CN111308001A - 人黄斑新生血管性疾病的代谢标记物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了人黄斑新生血管性疾病的代谢标记物及其应用。具体地，本发明提供了一种生物标志物集合，所述的集合包括多种代谢生物标志物，可以用于评估待测对象的黄斑新生血管性疾病患病风险或待测对象黄斑新生血管性疾病诊断。本发明还提供了包含所述生物标志物集合的试剂盒以及所述生物标志物集合在黄斑新生血管性疾病患病风险评估和诊断中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地涉及人黄斑新生血管性疾病的代谢标记物及其应用。
背景技术
黄斑新生血管性疾病是以黄斑区脉络膜新生血管生成为特征的一组疾病，包括：年龄相关性黄斑变性、息肉样脉络膜血管病变及病理性高度近视等。
年龄相关性黄斑变性是导致55岁以上患者致盲的主要原因；到2040年，其将影响约17亿人口，其中11亿为亚洲人口；年龄相关性黄斑变性产生的异常新生血管可引起黄斑下液体及脂质渗漏、纤维疤痕产生，最终导致严重的视力损害。息肉样脉络膜血管病变亦多见于亚洲人口，常被认作是年龄相关性黄斑变性的一种亚型；其新生血管的产生与异常的分枝血管网有关，血管末端常有息肉样的血管膨大。病理性的高度近视多见于东亚国家，其特征为异常的脉络膜血管及增长的眼球。以上所有这些黄斑新生血管性疾病具有相近的新生血管病理性改变，均可导致严重的视力损害及不可逆盲，因此这类疾病已成为眼科临床医师诊疗的重点及难点。
迄今为止，对于黄斑新生血管性疾病的诊断多依赖于影像学检查，例如：光学相干断层扫描(OCT)、血流OCT(OCTA)、眼底血管荧光造影(FFA)、吲哚菁绿血管造影(ICGA)等。OCT及OCTA均为非侵入性检查，能快速有效地提供眼底视网膜、脉络膜甚至巩膜的高晰影像；FA及ICGA检查时需于患者静脉内注射荧光素钠或吲哚菁绿造影剂，常用于检测患者眼底视网膜及脉络膜的血流循环。但由于黄斑新生血管性疾病的病理改变非常相近，有时即使运用了以上所有的检测手段，某些疾病仍旧难以精确诊断。因此，目前迫切需要寻找其他针对黄斑新生血管性疾病的诊断手段。
因此，本领域迫切需要结合气相色谱-飞行时间质谱技术与模式识别方法，识别黄斑新生血管性疾病的代谢标记物，为此类疾病提供一种新的诊断、分型手段，亦为进一步阐明该类疾病的发生发展机制打下基础。
发明内容
本发明的目的在于结合气相色谱-飞行时间质谱技术与模式识别方法，识别黄斑新生血管性疾病的代谢标记物，为此类疾病提供一种新的诊断、分型手段，亦为进一步阐明该类疾病的发生发展机制打下基础。
在本发明的第一方面，提供了一种生物标志物集合，所述的集合包括两种或多种选自下组的生物标志物：L-山梨糖、D-塔格糖和核糖酸内酯。
在另一优选例中，所述生物标志物集合用于诊断黄斑新生血管疾病。
在另一优选例中，所述生物标志物集合为用于诊断AMD疾病的生物标志物集合，包括选自下组的生物标志物：L-山梨糖、D-塔格糖、或其组合。
在另一优选例中，所述生物标志物集合为用于诊断AMD疾病的生物标志物集合，还包括选自下组的生物标志物：甘油、L-2-氨基-3-(1-吡唑基)丙酸、5-羟基赖氨酸、或其组合。
在另一优选例中，所述生物标志物集合为用于诊断AMD疾病的生物标志物集合，还包括选自下组的生物标志物：核糖酸内酯、岩芹酸、或其组合。
在另一优选例中，所述生物标志物集合为用于诊断AMD疾病的生物标志物集合，还包括选自下组的生物标志物：己酸、4-羟基苯基丙酮酸、L-阿拉伯糖、L-谷氨酸、D-麦芽糖、或其组合。
在另一优选例中，所述生物标志物集合为用于诊断AMD疾病的生物标志物集合，还包括选自下组的生物标志物：哌啶酸、马来酸、油酸、次黄嘌呤、亚油酸、L-半胱氨酸、或其组合。
在另一优选例中，所述生物标志物集合为用于诊断AMD疾病的生物标志物集合，还包括选自表1的生物标志物；
表1
在另一优选例中，所述生物标志物集合为用于诊断PCV疾病的生物标志物集合，包括选自下组的生物标志物：L-山梨糖、核糖酸内酯、或其组合。
在另一优选例中，所述生物标志物集合为用于诊断PCV疾病的生物标志物集合，还包括选自下组的生物标志物：岩芹酸、D-塔格糖、肉豆蔻酸、或其组合。
在另一优选例中，所述生物标志物集合为用于诊断PCV疾病的生物标志物集合，还包括选自下组的生物标志物：十七烷酸、L-2-氨基-3-(1-吡唑基)丙酸、或其组合。
在另一优选例中，所述生物标志物集合为用于诊断PCV疾病的生物标志物集合，还包括选自下组的生物标志物：α-酮异戊酸、甘油、4-羟基苯基丙酮酸、D-麦芽糖、苯丙酮酸、5-羟基赖氨酸、十二烷酸、或其组合。
在另一优选例中，所述生物标志物集合为用于诊断PCV疾病的生物标志物集合，还包括选自下组的生物标志物：棕榈酸、次黄嘌呤、亚油酸、硬脂酸、哌啶酸、丙酮酸、或其组合。
