CN106132201A - 用于治疗眼部疾病的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

公开了用于治疗眼部疾病或病况的方法，特别是视网膜病变，眼部水肿和眼部新生血管。这些疾病或病况的非限制性实例包括糖尿病性黄斑水肿，老年性黄斑变性(湿性或干性)，脉络膜新生血管，糖尿病性视网膜病变，视网膜静脉阻塞(中央或分支)，眼外伤，手术引起的水肿，手术引起的新生血管形成，黄斑囊样水肿，眼缺血，葡萄膜炎，等等。这些疾病或病况的特征在于眼血管的变化，其是进行性或非进行性的，是急性疾病或病况或慢性疾病或病况的结果。

Description

用于治疗眼部疾病的组合物和方法

本申请要求来自2014年1月23日提交的美国临时专利申请号61/930,811的优先权，其在此全文引入作为参考。

1技术领域

公开了用于治疗眼睛疾病或病况的方法，特别是视网膜病变，眼部水肿和眼部新生血管。这些疾病或病况的非限制性实例包括糖尿病性黄斑水肿，老年性黄斑变性(湿性或干性)，脉络膜新生血管，糖尿病性视网膜病变，视网膜静脉阻塞(中央或分支)，眼外伤，手术引起的水肿，手术引起的新生血管形成，黄斑囊样水肿，眼缺血，葡萄膜炎，等等。这些疾病或病况的特征在于眼血管的变化，其是进行性或非进行性的，是急性疾病或病况或慢性疾病或病况的结果。

2技术背景

眼睛包含几个结构和功能不同的血管床，其给眼睛提供维护视力的关键元件。这些血管床包括分别提供视网膜内部和外部部分的视网膜和脉络膜脉管和位于角膜外围的角膜缘脉管。削弱这些血管床的正常结构和功能的损伤和疾病是视力障碍和失明的主要原因之一。例如，糖尿病性视网膜病变是影响视网膜血管的最常见疾病，是美国劳动年龄人口视力减退的首要原因。损伤或疾病继发的角膜血管形成是另一类导致视力严重受损的眼血管疾病。

黄斑变性是一种一般性的医学术语，适用于涉及由在视网膜中心的黄色黄斑区的细胞和组织变性导致的视力逐渐丧失或缺损的若干疾病综合症的任何一种。黄斑变性通常表征为两种类型之一，非渗出性(干性)或渗出(湿性)。虽然这两种类型都是双侧的和进行性的，但是每种类型可能反映了不同的病理过程。老年性黄斑变性(AMD)的湿性形式是脉络膜新生血管形成的最常见形式和老年人失明的首要原因。AMD影响了数百万60岁以上的美国人，并且是老年人新发失明的首要原因。

脉络膜新生血管膜(CNVM)是有关多种视网膜疾病的问题，但最通常与老年性黄斑变性最相关。患有CNVM，从脉络膜(刚好位于视网膜下方的血管丰富的组织层)产生的异常血管长大通过视网膜层。这些新血管非常脆弱，容易破裂，引起血液和流体到视网膜的各层内汇集。

糖尿病是由胰腺不能产生胰岛素，或不能使用所产生的胰岛素导致的代谢疾病。最常见类型的糖尿病是1型糖尿病(通常被称为幼年发病型糖尿病)和2型糖尿病(通常称为成人发病型糖尿病)。1型糖尿病是身体由于胰岛素产生细胞的损失而不能产生胰岛素糖尿病的结果，并且目前要求患者注射胰岛素。2型糖尿病通常是胰岛素抵抗的结果，其是一种细胞不能正常使用胰岛素的病况。2型糖尿病也有胰岛素缺乏的部分。糖尿病是大量疾病状况的直接原因，包括眼睛的病况或疾病，包括糖尿病性视网膜病(DR)和糖尿病性黄斑水肿(DME)，其是在大多数发达国家视力丧失和失明的主要原因。全球越来越多的糖尿病患者表明DR和DME将继续是多年来视力减退及相关功能障碍的主要原因。

糖尿病性视网膜病变是由眼睛(视网膜)后部光敏感组织的血管的损伤导致的糖尿病并发症。起初，糖尿病性视网膜病变可能导致没有症状或只有轻微的视力问题。然而，最终糖尿病性视网膜病可能导致失明。糖尿病视网膜病变可在任何患有1型糖尿病或2型糖尿病的人身上发展。

在其最初阶段，在非增殖性视网膜病变中，微动脉瘤在视网膜的微小血管中发生。随着病情的发展，更多这些血管变得损坏或堵塞，视网膜的这些区域对局部组织发送信号，以为了营养而生长新血管。这个阶段被称为增殖性视网膜病变。新血管沿着视网膜和沿着填充眼睛内部的清晰玻璃体凝胶表面生长。这些血管自身不引起症状或视力丧失。然而，它们具有薄的易碎的壁，如果没有及时治疗，这些新血管可渗漏血液(全血或其一些成分)，这可能会导致严重的视力丧失，甚至失明。此外，流体可渗漏到黄斑中心，其是发生强烈的、直接的视力的眼睛部分。流体和相关蛋白开始沉积在黄斑上或黄斑下，膨胀，而患者的中心视力变得扭曲。这种情况被称为黄斑水肿。它可以发生在糖尿病性视网膜病变的任何阶段，但它更可能随着病情的发展而发生。大约一半患有增殖性视网膜病变的人也有黄斑水肿。

葡萄膜炎是其中葡萄膜发炎的病症。眼睛的形状很象一个网球，内部镂空，具有包围中心腔的三个不同的组织层。最外层是巩膜(眼睛的白色层)，最内层是视网膜。巩膜和视网膜之间的中间层称为葡萄膜。葡萄膜含有许多血管，滋润眼睛。葡萄膜炎的并发症包括青光眼、白内障或新血管形成(血管新生)。

对于渗出性(湿性)黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、脉络膜新生血管膜、和葡萄膜炎或创伤的并发症的目前可获得的干预措施包括激光光凝疗法、低剂量辐射(远距)和手术切除新生血管膜(玻璃体切除术)。激光治疗已有限地成功，选出的最初应答激光治疗的脉络膜新生血管膜有很高的疾病复发率。还存在由激光治疗导致的视力潜在损失。低剂量辐射一直无效地被应用于诱导脉络膜新生血管的退化。最近，血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂兰尼单抗和pegaptinib已被批准用于老年性黄斑变性。

视网膜静脉阻塞(RVO)是糖尿病性视网膜病变后最常见的视网膜血管疾病。根据视网膜静脉管道的实际阻塞区域，它被概括分类为视网膜中央静脉阻塞(CRVO)，半球视网膜静脉阻塞(HRVO)，或视网膜分支静脉阻塞(BRVO)。已经观察到这些类别的每一个都具有两个亚型。一般RVO的表现是具有不同的无痛视力丧失并任意组合眼底发现，包括视网膜血管迂曲、视网膜出血(点状和火焰状)、棉絮斑、视盘水肿和黄斑水肿。在CRVO中，视网膜出血将在眼底的所有四个象限中发现，而其被限制在HRVO的眼底半球上部或下部。在BRVO中，出血在很大程度上局限于闭塞视网膜分支静脉排出的区域。性黄斑水肿或缺血后继发视力减退。

缺氧诱导因子(HIF)是对缺氧应答关键性调节的转录因子。响应于低氧条件下，即，在细胞环境中氧水平减少，HIF上调几个靶基因的转录，包括血管内皮生长因子(VEGF)。HIF是包含α和β亚基的异源双链。β亚基通常过量存在且不依赖于氧张力，而HIFα亚基仅在低氧条件下的细胞中可检测到。在这方面，HIFα的积累主要是由称为HIF脯氨酰羟化酶的脯氨酰羟化酶家族对两个脯氨酸残基羟基化进行调节，其中一个或两个脯氨酸残基的羟基化导致HIFα的快速降解。因此，HIF脯氨酰羟化酶的抑制导致HIFα的稳定和累积(即，HIF-α的降解被减少)，由此导致可用于形成HIF异二聚体的HIFα的量增加和目标基因的上调，如VEGF。相反，脯氨酰羟化酶的活化导致HIFα的不稳定(即，HIF-α的降解增加)，由此导致可用于形成HIF异二聚体的HIFα的量降低和目标基因的下调，如VEGF。

新的一类脯氨酰羟化酶调节剂及其在治疗或预防通过调节缺氧-诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶进行缓解的疾病中的应用描述于美国专利号7,811,595，其在此全文引入作为参考。这些脯氨酰羟化酶抑制剂的合成描述于美国专利公开号2012/0309977，其在此全文引入作为参考。

3发明概述

本文提供了用于治疗和/或预防眼部疾病或病况的方法，例如本文提供的那些，包括对患有眼部疾病或病况的患者给药具有式(I)结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中

R和R¹各自独立地为：

(i)氢

(ii)取代或未取代的苯基；或

(iii)取代或未取代的杂芳基；

所述取代基选自：

(i)C₁-C₄烷基；

(ii)C₃-C₄环烷基；

(iii)C₁-C₄烷氧基；

(iv)C₃-C₄环烷氧基；

(v)C₁-C₄卤烷基；

(vi)C₃-C₄卤环烷基；

(vii)卤素；

(viii)氰；

(ix)NHC(O)R⁴；

(x)C(O)NR^5aR^5b；和

(xi)杂芳基；或

(xii)两个取代基共同形成具有5-7个原子的稠环；

R⁴是C₁-C₄烷基或C₃-C₄环烷基；

R^5a和R^5b各自独立地选自：

(i)氢；

(ii)C₁-C₄烷基；

(iii)C₃-C₄环烷基；或

(iv)R^5a和R^5b共同形成具有3-7个原子的环；

R²选自：

(i)OR⁶

(ii)NR^7aR^7b；且

R⁶选自氢和C₁-C₄烷基或C₃-C₄环烷基；

R^7a和R^7b各自独立地选自：

(i)氢；

(ii)C₁-C₄烷基或C₃-C₄环烷基；或

(iii)R^7a和R^7b共同形成具有3-7个原子的环；

R³选自氢、甲基和乙基；

L是连接单元，其具有结构-[C(R^8aR^8b)]_n-

R^8a和R^8b各自独立地选自氢、甲基和乙基；

n是1-3的整数；和

R⁹选自氢和甲基。

本文提供了用于治疗例如本文提供的眼部疾病或病况的方法，包括对患有眼部疾病或病况的患者给药具有式(VI)结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中

