固体酸可以同时或依次加到纱布上，并保持其原有的自推进能力和凝血作用，可用于局部递送生物活性剂，包括允许颗粒移动到出血区域以递送凝血因子和抗溶血剂。此外，颗粒本身可以设计成有助于血液凝固和/或伤口愈合，释放生物分子以在出血部位形成密封。
本发明涉及一种通过含水流体输送货物分子或货物颗粒及其和纱布结合的方法，该方法包括所述货物分子或颗粒相关的自行推进颗粒和纱布，所述颗粒包括当与含水流体接触时，会释放气体以推进所述货物的颗粒,颗粒可以由如本文所述的碳酸盐形成，气体还使溶液呈泡沫状，从而增强活性凝血剂在整个腹膜腔中或伤口部位的分布，从而促进粘附并刺激凝血交联。该方法还包括将颗粒和固体酸有效混合，同时或依次加载到纱布上而不发生任何化学反应。
本发明还涉及包含固体颗粒的组合物，所述固体颗粒包含碳酸盐，可作为载体吸附或包埋生物活性分子，和固体形式的酸混合。具体实施方案涉及非水性组合物，其包含：(i)由碳酸盐形成的颗粒，(ii)固体形式的酸。
本发明还涉及可以携带能够影响血液凝固的生物制剂的CaCO3颗粒和/或微粒，包括促进凝血，如凝血酶，组织因子和其他促凝血剂或抗纤维蛋白溶解剂；或者药剂，可以是减少凝块或凝结的药剂，例如组织纤溶酶原激活物。
用于本发明涉及的纱布可以是普通编织和非编织纱布，也可是体腔填充材料，含止血材料(纤维素，壳聚糖，胶原蛋白，明胶，高岭土)的伤口敷料，海绵和纱布；这些纱布和敷料可以是现有产品，也可通过液体涂层沉淀止血材料的方法来制备。
本发明还涉及将血液凝块促进分子吸收和包封到颗粒材料的方法，例如可以通过将颗粒在含有止血分子和结合剂的溶液中孵育或通过从止血溶液中沉淀来制备组合物。
在本发明中，可以与碳酸盐颗粒相关的货物分子的生物活性剂可以是任何活性大分子，例如蛋白质或可以结合的小分子，并且可以包括但不限于：生长因子，抗菌剂，抗生素，麻醉剂，抗甲状腺酸和其他抗癌药物等抗增殖药物，凝血酶等促凝血剂，抗纤维蛋白溶解剂，纤维蛋白溶解剂，纤溶酶原激活物，抗纤维素如乙酰水杨酸和抗炎剂如地塞米松。此外，它还可以用作生物，植物和/或合成因子的释放系统。这些因素可以支持伤口愈合或作为抗纤维蛋白溶解剂，抗生素，化学治疗剂或免疫调节剂。
本发明的组合物可直接应用于待治疗的区域，这种应用包括局部给药，在外科手术治疗期间区域放置本发明的组合物等。一种可能性是在干燥条件下混合载有纤维蛋白胶的组分碳酸盐颗粒和固体酸颗粒，使得它们在施用于伤口后溶解在血液或伤口渗出物中，然后原位形成纤维蛋白基质以止血。局部给药可包括将本发明的组合物直接置于伤口或出血区域，局部给药还包括通过诸如导管的装置将本发明的组合物递送至特定靶标区域。
与现有的止血纱布相比，本发明有如下创新性和有益效果：
本发明利用碳酸盐颗粒携带各种凝血因子和止血剂，并和固态酸粉末混合，可直接应用于出血区域，一与血液接触即产生气体输送卸载物质逆血流而到达血管损伤部位，封闭止血，出血部位的血细胞，血小板和循环血浆蛋白被掺入凝块中，这与正常血液凝固期间形成的凝块无区别。产生的气体还有发泡作用，促进材料扩散而蔓延填充整个体腔内。该凝血机理独立于凝血级联反应起作用，因此可更有效地控制凝血病状态下的出血。对可压缩的和不可压缩的组织出血都适用。
不同于目前最常用的液体纤维蛋白密封剂，因为本发明是一种附着在纱布上即用型粉末，含有稳定的纤维蛋白原和凝血酶混合物，能在室温下储存，可以直接贴到出血部位，并能施加手动压力以固定在出血部位或通过伤口填充包扎来使用。
这些特征提供了多种潜在的优点，包括施用方法的灵活性和易于制备和使用。本发明改变了现有组织密封胶和止血纱布只局限于可及的出血部位和打开手术出血，从而具有更广的应用范围和更好的止血效果。
对狭窄通道出血的伤口，纱布类敷料比粉末或颗粒止血剂更可取，因为纱布类敷料更容易包装在伤口深处，因此可以与出血血管直接接触，还能通过填塞作用更有效的止血。
本发明中，组分A和组分B能先以适当配比混合，并一起结合到纱布上，通过选择合适的混合介质和结合剂，避免了组分A和组分B过早反应，并增进它们和纱布的结合。此外，组分A中可以是多种生物活性物质，纱布可加入止血材料，进一步提高止血效果。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1示意载于纱布上的自推进颗粒可运输纤维蛋白原和凝血酶等凝血因子逆血液流向到出血部位，凝固密封破损血管而起到止血作用。即，代表装载在纱布上的自推进颗粒，运输因子逆着血流并在受伤部位形成凝块。