在另一优选例中，所述生物标志物集合为用于诊断PCV疾病的生物标志物集合，还包括选自表2的生物标志物；
表2
在另一优选例中，所述生物标志物集合为用于诊断PM疾病的生物标志物集合，包括核糖酸内酯。
在另一优选例中，所述生物标志物集合为用于诊断PM疾病的生物标志物集合，还包括L-2-氨基-3-(1-吡唑基)丙酸。
在另一优选例中，所述生物标志物集合为用于诊断PM疾病的生物标志物集合，还包括选自下组的生物标志物：甘油、D-麦芽糖、或其组合。
在另一优选例中，所述生物标志物集合为用于诊断PM疾病的生物标志物集合，还包括选自下组的生物标志物：丙酮酸、次黄嘌呤、亚油酸、棕榈酸、油酸、岩芹酸、硬脂酸、马来酸、或其组合。
在另一优选例中，所述生物标志物集合为用于诊断PM疾病的生物标志物集合，还包括选自表3的生物标志物；
表3
在另一优选例中，所述的集合包括两种或多种选自下表的生物标志物：
在另一优选例中，所述的集合包括生物标志物b1～b20。
在另一优选例中，所述的集合包括生物标志物bm、和一个或多个选自子集X的生物标志物，其中子集X由生物标志物b1～b(m-1)和生物标志物b(m+1)～b20构成，m为整数且1≤m≤20，较佳地1≤m≤7，更佳地1≤m≤5。
在另一优选例中，m为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20；
其中，当m为1时，所述的生物标志物b1～b(m-1)不存在；
当m为2时，所述的生物标志物b1～b(m-1)表示生物标志物b1；
当m＝3-20中任一整数时，子集X由生物标志物b1～b(m-1)和生物标志物b(m+1)～b20构成；
当m为19时，所述的生物标志物b(m+1)～b20表示生物标志物b20；
当m为20时，所述的生物标志物b(m+1)～b20不存在。
在另一优选例中，所述的集合包括生物标志物b1-b3、和一个或多个选自子集Y的生物标志物，其中子集Y由生物标志物b4-b20构成。
在另一优选例中，所述的集合包括生物标志物b1-b2、b4-b6和一个或多个选自子集Z的生物标志物，其中子集Z由生物标志物b3、b7-b20构成。
在另一优选例中，所述的集合包括生物标志物b1-b7和一个或多个选自子集Z的生物标志物，其中子集Z由生物标志物b8-b20构成。
在另一优选例中，所述的集合包括选自下组的生物标志物：
b1-b7。
在另一优选例中，所述的集合包括选自下组的生物标志物：
b1-b2、b4-b6。
在另一优选例中，所述的集合包括选自下组的生物标志物：
b1-b3。
在另一优选例中，所述的集合包括生物标志物b1、b3和一个或多个选自子集Y的生物标志物，其中子集Y由生物标志物b2、b4-b20构成。
在另一优选例中，所述的集合包括生物标志物b1-b3、b7、b16和一个或多个选自子集Z的生物标志物，其中子集Z由生物标志物b4-b6、b8-b15、b17-b20构成。
在另一优选例中，所述的集合包括生物标志物b1-b4、b7、b16-b17和一个或多个选自子集Z的生物标志物，其中子集Z由生物标志物b5-b6、b8-b15、b18-b20构成。
在另一优选例中，所述的集合包括选自下组的生物标志物：
b1-b4、b7、b16-b17。
在另一优选例中，所述的集合包括选自下组的生物标志物：
b1-b3、b7、b16。
在另一优选例中，所述的集合包括选自下组的生物标志物：
b1、b3。
另一优选例中，所述的集合包括生物标志物b3和一个或多个选自子集Y的生物标志物，其中子集Y由生物标志物b1-b2、b4-b20构成。
在另一优选例中，所述的集合包括生物标志物b3-b4和一个或多个选自子集Z的生物标志物，其中子集Z由生物标志物b1-b2、b5-b20构成。
在另一优选例中，所述的集合包括选自下组的生物标志物：
b3-b4。
在另一优选例中，所述的集合包括选自下组的生物标志物：
b3。
在另一优选例中，所述的生物标志物或生物标志物集合来源于血液、血浆、或血清样品。
在另一优选例中，与一参考值进行比较，一个或多个选自子集H的生物标志物增加，表明待测对象具有黄斑新生血管性疾病患病风险或患有黄斑新生血管性疾病，
其中子集H包括生物标志物b5、b6、b7、b11、b13、b14、b16、b17、b19。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b5、b7、b16、b17。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b5、b7、b16。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b5、b7、b11、b13、b14。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b5、b7。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b5、b7、b14、b16、b17、b19。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b7、b16、b17。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b6。
