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CN111374956A - 改进的布瓦西坦速释制剂 - Google Patents

改进的布瓦西坦速释制剂 Download PDF

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CN111374956A
CN111374956A CN201811620676.5A CN201811620676A CN111374956A CN 111374956 A CN111374956 A CN 111374956A CN 201811620676 A CN201811620676 A CN 201811620676A CN 111374956 A CN111374956 A CN 111374956A
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CN
China
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brivaracetam
composition
tabletting
preparation
less
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Application number
CN201811620676.5A
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English (en)
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安晓霞
李金�
陈亚资
蔡伟惠
马恩珂
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Shanghai Desano Biopharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Shanghai Desano Biopharmaceutical Co ltd
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Publication date
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Abstract

本发明提供了一种布瓦西坦速释制。具体地，本发明提供了一种布瓦西坦速释制组合物，其包括(i)布瓦西坦，和(ii)药学上可接受的辅料；其中，所述布瓦西坦的粒径分布为：D10≤100μm、50≤D50≤250μm，且200≤D90≤600μm。本发明的组合物特别适合通过直接压片法制备布瓦西坦速释制。本发明解决了布瓦西坦片粘黏滚轮和可压性差的问题，本发明改进的布瓦西坦速释片具有比
Figure DDA0001926797190000011
更好的稳定性，以及与

Description

改进的布瓦西坦速释制剂
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种布瓦西坦的新剂型。
背景技术
癫痫(epilepsy)即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。据中国最新流行病学资料显示，国内癫痫的总体患病率为7.0‰，年发病率为28.8/10万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6‰。据此估计中国约有900万左右的癫痫患者，其中500～600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万，在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。
布瓦西坦通过SV2A高亲和作用和钠离子通道的抑制作用，显著提高了抗癫痫活性，具有良好的安全性和药动学性质，特别是中枢神经系统的良好的耐受性方面明显优于其他的抗癫痫药物。布瓦西坦是由比利时优比利公司(UCB INC)研发的抗癫痫新药，于2016年1月14日获得欧盟批准用于癫痫部分发作的辅助治疗，继而于2016年2月18日又获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，适用于联合其他药物治疗16岁及以上癫痫患者的局部性癫痫发作，商品名为
Figure BDA0001926797170000011
该药是左乙拉西坦的衍生物，属于第3代抗癫痫药物。
Figure BDA0001926797170000012
公共评估报告(EMA/CHMP/822086/2015)中，
Figure BDA0001926797170000013