R和R¹各自独立地为：

i)氢

ii)取代或未取代的苯基；或

iii)取代或未取代的杂芳基；

所述取代基选自：

i)C₁-C₄链、分支或环烷基；

ii)C₁-C₄链、分支或环烷氧基；

iii)C₁-C₄链、分支或环卤烷基；

iv)卤素；

v)氰；

vi)NHC(O)R⁴；

vii)C(O)NR^5aR^5b；和

viii)杂芳基；或

ix)两个取代基共同形成具有5-7个原子的稠环；

R⁴是氢或C₁-C₄链、分支或环烷基；

R^5a和R^5b各自独立地选自：

i)氢；且

ii)C₁-C₄链、分支或环烷基；或

iii)R^5a和R^5b共同形成具有3-7个原子的环；

R²选自：

i)OR⁶

ii)NR^7aR^7b；且

R⁶选自氢和C₁-C₄链、分支或环烷基；

R^7a和R^7b各自独立地选自：

i)氢；且

ii)C₁-C₄链、分支或环烷基；或

iii)R^7a和R^7b共同形成具有3-7个原子的环；

R³选自氢、甲基和乙基；

L是连接单元，其具有结构-[C(R^8aR^8b)]_n-

R^8a和R^8b各自独立地选自氢和甲基；

N是1或2；和

R⁹选自氢和甲基；

条件是R和R¹之一不是氢。

在某些实施方式中，所述眼部疾病或病况的特征在于眼血管的变化。

在某些实施方式中，所述眼部疾病或病况选自视网膜病变，眼部水肿和眼部新生血管。

在某些实施方式中，所述眼部疾病或病况选自糖尿病性黄斑水肿，老年性黄斑变性，脉络膜新生血管，糖尿病性视网膜病变，眼缺血，葡萄膜炎，视网膜静脉阻塞，眼外伤，手术引起的水肿，手术引起的新生血管，黄斑囊样水肿，眼缺血，和葡萄膜炎。

在某些实施方式中，所述眼部疾病或病况是老年性黄斑变性。在某些实施方式中，老年性黄斑水肿选自湿性老年性黄斑变性和干性老年性黄斑变性。

在某些实施方式中，老年性黄斑变性患者至少约50岁，至少约55岁，至少约60岁，至少约65岁或至少约70岁。

在某些实施方式中，所述眼部疾病或病况的特征在于糖尿病患者的不稳定的眼血管。

在某些实施方式中，所述眼部疾病或病况是糖尿病性黄斑水肿。

在某些实施方式中，所述眼部疾病或病况是糖尿病性视网膜病变。在某些实施方式中，糖尿病性视网膜病变是增生的。在某些实施方式中，糖尿病性视网膜病变是非增生的。

在某些实施方式中，所述眼部疾病或病况是视网膜静脉阻塞。

在某些实施方式中，所述眼部疾病或病况可以是选自下述组的病况：视网膜病变，糖尿病性视网膜病变，辐射性视网膜病变，黄斑变性，老年性黄斑变性，早期老年性黄斑变性，中期老年性黄斑变性，晚期老年性黄斑变性，湿性(渗出性)老年性黄斑变性，黄斑变性相关特定基因型，癌症，实体瘤，血液瘤，脉络膜黑色素瘤，镰状细胞视网膜病变，新生血管，眼部新生血管，视网膜下新生血管，静脉阻塞，早熟性视网膜病变，慢性葡萄膜炎/玻璃体炎，眼外伤，眼缺血，视网膜缺血，Best病，慢性视网膜脱落，潮红相关疾病，Eales病，增生性玻璃体视网膜病变，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，Stargardt病，推测的眼组织胞浆菌病，高粘度综合症，近视，激光后并发症，早熟性视网膜病变，导致视网膜炎或脉络膜炎的感染，视盘先天性小凹，睫状体扁平部炎，弓虫症，脉络膜新生血管，1型脉络膜新生血管，2型脉络膜新生血管，3型脉络膜新生血管，黄斑水肿，黄斑囊样水肿，糖尿病性黄斑水肿，眼部水肿，青光眼，新生血管性青光眼，手术引起的水肿，手术引起的新生血管，视网膜劈裂症，视网膜毛细管闭塞，视网膜血管瘤增生，玻璃体出血，视网膜新生血管，息肉状脉络膜血管病变，近中心凹(juxtafoveal)息肉状脉络膜血管病变，中心凹下(subfovial)息肉状脉络膜血管病变，玻璃体黄斑粘连，地图状萎缩，视网膜缺氧，病理性近视，调节异常性准炎症，慢性炎症，老化眼睛的慢性创伤愈合环境，颈动脉海绵窦瘘，先天性闭塞小动脉炎，鸟枪弹丸样视网膜脉络膜病变，视网膜血管炎，色素失调症，色素性视网膜炎，快速抗药反应，和缘干细胞缺陷症。

在某些实施方式中，所述眼部疾病或病况可以是选自下述组的病况：辐射性视网膜病变，老年性黄斑变性，早期老年性黄斑变性，中期老年性黄斑变性，晚期老年性黄斑变性，湿性(渗出性)老年性黄斑变性，黄斑变性相关特定基因型，癌症，脉络膜黑色素瘤，镰状细胞视网膜病变，视网膜下新生血管，脉络膜新生血管，1型脉络膜新生血管，2型脉络膜新生血管，3型脉络膜新生血管，黄斑水肿，黄斑囊样水肿，糖尿病性黄斑水肿，眼部水肿，青光眼，新生血管性青光眼，手术引起的水肿，手术引起的新生血管，视网膜劈裂症，视网膜毛细管闭塞，视网膜血管瘤增生，玻璃体出血，视网膜新生血管，息肉状脉络膜血管病变，近中心凹息肉状脉络膜血管病变，中心凹下息肉状脉络膜血管病变，玻璃体黄斑粘连，地图状萎缩，视网膜缺氧，病理性近视，调节异常性准炎症，慢性炎症，老化眼睛的慢性创伤愈合环境，颈动脉海绵窦瘘，先天性闭塞小动脉炎，鸟枪弹丸样视网膜脉络膜病变，视网膜血管炎，色素失调症，色素性视网膜炎，快速抗药反应，和缘干细胞缺陷症。

在某些实施方式中，式(I)的化合物具有结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

在某些实施方式中，式(I)的化合物玻璃体内给药或局部给药。

在某些实施方式中，式(I)的化合物与另一药剂联合给药。

在某些实施方式中，另一药剂选自前列腺素类似物，β-肾上腺受体拮抗剂，α-2-肾上腺素激动剂，碳酸酐酶抑制剂，缩瞳剂，单克隆抗体，皮质类固醇，糖皮质激素，激酶抑制剂，睫状肌麻痹剂和抗代谢物，或其组合。

在某些实施方式中，另一药剂是抗血管生成药。在某些实施方式中，抗血管生成药选自贝伐单抗，阿柏西普，兰尼单抗，或哌加他尼钠。

在某些实施方式中，另一药剂是激光治疗。

在某些实施方式中，另一药剂是抗血小板源生长因子(抗PDGF)剂。在某些实施方式中，抗血小板源生长因子剂是哌加他尼钠。在某些实施方式中，抗血小板源生长因子剂是

在某些实施方式中，另一药剂是抗血管内皮生长因子(抗VEGF)剂。在某些实施方式中，抗血管内皮生长因子剂是或

4附图简述

图1显示了用溶媒对照处理的动物的荧光素血管造影图像。在第3天(顶部)、然后第9天(中间)和第14天(底部)给药前获取图像。第3天(顶部)图像中的箭头显示过量渗漏和高荧光。在第9天和第14天观察到连续的荧光渗漏。第14天(底部)图像中的箭头表明连续的荧光渗漏。

图2显示了用低剂量(5μL，3.7mg/mL)的化合物7处理的动物的荧光素血管造影图像。在第3天(顶部)、然后第9天(中间)和第14天(底部)给药前获取图像。第3天(顶部)图像中的箭头显示过量渗漏和高荧光。第9天观察到较低的荧光渗漏，第14天观察到最小的荧光渗漏。第14天(底部)图像中的箭头表明最小的荧光渗漏。

图3显示了用高剂量(5μL，7.8mg/mL)的化合物7处理的动物的荧光素血管造影图像。在第3天(顶部)、然后第9天(中间)和第14天(底部)给药前获取图像。第3天(顶部)图像中的箭头显示过量渗漏和高荧光。第9天观察到较低的荧光渗漏，第14天没有观察到荧光渗漏。第14天(底部)图像中的箭头表明无荧光渗漏的区域。

图4显示了用低剂量(5μL，3.7mg/mL)的化合物7(中灰的柱，中间)处理的动物和用高剂量(5μL，7.8mg/mL)的化合物7(深灰的柱，右侧)处理的动物中的血管渗漏的减少与用溶媒对照(浅灰的柱，左侧)处理的动物的对比。数据表示病变区域OD(右眼)随时间的平均值(±SEM)。

图5显示了用低剂量(5μL，3.7mg/mL)的化合物7(中灰的柱，中间)处理的动物和用高剂量的化合物7(深灰的柱，右侧)处理的动物中的血管渗漏的减少与用溶媒对照(浅灰的柱，左侧)处理的动物的对比。数据表示病变区域OS(左眼)随时间的平均值(±SEM)。

