CN111035799A - 用于获得自推式发泡组织密封胶的自推进颗粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于获得自推式发泡组织密封胶的自推进颗粒，该自推进颗粒由组分A和组分B组成；组分A为吸附或包埋生物活性剂的载体；组分B为质子化固体酸。本发明还同时提供了上述自推进颗粒的制备方法。本发明改变了现有组织密封胶只局限于可及的出血部位和打开手术出血，从而具有更广的应用范围和更好的止血效果。
Description
技术领域
本发明涉及自推进颗粒，其包含直接在受损血管上形成稳定且可生物降解的组织密封剂，以及止血所需的所有物质。
背景技术
在许多情况下发生难以控制的出血，包括意外创伤、战场创伤、心脏手术、肝移植、产后出血、牙科手术和血友病患者的出血。大出血在所有创伤患者高达40％、在心脏手术患者中占10％，是影响发病率和死亡率的重要原因。失血是肝移植后发病率的主要原因之一，也是分娩时妇女死亡的最常见原因之一。尽管控制继发性出血，感染和组织修复也很重要，严重出血期间的一线治疗是快速控制失血。向出血部位递送适当的治疗剂，例如凝血因子，止血剂，抗纤维蛋白溶解剂，抗菌剂或生长因子可以是有效的治疗方法。可以通过全身注射或局部给药实现，前者通常比较困难，特别是如果患者远离临床环境，而局部递送受到通过血流向上游移动药剂的生物物理问题的限制，药剂易被血液推开了，不能足够深入到可以治疗泄漏血管的出血区域，常因为凝血剂无法到达并且在出血部位凝血密封受损的血管，出血控制经常失败。
组织密封剂先前已被提出用于创伤，外科手术的出血控制。纤维蛋白粘合剂是一种耐受性良好且可生物降解的生物材料，还可促进伤口愈合。该方法非常适用于在实质内脏器官，皮肤移植，内伤和外伤的紧急手术期间强烈出血伤口的止血，以及用作缝合线的支撑密封，以避免术后出血。
目前可用的商业纤维蛋白粘合剂含有凝血因子纤维蛋白原，凝血酶和因子XIII，其是从人血浆中获得的，有些还含有白蛋白和纤连蛋白，以促进伤口愈合。使用时将单独的纤维蛋白原和凝血酶冻干物分别溶解，吸入两个单独的注射器中，并夹入特殊的装置中。这个过程非常耗时，需要经过专门培训的人员。另外一种纤维蛋白粘合剂已经以溶剂形式在注射器中，可以商业产品购得，但其须在-20℃的低温下储存，并且在使用前需要在水浴中解冻。这两种都需要提前准备才能使用的纤维蛋白粘合剂，不能用于紧急创伤止血。除这些缺陷外，目前的组织密封剂受限于难以逆流的血液流动并且足够深入到出血区域的生物物理问题，仅用于控制表面容易接触的伤口的出血，即用型和易于配制且可用于深部伤口止血的纤维蛋白粘合剂将更加经济有效。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种用于获得自推式发泡组织密封胶的自推进颗粒。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种用于获得自推式发泡组织密封胶的自推进颗粒(产生自推进的颗粒混合物)，该自推进颗粒由组分A和组分B组成；
组分A为吸附或包埋生物活性剂的载体(生物活性剂优选有凝血作用的纤维蛋白原和凝血酶)；
组分B为质子化固体酸(优选有抗溶血作用的氨甲环酸)。
作为本发明的用于获得自推式发泡组织密封胶的自推进颗粒的改进：
所述组分A中，生物活性剂的质量含量为3～30％；
组分A：组分B＝1～10:1的质量比(优选3～5：1，更优选4:1)。
作为本发明的用于获得自推式发泡组织密封胶的自推进颗粒的进一步改进：
所述为载体为碳酸盐颗粒、二氧化硅、高岭土基中的至少一种；
所述生物活性剂为凝血因子、止血剂(止血药物)中的至少一种；
所述质子化固体酸为不能在生理pH(即pH6.5至8.0)下螯合钙阳离子的有机酸。
作为本发明的用于获得自推式发泡组织密封胶的自推进颗粒的进一步改进：
所述碳酸盐颗粒为：CaCO3(优选)、MgCO3；
凝血因子为：蛋白质因子XIII、纤维蛋白原、凝血酶、重组活化因子Ⅶ、有凝血作用的纤维蛋白原和凝血酶；
止血剂(止血药物)为：壳聚糖、明胶、纤维素、血管加压素；
质子化固体酸为：质子化氨甲环酸TXA-NH3 +(为抗纤维蛋白溶解剂)、质子化氨基己酸(为抗纤维蛋白溶解剂)，或者为质子化柠檬酸、质子化苹果酸。
作为本发明的用于获得自推式发泡组织密封胶的自推进颗粒的进一步改进：