片剂制备工艺流程：预混、干法制粒、混合、压片、包衣。比利时优比利公司(UCB INC) 在CN102300562A专利中说明书指出布瓦西坦是非常粘的化合物(粘附的能力)，环糊精剂的主要优势是降低在制备过程中，特别是压制步骤中粘着。该说明书还指出环糊精加入带来压制能力和最终的体外溶出度结果。然而，在配方中添加环糊精会带来种种问题，例如，药物和环糊精的混合物会导致环糊精包合药物、环糊精还容易形成稳定的水合物进而影响可压性和制剂稳定性，此外环糊精还具有一定的肾毒性。
此外，专利CN2015102029954虽然公开了一种布瓦西坦口崩片及其制备方法。其采用冻干工艺制备口崩片，然而制得的制剂硬度较低，仅有4kg(32N±5N) 左右，不利于存储和运输。
专利CN2015107736044虽然公开了一种布瓦西坦药物口服缓释制剂及其制备方法。该专利采用气流粉碎微粉化，控制粒径分布范围：85％粒径在30微米以下，99％粒径在50微米以下，湿法制粒，然而该方法容易导致晶型转变为布瓦西坦水合物，且布瓦西坦是非常粘的化合物，易存在粘冲和可压性等问题。
综上所述，本领域迫切需要开发一种新的不含环糊精的布瓦西坦速释制剂，制备该制剂过程中不易发生粘黏现象、可压性好，且该制剂脆碎度低、且该制剂具有与
Figure BDA0001926797170000021
片剂相当的溶出度，且优异的稳定性。
发明内容
本发明的目的就是提供一种布瓦西坦速释制剂组合物和速释制剂，该组合物在干法工艺或直接压片工艺制备制剂中，表现出优异的可压性且不易产生粘黏现象。此外，本发明提供的速释制剂具有与
Figure BDA0001926797170000022
片剂相当的溶出度，且优异的稳定性。
在本发明的第一方面，提供了一种布瓦西坦速释制剂组合物，所述组合物包括：(i)布瓦西坦，和(ii)药学上可接受的辅料；
其中，所述布瓦西坦的粒径分布为：
D10≤100μm、50≤D50≤250μm，且200≤D90≤600μm。
在另一优选例中，10μm≤D10≤100μm；较佳地30μm≤D10≤100μm。
在另一优选例中，100μm≤D50≤250μm。
在另一优选例中，200≤D50≤500；更佳地300≤D50≤500。
在另一优选例中，所述布瓦西坦的松密度(或堆密度)≤0.6g/mL，和/或振实密度≤0.8g/mL。
在另一优选例中，所述布瓦西坦的松密度为0.3g/mL～0.6g/mL。
在另一优选例中，所述布瓦西坦的振实密度为0.5g/mL～0.8g/mL。
在另一优选例中，所述药学上可接受的辅料包括：填充剂、崩解剂，和/或润滑剂。
在另一优选例中，所述药学上可接受的辅料不包括抗粘剂。
在另一优选例中，所述药学上可接受的辅料不包括粘合剂。
在另一优选例中，所述药学上可接受的辅料不包括环糊精。
在另一优选例中，所述的组合物包括：
10～30重量份的布瓦西坦；
60～90重量份的填充剂；
0.5～15重量份的崩解剂；和
0.5～2重量份的润滑剂。
在另一优选例中，所述的组合物包括：10～20重量份的布瓦西坦。
在另一优选例中，所述的制剂包括：1～8重量份的崩解剂。
在另一优选例中，所述的制剂包括0重量份的助流剂。
在另一优选例中，所述的制剂包括0重量份的抗粘剂。
在另一优选例中，所述的制剂包括0重量份的环糊精。
在另一优选例中，所述的填充剂选自下组：无水乳糖、一水乳糖、微晶纤维素、预交化淀粉，或其组合。
在另一优选例中，所述的崩解剂选自下组：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素，或其组合。
在另一优选例中，所述的润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸钙、微粉硅胶，或其组合。
在另一优选例中，所述组合物为粉末状组合。
在本发明的第二方面，提供了一种布瓦西坦速释制剂，所述速释制剂由如第一方面所述的组合物通过干法造粒压片工艺或者粉末直接压片工艺制备得到；较佳地，通过直接压片工艺制备得到。
在另一优选例中，所述速释制剂为片剂。
在本发明的第三方面，提供了一种如第一方面所述组合物的用途，所述组合物用于通过干法压片工艺制备如第二方面所述的速释制剂。
在另一优选例中，所述干法压片工艺选自下组：直接压片工艺，或干法造粒工艺。
在本发明的第四方面，提供了一种布瓦西坦速释制剂的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)按比例提供如第一方面所述的组合物的各组分并混合，得到混合药粉；和
(2)将所述混合药粉加入压片机中进行压片，从而得到所述的布瓦西坦速释制剂。
在另一优选例中，步骤(2)中，压片后还包括步骤，对压得的片剂进行包衣。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1A-D分别显示了根据本发明实施例和对比例的制剂在不同介质条件下的溶出度试验结果。