在另一优选例中，与一参考值进行比较，一个或多个选自子集K的生物标志物减少，表明待测对象具有黄斑新生血管性疾病患病风险或患有黄斑新生血管性疾病，
其中子集K包括生物标志物b1、b2、b3、b4、b6、b8、b9、b10、b12、b15、b18、b20。
在另一优选例中，所述子集K包括生物标志物b1、b2、b3、b4、b6。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b1、b2、b3。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b1、b2、b3、b4、b6、b8、b9、b10、b12、b15。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b1、b2、b3、b4、b6。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b1、b2、b3、b4、b6、b9、b12、b18、b20。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物物b1、b2、b3、b4。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b3、b4、b12。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b3、b4。
在另一优选例中，通过质谱法对各个生物标志物进行鉴定，较佳地，通过色谱质谱联用，如气相色谱-质谱法(GC-MS)或液相色谱-质谱(LC-MS)法。
在另一优选例中，所述的集合用于评估待测对象的黄斑新生血管疾病患病风险或待测对象黄斑新生血管疾病诊断。
在另一优选例中，所述的评估待测对象的黄斑新生血管疾病患病风险包括黄斑新生血管疾病的早期筛查。
在另一优选例中，所述黄斑新生血管疾病包括年龄相关性黄斑变性、息肉样脉络膜血管病变、和病理性高度近视。
本发明第二方面提供了一种用于黄斑新生血管疾病患病风险评估或诊断的试剂组合，所述试剂组合包括用于检测本发明第一方面所述的集合中各个生物标志物的试剂。
在另一优选例中，所述的试剂包括用于质谱法检测本发明第一方面所述的集合中各个生物标志物的物质。
本发明第三方面提供了一种试剂盒，所述的试剂盒包括本发明第一方面所述的集合和/或本发明第二方面所述的试剂组合。
在另一优选例中，本发明第一方面所述的集合中各个生物标记物用作标准品。
在另一优选例中，所述的试剂盒还包括一说明书，所述的说明书记载了来源于黄斑新生血管疾病患者和/或健康对照者的如本发明第一方面所述集合中各个生物标记物的水平的参考数据集。
本发明第四方面提供了一种生物标志物集合的用途，用于制备一试剂盒，所述的试剂盒用于评估待测对象的黄斑新生血管疾病患病风险或待测对象黄斑新生血管疾病诊断，其中，所述生物标志物集合包括一种或多种选自下组的生物标志物：L-山梨糖、D-塔格糖和核糖酸内酯。
在另一优选例中，所述黄斑新生血管疾病选自下组：AMD、PVC、PM、或其组合。
在另一优选例中，当用于评估待测对象的AMD疾病的患病风险或待测对象AMD疾病诊断时，所述生物标志物集合包括选自下组的生物标志物：L-山梨糖、D-塔格糖、或其组合。
在另一优选例中，当用于评估待测对象的AMD疾病的患病风险或待测对象AMD疾病诊断时，所述生物标志物集合还包括选自下组的生物标志物：甘油、L-2-氨基-3-(1-吡唑基)丙酸、5-羟基赖氨酸、或其组合。
在另一优选例中，当用于评估待测对象的AMD疾病的患病风险或待测对象AMD疾病诊断时，所述生物标志物集合还包括选自下组的生物标志物：核糖酸内酯、岩芹酸、或其组合。
在另一优选例中，当用于评估待测对象的AMD疾病的患病风险或待测对象AMD疾病诊断时，所述生物标志物集合还包括选自下组的生物标志物：己酸、4-羟基苯基丙酮酸、L-阿拉伯糖、L-谷氨酸、D-麦芽糖、或其组合。
在另一优选例中，当用于评估待测对象的AMD疾病的患病风险或待测对象AMD疾病诊断时，所述生物标志物集合还包括选自下组的生物标志物：哌啶酸、马来酸、油酸、次黄嘌呤、亚油酸、L-半胱氨酸、或其组合。
在另一优选例中，当用于评估待测对象的AMD疾病的患病风险或待测对象AMD疾病诊断时，所述生物标志物集合还包括选自表1的生物标志物。