碳酸盐颗粒(CaCO3颗粒)的粒径为1～200μm(平均100μm)，孔径为10～200nm(平均100nm)。
本发明还同时提供了上述自推进颗粒的制备方法，包括以下步骤：
1)、在载体上吸附或包埋生物活性剂，得组分A；
2)、制备质子化有机酸(即，不能在生理pH下螯合钙阳离子的有机酸)，得组分B；
3)、将组分A、组分B按3～5(优选4:1)质量比混合，得自推进的颗粒(即，自推进的颗粒混合物)。
在本发明中，组分A为混合，吸附和包埋制备载有生物活性的载体，组分B为质子化的固体酸，组分A和组分B具有良好的生物相容性；组分A含有能加速凝血，减少溶血的生物活性物质，组分A含有能相互反应而凝胶化的纤维蛋白原和凝血酶；组分A和B可以不同形式混合，比如一同包裹于胶囊中，压制成片剂形式，水性或非水上悬浮液形式，在纱布材料和伤口敷料上和里面，或在输送材料的装置内。组分A和B以不同形式施予出血部位，包括通过导管，胃肠镜，腹腔镜；组分A和组分B可以单独和一起使用；组分B遇液体产生气体，在液体中具有向上分量的输送方向与流体的运动方向相反的输送方向，液体可以是生物液体，包括体液，血液；组分B可以是影响凝血的固体酸。
本发明具体如下：
本发明涉及简单的自推进颗粒系统，其可以通过流动的液体递送药物，一旦使用，止血颗粒会被自发产生的气体推动到整个腔内，扩散而蔓延至伤口表面和深处，到达受损组织，实现在血管破口处原位止血，并在受损血管上形成密封。本发明的组合物可用于将治疗剂传送至深度损伤或出血部位并可用于治疗源自体内的出血，例如子宫，鼻腔或腹腔，其中传统的局部用止血剂不是特别有效。该新型凝血系统能有效针对深部，不可按压的内脏软组织出血，可以在没有压迫和手术缝合的情况下实现止血，以及避免手术室外严重的腔内创伤出血，不可压缩技术在不能应用压缩的手术室中也是有用的(例如腹腔镜手术，神经外科手术等)。
本发明的组合物包含碳酸盐和酸，因此与水反应生成二氧化碳，生理学上可接受的碳酸盐的实例包括CaCO3和Na2CO3，在使用该组合物来增强血液凝固的情况下，优选的盐是CaCO3，可以通过任何方式制成颗粒，但是在控制出血的情况下，制备多孔颗粒以增加颗粒表面积可能是有利的和/或提供促凝血分子的储存携带能力。酸组分可以是适合于以固体形式制备的生理学上可接受的任何酸，例如柠檬酸和苹果酸，在促进血液凝固的应用中，理想的是有机酸，不能在生理pH(即pH6.5至8.0)下螯合钙阳离子，例如氨甲环酸或氨基己酸等抗纤维蛋白溶解剂。
本发明的组合物还包括碳酸盐颗粒可结合的任何药物或止血剂。CaCO3颗粒特别适用于吸附生物分子，例如蛋白质包括凝血酶，因子XIII，纤维蛋白原；特别优选使用纤维蛋白粘合剂组分本身，即纤维蛋白原，因子XIII，凝血酶。
本发明至少部分基于以下发现：自推进颗粒可以产生足够的能量来推动自身抵抗移动的流体，特别是流动的血液。这些颗粒可用于局部递送生物活性剂，包括允许颗粒移动到出血区域的递送。此外，颗粒本身可以设计成有助于血液凝固和/或伤口愈合，释放生物分子以在出血部位形成密封。
本发明还涉及一种通过含水流体输送货物分子或货物颗粒的方法，该方法包括提供与所述货物分子或颗粒相关的自行推进颗粒，所述颗粒包括当与含水流体接触时，用于释放气体以推进所述货物的颗粒。颗粒可以由如本文所述的碳酸盐形成，气体还使溶液呈泡沫状，从而增强活性凝血剂在整个腹膜腔中的分布，从而促进粘附并刺激凝血交联。
本发明还涉及包含固体颗粒的组合物，所述固体颗粒包含碳酸盐，可作为载体吸附或包埋生物活性分子，和固体形式的酸混合。具体实施方案涉及非水性组合物，其包含：(i)由碳酸盐形成的颗粒，其平均直径为约100μm或更小；(ii)固体形式的酸。
本发明还涉及可以携带能够影响血液凝固的生物制剂的CaCO3纳米颗粒和/或微粒，包括促进凝血，如凝血酶，组织因子和其他促凝血剂或抗纤维蛋白溶解剂。或者药剂，可以是减少凝块或凝结的药剂，例如组织纤溶酶原激活物。
用于本发明的CaCO3颗粒可以是直径约为1至200μm的微粒；颗粒中的孔径可以大约在10至100nm的范围内。这种颗粒可以通过沉淀等摩尔的NaCO3和CaCl2溶液来制备。
根据本发明，含有凝血酶，因子XIII，纤维蛋白原的颗粒可以是粒度大约在5至1000μm的碳酸盐，优选具有100至200μm的粒度。