图2显示了根据本发明实施例的速释制剂和
Figure BDA0001926797170000041
的布瓦西坦速释片对 CaCo-2细胞跨膜电阻的影响。
图3显示根据本发明实施例的速释制剂和
Figure BDA0001926797170000042
的布瓦西坦速释片对 CaCo-2细胞上的透过率的溶出度试验结果。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入地研究。经过大量的试验筛选，意外发现将具有特殊且适中粒径分布，和/或具有特定松密度(堆密度)、振实密度的布瓦西坦用作本发明速释制剂的活性成分时，在无须添加粘合剂或抗粘剂的情况下，特别是无须添加具有一定肾毒性且在制备和成品储存中带来多种问题(如易形成水合物)的环糊精的情况下，即能解决了干法工艺过程中的可压性差、易粘黏、脆碎度高等问题，此外，本发明的速释制剂在不含助溶剂的情况下具有相当于
Figure BDA0001926797170000043
的溶出特性。特别地，本发明含特定布瓦西坦的速释制剂特别适合通过直接压片法制备得到，且不会产生直接压片法常见的均匀度问题。此外，发明人还经过大量实验筛制剂的配方以进一步改善可压性差、易粘黏、脆碎度高等问题。基于此，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“松密度”与“堆密度”可互换使用，是指粉末在不受振动的情况下粉末的质量与其充填体积(包括粉末之间的空隙)的比值。
如本文所用，术语“振实密度”是指在规定条件下容器中的粉末经振实后所测得的单位容积的质量。
如本文所用，术语“D10”是指颗粒累积分布为10％的粒径，即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的10％；术语“D50”是指颗粒累积分布为50％的粒径，也叫中位径或中值粒径，该值将总体划分为二等份，也就是说有50％的颗粒超过此值，有50％的颗粒低于此值；术语“D90”是指颗粒累积分布为90％的粒径。即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的90％。。
如果本文所用，术语“脆碎度”是反映片剂抗震耐磨能力的指标，片剂的生产、运输等过程中不可避免地会受到震动或摩擦作用，这些因素可能造成片剂的破损，影响药品的使用。一般使用片剂脆碎度测定仪测定脆碎度。
如果本文所用，“包括0重量份的”或者“不包括”是指组合物或制剂中不含有特意添加的该成分或组分，但组合物或制剂仍可能含有杂质量的相应成分或组分。所述杂质量是指，例如组合物或制剂的总质量的＜1％，较佳地＜0.1％，更佳地，＜0.01％。
如本文所用，“干法工艺”或“干法压片”或“干法压片工艺”可互换使用，一般包括：结晶压片法/工艺、干法制粒压片法/工艺，和粉末直接压片法/工艺。
如本文所用，“粉末直接压片”和“直接压片”可互换使用，是指一种避开制粒过程，将药物粉末直接压成片剂的方法。
如无特别说明，本发明中，干法造粒压片或粉末直接压片均可参考本领域已公开的资料或工艺手册进行，例如，药剂学(第5版，崔福德主编，人民卫生出版社)。较佳地，本发明中粉末直接压片时所用的压力为8～12kN。
布瓦西坦速释剂
布瓦西坦是本身非常粘的化合物(粘附的能力)，需要在制剂中添加环糊精剂以降低在制备过程中，特别是压制步骤中粘着，需要加入环糊精还能改善压制能力和最终的体外溶出度结果。然而，在配方中添加环糊精会带来，在制备和成品储存过程中出现许多问题。例如，在制备和成品储存过程中药物和环糊精的混合物会导致环糊精包合药物，增加药物在体内的暴露量，引起药物不良反应，如胃肠道反应、药物的毒副作用等，此外，环糊精还容易形成稳定的水合物，可能影响环糊精可压性以及药物的稳定性。此外环糊精主要的不良反应主要为肾毒性，可引起肾小管远端空泡样病变，甚至肾小管细胞坏死。尤其是用于注射剂的β环糊精，胃肠道剂型的毒性还没得到充分的研究。
此外，现有的布瓦西坦制剂干法工艺(包括干法造粒压片和粉末直接压片工艺)时，明显存在干法压片容易开裂、可压性差、粘黏等现象。
因此，本发明旨在提供一种布瓦西坦制剂组合物，该组合物在无须额外添加粘合剂、抗粘剂(如环糊精)等成分的情况下，即能显著改善干法工艺。特别是直接压片工艺，现有制备工艺易导致粘黏滚轮、可压性差、脆碎度高、均匀度差等问题；此外，本发明的制剂溶出特性一致性高，具有与
Figure BDA0001926797170000051
相当的溶出特性，且具有优于
Figure BDA0001926797170000052
的稳定性。
具体地，本发明提供了一种严格控制原料药布瓦西坦的粒径分布、松密度 (或称堆密度)和/或振实密度，且选择药学上可接受的辅料的布瓦西坦制剂组合物，该组合物可通过干法压片(如粉末直接压片)制备得到与
Figure BDA0001926797170000053
释放特性一致的布瓦西坦片剂。