图2显示了普通纱布和载有不同颗粒和质子化氨甲环酸混合物纱布的照片。
图2中，
A是最初的粗编织纱布(普通纱布)；
B是载有纤维蛋白原CaCO3颗粒的纱布(实施例1-1)，所得的纱布仍具有良好柔性，和颗粒结合非常好，在弯曲或摇动时没有颗粒损失；
C是与质子化氨甲环酸混合的纤维蛋白原CaCO3颗粒纱布(实施例1-5)，即，为载有纤维蛋白原CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸的纱布；颗粒的结合不好，在弯曲或摇动时颗粒容易损失；
D是与质子化氨甲环酸混合的纤维蛋白原CaCO3颗粒并以聚乙二醇作结合剂制备的纱布(实施例1-10)，即，为载有纤维蛋白原CaCO3颗粒、质子化氨甲环酸和聚乙二醇的纱布；聚乙二醇对CaCO3颗粒具有很强的固定性，降低了柔性，但仍可以弯曲和扭曲，而不会损失所装载的颗粒。
根据图2，可得知：冷冻干燥可将载有纤维蛋白原的CaCO3颗粒有效地附加到纱布上，纤维蛋白原CaCO3颗粒可与质子化氨甲环酸在异丙醇混合而不发生反应，但需要聚乙二醇作结合剂才能有效地加载到纱布上，并保持纱布柔韧性。
图3为自推式止血纱布二氧化碳测试试验效果对比图，显示了含有不同种纤维蛋白原的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸混合纱布浸泡水中产生的二氧化碳释放速度，对二氧化碳释放量的分析也是一种快速的颗粒自我推进能力分析，因为如果它产生二氧化碳，它将由于产生气泡而推进；
与实施例1-4制备的装载CaCO3空白颗粒和质子化氨甲环酸的纱布(图3空白组作为100％产生二氧化碳)对比，实施例1-5制备的含纤维蛋白原的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸纱布的二氧化碳释放速度稍低(图3实验组1，是其空白样品的80％)。但按实施例1-10加入聚乙二醇制备的纱布，二氧化碳释放速度明显提高(图3实验组2，是CaCO3空白颗粒的125％)。此外，按实施例1-11增加含纤维蛋白原的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸装载量，也能提高纱布的二氧化碳释放速度(图3实验组3，是CaCO3空白颗粒的120％)。基于这些结果，聚乙二醇可作为装载剂，有效将纱布和颗粒结合，制备能充分产生二氧化碳的自推进颗粒纱布。
图4为载有纤维蛋白原CaCO3颗粒，质子化氨甲环酸和聚乙二醇纱布的自我推进测试试验效果图。从左至右的3幅小图分别对应充水的吸管和纱布接触后不同反应时间：10，20，30秒。
图4显示：按实验二，将充有水的吸管施加到实施例1-10制备的带纤维蛋白原的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸的纱布上进行自推进试验不同时间照片。
当吸管中去离子水和纱布表面的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸混合物接触后，碳酸化反应立即发生，颗粒溶解和气体从微粒中释放，将粒子向上推进到顶部，随时间更多的颗粒到达了液体的顶部。溶液变得混浊，底部溶液相对清澈。此外通过进行自我推进测试要验证这种自我推进是由于中和反应形成的CO2引起的，而不是由于浮力引起的。其中将质子化的氨甲环酸(TXA-NH3 +)替换为非质子化的氨甲环酸(TXA)，在任何情况下无反应和气泡产生，都没有观察到自我推进现象。这充分证明了推进是由于CaCO3和质子化的氨甲环酸(TXA-NH3 +)之间的中和反应。
图5为载有不同CaCO3颗粒和氨甲环酸纱布承载量对比图；图5显示不同条件下制备的纱布装载颗粒和质子化氨甲环酸混合物能力。负载量计算为纱布负载前后的质量差除以加入纱布的颗粒和质子化氨甲环酸混合物的总量。总的来说，按实施例1-4和1-5将纤维蛋白原CaCO3颗粒和异丙醇混合后装载到纱布上相比(空白组和实验组3)，按实施例1-1，1-9和1-15将带有CaCO3颗粒的纤维蛋白原溶液冷冻干燥到纱布上的装载量更高(实验组1，2和6)。按实施例1-8和1-10在异丙醇中添加聚乙二醇增加了负载量(实验组4和5)。
图5所对应的实验方式为不同条件下制备的纱布负载量测定；根据图5，可得知：冷冻干燥比使用异丙醇能更有效地加载纤维蛋白原CaCO3颗粒到纱布上；在纤维蛋白原CaCO3颗粒制备或加载过程中，加入适量聚乙二醇能提高负载量。