本发明还涉及将血液凝块促进分子吸收和包封到颗粒材料的方法。例如，可以通过将颗粒在含有止血分子的溶液中孵育或通过从止血溶液中沉淀来制备组合物。
本发明还涉及与本文所述的组合物相关的材料，装置和仪器。例如，可以分发组合物或浸渍在纱布，伤口敷料，海绵，鼻腔填充材料和手术治疗中使用的导管，气球等装置中，这种装置可以应用子宫内止血。本发明还涉及注射器和导管的输送装置，并且包括其他装置，例如泵，分配装置，管道等。
在本发明中可以与碳酸盐颗粒相关的货物分子的生物活性剂可以是任何活性大分子，例如蛋白质或可以如此结合的小分子，并且可以包括但不限于：生长因子，抗菌剂，抗生素，麻醉剂，抗甲状腺酸和其他抗癌药物等抗增殖药物，凝血酶等促凝血剂，抗纤维蛋白溶解剂，纤维蛋白溶解剂，纤溶酶原激活物，抗纤维素如乙酰水杨酸和抗炎剂如地塞米松。此外，其还可以用作生物，植物和/或合成因子的释放系统。这些因素可以支持伤口愈合或作为抗纤维蛋白溶解剂，抗生素，化学治疗剂或免疫调节剂。
本发明的组合物可直接应用于待治疗的区域，这种应用包括局部给药，在外科手术治疗期间区域放置本发明的组合物等。一种可能性是在干燥条件下混合载有纤维蛋白胶的组分碳酸盐颗粒和固体酸颗粒，使得其在施用于伤口后溶解在血液或伤口渗出物中，然后原位形成纤维蛋白基质以止血。局部给药可包括将本发明的组合物直接置于伤口或出血区域，局部给药还包括通过诸如导管的装置将本发明的组合物递送至特定靶标区域。
与现有的组织密封剂相比，本发明有如下技术优势：
本发明公开了一种具有自推行可发泡，无毒，生物降解组织密封胶：利用碳酸盐颗粒携带各种凝血因子和止血剂，并和固态酸粉末混合，可直接喷涂到出血部位，也可以加生理盐水制备成悬浮液形式注射到体腔内，一与血液接触即产生气体输送卸载物质逆血流而到达血管损伤部位，封闭止血，出血部位的血细胞，血小板和循环血浆蛋白被掺入凝块中，这与正常血液凝固期间形成的凝块无区别。
不同于目前最常用的液体纤维蛋白密封剂，因为其是一种即用型粉末，含有稳定的纤维蛋白原和凝血酶混合物，能在室温下储存，可以从小瓶直接喷洒到出血部位或通过喷雾或注射装置来使用，产生的气体还有发泡作用，促进材料扩散而蔓延填充整个体腔内。每种类型的颗粒也可以制成可喷剂型，单独使用。这些特征提供了多种潜在的优点，包括施用方法的灵活性和易于制备和使用。本发明改变了现有组织密封胶只局限于可及的出血部位和打开手术出血，从而具有更广的应用范围和更好的止血效果。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1显示了实施例3所对应的与有机酸氨甲环酸混合的不同配方制备的纤维蛋白原和凝血酶结合CaCO3颗粒3-组分系统加水后的一系列变化；
图1中，A是与有机酸氨甲环酸混合的纤维蛋白原和凝血酶结合的CaCO3颗粒(实施例3)初始状态示意图，加入去离子水的瞬间，碳酸化反应立即发生，颗粒溶解和气体从微粒中释放，将粒子向上推进到顶部，溶液变得混浊，底部溶液相对清澈，任何其他过量颗粒会漂浮到溶液顶部，混合在所产生的泡沫中(B)。在3分钟内，更多的颗粒溶解，溶液变成半透明，逐渐停止反应并降低泡沫水平，碳酸钙携带的纤维蛋白原和凝血酶完全释放并与溶液混合，发生凝胶化，尤其是顶部液体(C)，并在5分钟后凝固，形成胶体(D)；
图2显示了实施例4所对应的与有机酸氨甲环酸混合的不同配方制备的纤维蛋白原和凝血酶结合CaCO3颗粒3-组分系统加水后的一系列变化。
图2中，A是与有机酸氨甲环酸混合的纤维蛋白原和凝血酶结合的CaCO3颗粒(实施例4)初始状态示意图，加入去离子水后，颗粒溶解和气体从微粒中释放不明显，粒子悬浮，溶液变得混浊(B)。在2分钟内，底部少量溶液相对清澈，过量颗粒会漂浮到溶液顶部(C),在3分钟内，溶液依然浑浊，纤维蛋白原和凝血酶溶解混合，整个混合液发生凝胶化(D)。
和图1比较，图2说明在制备纤维蛋白原和凝血酶结合的CaCO3颗粒时保留上清液会加快胶凝速度，但减少因气体产生的推进作用。
图3显示了与水中实施例2的氨甲环酸混合时含有不同量纤维蛋白原的CaCO3颗粒产生的CO2量，对二氧化碳释放量的分析也是一种快速的颗粒自我推进能力分析，因为如果其产生二氧化碳，其将由于产生气泡而推进。基于这些结果和使用颗粒时的目视观察，5mg/mL纤维蛋白原是制备这些颗粒的合适目标浓度。