在一个具体实施例中，本发明的制剂组合物包含的布瓦西坦，控制要求为 10％的粒径(D10)在100μm以下，50％的粒径(D50)在250μm以下，和90％的粒径 (D90)在600μm以下。
优选地，布瓦西坦的松密度(堆密度)为0.6g/mL以下，和/或振实密度为 0.8g/mL以下。
优选地，该组合物包含的布瓦西坦的粒径分布控制为：10％的粒径在 10μm～100μm、50％的粒径在50μm～250μm和90％的粒径在200μm～600μm，松密度(堆密度)为0.3g/mL～0.6g/mL，和/或振实密度为0.5g/mL～0.8g/mL。
优选地，所述药学上可接受的辅料为选自填充剂、崩解剂及润滑剂的至少一种。
优选地，所述填充剂为选自无水乳糖、一水乳糖、微晶纤维素、预交化淀粉中的至少一种。由此可改善药物的可压性和粘黏性，促进崩解和溶出。
优选地，所述崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素的至少一种。由此能够促进药物释放，达到药物快速释放的效果。
优选地，所述润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸钙、微粉硅胶的至少一种。由此能够促进混合均匀，达到药物混合均匀的效果。
优选地，按照重量份计，所述组合物包括：布瓦西坦10～30份(较佳地10-20 份)，填充剂60～90份，崩解剂0.5～15份(较佳地1-8份)，润滑剂0.5～2份。
本发明还提供了一种速释制剂，由本发明组合物通过干法压片(如直接压片)工艺制备得到。
优选地，该速释制剂为脆碎度≤0.5％的速释制剂。
优选地，该速释制剂为溶出特征为15min溶出度大于85％。(根据中国药典 2015版四部0931第二法规定的浆法、转速50rpm，溶出介质900mL、介质温度 37℃±0.5℃的水性溶液介质中，不加入任何助溶剂测得)
本发明的主要优点包括：
(a)本发明在不添加抗粘剂和粘合剂的情况下，解决了布瓦西坦制剂在干法压片工艺中存在的容易开裂、可压性差、粘黏等问题。显著改善了干法压片制备过程的可压性(本发明实施例的压片压力/硬度仅约0.7-0.9左右)、易粘黏问题(本发明实施例的表面光洁度保持优、良等级)、和易开裂问题(本发明实施例压制得到的片剂的脆碎度＜0.5％，通常仅为0.1-0.2％)。
(b)本发明的速释制剂，在不含任何助溶剂的情况下，溶出特征为15min大于85％，与现有的
Figure BDA0001926797170000061
的溶出相当。该溶出特征以在中国药典2015版四部 0931第二法规定的浆法、转速50rpm，溶出介质900mL、介质温度37℃±0.5℃的水性溶液介质中测得。在其他介质中的溶出度也与
Figure BDA0001926797170000062
相当。
(c)本发明的制剂能够采用干法压片如直接压片法制备，避免了现有技术中湿法制粒工艺易导致形成布瓦西坦水合物和冻干工艺获得的制剂具有硬度较低，脆碎度大于0.5％，不易存储和运输，且杂质多等问题。
(d)本发明包括具有特别粒径分布布瓦西坦的组合物显著改善了直接压片工艺常出现的一致性问题，由本发明组合物通过直接压片工艺制备速释制剂时，压片中和压片后片剂含量均匀，远优于对比例的含量均匀度。此外，本发明的速释制剂的溶出特性一致性好。与普通直接压片工艺相比，本发明采用特别粒径分布布瓦西坦组合物显著改善布瓦西坦粘黏和可压性差等问题。
(e)本发明速释制剂的制剂方法过程控制简单，易于实现工业化大生产。
(f)本发明的速释制剂的具有优异的稳定性。在进行加速6月和长期12月的稳定性试验后，本申请的制剂总杂含量仅为现有的
Figure BDA0001926797170000071
的一半不到。
(g)本发明的制剂具有优异的细胞透过率，且相比现有的
Figure BDA0001926797170000072
对细胞膜的损伤更小。因此本发明制剂具有与
Figure BDA0001926797170000073
相当的被人吸收的能力，且更不易引起人体的不良反应。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
采用Mastersizer 2000激光衍射和干法通用模式测量PDS。激光衍射依赖于光的衍射角度与颗粒大小是成反向比例的原理。颗粒的性质以球形(球形是唯一可被单一数值描述的形状)的测量结果来量度和解释。另外，依据体积除以粒径检测的颗粒数，激光衍射计算出粒径分布。采用单一技术和单一设置范围， Mastersizer 20000模式激光衍射测量颗粒。实施中测得的D10、D50及D90值均为3次测量的平均值。
本发明中，以压片压力与硬度的比值作为可压性的表征指标，即压片压力 /硬度(KN/kg)，数值越小可压性越好，本案中硬度范围一般为9～15kg，对于布瓦西坦制剂来说，可认为压力/硬度(KN/kg)＜1时可压性好，物料易于压制成压片。