在另一优选例中，当用于评估待测对象的PVC疾病的患病风险或待测对象PVC疾病诊断时，所述生物标志物集合包括选自下组的生物标志物：L-山梨糖、核糖酸内酯、或其组合。
在另一优选例中，当用于评估待测对象的PVC疾病的患病风险或待测对象PVC疾病诊断时，所述生物标志物集合还包括选自下组的生物标志物：岩芹酸、D-塔格糖、肉豆蔻酸、或其组合。
在另一优选例中，当用于评估待测对象的PVC疾病的患病风险或待测对象PVC疾病诊断时，所述生物标志物集合还包括选自下组的生物标志物：十七烷酸、L-2-氨基-3-(1-吡唑基)丙酸、或其组合。
在另一优选例中，当用于评估待测对象的PVC疾病的患病风险或待测对象PVC疾病诊断时，所述生物标志物集合还包括选自下组的生物标志物：α-酮异戊酸、甘油、4-羟基苯基丙酮酸、D-麦芽糖、苯丙酮酸、5-羟基赖氨酸、十二烷酸、或其组合。
在另一优选例中，当用于评估待测对象的PVC疾病的患病风险或待测对象PVC疾病诊断时，所述生物标志物集合为还包括选自下组的生物标志物：棕榈酸、次黄嘌呤、亚油酸、硬脂酸、哌啶酸、丙酮酸、或其组合。
在另一优选例中，当用于评估待测对象的PVC疾病的患病风险或待测对象PVC疾病诊断时，所述生物标志物集合还包括选自表2的生物标志物。
在另一优选例中，当用于评估待测对象的PM疾病的患病风险或待测对象PM疾病诊断时，所述生物标志物集合包括核糖酸内酯。
在另一优选例中，当用于评估待测对象的PM疾病的患病风险或待测对象PM疾病诊断时，所述生物标志物集合还包括L-2-氨基-3-(1-吡唑基)丙酸。
在另一优选例中，当用于评估待测对象的PM疾病的患病风险或待测对象PM疾病诊断时，所述生物标志物集合还包括选自下组的生物标志物：甘油、D-麦芽糖、或其组合。
在另一优选例中，当用于评估待测对象的PM疾病的患病风险或待测对象PM疾病诊断时，所述生物标志物集合还包括选自下组的生物标志物：丙酮酸、次黄嘌呤、亚油酸、棕榈酸、油酸、岩芹酸、硬脂酸、马来酸、或其组合。
在另一优选例中，当用于评估待测对象的PM疾病的患病风险或待测对象PM疾病诊断时，所述生物标志物集合还包括选自表3的生物标志物。
在另一优选例中，所述的评估或诊断包括步骤：
(1)提供一来源于待测对象的样品，对样品中所述集合中各个生物标记物的水平进行检测；
(2)将步骤(1)测得的水平与一参考数据集或一参考值(如健康对照者的参考值)进行比较；
较佳地，所述的参考数据集包括来源于黄斑新生血管疾病患者和健康对照者的如所述集合中各个生物标记物的水平；
较佳地，所述的参考数据集包括来源于AMD患者和健康对照者的如所述集合中各个生物标记物的水平；
所述的参考数据集包括来源于PVC疾病患者和健康对照者的如所述集合中各个生物标记物的水平；
所述的参考数据集包括来源于PM患者和健康对照者的如所述集合中各个生物标记物的水平。
在另一优选例中，所述的样品选自下组：血液、血浆、和血清。
在另一优选例中，所述的将步骤(1)测得的水平与一参考数据集进行比较，还包括建立一多元统计模型从而输出患病可能性的步骤，较佳地，所述的多元统计模型为正交偏最小二乘回归判别分析模型。
在另一优选例中，如果所述的患病可能性≥0.5，所述的对象被判定为具有AMD疾病患病风险或患有AMD疾病。
在另一优选例中，当与一参考值进行比较时，一个或多个选自子集H的生物标志物增加，表明待测对象具有黄斑新生血管疾病患病风险或患有黄斑新生血管疾病，
其中子集H包括生物标志物b5、b6、b7、b11、b13、b14、b16、b17、b19。
在另一优选例中，当与一参考值进行比较时，一个或多个选自子集H的生物标志物增加，表明待测对象具有AMD疾病患病风险或患有AMD疾病，
其中子集H包括生物标志物b5、b7。
在另一优选例中，所述子集H还包括生物标志物b11、b13、b14。
在另一优选例中，如果所述的患病可能性≥0.5，所述的对象被判定为具有PCV患病风险或患有PCV疾病。
在另一优选例中，当与一参考值进行比较时，一个或多个选自子集H的生物标志物增加，表明待测对象具有PCV患病风险或患有PCV疾病，
其中子集H包括生物标志物b7、b16、b17、b19。
在另一优选例中，所述子集H还包括生物标志物b5、b14。
在另一优选例中，如果所述的患病可能性≥0.5，所述的对象被判定为具有PM患病风险或患有PM疾病。
在另一优选例中，当与一参考值进行比较时，一个或多个选自子集H的生物标志物增加，表明待测对象具有PM患病风险或患有PM疾病，
其中子集H包括生物标志物b6。
在另一优选例中，与一参考值进行比较，一个或多个选自子集K的生物标志物减少，表明待测对象具有黄斑新生血管疾病患病风险或患有黄斑新生血管疾病，