图4显示了旋转血栓弹性测量法测试各种颗粒对含有低浓度纤维蛋白原血浆凝血作用，创伤患者血液纤维蛋白原浓度低，该种血浆可用于模拟患者病情。与CaCO3空白颗粒对血浆凝固影响(A)对比,实施例1-1制备的含纤维蛋白原的CaCO3颗粒可明显提高凝块强度(B)，其和实施例1-3制备的含凝血酶的CaCO3混合颗粒还能缩短凝血时间(C)，而且随着剂量增加,进一步提高凝血效果(D)。
图5显示不同颗粒对低浓度纤维蛋白原血浆凝固的定量影响，与CaCO3空白颗粒对比,实施例1-3制备的载有凝血酶CaCO3颗粒可有效缩短凝血时间，而实施例1-1制备的纤维蛋白原的CaCO3颗粒可明显提高凝块强度，载有纤维蛋白原和凝血酶的组织密封剂能缩短凝血时间50多倍(A)和增加凝块强度超过三倍(B)。
图6显示以实施例1-2制备所得的含纤维蛋白原的CaCO3颗粒代替实施例1-1制备所得颗粒，按照上述实验一进行检测，所得结果显示用沉淀法制备的纤维蛋白原的CaCO3颗粒也可有效减少凝血时间并增加凝块强度，与凝血酶的CaCO3颗粒组合效果更好。A体现凝血时间，B体现凝块强度。
图7为将固体酸改成非质子化氨甲环酸；其余等同于实施例3。将150mg该种类颗粒混合物加入玻璃瓶中(A)，加入1ml水时，无反应和气泡产生，5分钟后也无凝胶化(图D)。
图8是对比不同质子化固体酸对气体产生和凝胶化影响；实施例5是质子化氨甲环酸，实例6使用了质子化氨基己酸。随时间，反应产生的气体泡沫体积增加，和氨甲环酸相比，纤维蛋白原和凝血酶结合的CaCO3混合颗粒与氨基己酸反应产生的泡沫体积较大。
图9是对比纤维蛋白原料液浓度，CaCO3颗粒大小和加入其它颗粒材料对凝血作用的影响。A体现凝血时间，B体现凝块强度。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
为了制备特别适用于治疗出血的自推式发泡组织密封胶，本发明选择了已经批准用于临床并且可以配制成仅需要水来产生气体的材料。碳酸钙(CaCO3)是抗酸药片和药物制剂中常用的物质，并在酸性溶液中快速产生CO2的气泡。纤维蛋白原，凝血酶和氨甲环酸也已在临床上广泛使用。
实施例1-1、含纤维蛋白原的CaCO3颗粒的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、将0.33M Na2CO3加入至等体积的0.33M CaCl2中并以每分钟200转快速混合，沉淀的CaCO3颗粒可通过离心纯化(3,000g，10分钟)，用去离子水洗涤三次后(每次去离子水的用量约为CaCO3体积量的5倍)，收集CaCO3颗粒，于-70℃冷冻、30帕斯卡真空干燥至恒重；得CaCO3微粒(粒径约为200μm，孔径约为100nm)；
2)、先将纤维蛋白原浓缩物(含有凝血因子XIII)按照10mg/ml的料液浓度加入至10mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)溶液中，得混合液；
然后将CaCO3微粒按照10g/100ml的料液比悬浮于混合液中，于4℃温育4小时；然后离心(3,000g，10分钟)，将离心所得的固状物于-70℃冷冻、30帕斯卡真空干燥至恒重；得含纤维蛋白原的CaCO3颗粒。
上述纤维蛋白原浓缩物(含有凝血因子XIII)可选用CSL Behring公司生产的RiaSTAP。
备注说明：上述离心的目的是：通过纯化颗粒以除去过量液体。
实施例1-2、含纤维蛋白原的CaCO3颗粒的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、将Na2CO3溶于10mg/mg纤维蛋白原水溶液中，得Na2CO3浓度为0.33M的Na2CO3溶液；
将CaCl2溶于10mg/mg纤维蛋白原水溶液中，得CaCl2浓度为0.33M的CaCl2溶液；
上述纤维蛋白原可选用CSLBehring公司生产的RiaSTAP。
2)、将Na2CO3溶液、CaCl2溶液等体积混合后，以200rpm的转速搅拌混合4小时；离心(3,000g，10分钟)，将离心所得的固状物-70℃冷冻30帕斯卡真空干燥至恒重；得含纤维蛋白原的CaCO3颗粒。
备注说明：上述离心的目的是：通过纯化颗粒以除去过量液体。
实施例1-3、凝血酶结合的CaCO3颗粒的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、将凝血酶溶于10mM HEPES溶液中，得凝血酶浓度为447μM的凝血酶溶液；