本发明中，以片剂表面光洁度为压片过程中是否发生粘黏的表征指标，表面光洁度分为以下几级：优为++++、良为+++、一般为++、差为+。
本发明中，含量均匀度按照2015版药典(第四部)，除另有规定外，取供试品10片(个)，照各药品项下规定的方法，分别测定每片以标示量为100的相对含量X，求其均值X和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A (A＝∣100-X∣)；如A+2.2S≤15.0，即供试品的含量均匀度符合规定；若A+S>15.0，则不符合规定
除非特别说明，实施例中，包衣所用的包衣粉为欧巴代预混胃溶型。
测试例1活性成分布瓦西坦的强降解稳定性研究
布瓦西坦原料药被置于各种各样的强制降解条件：60℃、60℃/75％相对湿度以及光照4500xl±500xl。将供试品置适宜的开口容器中，摊成≤10mm厚的薄层并且分别在0、10、30天取样测定含量和有关物质，测试结果如表1所示。
表1
Figure BDA0001926797170000081
结果显示，仅在高温60℃和60℃/75％相对湿度时发现原料药有明显降解，在30天时其降解总杂质分别为5.6％、5.8％。
实施例1
以如表1中所示粒径分布的布瓦西坦，和如表2中所示的处方制备布瓦西坦速释片。
表2布瓦西坦原料药粒度
批号 D10 D50 D90 松密度(g/mL) 振实密度(g/mL) 休止角(°)
001 16 75 262 0.35 0.43 46
002 30 161 352 0.36 0.52 45
003 13 64 213 0.32 0.48 47
004 51 214 463 0.46 0.57 43
005 26 189 417 0.47 0.53 41
006 92 223 543 0.55 0.62 34
处方组成
名称 重量(g)
布瓦西坦 100
一水乳糖 185
无水乳糖 185
交联羧甲基纤维素钠 25
硬脂酸镁 5
制备方法：称取布瓦西坦、无水乳糖、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；再加入硬脂酸镁，混合均匀；直接压片、包衣，即得布瓦西坦速释片。以总混颗粒休止角、压片主压力、片面外观、硬度、崩解、含量均匀度为制备过程质量评价指标，结果见表3。然后，对制备的布瓦西坦速释片进行溶出度测试，测定方法为中国药典2015版四部0931第二法规定的浆法、转速 50rpm，溶出介质900mL、介质温度37℃±0.5℃，pH6.4磷酸盐缓冲液中，不加入任何助溶剂，测定制备的布瓦西坦速释片的溶出度结果见表4。
表3制备过程质量评价
批号 压片压力/硬度(KN/kg) 表面光洁度 脆碎度(％)
1 0.86 ++++ 0.2
2 0.85 ++++ 0.2
3 0.86 ++++ 0.1
4 0.80 ++++ 0.1
5 0.76 ++++ 0.1
6 0.80 ++++ 0.1
表4布瓦西坦速释片的溶出度结果
Figure BDA0001926797170000091
从表2和表3中看出，本发明的制剂具有优异的可压性、压片过程不易粘着且具有与
Figure BDA0001926797170000092
相当的溶出度。
实施例2
称取185g无水乳糖、185g一水乳糖、25g交联羧甲基纤维素钠、100g布瓦西坦，混合均匀；再加入5g硬脂酸镁，混合均匀；直接压片、包衣，即得。其中布瓦西坦原料药粒度范围D10为54μm，D50为223μm，D90为461μm，松密度 0.45g/mL，振实密度0.58g/mL，休止角为41°。
实施例3
称取400g无水乳糖、400g一水乳糖、10g交联羧甲基纤维素钠、100g布瓦西坦，混合均匀；再加入5g硬脂酸镁，混合均匀；直接压片、包衣，即得。所用布瓦西坦原料药与实施例2相同。
实施例4
称取300g无水乳糖、300g一水乳糖、30g交联羧甲基纤维素钠、100g布瓦西坦，混合均匀；再加入3g硬脂酸镁，混合均匀；直接压片、包衣，即得。所用布瓦西坦原料药与实施例2相同。
实施例5
称取100g无水乳糖、100g一水乳糖、26g交联羧甲基纤维素钠、100g布瓦西坦，混合均匀；再加入6g硬脂酸镁，混合均匀；直接压片、包衣，即得。所用布瓦西坦原料药与实施例2相同。
实施例6
称取200g微晶纤维素、200g一水乳糖、40g交联羧甲基纤维素钠、100g布瓦西坦，混合均匀；再加入5g硬脂酸镁，混合均匀；直接压片、包衣，即得。所用布瓦西坦原料药与实施例2相同。
实施例7
称取200g微晶纤维素、200g一水乳糖、40g交联聚维酮、100g布瓦西坦，混合均匀；再加入5g硬脂酸镁，混合均匀；直接压片、包衣，即得。所用布瓦西坦原料药与实施例2相同。
实施例8
称取210g微晶纤维素、200g一水乳糖、40g交联聚维酮、100g布瓦西坦，混合均匀；再加入5g硬脂酸钙，混合均匀；直接压片、包衣，即得。所用布瓦西坦原料药与实施例2相同。
实施例9