图6为旋转血栓弹性测量图；
A：载有CaCO3颗粒和TXA-NH3 +纱布；
B：载有纤维蛋白原的CaCO3颗粒和TXA-NH3 +纱布；
C：载有凝血酶的CaCO3颗粒和TXA+纱布；
D：载有纤维蛋白原和凝血酶的混合CaCO3颗粒和TXA+。
图6显示了旋转血栓弹性测量法测试纱布上载有的各种CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸(TXA+)对含有低浓度纤维蛋白原血浆的凝血作用，创伤患者血液纤维蛋白原浓度低，该种血浆可用于模拟患者病情。与CaCO3空白颗粒纱布对血浆凝固影响(图6-A)对比,实施例1-5制备的含纤维蛋白原的CaCO3颗粒可明显提高凝块强度(图6-B)，实施例1-6制备的含凝血酶的CaCO3颗粒可明显提高缩短凝血时间(图6-C)，实施例1-7制备的含纤维蛋白原和凝血酶的CaCO3混合颗粒既能提高凝块强度还能缩短凝血时间(图6-D)，进一步提高凝血效果。
图6所对应的实验方式为实验三；根据图6，可得知：附着在纱布和CaCO3颗粒上的纤维蛋白原和凝血酶，保持其生物活性，能分别提高凝血强度和降低凝血时间，二者同时使用会产生协同效应。
图7为纱布装载的颗粒组成对凝血时间和凝块强度的影响图；
图7中，
A对应凝血时间；
B对应凝块强度；
图7显示纱布装载的不同组成的颗粒对低浓度纤维蛋白原血浆凝固的定量影响，与实施例1-4制备的装载CaCO3空白颗粒和质子化氨甲环酸的纱布(图7空白组)对比,实施例1-3制备的纱布装载的凝血酶CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸可有效缩短凝血时间(图7-A实验组3)，而实施例1-1制备的装载在纱布上的含纤维蛋白原的CaCO3颗粒本身或实施例1-5制备的装载在纱布上的含纤维蛋白原的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸混合物，可明显提高凝块强度(图7-A实验组1，2)。实施例1-7制备的纱布载有纤维蛋白原和凝血酶的CaCO3混合颗粒和质子化氨甲环酸，既能缩短凝血时间10多倍(图7-A实验组4)，又可增加凝块强度超过三倍(图7-B实验组4)。
图7所对应的实验方式为实验四；根据图7，可获得以下与图6一致的结论：附着在纱布和CaCO3颗粒上的纤维蛋白原能明显地提高血液凝固强度，附着的凝血酶能显著缩短凝血时间，二者混合的CaCO3颗粒可一起附着在纱布上，产生协同凝血效应。
图8为纱布组成对凝血时间和凝块强度的影响图；
图8中，
A对应凝血时间；
B对应凝块强度；
图8显示不同颗粒和加载方式制备的纱布对凝血影响。在实施例1-1和1-5制备的纤维蛋白原颗粒中(图8实验组1和3)，按实施例1-9和1-12加入聚乙二醇(图8实验组2和4)可提高其止血作用，实施例1-10在纱布上加载纤维蛋白原CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸使用聚乙二醇能提高负载量(图8实验组5)，但会降低凝血强度。实施例1-15在浸渍壳聚糖和质子化氨甲环酸的纱布上加载纤维蛋白原CaCO3颗粒对凝血时间和强度提高不大(图8实验6)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：自推进颗粒的装载纱布制备方法有多种，可根据纱布类型(编织和无纺布)，装载方法，粘合剂，颗粒含量和类型进行区分。
为了制备特别适用于治疗出血的产品，本发明选择了已经批准用于临床并且可以配制成仅需要水来产生气体的材料。碳酸钙(CaCO3)是抗酸药片和药物制剂中常用的物质，并在酸性溶液中快速产生CO2的气泡。纤维蛋白原，凝血酶和氨甲环酸也已在临床上广泛使用。
CaCO3颗粒(1～200μm)可选用商业或自制的CaCO3颗粒。
CaCO3颗粒的制备方法为：将0.33M Na2CO3加入至等体积的0.33M CaCl2中并以每分钟400或800转的转速快速混合，沉淀的CaCO3颗粒可通过离心纯化(3,000g，10分钟)，用去离子水洗涤三次后，收集CaCO3颗粒，冷冻、真空(-70℃、30帕斯卡)干燥至恒重；得CaCO3微粒(粒径约为100或50μm)