凝血酶可选用Haematologic Technologies公司生产的凝血酶(specificactivity＝3,650U/mg；；
2)、将CaCO3微粒10g/100ml的料液比悬浮于凝血酶溶液中，并于4℃温育4小时；
然后离心(3,000g，10分钟)，离心所得的固状物于-70℃冷冻、30帕斯卡真空干燥至恒重；得凝血酶结合的CaCO3颗粒。
备注说明：上述离心的目的是：通过纯化颗粒以除去过量液体。
上述凝血酶结合的CaCO3颗粒，每mg含有至少0.03mg凝血酶。
实施例1-4、含纤维蛋白原的CaCO3颗粒的制备方法，依次进行以下步骤：
先将纤维蛋白原浓缩物(CSL Behring公司生产的RiaSTAP)按照5mg/ml的料液浓度加入至10mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)溶液中，得混合液；然后将CaCO3微粒(实施例1-1步骤1)所得)按照10g/100ml的料液比悬浮于混合液中，于4℃温育4小时；然后离心(3,000g，10分钟)，将离心所得的固状物于-70℃冷冻、30帕斯卡真空干燥至恒重；得含纤维蛋白原的CaCO3颗粒。
实施例1-5、含纤维蛋白原的CaCO3颗粒的制备方法，依次进行以下步骤：
先将纤维蛋白原浓缩物(CSL Behring公司生产的RiaSTAP)按照20mg/ml的料液浓度加入至10mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)溶液中，得混合液；
然后将CaCO3微粒(实施例1-1步骤1所得)按照10g/100ml的料液比悬浮于混合液中，于4℃温育4小时；然后离心(3,000g，10分钟)，将离心所得的固状物于-70℃冷冻、30帕斯卡真空干燥至恒重；得含纤维蛋白原的CaCO3颗粒。
实施例1-6、含纤维蛋白原的CaCO3颗粒的制备方法，依次进行以下步骤：
先将纤维蛋白原浓缩物(含有凝血因子XIII)按照20mg/ml的料液浓度加入至10mMHEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)溶液中，得混合液；
然后将实施例1-1步骤1所得CaCO3微粒按照10g/100ml的料液比悬浮于混合液中，于4℃混合4小时；将所得混合物-70℃冻结,30帕斯卡真空冷冻干燥至恒重；得含纤维蛋白原CaCO3颗粒混合物。
实施例1-7、含纤维蛋白原的CaCO3颗粒的制备方法：
将市售的CaCO3微粒(Alfa Aesar公司，ACS级)与20mg/mL纤维蛋白原溶液含10mMHEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)，按照10g/100ml的料液比悬浮于混合液中，于4℃混合4小时并在-70℃一起冻结，30帕斯卡真空冷冻干燥至恒重；得含纤维蛋白原的CaCO3颗粒。
实施例1-8、含纤维蛋白原的CaCO3颗粒的制备方法：
将市售的CaCO3微粒与20mg/mL纤维蛋白原溶液按照25g/100ml的料液比，于4℃混合4小时并在-70℃一起冻结，30帕斯卡真空冷冻干燥至恒重；得含纤维蛋白原的CaCO3颗粒。
实施例1-9、含纤维蛋白原的CaCO3颗粒的制备方法：
将市售的CaCO3微粒与20mg/mL纤维蛋白原溶液按照10g/100ml的料液比，于4℃混合半小时后即在-70℃一起冻结,30帕斯卡真空冷冻干燥至恒重；得含纤维蛋白原的CaCO3颗粒。
实施例1-10、含纤维蛋白原的CaCO3颗粒的制备方法：
将市售的CaCO3微粒与20mg/mL纤维蛋白原溶液按照10g/100ml的料液比简短混合后即在-70℃一起冻结，30帕斯卡真空冷冻干燥至恒重；得含纤维蛋白原的CaCO3颗粒。
实施例1-11、凝血酶结合的CaCO3颗粒的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、将凝血酶溶于10mM HEPES溶液中，得凝血酶浓度为447μM的凝血酶溶液；
2)、将市售的CaCO3微粒与凝血酶溶液以10g/100ml的料液比简短混合后即在-70℃一起冻结,30帕斯卡真空冷冻干燥至恒重；得凝血酶结合的CaCO3颗粒。