其中子集K包括生物标志物b1、b2、b3、b4、b6、b8、b9、b10、b12、b15、b18、b20。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b1、b2、b3、b4、b6。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b1、b2、b3。
在另一优选例中，与一参考值进行比较，一个或多个选自子集K的生物标志物减少，表明待测对象具有AMD患病风险或患有AMD疾病，
其中子集K包括生物标志物b1、b2、b3、b4、b6、b8、b9、b10、b12、b15。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b1、b2、b3、b4、b6。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b1、b2、b3。
在另一优选例中，与一参考值进行比较，一个或多个选自子集K的生物标志物减少，表明待测对象具有PCV患病风险或患有PCV疾病，
其中子集K包括生物标志物b1、b2、b3、b4、b6、b9、b12、b18、b20。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b1、b2、b3、b4。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b1、b2、b3。
在另一优选例中，与一参考值进行比较，一个或多个选自子集K的生物标志物减少，表明待测对象具有PM患病风险或患有PM疾病，
其中子集K包括生物标志物b3、b4、b12。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b3、b4。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b3。
在另一优选例中，通过质谱法对各个生物标志物的水平进行检测，较佳地，通过色谱质谱联用，如气相色谱-质谱法(GC-MS)或液相色谱-质谱(LC-MS)法。
在另一优选例中，在步骤(1)之前，所述的方法还包括对样品进行处理的步骤。
本发明第五方面提供了一种评估待测对象的黄斑新生血管疾病患病风险或待测对象黄斑新生血管疾病诊断的方法，包括步骤：
(1)提供一来源于待测对象的样品，对样品中集合中各个生物标记物的水平进行检测，所述的集合包括一种或多种选自下组的生物标志物：L-山梨糖、D-塔格糖和核糖酸内酯；
(2)将步骤(1)测得的水平与一参考数据集或一参考值(如健康对照者的参考值)进行比较；
较佳地，所述的参考数据集包括来源于黄斑新生血管疾病患者和健康对照者的如所述集合中各个生物标记物的水平。
在另一优选例中，所述的参考数据集包括来源于AMD疾病患者和健康对照者的如所述集合中各个生物标记物的水平。
在另一优选例中，所述的参考数据集包括来源于PCV疾病患者和健康对照者的如所述集合中各个生物标记物的水平。
在另一优选例中，所述的参考数据集包括来源于PM疾病患者和健康对照者的如所述集合中各个生物标记物的水平。
本发明第六方面提供了一种筛选治疗黄斑新生血管疾病的候选化合物的方法，包括步骤：
(1)在测试组中，向待测对象施用测试化合物，检测测试组中来源于所述对象的样品中集合中各个生物标记物的水平V1；在对照组中，向待测对象施用空白对照(包括溶媒)，检测对照组中来源于所述对象的样品中所述集合中各个生物标记物的水平V2；
(2)比较上一步骤检测得到的水平V1和水平V2进行比较，从而确定所述测试化合物是否是治疗黄斑新生血管疾病的候选化合物，其中所述的集合包括一种或多种选自下组的生物标志物：L-山梨糖、D-塔格糖和核糖酸内酯。
在另一优选例中，所述的待测对象为黄斑新生血管疾病患者。
在另一优选例中，如果一个或多个选自子集H的生物标志物的水平V1显著低于水平V2，表明测试化合物为治疗黄斑新生血管疾病的候选化合物，
其中子集H包括生物标志物b5、b6、b7、b11、b13、b14、b16、b17、b19。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b5、b7、b16、b17。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b5、b7、b16。
在另一优选例中，所述“显著低于”指水平V1/水平V2的比值≤0.8，较佳地≤0.6，更佳地，≤0.4。
在另一优选例中，如果一个或多个选自子集K的生物标志物的水平V1显著高于水平V2，表明测试化合物为治疗黄斑新生血管疾病的候选化合物，
其中子集K包括生物标志物b1、b2、b3、b4、b6、b8、b9、b10、b12、b15、b18、b20。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b1、b2、b3、b4、b6。