商业CaCO3微粒可以是Alfa Aesar公司生产，ACS级，粒径约为150μm的CaCO3微粒。
纤维蛋白原浓缩物(含有凝血因子XIII)可选用CSL Behring公司生产的RiaSTAP。
凝血酶可选用Haematologic Technologies公司生产的凝血酶(specificactivity＝3,650U/mg。
TXA-NH3 +的制备方法为：
将6M HCl加入到0.5M氨甲环酸(TXA-NH2)水溶液中，直至pH 4.3。将酸化的溶液-70℃冷冻30帕斯卡真空干燥至恒重，得到固体TXA-NH3 +。
以下实施例1-1、实施例1-3、实施例1-9所得产品中只含有组分A，而没有组分B；
实施例1-2所得产品中只含有组分B，而没有组分A；
实施例1-4所得产品中不含有生物活性物质。
实施例1-1、载有纤维蛋白原的CaCO3颗粒纱布的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、将纤维蛋白原浓缩物按照20mg/ml的料液浓度加入至10mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)水溶液中，得混合液；
2)、将329.5mg商业或自制CaCO3颗粒(1～200μm)与3.295ml步骤1)所得混合液混合，得混合物；
将混合物倒在5×5cm2纱布上，在-70℃下冷冻，并在30帕斯卡真空干燥至恒重；得载有纤维蛋白原的CaCO3颗粒纱布。
说明：HEPES对纤维蛋白原活性有保护作用。
实施例1-2、含质子化氨甲环酸纱布的制备方法，依次进行以下步骤：
将6M HCl加入到0.5M氨甲环酸(TXA-NH2)水溶液中，直至pH 4.3。将酸化的溶液-70℃冷冻30帕斯卡真空干燥至恒重，得到固体TXA-NH3 +。
该TXA-NH3 +能与CaCO3反应产生二氧化碳气泡，用于自行推进。
将329.5mg TXA-NH3 +溶于3.4ml水中，然后倒在5×5cm2 4层纱布上，在-70℃下冷冻，30帕斯卡真空干燥至恒重，得含质子化氨甲环酸纱布。
实施例1-3、凝血酶结合的CaCO3颗粒纱布的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、将凝血酶溶于10mM HEPES水溶液中，得凝血酶浓度为447μM的凝血酶溶液；
2)、将CaCO3微粒10g/100ml的料液比悬浮于凝血酶溶液中，将3.3ml混合物倒在5×5cm2纱布上(比如Covidien CurityTM USP VII型5x 5cm 4层棉纱布)，在-70℃下冷冻，并在30帕斯卡真空干燥至恒重，得凝血酶结合的CaCO3颗粒纱布。
实施例1-4、含CaCO3空白颗粒和质子化氨甲环酸纱布的制备方法，依次进行以下步骤：
将将329.5mg商业或自制CaCO3颗粒与329.5mg TXA-NH3 +和5ml异丙醇混合并均匀地洒在5×5cm2的纱布上，在通风橱中风干(风干时间约为20小时)。
实施例1-5、含纤维蛋白原的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸纱布的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、将纤维蛋白原浓缩物按照20mg/ml的料液浓度加入至10mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)水溶液中，得混合液；
2)、商业或自制CaCO3颗粒与步骤1)所得混合液按照10g/100ml的料液比简短混合后即在-70℃一起冻结,30帕斯卡真空冷冻干燥至恒重；得含纤维蛋白原的CaCO3颗粒(纤维蛋白原负载的CaCO3颗粒)；
3)、将395.5mg纤维蛋白原的CaCO3颗粒和329.5mg TXA-NH3 +在5ml异丙醇中混合，将混合液倒入5×5cm2纱布上，在通风橱中风干，得含纤维蛋白原的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸纱布。
此实施例1-5中，CaCO3颗粒：TXA-NH3 +＝1：1的质量比。
实施例1-6、含凝血酶的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸纱布的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、将凝血酶溶于10mM HEPES水溶液中，得凝血酶浓度为447μM(即，约为16.5mg/ml)的凝血酶溶液；