实施例2、氨甲环酸和氨基己酸的质子化：
为了将氨甲环酸和氨基己酸转化为其质子化形式(TXA-NH3 +和ACA-NH3 +)，将6MHCl加入到0.5M氨甲环酸(TXA-NH2)或氨基己酸(ACA-NH3 +)水溶液中，直至pH 4.3。将酸化的溶液-70℃冷冻30帕斯卡真空干燥至恒重，得到固体TXA-NH3 +和ACA-NH3 +。
该TXA-NH3 +和ACA-NH3 +能与CaCO3反应产生二氧化碳气泡，用于自行推进。
实施例3、用于获得自推式组织密封胶的颗粒混合物的制备：
将纤维蛋白原-CaCO3(实施例1-1所得)和凝血酶-CaCO3颗粒(实施例1-3所得)，质子化氨甲环酸(TXA-NH3 +)(实施例2所得)按3:1:1的质量比混合，从而获得产生自推进的颗粒混合物。
实施例4、用于获得自推式组织密封胶的颗粒混合物的制备：
将纤维蛋白原-CaCO3(实施例1-7所得)和凝血酶-CaCO3颗粒(实施例1-11所得)，质子化氨甲环酸(TXA-NH3 +)(实施例2所得)按3:1:1的质量比混合，从而获得产生自推进的颗粒混合物。
实施例5、用于获得自推式组织密封胶的颗粒混合物的制备：
将纤维蛋白原-CaCO3(实施例1-7所得)和凝血酶-CaCO3颗粒(实施例1-3所得)，质子化氨甲环酸(TXA-NH3 +)(实施例2所得)按5:1:5的质量比混合，从而获得产生自推进的颗粒混合物。
实施例6、用于获得自推式组织密封胶的颗粒混合物的制备：
将纤维蛋白原-CaCO3(实施例1-7所得)和凝血酶-CaCO3颗粒(实施例1-3所得)，质子化氨基己酸(ACA-NH3 +)(实施例2所得)按5:1:5的质量比混合，从而获得产生自推进的颗粒混合物。
实验一、
实验组1、将12mg实施例1-1制备的含纤维蛋白原的CaCO3颗粒加入320μl低浓度纤维蛋白原血浆中，用旋转血栓弹性仪(旋转式血栓弹力计)测凝血时间和血块强度，如图4-B所示。
实验组2、将12mg实施例1-1制备的含纤维蛋白原的CaCO3颗粒和4mg实施例1-3制备的凝血酶结合的CaCO3颗粒一起加入320μl低浓度纤维蛋白原血浆中，用旋转血栓弹性仪测凝血时间和血块强度，如图4-C所示。
实验组3、将18mg实施例1-1制备的含纤维蛋白原的CaCO3颗粒和6mg实施例1-3制备的凝血酶结合的CaCO3颗粒加入320μl低浓度纤维蛋白原血浆中，用旋转血栓弹性仪测凝血时间和血块强度，如图4-D所示。
空白组：以CaCO3空白颗粒(实施例1-1步骤1)制备而得)加入320μl低浓度纤维蛋白原血浆中，用旋转血栓弹性仪测凝血时间和血块强度，如图4-A所示。
上述4个组别对血浆凝固影响的数据对比如图5所述。
图5显示不同颗粒对低浓度纤维蛋白原血浆凝固的定量影响，与CaCO3空白颗粒对比,实施例1-3制备的载有凝血酶CaCO3颗粒可有效缩短凝血时间，而实施例1-1制备的纤维蛋白原的CaCO3颗粒可明显提高凝块强度，载有纤维蛋白原和凝血酶的组织密封剂能缩短凝血时间50多倍(图5-A)和增加凝块强度超过三倍(图5-B)。
根据图5，可得知：实施例1-3所得的凝血酶结合的CaCO3颗粒与实施例1-1所得的含纤维蛋白原的CaCO3颗粒混合(实验组2、实验组3)，能够迅速凝固血液，增加凝块强度。
实验二、
以实施例1-2制备所得的含纤维蛋白原的CaCO3颗粒代替实施例1-1制备所得颗粒，按照上述实验一进行检测，所得结果如下：
实验组1、将12mg实施例1-2制备的含纤维蛋白原的CaCO3颗粒加入320μl低浓度纤维蛋白原血浆中，用旋转血栓弹性仪(旋转式血栓弹力计)测凝血时间和血块强度。
实验组2、将12mg实施例1-2制备的含纤维蛋白原的CaCO3颗粒和4mg实施例1-3制备的凝血酶结合的CaCO3颗粒一起加入320μl低浓度纤维蛋白原血浆中，用旋转血栓弹性仪测凝血时间和血块强度。
实验组3、将18mg实施例1-2制备的含纤维蛋白原的CaCO3颗粒和6mg实施例1-3制备的凝血酶结合的CaCO3颗粒加入320μl低浓度纤维蛋白原血浆中，用旋转血栓弹性仪测凝血时间和血块强度。
上述3个组别对血浆凝固影响的数据对比如图6所述。图6显示和实施例1-1相比，实施例1-2所得的纤维蛋白原结合的CaCO3颗粒更能缩短凝血时间和提高凝块强度(实验组1)；与实施例1-3所得的含凝血酶的CaCO3颗粒混合(实验组2、实验组3)，也能够进一步迅速凝固血液，增加凝块强度，并随剂量增加凝血效果更好。