在另一优选例中，所述的子集H包括生物标志物b1、b2、b3。
在另一优选例中，所述“显著高于”指水平V1/水平V2的比值≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地，≥1.8。
本发明第七方面提供了一种生物标志物集合的用途，用于筛选治疗黄斑新生血管疾病的候选化合物和/或用于评估候选化合物对黄斑新生血管疾病的治疗效果，其中，所述生物标志物集合包括一种或多种选自下组的生物标志物：L-山梨糖、D-塔格糖和核糖酸内酯。
本发明第八方面提供了一种建立评估黄斑新生血管疾病患病风险或用于黄斑新生血管疾病诊断的质谱模型的方法，所述的方法包括识别患者和健康对照者之间，血液样品中差异表达物质的步骤,其中，所述的差异表达物质包括一种或多种生物标志物集合中的生物标记物，其中，所述生物标志物集合包括一种或多种选自下组的生物标志物：L-山梨糖、D-塔格糖和核糖酸内酯。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了本研究的人口学特征及临床特征。
图2显示了年龄相关性黄斑变性组及白内障组的前两个及三个主成分的主成分分析得分图。
图3显示了年龄相关性黄斑变性组及对照组的正交偏最小二乘判别分析得分图及模型200次置换检验结果。
图4显示了黄斑新生血管疾病3个亚型的代谢标记物。
图4A为不同黄斑新生血管性疾病不同代谢标记物的热图，颜色从蓝色变为棕色表示代谢标记物增多；图4B为年龄相关性黄斑变性、息肉样脉络膜血管病变及病理性高度近视三种疾病亚型相关代谢标记物的维恩图；图4C为基于131种代谢标记物的稀疏偏最小二乘判别分析模型得分图。
图5基于代谢标志物组的ROC曲线分析。图5A为AMD组与对照组ROC曲线分析；图5B为PCV组与对照组ROC曲线分析；图5C为PM组与对照组ROC曲线分析。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入地研究，首次意外地发现了黄斑新生血管性疾病的生物标志物。具体地，本发明发现了一种生物标志物集合，所述的集合包括多种黄斑新生血管性疾病的生物标志物，可以用于评估待测对象的黄斑新生血管性疾病的患病风险或待测对象的黄斑新生血管性疾病的诊断，具有高灵敏性、高特异性的优点，具有重要的应用价值。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
本发明所用术语具有相关领域普通技术人员通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，对一些定义和相关术语的解释如下：
根据本发明，术语“黄斑新生血管性疾病”，是以黄斑区脉络膜新生血管生成为特征的一组疾病，包括：年龄相关性黄斑变性(AMD)、息肉样脉络膜血管病变(PCV)及病理性高度近视(PM)等。AMD多表现为玻璃体膜疣及视网膜色素上皮损害，PCV是一种在亚洲人群中发病率较高的黄斑病变，特点为视网膜下橘红色结节样病灶和吲哚青绿色血管造影所显示的异常分支状脉络膜血管网及其末梢的息肉状脉络膜血管扩张灶,PM的病理特征包括漆裂纹、片状萎缩、脉络膜和脉络膜毛细血管变薄等。
如本文所用，术语“BCVA”、“best corrected visual acuity”可互换使用，均指最佳矫正视力。
如本文所用，术语“CRT”、“central retinal thickness”可互换使用，均指视网膜中央厚度。
如本文所用，术语“CRV”、“central retinal volume”可互换使用，均指视网膜中央体积。
根据本发明，术语“生物标志物集合”是指一种生物标志物、或两种及两种以上生物标志物的组合。
根据本发明，质谱(MS)可以分为离子阱质谱、四极杆质谱、轨道阱质谱和飞行时间质谱，偏差分别为0.2amu、0.4amu、3ppm和5ppm。在本发明中，利用飞行时间质谱获得MS数据。
根据本发明，生物标志物质的水平通过通过质谱信号面积归一化值指示。
根据本发明，参考集指训练集。
根据本发明，由现有技术可知，训练集和验证集具有相同的含义。在本发明的一个实施方式中，训练集指CHD患者和健康对照生物样品中的生物标志物水平的集。在本发明的一个实施方式中，验证集是指用于测试训练集性能的数据集。在本发明的一个实施方式中，生物标志物的水平可以根据测定的方法代表为绝对值或相对值。例如，当用质谱来测定生物标记物的水平时，峰的强度可以代表生物标记物水平，这是一个相对值的水平；当用PCR来测定生物标志物的水平时，基因的拷贝数或基因片段的拷贝数可以代表的生物标志物的水平。