图6显示了用低剂量(5μL，3.7mg/mL)的化合物7(中灰的柱，中间)处理的动物和用高剂量(5μL，7.8mg/mL)的化合物7(深灰的柱，右侧)处理的动物中的血管渗漏的减少与用溶媒对照(浅灰的柱，左侧)处理的动物的对比。数据表示病变区域OU(双眼)随时间的平均值(±SEM)。

5发明详述

5.1定义

如本文使用的术语“剂量”表示一次要给药的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的量。一个剂量可以包含单一单位剂型，或可选的可以包含多于单一单位剂型(例如，单次剂量可以包含两片)，或甚至少于单一单位剂型(例如，单次剂量可以包含半片)。

如本文使用的术语“日剂量”表示24小时内要给药的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的量。因此，一个日剂量可以一次全部给药(即，一日给药一次)或可选的日剂量可以分成化合物每日两次给药、每日三次给药或甚至每日四次给药

如本文使用的术语“患者”或“受试者”表示人类。

如本文使用的，“有效量”指足以在疾病治疗中提供治疗益处或延迟或最小化疾病相关症状的本文公开的化合物的量。在某些实施方式中，所述疾病是眼部疾病或病况。

如本文使用的术语“预防”和“防止”是本领域认可的，且在与病况例如眼部疾病或病况或任何其它医疗状况(例如本文描述的)相关的使用中，该术语是本领域熟知的，并包括给药化合物，相对于不接受组合物的受试者而言，所述化合物降低受试者中医疗状况的症状的频率或延迟其发生。

如本文使用的术语“治疗”和“处理”指以改善或稳定受试者病况的方式逆转、减轻或阻止病况的症状、临床表现和潜在病理。术语“治疗”和“处理”还指根除或减缓疾病或疾病相关症状。在某些实施方式中，该术语指通过对患有疾病的患者给药如本文公开的化合物导致该疾病的传播或恶化的情况最小化。在某些实施方式中，该疾病是眼部疾病或病况。

如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指由药学可接受的无毒的酸或碱包括无机酸和碱以及有机酸和碱制备的盐。合适的药学上可接受的碱加成盐包括，但不限于，钠，锂，钾，钙，镁，锌，铋，铵(包括烷基取代的铵)，氨基酸(例如，赖氨酸，鸟氨酸，精氨酸或谷氨酰胺)，氨丁三醇，和葡甲胺。合适的无毒酸包括但不限于，无机和有机酸如乙酸，海藻酸，邻氨基苯甲酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，糠酸，半乳糖醛酸，葡糖酸，葡糖醛，谷氨酸，乙醇酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，扑酸，泛酸，苯乙酸，磷酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，对氨基苯磺酸，硫酸，酒石酸，和对甲苯磺酸。盐的其他实例在本领域中是众所周知的，参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第22版，Pharmaceutical Press，(2012)。

如本文使用的术语“水合物”表示进一步包括通过非共价键分子间力结合的化学计量或非化学计量的数量的水的如本文公开的化合物。

如本文使用的术语“溶剂化物”表示进一步包括通过非共价键分子间力结合的化学计量或非化学计量的数量的除水之外的溶剂的如本文公开的化合物。

如本文使用的术语“HIF脯氨酰羟化酶”是本领域认可的并可以缩写为“PHD”。HIF脯氨酰羟化酶也称为“含脯氨酰羟化酶结构域蛋白”，其可以缩写为“PHD”。在这一点上，存在三种不同的PHD亚型，PHD1，PHD2，和PHD3，也分别称为EGLN2，EGLN1，和EGLN3，或HPH3，HPH2，和HPH1。

除非另有说明，否则如本文使用的术语“约”或“大约”表示由本领域普通技术人员判断的对于特定值的可接受的误差，其部分取决于所述值是如何测量或检测的。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”表示1，2，3，或4个标准差之内。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”表示给定值或范围的15％，10％，9％，8％，7％，6％，5％，4％，3％，2％，1％，0.5％，或0.05％之内。

如本文使用的术语“化合物7”指化合物{[5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，其具有结构

在某些实施方式中，化合物可以是{[5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，而在某些替代实施方式中，化合物可以是{[5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的药学上可接受的盐。在某些替代实施方式中，化合物可以是{[5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的溶剂化物。在某些替代实施方式中，化合物可以是{[5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的水合物。在某些优选实施方式中，本发明涉及亲代形式的化合物(即，不是盐，溶剂化物，或水合物)。在某些替代的优选实施方式中，本发明涉及化合物或其药学上可接受的盐。

如本文使用的术语“烷基”指具有1-4个碳原子的饱和的或部分饱和的直链或支链非环碳氢化合物。

如本文使用的术语“环烷基”指饱和的或部分饱和的环烷基。

如本文使用的术语“烷氧基”指-O(烷基)，其中烷基如上定义。

如本文使用的术语“卤烷基”指由氯、碘、溴或氟的一种或多种取代的如上定义的烷基。

如本文使用的术语“杂芳基”指具有1-4个杂原子作为杂芳环系统中的环原子的芳环系统，其中剩余的原子是碳原子。在一些实施方式中，杂芳基团含有3-6个环原子，在其它实施方式中，杂芳基团在基团的环部分包含6-9或甚至6-10个原子。合适的杂原子包括氧、硫和氮。在某些实施方式中，杂芳基环系统是单环或双环的。

应注意如果在描画的结构和给出该结构的名称之间存在不一致，则描画的结构具有更大的权重依据。此外，如果结构或结构一部分的立体化学不是用例如粗线或虚线指出的，那么该结构或该结构的一部分意味着被解释为涵盖了其所有的立体异构体。

5.2化合物

可以用于本文提供的组合物和制剂的化合物是HIF脯氨酰羟化酶调节剂。在更具体的实施方式中，用于本文提供的方法的化合物是HIF-1-α脯氨酰羟化酶调节剂。在其它更具体的实施方式中，用于本文提供的方法的化合物是HIF-2-α脯氨酰羟化酶调节剂。在某些更具体的实施方式中，用于本文提供的方法的化合物是HIF-2-α脯氨酰羟化酶调节剂，其针对HIF-2-α脯氨酰羟化酶比针对HIF-1-α脯氨酰羟化酶的活性高至少10％，20％，25％，30％，40％，50％，60％，70％，75％，80％，90％，100％，125％，150％，175％，200％，250％，500％，750％，或至少1000％。从而，在某些实施方式中，用于本文提供的方法的本文提供的化合物优先稳定HIF-2-α而非HIF-1-α。为了测定优先稳定HIF-2-α而非HIF-1-α，可以使用HIF-1-α和a HIF-2-αELISA试剂盒测定使用或不使用测试化合物的受试者中HIF-1-α和HIF-2-α的浓度。应注意各自试剂盒中的第一抗体不与其它HIF交叉反应(即，针对HIF-1-α的第一抗体免疫特异性地与HIF-1-α反应而不与HIF-2-α交叉反应；针对HIF-2-α的第一抗体免疫特异性地与HIF-2-α反应而不与HIF-1-α交叉反应)。

在某些实施方式中，本发明的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂的化合物是杂环甲酰胺。在某些该实施方式中，该杂环甲酰胺选自吡啶甲酰胺，喹啉甲酰胺和异喹啉甲酰胺。

在某些实施方式中，HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂具有式(I)的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中

R和R¹各自独立地为：

(i)氢

(ii)取代或未取代的苯基；或

(iii)取代或未取代的杂芳基；

所述取代基选自：

(i)C₁-C₄烷基；

(ii)C₃-C₄环烷基；

(iii)C₁-C₄烷氧基；

(iv)C₃-C₄环烷氧基；

(v)C₁-C₄卤烷基；

(vi)C₃-C₄卤环烷基；

(vii)卤素；

(viii)氰；

(ix)NHC(O)R⁴；

(x)C(O)NR^5aR^5b；和

(xi)杂芳基；或

(xii)两个取代基共同形成具有5-7个原子的稠环；

R⁴是C₁-C₄烷基或C₃-C₄环烷基；

R^5a和R^5b各自独立地选自：

(i)氢；

(ii)C₁-C₄烷基；

(iii)C₃-C₄环烷基；或

(iv)R^5a和R^5b共同形成具有3-7个原子的环；

R²选自：

(i)OR⁶

(ii)NR^7aR^7b；且

R⁶选自氢和C₁-C₄烷基或C₃-C₄环烷基；

R^7a和R^7b各自独立地选自：

(i)氢；

(ii)C₁-C₄烷基或C₃-C₄环烷基；或

(iii)R^7a和R^7b共同形成具有3-7个原子的环；

R³选自氢、甲基和乙基；

L是连接单元，其具有结构-[C(R^8aR^8b)]_n-

R^8a和R^8b各自独立地选自氢、甲基和乙基；

n是1-3的整数；和

R⁹选自氢和甲基。

在某些更具体的实施方式中，式(I)中的R和R¹不都为氢。

在某些实施方式中，HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂具有式(II)的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中

A选自下述基团：CR’，N，N⁺-O^-和N⁺(C₁-C₆烷基)；

R’选自下述基团：H，C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，C₂-C₆烯基，C₃-C₆环烯基，C₂-C₆炔基，C₄-C₇杂环烷基，C₆-C₁₀芳基，C₅-C₁₀杂芳基，NH₂，NHR”，N(R”)₂，NHC(O)R”，NR”C(O)R”，F，Cl，Br，I，OH，OR”，SH，SR”，S(O)R”，S(O)₂R”，S(O)NHR”，S(O)₂NHR”，S(O)NR”₂，S(O)₂NR”₂，C(O)R”，CO₂H，CO₂R”，C(O)NH₂，C(O)NHR”，C(O)NR”₂，CN，CH₂CN，CF₃，CHF₂，CH₂F，NH(CN)，N(CN)₂，CH(CN)₂，C(CN)₃；且