称取210g预交化淀粉、200g无水乳糖、40g交联聚维酮、100g布瓦西坦，混合均匀；再加入5g富马酸硬脂酸，混合均匀；直接压片、包衣，即得。所用布瓦西坦原料药与实施例2相同。
实施例10
称取410g预交化淀粉、40g羧甲基淀粉钠、100g布瓦西坦，混合均匀；再加入5g硬脂酸镁，混合均匀；直接压片、包衣，即得。所用布瓦西坦原料药与实施例2相同。
实施例11
称取410g一水乳糖、40g低取代羟丙基纤维素、100g布瓦西坦，混合均匀；再加入5g硬脂酸镁，混合均匀；直接压片、包衣，即得。所用布瓦西坦原料药与实施例2相同。
实施例12
称取410g无水乳糖、40g低取代羟丙基纤维素、100g布瓦西坦，混合均匀；再加入5g滑石粉，混合均匀；直接压片、包衣，即得。所用布瓦西坦原料药与实施例2相同。
实施例13
称取380.5g微晶纤维素、55g交联羧甲基纤维素钠、100g布瓦西坦，混合均匀；再加入7.5g硬脂酸镁，混合均匀；直接压片、包衣，即得。包衣粉为欧巴代预混胃溶型，规格为85F620083。所用布瓦西坦原料药与实施例2相同。
实施例14
称取389g微晶纤维素、50g交联羧甲基纤维素钠、100g布瓦西坦，混合均匀；再加入6g硬脂酸镁，混合均匀；直接压片、包衣，即得。包衣粉为欧巴代预混胃溶型，规格为85F620083。所用布瓦西坦原料药与实施例2相同。
实施例15
称取370g无水乳糖、50g交联羧甲基纤维素钠、100g布瓦西坦，混合均匀；再加入5g硬脂酸镁，混合均匀；直接压片、包衣，即得。包衣粉为欧巴代预混胃溶型，规格为85F620083。所用布瓦西坦原料药与实施例2相同。
实施例16
称取200g无水乳糖、2g交联羧甲基纤维素钠、100g布瓦西坦，混合均匀；再加入1g硬脂酸镁，混合均匀；直接压片、包衣，即得。包衣粉为欧巴代预混胃溶型，规格为85F620083。所用布瓦西坦原料药与实施例2相同。
对比例1：
称取185g无水乳糖、185g一水乳糖、25g交联羧甲基纤维素钠、100g布瓦西坦，混合均匀；再加入5g硬脂酸镁，混合均匀；直接压片、包衣，即得。其中布瓦西坦原料药粒度D10为5μm，D50为37μm，D90为80.7μm，松密度 0.27g/mL，振实密度0.48g/mL，休止角为53°。
对比例2：
称取185g无水乳糖、185g一水乳糖、25g交联羧甲基纤维素钠、100g布瓦西坦，混合均匀；再加入5g硬脂酸镁，混合均匀；直接压片、包衣，即得。测得布瓦西坦原料药粒度D10为72μm，D50为286μm，D90为634μm，松密度 0.62g/mL，振实密度0.85g/mL，休止角为38°。
对比例3：
称取185g无水乳糖、185g一水乳糖、25g交联羧甲基纤维素钠、100g布瓦西坦，混合均匀；再加入5g硬脂酸镁，混合均匀；直接压片、包衣，即得。测得布瓦西坦原料药粒度D10为7μm，D50为176μm，D90为684μm，松密度 0.48g/mL，振实密度0.59g/mL，休止角为45°。
对比例4：
称取185g无水乳糖、185g一水乳糖、25g交联羧甲基纤维素钠、100g布瓦西坦，混合均匀；再加入5g硬脂酸镁，混合均匀；直接压片、包衣，即得。测得布瓦西坦原料药粒度D10为20μm，D50为62μm，D90为164μm，松密度 0.28g/mL，振实密度0.45g/mL，休止角为48°。
对比例5：
称取48.4g一水乳糖、β环糊精10.0g、3.8g交联羧甲基纤维素钠、37.0g布瓦西坦，混合均匀；再加入0.8g硬脂酸镁，混合均匀；直接压片，即得。所用布瓦西坦原料与实施例2相同。
对比例6：
称取48.4g一水乳糖、β环糊精10.0g、3.8g交联羧甲基纤维素钠、37.0g布瓦西坦，混合均匀；再加入0.8g硬脂酸镁，混合均匀；干法压片、粉碎，再加入 48.4g无水乳糖、0.8g硬脂酸镁，混合均匀、压片，即得。所用布瓦西坦原料与实施例2相同。在干法压片过程中未发生干压片开裂、物料粘滚轮等现象。
实施例17
称取58.4g一水乳糖、3.8g交联羧甲基纤维素钠、37.0g布瓦西坦，混合均匀；再加入0.8g硬脂酸镁，混合均匀；干法压片、粉碎，再加入48.4g无水乳糖、0.8g 硬脂酸镁，混合均匀、压片，即得。所用布瓦西坦原料与实施例2相同。在干法压片过程中未发生干压片开裂、物料粘滚轮等现象。
实施例18
称取106.8g一水乳糖、3.8g交联羧甲基纤维素钠、37.0g布瓦西坦，混合均匀；再加入0.8g硬脂酸镁，混合均匀；干法压片、粉碎，0.8g硬脂酸镁，混合均匀、压片，即得。所用布瓦西坦原料与实施例2相同。在干法压片过程中未发生干压片开裂、物料粘滚轮等现象。
对比例7
称取58.4g一水乳糖、3.8g交联羧甲基纤维素钠、37.0g布瓦西坦，混合均匀；再加入0.8g硬脂酸镁，混合均匀；干法压片、粉碎，再加入48.4g无水乳糖、 0.8g硬脂酸镁，混合均匀、压片，即得。所用布瓦西坦原料药粒度D(0.9)为50μm 以下。在干法压片过程中物料粘滚轮现象严重，且在干压过程中薄片开裂。