在本发明的一个实施方式中，参照值是指健康对照的参考值或正常值。本领域的技术人员清楚，在样品数量足够多情况下，每个每个生物标记的正常值(绝对值)的范围可以通过检验和计算方法得到。因此，当利用除质谱以外的其他方法来检测生物标志物的水平时，这些生物标记物水平的绝对值，可以直接与正常值比较，从而评价患有黄斑新生血管疾病(尤其是年龄相关性黄斑变性、息肉样脉络膜血管病变及病理性高度近视)的风险，以及诊断或早期诊断黄斑新生血管疾病(尤其是年龄相关性黄斑变性、息肉样脉络膜血管病变及病理性高度近视)。在本发明中，还可以使用统计方法。
根据本发明，术语“生物标志物”，也称为“生物学标志物”，是指个体的生物状态的可测量指标。这样的生物标记物可以是在个体中的任何物质，只要它们与被检个体的特定生物状态(例如，疾病)有关系，例如，核酸标志物(例如DNA)，蛋白质标志物，细胞因子标记物，趋化因子标记物，碳水化合物标志物，抗原标志物，抗体标志物，物种标志物(种/属的标记)和功能标志物(KO/OG标记)等。生物标记物经过测量和评估，经常用以检查正常生物过程，致病过程，或治疗干预药理响应，而且在许多科学领域都是有用的。
根据本发明，术语“个体”指动物，特别是哺乳动物，如灵长类动物，最好是人。
根据本发明，术语“血浆”指的是全血的液体成分。根据所使用的分离方法，血浆可能完全不含细胞成分，也可能含有不同量的血小板和/或少量其它细胞成分。
根据本发明，术语如“一”、“一个”和“这”不仅指单数的个体，而是包括可以用来说明特定实施方式的通常的一类。
需要说明的是，在此提供术语的解释仅为了使本领域技术人员更好地理解本发明，并非对本发明限制。
评估方法
本发明通过公式S＝W1S1+W2S2+WiS3+……WnSn计算加权综合评分；
其中，W1、W2……Wn为权重；
S1、S2……Sn为每个标志物的评分。
在一优选实施方式中，正常人群的Ssubject＝W1S1+W2S2+WiS3+……WnSn。
易感人群的Ssubject’＝W1’S1’+W2’S2’+Wi’S3’+……Wn’Sn’。
其中设定，正常＝0，异常＝1。
当Fold change＞预定阈值(如，1.2、1.5、1.8)时，记为异常，或当Fold change＜预定阈值(如0.8、0.6、0.4时，记为异常。
结果显示，与正常人群的Ssubject比较，当易感人群的Ssubject’显著高于与正常人群的Ssubject，则表明有患病风险。
结果表明，本发明的标志物可显著提高黄斑新生血管疾病诊断(尤其是AMD、PCV、PM)的准确性。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明以血浆代谢物作为生物标志物用于黄斑新生血管疾病(尤其是年龄相关性黄斑变性、息肉样脉络膜血管病变及病理性高度近视)的早期筛查、预判、防治，具有高灵敏性、高特异性的优点，具有重要的应用价值。
(b)血浆作为生物标志物检测样本具有取材方便、操作步骤简单和可连续体外检测等优点。
(c)本发明的生物标志物用于黄斑新生血管疾病(尤其是年龄相关性黄斑变性、息肉样脉络膜血管病变及病理性高度近视)的早期筛查、预判、防治具有重复性好的特点。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
如无特别说明，本发明实施例中所用的试剂和材料均为市售产品。
实施例1
患者招募入组
在上海市第一人民医院眼科中心共招募了328名患者，其中24.7％(81名)对照组，26.8％(88名)为年龄相关性黄斑变性患者，31.1％(102名)息肉样脉络膜血管病变患者，以及17.4％(57名)病理性高度近视患者。我们对所有患者均运用OCT检测其黄斑厚度及体积。
结果见图1，本研究的人口学特征及临床特征。
实施例2
黄斑新生血管性疾病各亚型的代谢组学表现形式
利用气相色谱-飞行时间质谱技术对对照组及黄斑新生血管性疾病的三个不同亚型患者血液样本进行代谢组学分析，共鉴定出131种代谢物。并且应用模式识别技术进一步明确了黄斑新生血管性疾病的三个不同亚型的代谢表型。
结果见图2-4。图2：年龄相关性黄斑变性组及白内障组的前两个及三个主成分的主成分分析得分图。AMD组和对照组样本在得分图上有一定的分离趋势，说明AMD和对照组在整体代谢上存在差异。图3显示了年龄相关性黄斑变性组及对照组的正交偏最小二乘判别分析(OPLSDA)得分图及模型200次置换检验结果。OPLSDA得分图上，AMD和对照组完全分离，200次置换检验结果显示，OPLSDA模型拟合良好，没有过拟合。图4显示了黄斑新生血管疾病3个亚型的代谢标记物。图4A为不同黄斑新生血管性疾病不同代谢标记物的热图，颜色从蓝色变为棕色表示代谢标记物增多；图4B为年龄相关性黄斑变性、息肉样脉络膜血管病变及病理性高度近视三种疾病亚型相关代谢标记物的维恩图；图4C为基于131种代谢标记物的稀疏偏最小二乘判别分析模型得分图。表1：黄斑新生血管性疾病组及对照组相较有统计学差异的代谢物。图5A为基于代谢标志物组的AMD组与对照组ROC曲线分析结果，AUC值为0.967，特异性为89.8％，灵敏度为95.1％；图5B为基于代谢标志物组PCV组与对照组ROC曲线分析结果，AUC值为0.959，特异性为87.3％，灵敏度为92.6％；图5C为基于代谢标志物组PM组与对照组ROC曲线分析结果，AUC值为0.916，特异性为78.9％，灵敏度为90.1％。ROC曲线分析结果表明，基于血浆代谢组研究获得的代谢标志物组对于黄斑新生血管性疾病与对照有很好的区分效果。