2)、商业或自制CaCO3颗粒与步骤1)所得混合液按照10g/100ml的料液比简短混合后即在-70℃一起冻结,30帕斯卡真空冷冻干燥至恒重；得含凝血酶的CaCO3颗粒；
3)、将66.5mg负载凝血酶的CaCO3颗粒和39.5mg TXA-NH3 +混合并悬浮在5ml异丙醇中，将悬浮液倒入5×5cm2纱布上，在通风橱中风干。
此实施例1-6中，CaCO3颗粒：TXA-NH3 +＝1.4：1的质量比。
实施例1-7、含纤维蛋白原，凝血酶的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸纱布的制备方法，依次进行以下步骤：
将329.5mg实施例1-5制备所得纤维蛋白原负载的CaCO3颗粒，66mg实施例1-6制备所得含凝血酶的CaCO3颗粒和329.5mg TXA-NH3 +混合并悬浮在5ml异丙醇中，将悬浮液倒入5×5cm2纱布上，在通风橱中风干，得含纤维蛋白原，凝血酶的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸三组分纤维蛋白封闭剂纱布。
此实施例1-7中，CaCO3颗粒：TXA-NH3 +＝1：1的质量比。
实施例1-8、含纤维蛋白原的CaCO3颗粒，质子化氨甲环酸和聚乙二醇纱布的制备方法，依次进行以下步骤：
将395.5mg实施例1-5步骤制备所得纤维蛋白原负载的CaCO3颗粒和329.5mg TXA-NH3 +混合并悬浮在5ml异丙醇(含10g/100ml的分子量6000的聚乙二醇)中，将悬浮液倒入5×5cm2多层纱布上，在通风橱中风干，得以聚乙二醇作结合剂的含纤维蛋白原的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸纱布。
此实施例1-8中，CaCO3颗粒：TXA-NH3 +＝1：1的质量比。
实施例1-9、载有纤维蛋白原的CaCO3颗粒和聚乙二醇纱布的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、先将纤维蛋白原浓缩物按照20mg/ml的料液浓度加入至10mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)水溶液中；得纤维蛋白原溶液；
2)、然后将CaCO3微粒和分子量为6000聚乙二醇分别按照10g/100ml的料液比和15mg/ml的浓度加入纤维蛋白原溶液中，将3.3ml混合物倒在5×5cm2纱布上，在-70℃下冷冻，并在30帕斯卡真空干燥至恒重。
实施例1-10、以聚乙二醇为结合剂，含纤维蛋白原的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸纱布的制备方法，依次进行以下步骤：
将395.5mg实施例1-5制备所得纤维蛋白原负载的CaCO3颗粒和329.5mg TXA-NH3 +混合并悬浮在5ml异丙醇(含有20g/100ml的分子量6000聚乙二醇)中，将悬浮液倒入5×5cm2纱布上，在通风橱中风干。
此实施例1-10中，CaCO3颗粒：TXA-NH3 +＝1：1的质量比。
实施例1-11、含纤维蛋白原的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸纱布的制备方法，依次进行以下步骤：
将791mg实施例1-5制备所得纤维蛋白原负载的CaCO3颗粒和659mg TXA-NH3 +混合并悬浮在5ml异丙醇中，将悬浮液倒入5×5cm2 4层纱布上，在通风橱中风干。
此实施例1-11中，CaCO3颗粒：TXA-NH3 +＝1：1的质量比。
实施例1-12、含纤维蛋白原的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸纱布的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、先将纤维蛋白原浓缩物(含有凝血因子XIII)按照20mg/ml的料液浓度加入至10mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)水溶液中；得纤维蛋白原溶液；