其原因可能与瓦西坦原料药粒度过小，比表面积较大，比表面积增加也导致与空气中水分接触机会增多，与干法造粒滚轮接触面积增加，导致物料易与滚轮发生粘黏。
对比例8
称取48.4g一水乳糖、β环糊精10.0g、3.8g交联羧甲基纤维素钠、37.0g布瓦西坦，混合均匀；再加入0.8g硬脂酸镁，混合均匀；干法压片、粉碎，再加入 48.4g无水乳糖、0.8g硬脂酸镁，混合均匀、压片，即得。所用布瓦西坦原料药粒度D(0.9)为50μm以下。在干法压片过程中物料粘滚轮程度与对比例3相比有所改善，但仍有粘黏滚轮现象。
测试例2制备过程质量评价
对实施例2～14和对比例1～7样品制备过程进行质量评价，结果见表5.1。
表5.1样品制备过程质量评价对比表
批号 压片压力/硬度(KN/kg) 表面光洁度 脆碎度(％)
实施例2 0.79 ++++ 0.1
实施例3 0.86 ++++ 0.1
实施例4 0.86 ++++ 0.1
实施例5 0.92 ++++ 0.1
实施例6 0.86 ++++ 0.2
实施例7 0.85 ++++ 0.2
实施例8 0.77 ++++ 0.3
实施例9 0.79 +++ 0.1
实施例10 0.71 ++++ 0.1
实施例11 0.79 ++++ 0.1
实施例12 0.77 ++++ 0.1
实施例13 0.76 +++ 0.3
实施例14 0.81 +++ 0.2
实施例15 0.88 ++++ 0.3
实施例16 0.92 +++ 0.4
对比例1 1.00 ++ 0.5
对比例2 1.15 +++ 0.6
对比例3 1.23 +++ 0.7
对比例4 1.25 +++ 0.6
对比例5 0.72 +++ 0.2
对比例6 0.78 ++ 0.3
如表4.1中所示，实施例2-16相比对比例1-4大大提升了可压性和降低了脆碎度。相比对比例1-2和7大大提升了表面光洁度；此外，实施例2-13具有与添加了能够改善可压性和粘黏的环糊精的对比例5和6相当的或者更好可压性和表面光洁度。
对实施例17-18和对比例7～8样品制备过程进行质量评价，结果见表5.2。
表5.2样品制备过程质量评价对比表
批号 压片压力/硬度(KN/kg) 表面光洁度 脆碎度(％)
实施例17 0.77 ++++ 0.2
实施例18 0.79 ++++ 0.3
对比例7 1.80 + 0.4
对比例8 1.07 ++ 0.3
如表5.2中所示，在干法造粒压片工艺中，实施例17和18相比对比例7和8 大大提升了可压性和显著减少了生产过程中的粘黏现象(光洁度显著提高)。
测试例3均匀度测试
对实施例2～12和对比例1～6样品总混和压片过程中进行含量均匀度测试，结果见表6。压片过程分为压片前、中、后，即压片前为试机结束后5min时取样，压片中为物料压片1/3～2/3取样，压片后为压片结束前5min。
表6片剂含量均匀度
Figure BDA0001926797170000151
如表5中所示，实施例2～14和对比例1～6总混颗粒含量均匀度均符合要求 (A+2.2S≤15)，实施例2～14和对比例1～6在压片前含量均匀度均符合要求，然而对比例1～4在压片中、后的含量均匀度均符合要求，对比例1～4在压片前含量均匀度均符合要求，在压片中或压片后含量不符合要求，其原因与布瓦西坦原料药粒度或松密度或振实密度有关，导致压片过程中辅料与布瓦西坦原料药分层。
测试例4溶出试验
实施例1～12、对比例1～6和
Figure BDA0001926797170000152
100mg样品分别在pH1.2盐酸缓冲液、pH4.5醋酸缓冲液、pH6.4磷酸盐缓冲液和水介质中进行测试，溶出度结果，如表7A至7D和图1(A-D)所示。
表7A pH1.2盐酸缓冲液，900mL，浆法50rpm，37℃±0.5℃
Figure BDA0001926797170000153
Figure BDA0001926797170000161
表7B：pH4.5醋酸缓冲液，900mL，浆法50rpm，37℃±0.5℃
Figure BDA0001926797170000162
表7C：pH6.4磷酸盐缓冲液，900mL，浆法50rpm，37℃±0.5℃
Figure BDA0001926797170000163
Figure BDA0001926797170000171
表7D：水，900mL，浆法50rpm，37℃±0.5℃
Figure BDA0001926797170000172
从表7A至7D和图1A-1D中可见，本发明的速释制剂具有与
Figure BDA0001926797170000173
相当或更好的溶出性能。
测试例5稳定性试验
实施例1～12、对比例6和
Figure BDA0001926797170000174
100mg样品带包装，分别在加速试验 (40℃，75％RH)条件下6月后，长期试验(25℃，65％RH)条件下12月后测定样品的含量和有关物质，结果见表8。