R”独立选自下述基团：C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，C₄-C₇杂环烷基，C₆-C₁₀芳基和C₅-C₁₀杂芳基；且其中C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，或C₄-C₇杂环烷基可选地被氧取代，NH₂，NHR”，N(R”)₂，F，Cl，Br，I，OH，OR”，SH，SR”，S(O)R”，S(O)₂R”，S(O)NHR”，S(O)₂NHR”，S(O)NR”₂，S(O)₂NR”₂，C(O)R”，CO₂H，CO₂R”，C(O)NH₂，C(O)NHR”，C(O)NR”₂，CN，CH₂CN，CF₃，CHF₂，CH₂F，NH(CN)，N(CN)₂，CH(CN)₂，C(CN)₃；且其中C₆-C₁₀芳基或C₅-C₁₀杂芳基可选地被C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，C₂-C₆烯基，C₃-C₆环烯基，C₂-C₆炔基，C₄-C₇杂环烷基，C₆芳基，C₅-C₆杂芳基，NH₂，NHR”，N(R”)₂，NHC(O)R”，NR”C(O)R”，F，Cl，Br，I，OH，OR”，SH，SR”，S(O)R”，S(O)₂R”，S(O)NHR”，S(O)₂NHR”，S(O)NR”₂，S(O)₂NR”₂，C(O)R”，CO₂H，CO₂R”，C(O)NH₂，C(O)NHR”，C(O)NR”₂，CN，CH₂CN，CF₃，CHF₂，CH₂F，NH(CN)，N(CN)₂，CH(CN)₂，或C(CN)₃取代；且其中氮上的两个R”基团可一起形成具有2-7个碳原子和1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的环，其包括两个R”基团所结合的氮原子；

R²选自：

(i)OR⁶；

(ii)NR^7aR^7b；和

R⁶选自氢和C₁-C₄烷基或C₃-C₄环烷基；

R^7a和R^7b各自独立地选自：

(i)氢；

(ii)C₁-C₄烷基或C₃-C₄环烷基；或

(iii)R^7a和R^7b共同形成具有3-7个原子的环

在某些实施方式中，HIF稳定剂是具有式(III)结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中

R选自

(i)–OR¹；或

(ii)–NR²R³；或

(iii)–OM¹；

R¹为：

(i)氢；或

(ii)C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基；

R²和R³各自独立地选自：

(i)氢；

(ii)C₁-C₄烷基或C₃-C₄环烷基；或

(iii)R²和R³可一起形成具有2-7个碳原子和1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的环，其包括R²和R³所结合的氮原子；且

M¹是阳离子；且

R⁴是：

(i)–OH；或

(ii)–OM²；且

M²是阳离子。

在某些实施方式中，HIF稳定剂是具有式(IV)结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中

R选自

(i)–OR¹；或

(ii)–NR²R³；或

(iii)–OM¹；

R¹是：

(i)氢；或

(ii)C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基；

R²和R³各自独立地选自：

(i)氢；

(ii)C₁-C₄烷基或C₃-C₄环烷基；或

(iii)R²和R³可一起形成具有2-7个碳原子和1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的环，其包括R²和R³所结合的氮原子；且

M¹是阳离子；且

R⁴是：

(i)–OH；或

(ii)–OM²；且

M²是阳离子。

本文描述的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂化合物是未取代的或取代的3-羟基-吡啶-2-甲酰胺，其具有下式(V)所示结构：

及其药学上可接受的盐和互变异构体，其中：L是C_1-6烷基；且其中R¹和R²是独立的H或C_1-6烷基。

在某些实施方式中，HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸(化合物1)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

在某些实施方式中，HIF稳定剂是化合物2，其具有结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

在某些实施方式中，HIF稳定剂是化合物3，其具有结构

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

在某些实施方式中，HIF稳定剂是化合物4，其具有结构

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

在某些实施方式中，HIF稳定剂是化合物5，其具有结构

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

在某些实施方式中，HIF稳定剂是化合物6，其具有结构

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

在某些实施方式中，HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂是化合物7，其具有结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

在某些实施方式中，HIF稳定剂是化合物8，其具有结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

在某些实施方式中，HIF稳定剂是化合物9，其具有结构

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

在某些实施方式中，HIF稳定剂是化合物10，其具有结构

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

在某些实施方式中，HIF稳定剂是化合物11，其具有结构

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

在某些实施方式中，HIF稳定剂是化合物12，其具有结构

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

在某些实施方式中，HIF稳定剂是化合物13，其具有结构

名称为N-(2-氨基乙基)-3-羟基-吡啶-2-甲酰胺，包括其药学上可接受的盐和互变异构体。化合物13的互变异构体包括下述：

在某些实施方式中，本文提供的方法可以使用具有式(I)，式(II)，式(III)，式(IV)或式(V)的结构的化合物的代谢物，或选自化合物1，化合物2，化合物3，化合物4，化合物5，化合物6，化合物7，化合物8，化合物9，化合物10，化合物11，化合物12，或化合物13的化合物的代谢物。在某些更具体的实施方式中，所述代谢物是酚葡糖苷酸或酰基-葡糖苷酸。

化合物13可以使用本领域已知方法和试剂制备，包括1987年4月8日公开的中国专利申请公开号CN 85107182A和1986年3月13日公开的德国专利申请公开号DE 3530046A1，其全部内容在此引入作为参考。

5.3治疗和预防方法

血管内皮生长因子(VEGF)刺激的新生血管发生于几个重要的临床方面，包括以眼血管的变化为特征的疾病或病况，包括进行性和非进行性的眼部疾病或病况。从而，在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗和/或预防以眼血管的变化为特征的疾病或病况的方法，包括对患有以眼血管的变化为特征的疾病或病况的患者给药如本文公开的化合物，例如化合物7。

在某些实施方式中，本发明涉及一种用于治疗或预防眼部疾病或病况的方法，包括对患有眼部疾病或病况的患者或对存在发展眼部疾病或病况的风险的患者给予药学上有效量的具有式(I)，式(II)，式(III)，式(IV)或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1，化合物2，化合物3，化合物4，化合物5，化合物6，化合物7，化合物8，化合物9，化合物10，化合物11，化合物12和化合物13的化合物或其代谢物如代谢物1或代谢物2、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗眼部疾病或病况的方法，包括对患有眼部疾病或病况的患者给予药学有效量的具有式(I)，式(II)，式(III)，式(IV)或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1，化合物2，化合物3，化合物4，化合物5，化合物6，化合物7，化合物8，化合物9，化合物10，化合物11，化合物12和化合物13的化合物或其代谢物如代谢物1或代谢物2、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中病况或疾病可以是选自下述组的病况：视网膜病变，糖尿病性视网膜病变，辐射性视网膜病变，黄斑变性，老年性黄斑变性早期老年性黄斑变性，中期老年性黄斑变性，晚期老年性黄斑变性，湿性(渗出性)老年性黄斑变性，黄斑变性相关特定基因型，癌症，实体瘤，血液瘤，脉络膜黑色素瘤，镰状细胞视网膜病变，新生血管，眼部新生血管，视网膜下新生血管，静脉阻塞，早熟性视网膜病变，慢性葡萄膜炎/玻璃体炎，眼外伤，眼缺血，视网膜缺血，Best病，慢性视网膜脱落，潮红相关疾病，Eales病，增生性玻璃体视网膜病变，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，Stargardt病，推测的眼组织胞浆菌病，高粘度综合症，近视，激光后并发症，早熟性视网膜病变，导致视网膜炎或脉络膜炎的感染，视盘先天性小凹，睫状体扁平部炎，弓虫症，脉络膜新生血管，1型脉络膜新生血管，2型脉络膜新生血管，3型脉络膜新生血管，黄斑水肿，黄斑囊样水肿，糖尿病性黄斑水肿，眼部水肿，青光眼，新生血管性青光眼，手术引起的水肿，手术引起的新生血管，视网膜劈裂症，视网膜毛细管闭塞，视网膜血管瘤增生，玻璃体出血，视网膜新生血管，息肉状脉络膜血管病变，近中心凹息肉状脉络膜血管病变，中心凹下息肉状脉络膜血管病变，玻璃体黄斑粘连，地图状萎缩，视网膜缺氧，病理性近视，调节异常性准炎症，慢性炎症，老化眼睛的慢性创伤愈合环境，颈动脉海绵窦瘘，先天性闭塞小动脉炎，鸟枪弹丸样视网膜脉络膜病变，视网膜血管炎，色素失调症，色素性视网膜炎，快速抗药反应，和缘干细胞缺陷症。

在某些实施方式中，本发明涉及用于预防眼部疾病或病况的方法，包括对存在发展眼部疾病或病况风险的患者给予药学有效量的具有式(I)，式(II)，式(III)，式(IV)或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1，化合物2，化合物3，化合物4，化合物5，化合物6，化合物7，化合物8，化合物9，化合物10，化合物11，化合物12和化合物13的化合物或其代谢物如代谢物1或代谢物2、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中病况或疾病可以是选自下述组的病况：视网膜病变，糖尿病性视网膜病变，辐射性视网膜病变，黄斑变性，老年性黄斑变性，早期老年性黄斑变性，中期老年性黄斑变性，晚期老年性黄斑变性，湿性(渗出性)老年性黄斑变性，黄斑变性相关特定基因型，癌症，实体瘤，血液瘤，脉络膜黑色素瘤，镰状细胞视网膜病变，新生血管，眼部新生血管，视网膜下新生血管，静脉阻塞，早熟性视网膜病变，慢性葡萄膜炎/玻璃体炎，眼外伤，眼缺血，视网膜缺血，Best病，慢性视网膜脱落，潮红相关疾病，Eales病，增生性玻璃体视网膜病变，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，Stargardt病，推测的眼组织胞浆菌病，高粘度综合症，近视，激光后并发症，早熟性视网膜病变，导致视网膜炎或脉络膜炎的感染，视盘先天性小凹，睫状体扁平部炎，弓虫症，脉络膜新生血管，1型脉络膜新生血管，2型脉络膜新生血管，3型脉络膜新生血管，黄斑水肿，黄斑囊样水肿，糖尿病性黄斑水肿，眼部水肿，青光眼，新生血管性青光眼，手术引起的水肿，手术引起的新生血管，视网膜劈裂症，视网膜毛细管闭塞，视网膜血管瘤增生，玻璃体出血，视网膜新生血管，息肉状脉络膜血管病变，近中心凹息肉状脉络膜血管病变，中心凹下息肉状脉络膜血管病变，玻璃体黄斑粘连，地图状萎缩，视网膜缺氧，病理性近视，调节异常性准炎症，慢性炎症，老化眼睛的慢性创伤愈合环境，颈动脉海绵窦瘘，先天性闭塞小动脉炎，鸟枪弹丸样视网膜脉络膜病变，视网膜血管炎，色素失调症，色素性视网膜炎，快速抗药反应，和缘干细胞缺陷症。