2)、然后将CaCO3微粒(粒径为150μm)和分子量为6000聚乙二醇按照10g/100ml的料液比和15mg/ml的浓度加入纤维蛋白原溶液中，将所得混合物-70℃冻结,30帕斯卡真空冷冻干燥至恒重；得含纤维蛋白原和聚乙二醇的CaCO3颗粒混合物。
3)、将395.5mg上述纤维蛋白原负载的CaCO3颗粒和329.5mg TXA-NH3 +混合并悬浮在5ml异丙醇中，将悬浮液倒入5×5cm2多层纱布上，在通风橱中风干。
此实施例1-12中，CaCO3颗粒：TXA-NH3 +＝0.9：1的质量比。
实施例1-13、含纤维蛋白原的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸纱布的制备方法，依次进行以下步骤：
将329.5mg TXA-NH3 +和5ml异丙醇混合并均匀地洒在实施例1-1或实施例1-9制备的含纤维蛋白原的CaCO3颗粒纱布上，在通风橱中风干。
CaCO3颗粒与TXA-NH3 +质量比分别为1：1，0.9：1。
实施例1-14、含纤维蛋白原的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸纱布的制备方法，依次进行以下步骤：
将395.5mg纤维蛋白原负载的CaCO3颗粒混合并悬浮在5ml异丙醇中，将悬浮液倒入实施例1-2制备的质子化氨甲环酸纱布上，在通风橱中风干。
实施例1-15、结合纤维蛋白原的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸壳聚糖纱布的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、将50mg壳聚糖(低或中分子量)溶于5ml的实施例1-2制备的TXA-NH3 +水溶液中；
2)、将步骤1)所得溶液倒在5x5cm2的纱布上以完全润湿；将纱布在37℃下烘干至恒重；
3)、将实施例1-1所得的混合物倒在上述纱布上，在-70℃下冷冻，并在30帕斯卡真空干燥至恒重；得载有纤维蛋白原结合的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸壳聚糖纱布。
此实施例1-15中，CaCO3颗粒与TXA-NH3 +质量比为0.7：1。
纱布可选用粗纺纱布Covidien CurityTMUSP VII型5x 5cm 8层棉纱布(FisherScientific Company)；无纺海绵DuSoft 5x 5cm 4层(Dumex Medical Canada Inc.)；Covidien Kerlix纱布卷，11.4cm x 3.7m,6层(Stevens Company)。
实验一、二氧化碳测试试验
设置如下4个实验组别：
空白组：按实施例1-4制备的CaCO3空白颗粒和质子化氨甲环酸混合物纱布。
实验组1：实施例1-5制备所得的载有纤维蛋白原CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸纱布。
实验组2：实施例1-10制备所得的以聚乙二醇作结合剂载有纤维蛋白原CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸混合物纱布。
实验组3：实施例1-11制备所得的载有双倍纤维蛋白原CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸混合物纱布。
实验方式为：以Nalgene瓶作为反应器，加入尺寸3.8cm x 1.25cm上述载有颗粒和质子化氨甲环酸混合物的纱布和50ml的水，然后使用Vernier LabQuest探针连续测定溶液中二氧化碳的浓度，减去初始溶液中二氧化碳浓度即为颗粒反应释放的二氧化碳量，除以时间和纱布面积得释放速率，具体结果如图3所述。
根据图3，可得知：由于聚乙二醇具有很强的亲水性，可在CaCO3和质子化氨甲环酸颗粒周围形成水性基质，促进它们反应充分产生二氧化碳而达到自推进作用。另外，增加CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸装载量也能提高二氧化碳的生成。
实验二、移液管自推进测试试验
在10mL移液管中充满6mL的水，顶部用