实验三、
将150mg实施例3制备的颗粒混合物加入玻璃瓶中，加入1ml水时，混合物中固体酸与水反应所生成的气泡能向上自我推进颗粒，结果顶部液体逐渐变得不透明并且出现凝胶化(图1-B，C)，可以通过倒置玻璃瓶时，无液体流动确认完全凝胶化(图1-D)。这表明装载有纤维蛋白和原凝血酶的自推进颗粒，与质子化氨甲环酸通过在施用部位上游引发凝胶化而有效凝结流动的血液。
具体如下：
图1-A是与有机酸氨甲环酸混合的纤维蛋白原和凝血酶结合的CaCO3颗粒初始状态示意图，加入去离子水的瞬间，碳酸化反应立即发生,颗粒溶解和气体从微粒中释放，将粒子向上推进到溶液顶部，顶部溶液变得混浊，底部溶液相对清澈，任何其他过量颗粒会漂浮到溶液顶部，混合在所产生的泡沫中(图1-B)。在3分钟内，更多的颗粒溶解，溶液变成半透明，逐渐停止反应并降低泡沫水平，碳酸钙携带的纤维蛋白原和凝血酶完全释放并与溶液混合，发生凝胶化，尤其是顶部液体(图1-C)，并在5分钟后完全凝固，形成胶体(图1-D),当小瓶倒置时不再有液体流动的时间被确定为凝胶化时间。
实验四、
将150mg实施例4制备的颗粒混合物加入玻璃瓶中，加入1ml水时，混合物中固体酸与CaCO3颗粒反应生成的气泡向上自我推进不明显(图2-B，C)，结果整个液体变得不透明并且很快出现凝胶化，可以通过倒置玻璃瓶时，无液体流动确认完全凝胶化(图2-D)。这表明混合物中含有大量游离纤维蛋白原和凝血酶，虽然凝胶速度很快，但需要增加自推进颗粒，才能与质子化氨甲环酸通过在施用部位上游引发凝胶化而有效凝结流动的血液。
实验五、
设置如下4个实验组别：
Fib0 positive control,将实施例1-1制备所得的CaCO3颗粒与实施例2制备而得的质子化氨甲环酸(TXA-NH3 +)按1:2的摩尔比混合所得的颗粒混合物。
Fib5 Lyo,将实施例1-1中纤维蛋白原的浓度改成了5mg/ml；制备所得物与质子化氨甲环酸(TXA-NH3 +)按1:2的摩尔比混合所得的颗粒混合物。
MC Fib5 Lyo,将实施例1-1中的纤维蛋白原改成Haematologic Technologies公司生产的；制备所得物与质子化氨甲环酸(TXA-NH3 +)按1:2的摩尔比混合所得的颗粒混合物。
Fib20 Lyo,将实施例1-2中纤维蛋白原的浓度改成了20mg/ml；制备所得物与质子化氨甲环酸(TXA-NH3 +)按1:2的摩尔比混合所得的颗粒混合物。
实验方式为：以Nalgene瓶作为反应器，加入98mg的上述颗粒混合物和50ml的水，然后使用Vernier LabQuest探针连续测定溶液中二氧化碳的浓度，减去初始溶液中二氧化碳浓度即为颗粒反应释放的二氧化碳量，具体结果如图3所述。
图3显示了与水中实施例2的氨甲环酸混合时含有不同量纤维蛋白原的CaCO3颗粒产生的CO2量，对二氧化碳释放量的分析也是一种快速的颗粒自我推进能力分析，因为如果其产生二氧化碳，其将由于产生气泡而推进。和CaCO3颗粒相比(作为100％产生二氧化碳)，不同含纤维蛋白原的CaCO3颗粒产生二氧化碳的量不同，5mg/ml纤维蛋白原浓度下制备的颗粒产生二氧化碳分别是CaCO3颗粒的87％，91％，20mg/ml纤维蛋白原浓度下制备的颗粒二氧化碳的释放量减少到58％。基于这些结果和使用颗粒时的目视观察，5mg/mL纤维蛋白原是制备能充分产生二氧化碳颗粒的合适浓度。
实验六、
将实施例3中的“质子化氨甲环酸(TXA-NH3 +)”改成非质子化氨甲环酸，其余等同于实施例3；所得物按照实验三进行检测，所得结果如图7所述。
将150mg所得的颗粒混合物加入玻璃瓶中(图7-A)，加入1ml水时，无反应和气泡产生，5分钟后也无凝胶化(图7-D)。
实验七、
将实施例5中的“质子化氨甲环酸(TXA-NH3 +)”改成质子化氨基己酸(ACA-NH3 +)，其余等同于实施例5；所得物按照实验三进行检测，所得结果如图8所述。
两种颗粒混合物加入1ml水时都发生反应和气泡产生，将粒子向上推进到顶部，使得溶液混浊呈泡沫状，底部溶液相对清澈。上层泡沫体积随时间增大，和氨甲环酸相比，同一时间内，纤维蛋白原和凝血酶结合的CaCO3混合颗粒与氨基己酸反应产生的气体体积大些，但凝胶化时间慢些。