表8实施例1～12、对比例1～6和
Figure BDA0001926797170000175
100mg样品稳定性
Figure BDA0001926797170000176
Figure BDA0001926797170000181
结果显示，实施例2～12明显比
Figure BDA0001926797170000182
100mg、对比例6样品在加速试验 (40℃，75％RH)条件下6月后，长期试验(25℃，65％RH)条件下12月后总杂更小，稳定性更好。
测试例6细胞膜完整性和渗透性试验
Figure BDA0001926797170000183
说明书中有胃肠道不良反应如呕吐、恶心等症状，CaCo-2细胞模型形态和功能，已成为研究药物吸收的采用细胞模型。采用CaCo-2细胞模型，比较实施例2和
Figure BDA0001926797170000184
100mg的透过率和细胞膜的完整性。
试验方法：
Figure BDA0001926797170000185
和实施例2片剂用空白等渗pH7.4磷酸盐缓冲液分别溶解到100mL 容量瓶中作为供试液，取细胞生长形态完好的MillicellTM膜，试验前用空白等渗 pH7.4磷酸盐缓冲液37℃培养20min后，空白pH7.4磷酸盐缓冲清洗3次。在Apical 侧(肠腔侧)加供试液，在Basolateral侧(基地侧)加入用空白等渗pH7.4磷酸盐缓冲液作为接受液，测定初始电阻。将MillicellTM膜置于转速50rpm的气浴恒温振荡器中分别10、20、30、40、50、60min取样，测定。实施例2和
Figure BDA0001926797170000186
100mg 对CaCo-2细胞跨膜电阻的影响，见图2。实施例2和
Figure BDA0001926797170000187
对CaCo-2细胞上的透过率，见图3。
结果显示，实施例2和
Figure BDA0001926797170000188
均导致了细胞电阻的降低，其中
Figure BDA0001926797170000189
导致电阻的下降幅度大于实施例2，实施例2和
Figure BDA00019267971700001810
的CaCo-2细胞透过率基本一致。即实施例2与
Figure BDA00019267971700001811
有相同的细胞透过率，且实施例2对细胞膜的损伤更小。可见人体对本发明的速释制剂的吸收与
Figure BDA00019267971700001812
相当，且本发明的制剂更不易引起人体的不良反应。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种布瓦西坦速释制剂组合物，其特征在于，所述组合物包括：(i)布瓦西坦，和(ii)药学上可接受的辅料；
其中，所述布瓦西坦的粒径分布为：
D10≤100μm、50≤D50≤250μm，且200≤D90≤600μm。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述布瓦西坦的松密度(或堆密度)≤0.6g/mL，和/或振实密度≤0.8g/mL。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括：填充剂、崩解剂，和/或润滑剂。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组合物包括：
10～30重量份的布瓦西坦；
60～90重量份的填充剂；
0.5～15重量份的崩解剂；和
0.5～2重量份的润滑剂。
5.如权利要求3或4所述的组合物，其特征在于，所述的填充剂选自下组：无水乳糖、一水乳糖、微晶纤维素、预交化淀粉，或其组合。
6.如权利要求3或4所述的组合物，其特征在于，所述的崩解剂选自下组：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素，或其组合。
7.如权利要求3或4所述的组合物，其特征在于，所述的润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸钙、微粉硅胶，或其组合。
8.一种布瓦西坦速释制剂，其特征在于，所述速释制剂由如权利要求1所述的组合物通过干法造粒压片工艺或者粉末直接压片工艺制备得到；较佳地，通过直接压片工艺制备得到。
9.一种如权利要求1所述的组合物的用途，其特征在于，所述组合物用于通过干法压片工艺制备如权利要求8所述的速释制剂。
10.一种布瓦西坦速释制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)按比例提供如权利要求1所述的组合物的各组分并混合，得到混合药粉；和
(2)将所述混合药粉加入压片机中进行压片，从而得到所述的布瓦西坦速释制剂。
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