密封，然后将开口端施加到纱布样品上，此时，纱布上CaCO3和TXA-NH3 +将溶解并反应，产生气泡。通常可以观察到大小不同的颗粒团聚，从而在移液管的整个长度上自推。使用Tracker(一种用于运动跟踪的程序)(可从https://physlets.org/tracker/下载)，可对这些颗粒的运动进行测量。
从自我推进跟踪中得出了两个主要指标。第一个时间称为“滞后时间”，以秒为单位进行测量，表示移液管吸头遇到样品与给定的跟踪粒子运动之间的时间量。第二个粒子速度以厘米/秒为单位测量，表示从其与纱布的初始分离开始测量的粒子在前20个数据点上移动的速度。所得各种CaCO3和TXA-NH3 +纱布的自推进试验结果如表1所示。
表1载有不同CaCO3颗粒和氨甲环酸纱布自我推进特性。数据代表平均值±标准偏差(n＝3)
根据表1，可得知：加载纤维蛋白原的CaCO3颗粒和氨甲环酸自推进能力比空白CaCO3颗粒和氨甲环酸弱些(滞后时间长和推进速度慢)，增加聚乙二醇和装载量可提高自推进能力。
实验三、凝血试验1
空白组：将6mg从实施例1-4制备的纱布上刮下CaCO3空白颗粒和TXA-NH3 +，加入320μl低浓度纤维蛋白原血浆中，用旋转血栓弹性仪测凝血时间和血块强度。
实验组1：将6mg从实施例1-1制备的纱布上刮下的含纤维蛋白原的CaCO3颗粒加入320μl低浓度纤维蛋白原血浆中，用旋转式血栓弹性仪测凝血时间和血块强度。
实验组2：将6mg实施例1-5制备的含纤维蛋白原的CaCO3颗粒和颗粒和质子化氨甲环酸混合物加入320μl低浓度纤维蛋白原血浆中，用旋转血栓弹性仪测凝血时间和血块强度。
实验组3：将6mg实施例1-6制备的含凝血酶的CaCO3颗粒和颗粒和颗粒和质子化氨甲环酸混合物加入320μl低浓度纤维蛋白原血浆中，用旋转血栓弹性仪测凝血时间和血块强度。
实验组4：将6mg实施例1-7制备的含纤维蛋白原和凝血酶结合的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸混合物加入320μl低浓度纤维蛋白原血浆中，用旋转血栓弹性仪测凝血时间和血块强度。
上述5个组别对血浆凝固影响的数据对比如图7所述。
根据图7，可得知：纤维蛋白原和凝血酶的CaCO3两种颗粒可以一起和质子化氨甲环酸混合加载到纱布上，比其一种颗粒更具凝血作用。
实验四、凝血试验2
实验组1：将6mg从实施例1-1制备的纱布上刮下的含纤维蛋白原的CaCO3颗粒加入320μl低浓度纤维蛋白原血浆中，用旋转式血栓弹性仪测凝血时间和血块强度。
实验组2：将6mg从实施例1-9制备的纱布上刮下的含纤维蛋白原和聚乙二醇的CaCO3颗粒加入320μl低浓度纤维蛋白原血浆中，用旋转式血栓弹性仪测凝血时间和血块强度。
实验组3：将6mg从实施例1-5制备的纱布上刮下的含纤维蛋白原的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸混合物加入320μl低浓度纤维蛋白原血浆中，用旋转式血栓弹性仪测凝血时间和血块强度。
实验组4：将6mg从实施例1-12制备的纱布上刮下的含纤维蛋白原和聚乙二醇的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸混合物加入320μl低浓度纤维蛋白原血浆中，用旋转式血栓弹性仪测凝血时间和血块强度。
实验组5：将6mg从实施例1-10制备的纱布上刮下的含纤维蛋白原和聚乙二醇的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸混合物加入320μl低浓度纤维蛋白原血浆中，用旋转式血栓弹性仪测凝血时间和血块强度。
实验组6：将6mg从实施例1-15制备的浸渍壳聚糖和质子化氨甲环酸的纱布上刮下的含纤维蛋白原的CaCO3颗粒加入320μl低浓度纤维蛋白原血浆中，用旋转式血栓弹性仪测凝血时间和血块强度。
上述6个组别对血浆凝固影响的数据对比如图8所述。
根据图8，可得知：在制备纤维蛋白原的CaCO3颗粒过程中加入适量聚乙二醇有益于保留其生物活性，在纱布上加载纤维蛋白原CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸过程中使用聚乙二醇有益于它们和纱布结合，但不利于提高凝血强度。
实验五、凝血试验3
实验组1、将6mg从实施例1-10制备的纱布上刮下的混合物(含纤维蛋白原的CaCO3颗粒和质子化氨甲环酸的混合物)加入320μl含1250ng/ml组织纤溶酶原激活剂的血浆中，用旋转式血栓弹性仪测凝血时间和血块强度。