在某些该实施方式中，眼部疾病或病况选自视网膜病变，眼部水肿或眼部新生血管。从而，在某些实施方式中，本发明涉及一种用于治疗或预防眼部疾病或病况的方法，包括对患有眼部疾病或病况的患者给药如本文公开的化合物，例如化合物7，其中眼部疾病或病况选自视网膜病变，眼部水肿和眼部新生血管。

在某些实施方式中，本发明涉及一种用于治疗或预防眼部疾病或病况的方法，包括对患有眼部疾病或病况的患者给药如本文公开的化合物，例如化合物7，其中病况的疾病可以是选自下述组的病况：糖尿病性黄斑水肿，湿性老年性黄斑变性，干性老年性黄斑变性，脉络膜新生血管，糖尿病性视网膜病变，眼缺血，葡萄膜炎，视网膜静脉阻塞，中央视网膜静脉阻塞，分支视网膜静脉阻塞，眼外伤，手术引起的水肿，手术引起的新生血管形成，黄斑囊样水肿，眼缺血，和葡萄膜炎，包括对患有选自下述眼部疾病或病况的患者给药：糖尿病性黄斑水肿，湿性老年性黄斑变性，干性老年性黄斑变性，脉络膜新生血管，糖尿病性视网膜病变，眼缺血，葡萄膜炎，视网膜静脉阻塞，中央视网膜静脉阻塞，分支视网膜静脉阻塞，眼外伤，手术引起的水肿，手术引起的新生血管形成，黄斑囊样水肿，眼缺血，和葡萄膜炎。

在某些实施方式中，本发明涉及一种用于治疗或预防老年性黄斑变性的方法，包括对患有老年性黄斑变性的患者给药如本文公开的化合物，例如化合物7。在某些该实施方式中，老年性黄斑变性选自湿性老年性黄斑变性和干性老年性黄斑变性。在某些该实施方式中，老年性黄斑变性患者可以至少约50，至少约55，至少约60，至少约65，或至少约70岁。

在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防以糖尿病人不稳定的眼血管为特征的疾病或病况的方法，包括对患有不稳定眼血管的糖尿病患者给药如本文公开的化合物，例如化合物7。

在某些实施方式中，本发明涉及一种用于治疗或预防糖尿病性黄斑水肿的方法，包括对患有糖尿病性黄斑水肿的患者给药如本文公开的化合物，例如化合物7。

在某些实施方式中，本发明涉及一种用于治疗或预防糖尿病性视网膜病变的方法，包括对患有糖尿病性视网膜病变的患者给药如本文公开的化合物，例如化合物7。在某些该实施方式中，糖尿病性视网膜病变是增生的。在某些实施方式中，糖尿病性视网膜病变是非增生的。

在某些实施方式中，本发明涉及一种用于治疗或预防视网膜静脉阻塞的方法，包括对患有视网膜静脉阻塞的患者给药如本文公开的化合物，例如化合物7。

在某些实施方式中，本发明涉及一种用于治疗或预防眼部疾病或病况的方法，包括对患有眼部疾病或病况的患者或存在发展眼部疾病或病况风险的患者给予药学有效量的具有式(I)，式(II)，式(III)，式(IV)或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1，化合物2，化合物3，化合物4，化合物5，化合物6，化合物7，化合物8，化合物9，化合物10，化合物11，化合物12和化合物13的化合物或其代谢物如代谢物1或代谢物2、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中所述化合物或代谢物被局部或全身施用，或通过注射进入眼睛的任何部分，包括结膜，玻璃体内，眼球后，前房内，和眼球下注射，或使用本文所述的任何其他方法或给药途径，包括眼睛的药物递送系统，例如，但不限于，胶态剂型，诸如纳米颗粒，纳米胶束，脂质体，微乳剂，生物粘附凝胶剂和基于纤维蛋白封闭剂的方法，药物涂层接触镜片，超声介导的药物递送，眼离子电渗，和药物涂层微针。

在某些实施方式中，本文提供了用于治疗或预防受试者中的脉络膜新生血管(CNV)的方法，包括对所述受试者给药治疗有效量的化合物7。在更具体的实施方式中，本文提供了用于治疗受试者中的CNV的方法，包括对所述受试者给药有效量的化合物7，其中化合物7通过玻璃体内注射给药。在某些实施方式中，本文提供了用于治疗受试者中的CNV的方法，包括对所述受试者给药有效量的化合物7，其中化合物7以液体形式给药，浓度约0.01mg/mL至约0.1mg/mL，或约0.05mg/mL至约0.5mg/mL，或约0.1mg/mL至约1.0mg/mL，或约0.5mg/mL至约5mg/mL，或约1.0mg/mL至约10mg/mL，或约2mg/mL至约10mg/mL，或约5.0mg/mL至约10mg/mL，或约5.0mg/mL至约15mg/mL，或约10mg/mL至约20mg/mL。在某些更具体的实施方式中，本文提供了用于治疗受试者中的CNV的方法，包括对所述受试者给药有效量的化合物7，其中化合物7以液体形式给药，浓度3.7mg/mL或浓度7.8mg/mL。在某些更具体的实施方式中，本文提供了用于治疗受试者中的CNV的方法，包括对所述受试者给药有效量的化合物7，其中化合物7以液体形式通过玻璃体内注射给药，浓度3.7mg/mL或浓度7.8mg/mL。在某些更具体的实施方式中，本文提供了用于治疗受试者中的CNV的方法，包括对所述受试者给药有效量的化合物7，其中化合物7的单次剂量以液体形式通过玻璃体内注射给药，浓度3.7mg/mL或浓度7.8mg/mL。在某些更具体的实施方式中，化合物7局部给药。

本文描述的所有化合物都预期用于本文描述的方法，特别是用于预防或治疗眼部疾病和相关疾病。

5.4联合治疗

在某些实施方式中，如本文公开的化合物，例如化合物7可以与另一药物联合给药。这样的联合治疗可通过各个治疗成分的同时，顺序，或分别给药的方式来实现。此外，当作为这样的联合治疗的一个组分进行给药时，如本文所公开的化合物，例如化合物7和其他药物可以是协同的，从而使得各组分的一种或两种的日剂量与通常作为单一治疗给药的任一组分的量相比可以是减少的。可选的，当作为这样的联合治疗的一个组分进行给药时，如本文所公开的化合物，例如化合物7和其他药物可以是加成(additive)的，从而使得每种组分的日剂量与通常作为单一治疗给药的任一组分的量相比是相似或相同的。

在某些实施方式中，另一药剂选自前列腺素类似物，β-肾上腺受体拮抗剂，α-2-肾上腺素激动剂，碳酸酐酶抑制剂，缩瞳剂，单克隆抗体，皮质类固醇，糖皮质激素，激酶抑制剂，睫状肌麻痹剂和抗代谢物，或其组合。

在某些实施方式中，另一药剂是抗血管生成药。在某些实施方式中，抗血管生成药选自贝伐单抗，阿柏西普，兰尼单抗，或哌加他尼钠。

在某些实施方式中，另一药剂是激光治疗。

在某些实施方式中，另一药剂是抗血小板源生长因子(抗PDGF)试剂。在某些实施方式中，抗血小板源生长因子剂是哌加他尼钠。在某些实施方式中，抗血小板源生长因子剂是

在某些实施方式中，另一药剂是抗血管内皮生长因子(抗VEGF)试剂。在某些实施方式中，抗血管内皮生长因子剂是或

5.5患者群体

在某些实施方式中，本发明涉及眼部疾病或病况的治疗，包括对患有眼部疾病或病况的患者给药有效量的本文公开的化合物，例如化合物7，其中，患者至少50岁，至少60岁，至少65岁，至少70岁，或甚至至少80岁。在某些实施方式中，患者是老年病人。在某些实施方式中，患者不足18岁。在某些实施方式中，患者是小儿患者。在某些实施方式中，患者至少18岁。

在某些实施方式中，本发明涉及治疗眼部疾病或病况，包括对患有眼部疾病或病况的患者给药有效量的本文公开的化合物，例如化合物7，其中，患者是选自白人、拉丁裔、黑人和亚裔亚群的成员之一。

在某些实施方式中，本发明涉及治疗眼部疾病或病况，包括对患有眼部疾病或病况的患者给药有效量的本文公开的化合物，例如化合物7，其中，该患者患有另一疾病或病况，例如糖尿病。

5.6给药和给药方案

在某些实施方式中，如本文描述的疾病或病况，例如眼部疾病或病况可以通过对患有如本文描述的疾病或病况的患者给药约0.01mg/kg至约500mg/kg，约0.01mg/kg至约50mg/kg，约0.1mg/kg至约10mg/kg或约0.1mg/kg至约5.0mg/kg如本文公开的化合物，例如化合物7进行治疗。在某些该实施方式中，如本文公开的化合物，例如化合物7局部给药。