表4黄斑新生血管性疾病组(AMD)及对照组相较有统计学差异的新的代谢物
表5黄斑新生血管性疾病组(PCV)及对照组相较有统计学差异的新的代谢物
表6黄斑新生血管性疾病组(PM)及对照组相较有统计学差异的新的代谢物
表8 AMD、PM、PCV预测率(以核糖酸内酯为例)
表9 AMD、PM、PCV预测率(以D-塔格糖为例)
表10 AMD、PM、PCV预测率(以山梨糖为例)
表4-表10的数据表明，在本发明中，用单个标志物，比如核糖酸内酯、山梨糖、D-塔格糖，可极大提高黄斑新生血管疾病的预测率。
因此，将本发明的标志物组合起来使用，可以提高黄斑新生血管疾病诊断的准确性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种生物标志物集合，其特征在于，所述的集合包括两种或多种选自下组的生物标志物：L-山梨糖、D-塔格糖和核糖酸内酯。
2.一种用于黄斑新生血管疾病患病风险评估或诊断的试剂组合，其特征在于，所述试剂组合包括用于检测权利要求1所述的集合中生物标志物的试剂。
3.一种试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒包括权利要求1所述的集合和/或权利要求2所述的试剂组合。
4.一种生物标志物集合的用途，其特征在于，用于制备一试剂盒，所述的试剂盒用于评估待测对象的黄斑新生血管疾病患病风险或待测对象黄斑新生血管疾病诊断，其中，所述生物标志物集合包括一种或多种选自下组的生物标志物：L-山梨糖、D-塔格糖和核糖酸内酯。
5.一种评估待测对象的黄斑新生血管疾病患病风险或待测对象黄斑新生血管疾病诊断的方法，其特征在于，包括步骤：
(1)提供一来源于待测对象的样品，对样品中集合中各个生物标记物的水平进行检测，所述的集合包括一种或多种选自下组的生物标志物：L-山梨糖、D-塔格糖和核糖酸内酯；
(2)将步骤(1)测得的水平与一参考数据集或一参考值(如健康对照者的参考值)进行比较；
较佳地，所述的参考数据集包括来源于黄斑新生血管疾病患者和健康对照者的如所述集合中各个生物标记物的水平。
6.一种筛选治疗黄斑新生血管疾病的候选化合物的方法，其特征在于，包括步骤：
(1)在测试组中，向待测对象施用测试化合物，检测测试组中来源于所述对象的样品中集合中各个生物标记物的水平V1；在对照组中，向待测对象施用空白对照(包括溶媒)，检测对照组中来源于所述对象的样品中所述集合中各个生物标记物的水平V2；
(2)比较上一步骤检测得到的水平V1和水平V2进行比较，从而确定所述测试化合物是否是治疗黄斑新生血管疾病的候选化合物，其中所述的集合包括一种或多种选自下组的生物标志物：L-山梨糖、D-塔格糖和核糖酸内酯。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，如果一个或多个选自子集H的生物标志物的水平V1显著低于水平V2，表明测试化合物为治疗黄斑新生血管疾病的候选化合物，
其中子集H包括生物标志物b5、b6、b7、b11、b13、b14、b16、b17、b19。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，如果一个或多个选自子集K的生物标志物的水平V1显著高于水平V2，表明测试化合物为治疗黄斑新生血管疾病的候选化合物，
其中子集K包括生物标志物b1、b2、b3、b4、b6、b8、b9、b10、b12、b15、b18、b20。
9.一种生物标志物集合的用途，其特征在于，用于筛选治疗黄斑新生血管疾病的候选化合物和/或用于评估候选化合物对黄斑新生血管疾病的治疗效果，其中，所述生物标志物集合包括一种或多种选自下组的生物标志物：L-山梨糖、D-塔格糖和核糖酸内酯。
10.一种建立评估黄斑新生血管疾病患病风险或用于黄斑新生血管疾病诊断的质谱模型的方法，其特征在于，所述的方法包括识别患者和健康对照者之间，血液样品中差异表达物质的步骤,其中，所述的差异表达物质包括一种或多种生物标志物集合中的生物标记物，其中，所述生物标志物集合包括一种或多种选自下组的生物标志物：L-山梨糖、D-塔格糖和核糖酸内酯。
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