实验组2、将6mg从对比例1-1制备的纱布上刮下的混合物加入320μl含1250ng/ml组织纤溶酶原激活剂的血浆中，用旋转式血栓弹性仪测凝血时间和血块强度。
实验组3、将6mg从对比例1-2制备的纱布上刮下的混合物加入320μl含1250ng/ml组织纤溶酶原激活剂的血浆中，用旋转式血栓弹性仪测凝血时间和血块强度。
实验组4、将6mg从对比例1-3制备的纱布上刮下的混合物加入320μl含1250ng/ml组织纤溶酶原激活剂的血浆中，用旋转式血栓弹性仪测凝血时间和血块强度。
对比例1-1、将实施例1-10中的质子化的固体酸改成柠檬酸，用量不变；其余等同。
对比例1-2、将实施例1-10中的CaCO3颗粒改成Na2CO3颗粒、用量不变；其余等同。
对比例1-3、将实施例1-10中的CaCO3颗粒改成Na2CO3颗粒、将质子化的固体酸改成柠檬酸，用量不变；其余等同。
所得结果显示在模拟创伤时的高度纤维蛋白溶解状况下，只有实施例1-10具有凝血作用。对比例1-1说明柠檬酸没有抗纤维蛋白溶解性，对比例1-2说明Na2CO3不是纤维蛋白原的有效载体，对比例1-3进一步说明Na2CO3和柠檬酸结合不具有凝血作用。
对比例2-1、将实施例1-10中的CaCO3颗粒：TXA-NH3 +的用量比改成1:0.8；其余等同。
对比例2-2、将实施例1-10中的CaCO3颗粒：TXA-NH3 +的用量比改成1:0.4；其余等同。
对比例2-3、将实施例1-10中的CaCO3颗粒：TXA-NH3 +的用量比改成1:1.6；其余等同。
对比例2-4、将实施例1-10中的CaCO3颗粒：TXA-NH3 +的用量比改成1:2；其余等同。
上述对比例2-1～对比例2-4相对于实施例1-10而言，作为弱酸强碱盐的CaCO3颗粒的用量保持不变。
将上述对比例2-1～对比例2-4按照上述实验二进行检测，所得结果如表2所示，说明CaCO3颗粒和氨甲环酸按质量比为1:1混合产生的自推进作用最强(滞后时间最短，推进速度最快)。
表2载有不同CaCO3颗粒和氨甲环酸质量比纱布自我推进特性。数据代表平均值±标准偏差(n＝3)。
注：CaCO3类型为商业。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (7)
1.自推式止血纱布/敷料，其特征是：
所述自推式止血纱布/敷料包括具有良好生物相容性的组分A和组分B；
所述组分A和B遇液体产生气体，气体产生与流动液体的运动方向相反的输送能力；
组分A为含有生物活性物质的弱酸强碱盐；
组分B为质子化的固体酸；
所述生物活性物质具有加速凝血、减少溶血的功能。
2.根据权利要求1所述的自推式止血纱布/敷料，其特征是：
所述组分A中的生物活性物质为以下至少一种：纤维蛋白原、凝血酶、因子XIII；
所述组分A中的弱酸强碱盐为：CaCO3颗粒、Na2CO3颗粒；
所述组分B中的质子化固体酸为：氨甲环酸、氨基己酸、柠檬酸、苹果酸。
3.根据权利要求1或2所述的自推式止血纱布/敷料，其特征是：
组分A中，生物活性物质：弱酸强碱盐＝0.08～0.3：1的质量比；
弱酸强碱盐：质子化固体酸＝0.6～1.4:1的质量比。
4.根据权利要求3所述的自推式止血纱布/敷料，其特征是：
弱酸强碱盐：质子化固体酸＝1:1的质量比。
5.根据权利要求1～4任一所述的自推式止血纱布/敷料，其特征是：所述自推式止血纱布/敷料还包括HEPES。
6.根据权利要求1～4任一所述的的自推式止血纱布/敷料，其特征是：所述自推式止血纱布/敷料还包括聚乙二醇。
7.根据权利要求1～4任一所述的自推式止血纱布/敷料，其特征是其制备方法为：
1)、将纤维蛋白原浓缩物按照20mg/ml的料液浓度加入至10mM HEPES水溶液中，得混合液；
2)、CaCO3颗粒与步骤1)所得混合液按照10g/100ml的料液比混合后真空冷冻干燥，得纤维蛋白原负载的CaCO3颗粒；
3)、将395.5mg纤维蛋白原负载的CaCO3颗粒和329.5mg TXA-NH3 +混合并悬浮在5ml异丙醇(含有20g/100ml的分子量6000聚乙二醇)中，将悬浮液倒入5×5cm2纱布上，风干至恒重。
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