在某些实施方式中，如本文描述的疾病或病况，例如眼部疾病或病况可以通过对患有如本文描述的疾病或病况的患者给药约0.01mg至约500mg，约0.01mg至约50mg，约0.1mg至约10mg或约0.1至约5.0mg的如本文公开的化合物，例如化合物7进行治疗。在某些该实施方式中，如本文公开的化合物，例如化合物7局部给药。

在某些实施方式中，如本文描述的疾病或病况，例如眼部疾病或病况可以通过对患有如本文描述的疾病或病况的患者给药日剂量约0.01mg至约500mg，约0.01mg至约50mg，约0.1mg至约10mg，或约0.1至约5mg的如本文公开的化合物，例如化合物7进行治疗。在某些该实施方式中，如本文公开的化合物，例如化合物7局部给药。

本文提供的化合物，例如具有式(I)，式(II)，式(III)，式(IV)或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1，化合物2，化合物3，化合物4，化合物5，化合物6，化合物7，化合物8，化合物9，化合物10，化合物11，化合物12和化合物13的化合物或其代谢物如代谢物1或代谢物2、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在治疗或预防眼部疾病或病况中的适用性可以通过使用以下Error！Reference source not found.节描述的试验进行确认，其中病况或疾病可以是选自下述组的病况：视网膜病变，糖尿病性视网膜病变，辐射性视网膜病变，黄斑变性，老年性黄斑变性，早期老年性黄斑变性，中期老年性黄斑变性，晚期老年性黄斑变性，湿性(渗出性)老年性黄斑变性，黄斑变性相关特定基因型，癌症，实体瘤，血液瘤，脉络膜黑色素瘤，镰状细胞视网膜病变，新生血管，眼部新生血管，视网膜下新生血管，静脉阻塞，早熟性视网膜病变，慢性葡萄膜炎/玻璃体炎，眼外伤，眼缺血，视网膜缺血，Best病，慢性视网膜脱落，潮红相关疾病，Eales病，增生性玻璃体视网膜病变，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，Stargardt病，推测的眼组织胞浆菌病，高粘度综合症，近视，激光后并发症，早熟性视网膜病变，导致视网膜炎或脉络膜炎的感染，视盘先天性小凹，睫状体扁平部炎，弓虫症，脉络膜新生血管，1型脉络膜新生血管，2型脉络膜新生血管，3型脉络膜新生血管，黄斑水肿，黄斑囊样水肿，糖尿病性黄斑水肿，眼部水肿，青光眼，新生血管性青光眼，手术引起的水肿，手术引起的新生血管，视网膜劈裂症，视网膜毛细管闭塞，视网膜血管瘤增生，玻璃体出血，视网膜新生血管，息肉状脉络膜血管病变，近中心凹息肉状脉络膜血管病变，中心凹下息肉状脉络膜血管病变，玻璃体黄斑粘连，地图状萎缩，视网膜缺氧，病理性近视，调节异常性准炎症，慢性炎症，老化眼睛的慢性创伤愈合环境，颈动脉海绵窦瘘，先天性闭塞小动脉炎，鸟枪弹丸样视网膜脉络膜病变，视网膜血管炎，色素失调症，色素性视网膜炎，快速抗药反应，和缘干细胞缺陷症。

5.7药物组合物

药物组合物可用于制备个体的单一单位剂型。本文所提供的药物组合物和剂型包含如本文所提供的化合物，例如化合物7。药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。如同赋形剂的数量和类型一样，剂型中活性成分的量和具体类型可根据各种因素而变化，包括，但不限于，由其所要施用给患者的途径。

在某些实施方式中，如本文所公开的化合物例如化合物7的给药可以通过局部，口服或肠胃外途径。如本文所用的术语“肠胃外”包括玻璃体内，眼内，角膜内，皮下，皮内，血管内注射，如静脉内，肌内和任何其它类似的注射或输注技术。在某些实施方式中，如本文所公开的化合物如化合物7可以通过放置在眼睛中的可插入或可植入装置来施用。在某些实施方式中，如本文所公开的化合物如化合物7可经由结膜下，眼球下，前房内，眼球后，近巩膜后途径给药。在某些实施方式中，如本文所公开的化合物如化合物7可以口服给药，如以片剂或胶囊制剂的形式。在某些实施方式中，如本文所公开的化合物可以局部给药，如局部眼用溶液(滴眼剂)。

5.7.1局部眼用制剂

本文公开了包含公开的化合物作为局部眼用溶液(滴眼剂)的制剂，其通常作为无菌、等渗(即，pH约3至约8，约4至约8，约7至约8，或约7.4)的溶液使用，可选的进一步包含防腐剂。

如本文所用的术语“滴眼剂”指的是以滴剂形式对眼睛的外表面施用，并对眼睛的后段，包括脉络膜，视网膜色素上皮细胞，视网膜，黄斑，黄斑，视神经和玻璃体等具有局部作用的药物液体制剂。

因此，在某些实施方式中，如本文公开的化合物，例如化合物7可以与纯净水组合并调节生理pH和等渗性。用于维持或调节pH的缓冲剂的例子包括，但不限于，乙酸盐缓冲剂，柠檬酸盐缓冲剂，磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。张力调节剂的实例是氯化钠，甘露醇和甘油。

然后将滴眼剂制剂任选等分到多个离散的，无菌的一次性盒(cartridges)，其每一个都适合于单位剂量，或等分到用于单元给药的单个盒。这种单个一次性盒可以是例如圆锥形或圆柱形的比容分配器，其具有一个包含在径向上可向纵轴挤压的侧壁的容器，以便从容器的一端分配容器的内容物。这种一次性的容器目前用于分配眼药水，每单位剂量0.3至0.4mL，并理想地适应于眼滴剂的递送。

眼科滴眼剂溶液也被包装在多剂量形式中，例如，作为带眼滴管的塑料瓶。在这些制剂中，任选地添加防腐剂以防止容器开口后的微生物污染。合适的防腐剂包括，但不限于：苯扎氯铵，硫柳汞，氯丁醇，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯乙醇，乙二胺四乙酸二钠，山梨酸，聚季铵盐-1，或本领域技术人员公知的其他试剂，并且所有这些都考虑用于本发明。含防腐剂的制剂可包含约0.001至约1.0％重量/体积的防腐剂。

在某些实施方式中，聚合物可以加入到眼用溶液中以增加溶媒的粘度，从而延长溶液与角膜的接触，提高生物利用度。在某些实施方式中，这样的聚合物选自纤维素衍生物(例如，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素或羧甲基纤维素)，葡聚糖70，明胶，多元醇，甘油，聚乙二醇300，聚乙二醇400，聚山梨醇酯80，丙二醇，聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮或它们的组合。

在某些实施方式中，本文公开的眼用溶液可进一步包含稳定剂/增溶剂，例如环糊精。在某些该实施方式中，环糊精选自α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，羟丙基-β-环糊精，羟丙基-γ-环糊精，二甲基-β-环糊精和二甲基-γ-环糊精。

在某些实施方式中，如本文公开的化合物，例如化合物7可以以持续释放的眼用溶液制剂给药。

在某些实施方式中，如本文所公开的化合物可以通过眼的药物递送系统给药，例如，但不限于，胶态剂型，诸如纳米颗粒，纳米胶束，脂质体，微乳剂，生物粘附凝胶剂和基于纤维蛋白封闭剂的方法，以在靶位点维持药物水平。其它眼药物递送系统包括药物洗脱接触镜片，超声介导的药物递送，眼离子电渗，和药物涂层微针。

在某些实施方式中，给药频率可以变化很大，这取决于每个受试者的需要和待处理疾病的严重程度，这种给药可以是约每周一次至约每天十次，如约每周三次至约每天三次，或每天一次或两次。

5.7.2口服制剂

适合于口服给药的药物组合物可以被提供作为离散的剂型，例如，但不限于，片剂(例如，咀嚼片)，囊片，胶囊和液体(例如调味糖浆)。这样的剂型包含预定量的活性成分，并且可以通过本领域技术人员公知的制药方法来制备。

本文提供的口服剂型通过按照常规药物配合技术将活性成分与至少一种赋形剂充分混合而制得。赋形剂可以采取多种形式，这取决于给药所需的制备形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括，但不限于水，二醇，油，醇，调味剂，防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂，片剂，胶囊和囊片)的赋形剂的实例包括，但不限于，淀粉，糖，微晶纤维素，稀释剂，成粒剂，润滑剂，粘合剂，和崩解剂。

在一个实施方式中，口服剂型是使用固体赋形剂的片剂或胶囊。在另一个实施方式中，片剂可通过标准的水性或非水性技术进行包衣。这样的剂型可通过任何药学方法制备。在一般情况下，药物组合物和剂型通过将活性成分与液体载体、细碎的固体载体或两者均匀和紧密地混合进行制备，然后将产物成形为所需的形式，如果必要的话。

例如，片剂可以通过压制或模制来制备。压缩片剂可通过在合适的机器中压缩自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分来制备，并任选地与赋形剂混合。

可在本发明提供的口服剂型中使用的赋形剂实例包括但不限于，粘合剂，填充剂，崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的结合剂包括，但不限于，玉米淀粉，马铃薯淀粉，或其它淀粉，明胶，天然粘合剂和合成树胶如阿拉伯胶，藻酸钠，海藻酸，其它藻酸盐，粉末黄蓍胶，瓜尔胶，纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素，醋酸纤维素，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠)，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，预胶化淀粉，羟丙基甲基纤维素(例如，第2208，2906，2910号)，微晶纤维素，以及它们的混合物。

微晶纤维素的合适形式包括但不限于作为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(可购自FMC公司，American Viscose Division，AvicelSales，Marcus Hook，PA)销售的材料及其混合物。具体的粘合剂是作为AVICEL RC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103^TM和淀粉1500LM。微晶纤维素的其他合适的形式包括，但不限于，硅化微晶纤维素，如作为PROSOLV50，PROSOLV90，PROSOLV HD90，PROSOLV90LM出售的材料，以及它们的混合物。