对比例1-1、将实施例1-1中的纤维蛋白原浓缩物料液浓度，即实施例1-1步骤2)改成20mg/ml，其余等同于实施例1-1。
对比例1-2、将实施例1-5中的CaCO3微粒(实施例1-1步骤1)所得)改成粒径约5μm市售的CaCO3微粒(Alfa Aesar公司，ACS级，粒径约5μm)，其余等同于实施例1-5。
对比例1-3、将实施例1-5中的CaCO3微粒(实施例1-1步骤1)所得)改成市售的CaCO3微粒(Alfa Aesar公司，ACS级，粒径约5μm)和高岭土(Sigma-Aldrich公司，粒径约0.5μm)各半，其余等同于实施例1-5。
对比例1-4、将实施例1-5中的CaCO3微粒(实施例1-1步骤1)所得)改成高岭土(Sigma-Aldrich公司，粒径约0.5μm)，其余等同于实施例1-5。
将上述4种含纤维蛋白原的CaCO3颗粒，与实验一中的“10mg/ml的料液浓度”所得纤维蛋白原的颗粒各6mg按照上述实验一进行实验，组别的数据对比如图9所示。
对比例1-1说明随纤维蛋白原料液浓度的提高所得颗粒能进一步增加血浆凝固强度，对比例1-2说明CaCO3颗粒大小对凝血作用的影响，对比例1-3和1-4说明加入高岭土会缩短凝血时间，但减弱了凝块强度，此外高岭土不能和酸反应产生气泡推动颗粒。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (8)
1.用于获得自推式发泡组织密封胶的自推进颗粒，其特征在于：该自推进颗粒由组分A和组分B组成；
组分A为吸附或包埋生物活性剂的载体；
组分B为质子化固体酸。
2.根据权利要求1所述的用于获得自推式发泡组织密封胶的自推进颗粒，其特征在于：
所述组分A中，生物活性剂的质量含量为3～30％；
组分A：组分B＝1～10:1的质量比。
3.根据权利要求2所述的用于获得自推式发泡组织密封胶的自推进颗粒，其特征在于：
组分A：组分B＝3～5：1的质量比。
4.根据权利要求3所述的用于获得自推式发泡组织密封胶的自推进颗粒，其特征在于：
组分A：组分B＝4:1的质量比。
5.根据权利要求1～4所述的用于获得自推式发泡组织密封胶的自推进颗粒，其特征在于：
所述为载体为碳酸盐颗粒、二氧化硅、高岭土基中的至少一种；
所述生物活性剂为凝血因子、止血剂中的至少一种；
所述质子化固体酸为不能在生理pH下螯合钙阳离子的有机酸。
6.根据权利要求5所述的用于获得自推式发泡组织密封胶的自推进颗粒，其特征在于：
所述碳酸盐颗粒为CaCO3、MgCO3中的至少一种；
凝血因子为蛋白质因子XIII、纤维蛋白原、凝血酶、重组活化因子Ⅶ、有凝血作用的纤维蛋白原和凝血酶中的至少一种；
止血剂为壳聚糖、明胶、纤维素、血管加压素中的至少一种；
质子化固体酸为质子化氨甲环酸TXA-NH3 +、质子化氨基己酸，质子化柠檬酸、质子化苹果酸中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的用于获得自推式发泡组织密封胶的自推进颗粒，其特征在于：碳酸盐颗粒的粒径为1～200μm，孔径为10～200nm。
8.如权利要求1～7任一所述的自推进颗粒的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)、在载体上吸附或包埋生物活性剂，得组分A；
2)、制备质子化有机酸，得组分B；
3)、将组分A、组分B按质量比混合，得自推进的颗粒。
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| CN111514369A (zh) * | 2020-04-29 | 2020-08-11 | 中国科学院大学温州研究院(温州生物材料与工程研究所) | 一种止血粉末及其制备方法 |
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| PB01 | Publication | ||
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Application publication date: 20200421 |
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