适用于本文提供的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括，但不限于，滑石，碳酸钙(例如，颗粒或粉末)，微晶纤维素，粉状纤维素，葡萄糖结合剂，高岭土，甘露醇，硅酸，山梨醇，淀粉，预胶化淀粉，以及它们的混合物。在一个实施方式中，药物组合物中的粘合剂或填料，以药物组合物或剂型的约50至约99重量％存在。

在某些实施方式中，填料可以包括，但不限于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。这种嵌段共聚物可作为POLOXAMER或PLURONIC出售，并且包括但不限于：POLOXAMER 188NF，POLOXAMER 237NF，POLOXAMER 338NF，POLOXAMER 437NF，以及它们的混合物。

在某些实施方式中，填料可以包括，但不限于异麦芽糖醇，乳糖，乳糖醇，甘露糖醇，山梨糖醇木糖醇，赤藓醇，和它们的混合物。

可在组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。包含太多崩解剂的片剂可能在存储中崩解，而含有太少崩解剂可能不会以期望的速率或在期望的条件下崩解。因此，可以使用足量的、既不太多也不太少而不会不利地改变活性成分的释放的崩解剂，以形成固体口服剂型。崩解剂的使用量基于制剂的类型而变化，并且是本领域中普通技术人员容易辨别的。在一个实施方式中，药物组合物包含约0.5至约15重量％的崩解剂，或约1至约5重量％的崩解剂。

可在药物组合物和剂型中使用的崩解剂包括，但不限于，琼脂，海藻酸，碳酸钙，微晶纤维素，交联羧甲基钠，聚维酮，交聚维酮，波拉克林钾，淀粉羟乙酸钠，马铃薯或木薯淀粉，其它淀粉，预胶化淀粉，其它淀粉，粘土，其它藻胶，其它纤维素，树胶，以及它们的混合物。

可在药物组合物和剂型中使用的助流剂包括，但不限于，硬脂酸钙，硬脂酸镁，矿物油，轻质矿物油，甘油，山梨醇，甘露醇，聚乙二醇，其它二醇，硬脂酸，硬脂酰富马酸钠，十二烷基硫酸钠，滑石，氢化植物油(例如，花生油，棉籽油，葵花籽油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油)，硬脂酸锌，油酸乙酯，月桂酸乙酯，琼脂，和它们的混合物。额外的助流剂包括，例如，syloid硅胶(AEROSIL200，由Baltimore，MD的Grace公司制造)，合成二氧化硅的凝结气雾剂(由Plano，TX的Degussa公司销售)，CAB-O-SIL(由Boston，MA的Cabot公司销售的烧结胶态二氧化硅产品)，以及它们的混合物。如果使用的话，助流剂可以以低于其所掺入的药物组合物或剂型的约1重量％的量使用。

在某些实施方式中，口服剂型包含化合物，硅化微晶纤维素，羟基乙酸淀粉钠，环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物，硬脂酰富马酸钠和胶体二氧化硅。在某些实施方式中，口服剂型包含约5％至约75％(口服剂型重量)的化合物(I)，约15％至约85％的硅化微晶纤维素，约2％至约10％的羟基乙酸淀粉钠，约2％至约10％的环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物，0.2％至约2％的硬脂酰富马酸钠，和约0.2％至约2％(重量)的胶体二氧化硅。

在某些实施方式中，口服剂型包含化合物，微晶纤维素，异麦芽酮糖，淀粉羟乙酸钠，月桂基硫酸钠，聚维酮，胶态二氧化硅和硬脂酸镁。在某些实施方式中，口服剂型包含约40％至约50％(口服剂型重量)的化合物7，约40％至约50％的微晶纤维素，0％至约5％的异麦芽糖醇，约5％至约10％的淀粉羟乙酸钠，0.2％至约2％的月桂基硫酸钠，约2％至约10％的聚维酮，约0.1％至约1％的胶体二氧化硅，和约0.1％至约1％的硬脂酸镁。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除了活性成分，液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，油(特别是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇，和山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。

除惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括助剂，例如湿润剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，调味剂，着色剂，芳香剂和防腐剂。

混悬剂中除了活性抑制剂外还可以包含悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。

5.8实施例

5.8.1CNV模型-低剂量和高剂量盐溶液和溶媒对照的玻璃体内注射。

化合物，例如化合物7在治疗脉络膜新生血管(CNV)中的功效在手术诱导的CNV啮齿动物模型中进行了显示。在一个实例中，研究起始时225-250g的24只原始雄性Brown Norway大鼠在给药前最少适应5天。给药前和安乐死时对动物称重。研究开始前对所有动物进行筛选前的眼科检查，如下所述：

A.裂隙灯显微镜和间接检眼镜

B.使用McDonald-Shadduck评分系统进行眼科检查结果分析

C.纳入标准：研究中仅包括评分为“0”的动物

然后由专业认证的兽医眼科医生通过激光处理(例如激光光凝术(20-100μm光斑大小；0.05-0.1秒持续时间；50-200mW)在每只眼睛后极6个位点诱导CNV。研究中仅包括激光产生气泡的动物，其表明Bruch膜的破裂。以合适的试验样品形式给药化合物。试验和对照样品处理开始于激光诱导后3天。在另一实验中，试验和对照样品处理开始于诱导之前或诱导刚结束，在又一实验中，试验和对照样品处理开始于诱导后10天。研究时长是3周，可选的可以根据愈合程度进行以周为基准的延迟。诱导后约3天(试验样品处理前)对动物进行临床眼科检查和荧光素血管造影以确认疾病状态。一旦CNV疾病状态已被确认，则试验样品和溶媒对照的给药途径是在第1天进行玻璃体内(IVT)注射，其在诱导后约3-4天。

在第一个实验中，评价了低剂量(5μL，3.7mg/mL)和高剂量(5μL，7.8mg/mL)的化合物相对于溶媒对照。3个治疗组是(N＝8每组，共24只动物)：A.试验样品–低剂量(19μg/眼)

B.试验样品–高剂量(39μg/眼)

C.溶媒对照

每日进行总体视觉观察和健康状况观察。试验样品给药后每周进行其他检查，共3周，包括临床眼科检查，裂隙灯生物显微镜，间接检眼镜和荧光素染色，如果需要的话。眼科检查结果使用McDonald-Shadduck评分系统进行评分。

进行了荧光素血管造影术(例如，使用Heidelberg仪器)以确定视网膜和/或脉络膜中新血管形成(NV)的程度。荧光血管造影后，随后收获组织以供将来可能的分析(例如将眼睛固定在Davidson溶液中，然后转移至70％乙醇)。可选的，视网膜和/或脉络膜NV的区域可以以各种其他方式来确定。在一个实例中，在处死之前，啮齿动物被灌注含有50mg/mL荧光素标记的葡聚糖(2×10⁶Da平均分子量)的PBS溶液。可选地，可以使用荧光素标记的Lycopersicon esculentum(番茄)凝集素。然后将脉络膜平整安装并利用荧光显微镜检查。然后用标准图像分析软件来测量视网膜/脉络膜NV的总面积，其中研究者对治疗组不知情。

可选的，对于处死后分析，视网膜/脉络膜解剖完好，并用PBS洗涤。用动物血清封闭后，对视网膜用FITC标记的Griffonia simplicifolia(GSA)凝集素染色。然后将视网膜/脉络膜平整安装并获得数码照片。编辑图像以显示整个视网膜。可以通过使用标准图像分析软件来测量每个视网膜/脉络膜的视网膜/脉络膜NV的面积，其中研究者对治疗组不知情。其它任选步骤包括甲苯胺蓝染色，小鼠血小板内皮细胞粘附分子-1(PECAM-1)抗体染色，以及视网膜NV和玻璃体血管选择性染色用于光学显微镜观察。可以计算NV的区域并对化合物的血清水平作图。

可以在活体动物中使用过氧化物酶灌注，随后进行组织学分析，使血管内腔可视化。例如，将动物麻醉并将50mg辣根过氧化物酶的200μL PBS溶液注入颈静脉。处死动物，眼睛摘除并固定。去除眼睛前部、玻璃体和视网膜，并将后眼杯固定和包埋。用乙酸双氧铀和柠檬酸铅对薄切片进行染色，然后通过电子显微镜检查。此外，碱性磷酸酶可以在内皮细胞中可视化。将眼睛摘除并保持眼后半部分，同时去除视网膜和视网膜色素上皮细胞。将组织洗涤并固定后，在0.1M甲次砷酸盐中洗涤组织。将组织与包含40mL 0.1M Tris缓冲液与20mg固蓝RR盐和4mg萘酚AS-MX磷酸盐溶解于0.2mL二甲亚砜的溶液一起孵育。将组织洗涤和后固定(postfixed)，再漂白和洗涤。然后将组织平整安装至玻片上用于光学显微镜观察。

一些可选的第一抗体可用于NV的免疫组织化学分析：生物素化凝集素B4(结合i.a.内皮细胞膜上的半乳糖基表位)；大鼠抗CD31(由i.a.血管内皮细胞表达的粘附分子)；兔抗血管性血友病因子(由内皮细胞和血小板表达的蛋白质)；大鼠抗CD105(由内皮细胞表达的TGF-β受体复合物的调节元件)；大鼠抗ICAM-2(主要发现于静息内皮细胞的细胞间粘附分子)；兔抗结蛋白；和大鼠抗MECA32(特异于内皮细胞的抗原)。另外，NV可通过用兔抗NG2(正常和病理的血管生成过程中的血管壁细胞的表面上表达的硫酸软骨素蛋白聚糖)染色周细胞进行评估。此外，血管基底膜可以用兔抗IV型胶原(血管基底膜的基质成分中包括的几个蛋白家族之一)染色。

使用对照溶媒、低剂量(19μg/眼)或高剂量(39μg/眼)的化合物7的初始实验治疗动物的结果显示于图1-6。

在第3天对动物给药。图1显示了溶媒对照组的样品动物的结果。在第3-14天，激光烧伤的周围区域继续显示较高荧光。由于眼的前房和后房都存在荧光，在第9天强度减弱。图2显示了低剂量组的样品动物的结果。该动物表现出高荧光渗漏，其在第3天(顶部)的给药前初始状态中开始很高，随时间减弱，并在第14天(底部)几乎完全平息。图3显示了高剂量组的样品动物的结果。该动物表现出高荧光渗漏，其在第3天(顶部)的给药前初始状态中很高，但是在第14天(底部)观察不到荧光渗漏。注意在左眼(OS)中观察到来自初始荧光灼伤的外生性视网膜脱落。

下图4-6和表1-3显示了右眼、左眼和双眼中病变区域各自的平均值(±SEM)。其显示与用溶媒对照处理的动物相比，用低剂量或高剂量的化合物7处理的动物具有降低的总荧光和渗漏。

表4显示了右眼、左眼和双眼中各自病变区域的区域百分比减少。其显示与用溶媒对照处理的动物相比，用低剂量或高剂量的化合物7处理的动物具有降低的总荧光和渗漏。

5.8.2CNV模型-玻璃体内注射低剂量和高剂量盐溶液，联合或不联合抗VEGF。

在另一实验中，评价了低剂量和高剂量的化合物联合玻璃体内给药的抗血管内皮生长因子(抗VEGF)剂例如或例如，试验样品在一次注射中联合2.5μL进行递送。剩余实验过程如上5.8.1中的描述进行，但是使用修饰的治疗组。对单独或联合使用的低剂量(2.5μL，7.4mg/mL)和高剂量(2.5μL，15.6mg/mL)的化合物相对于溶媒对照进行了评价。治疗组为(N＝8每组，共40只动物)：

A.试验样品–低剂量(2.5μL；19μg/眼)+2.5μL溶媒

B.试验样品–低剂量(2.5μL；19μg/眼)+2.5μL

C.试验样品–高剂量(2.5μL；39μg/眼)+2.5μL溶媒

D.试验样品–高剂量(2.5μL；39μg/眼)+2.5μL

E.溶媒对照

如上5.8.1所述进行成像和分析。

5.8.3CNV模型-以不同给药方案局部施用

另一实验显示了化合物在治疗CNV中的功效，其中化合物被局部递送至手术诱导的CNV的啮齿动物模型。对化合物进行了低剂量、中间剂量和高剂量的评价，并与玻璃体内施用的抗血管内皮生长因子(抗VEGF)剂例如或进行了对比。

一个实验在46只Dutch Belted兔雌性幼崽中进行。由专业认证的兽医眼科医生通过裂隙灯和间接检眼镜进行眼科检查，以排除具有前段缺陷的动物。成功率估计为约70％。

对多达42只动物诱导了CNV，在约第3周时研究中仅包含了30只具有定义清楚的CNV病灶的动物。由兽医眼科医师视网膜下注射肝素-琼脂糖珠和成纤维细胞生长因子和脂多糖(100ng bFGF，100ng LPS，50μL)的PBS溶液诱导CNV。用NSAID和或丁丙诺啡处理动物长达3周，或直至前房炎症消退。

当CNV病变明确确定和眼内炎症消退时给药启动(～3周)。右眼玻璃体内给药VEGF抑制剂或抗体一次。在第4周开始局部眼剂量给药，BID给药，间隔约8小时，共4周(至第56天)。在第一个实验中，相对于溶媒对照评价了低剂量(50μL，3.7mg/mL)，中间剂量(50μL，5.7mg/mL)和高剂量(50μL，7.8mg/mL)的化合物。治疗组为(N＝6每组，共30只动物)：：

A.试验样品–低剂量(190μg/眼)

B.试验样品–Medium Dose(285μg/眼)

C.试验样品–高剂量(390μg/眼)

D.50μL

E.溶媒对照

在给药前和第1，3，8，15，22，43和56天进行眼科检查(裂隙灯和间接)。在第2，3，6和8周进行眼荧光素血管造影(FITC Dextran)。保留D和E组的动物用于随后的时间点的可能的进一步评价。处死A，B和C组的动物并收集每只动物的血液(约5mL)。处死后对所有的动物收集双眼。切断眼球并收集脉络膜、视网膜和浆体，并对每个样品称重。还进行了血管造影(病变区跟踪和荧光素渗漏的半定量分级)的图像分析。如上所述进行平整安装样品的常规分析。

在另一实验中，实验流程大致如上所述，但是给药两个剂量水平的化合物，并每日给药1x和2x。治疗组为(N＝6每组，共24只动物)：

A.试验样品–低剂量(190μg/眼)–1x每日

B.试验样品–低剂量(190μg/眼)–2x每日

C.试验样品–高剂量(390μg/眼)–1x每日

D.试验样品–高剂量(390μg/眼)–2x每日

如上所述进行成像和分析。

5.8.4CNV模型-以两个剂量水平联合和不联合抗VEGF进行局部施用。

另一兔实验显示了化合物在手术诱导的CNV啮齿动物模型中局部递送联合抗血管内皮生长因子(抗VEGF)剂例如或在治疗CNV中的功效。例如，试验样品局部递送联合单次注射≤50μL评价了低剂量和高剂量的化合物，单独使用或联合抗VEGF剂。剩下的实验流程如上5.8.3所述进行，但是使用修饰的治疗组。在第一个实验中，相对于溶媒对照评价了低剂量(50μL，3.7mg/mL)和高剂量(50μL，7.8mg/mL)的化合物与25μL一起施用的效果。治疗组为(N＝6每组，共30只动物)：

A.试验样品–低剂量(190μg/眼)

B.试验样品–低剂量(190μg/眼)+25μL

C.试验样品–高剂量(390μg/眼)

D.试验样品–高剂量(390μg/眼)+25μL

E.溶媒对照

如上5.8.3所述进行成像和分析。

5.8.5缺氧模型-以两个剂量水平进行局部施用

化合物在治疗CNV中的效力在氧诱导缺血性视网膜病的啮齿动物模型中进行了证明。对上述方法进行变化，局部缺血性视网膜病通过将小鼠暴露至高氧(hyperoxia)一段时间而产生。先前已表明，将小鼠在出生后7天(P7)暴露于5天的75％氧气连续处理，随后返回到正常的室内空气，导致重现性和可量化的视网膜NV，而没有玻璃状体管的肥大或扩张。因此，在该实验中，将P7小鼠暴露于高氧(75％氧)。在P12，将小鼠返回到室内空气并每日局部给药，剂量如下：低剂量(5μL，3.7mg/mL)和高剂量(5μL，7.8mg/mL)的化合物，或5μL溶媒对照。治疗组为(N＝8每组，共24只动物)：

A.试验样品–低剂量(19μg/眼)

B.试验样品–高剂量(39μg/眼)

C.溶媒对照

在P17，测量视网膜和/或脉络膜的NV并如上5.8.3中的描述对眼睛进行了评价。在可选的分析中，对P17小鼠眼内注射1μL大鼠抗小鼠血小板内皮细胞粘附分子-1(PECAM-1)抗体。可以使用第二和第三抗体，例如生物素化的山羊抗鼠IgG作为第二抗体，Cy3标记的链亲和素作为第三抗体。12小时后，将小鼠处死，并将眼睛在福尔马林中固定。切开视网膜，洗涤，与缀合Alexa488的山羊抗鼠多克隆抗体一起温育并平整安装。，可以由相对于治疗组不知情的研究者使用标准的图像分析软件测量每个视网膜/脉络膜的视网膜/脉络膜NV面积。

5.8.6RhoVEGF模型-局部施用最优剂量以测定效果是否完全取决于VEGF。

先前已经表明，视紫红质启动子驱动光感受器的VEGF表达(Rho-VEGF小鼠)转基因小鼠产生NV，所述NV从视网膜血管起源并通过感光体层生长至视网膜下间隙。新生转基因小鼠中NV的开始发展始于P10。在该实验中，在P15，半合子Rho-VEGF小鼠每日局部给药剂量为5μL、7.8mg/mL的试验样品或盐水对照，直到P21。剩余的实验步骤如上5.8.5所述进行，但使用修饰的治疗组。治疗组为(N＝8每组，共16只动物)：

A.试验样品–(39μg/眼)

B.溶媒对照

在P21，对每组中的视网膜和/或脉络膜的NV如上5.8.3的描述进行测量和分析。在可选的实验中，使用具有Rho启动子与rtTA系统组合来引导光感受器中VEGF的强力霉素可诱导表达的双转基因Rho/rtTA-TRE/VEGF小鼠来代替Rho-VEGF小鼠，并如本小节5.8.6所述进行检测。

尽管本公开的具体实施例已被说明和描述，但是本领域技术人员可以常规地进行各种改变和修改而不脱离本公开的精神和范围。因此，旨在在所附权利要求中将本公开范围之内的所有这些变化和修改都进行覆盖。本文引用的所有参考文献都通过引用并入本文。

Claims (28)

1.一种用于治疗眼部疾病或病况的方法，包括对患有眼部疾病或病况的患者给药具有式(I)结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中

R和R¹各自独立地为：

(i)氢

(ii)取代或未取代的苯基；或

(iii)取代或未取代的杂芳基；

所述取代基选自：

(i)C₁-C₄烷基；

(ii)C₃-C₄环烷基；

(iii)C₁-C₄烷氧基；

(iv)C₃-C₄环烷氧基；

(v)C₁-C₄卤烷基；

(vi)C₃-C₄卤环烷基；

(vii)卤素；

(viii)氰；

(ix)NHC(O)R⁴；

(x)C(O)NR^5aR^5b；和

(xi)杂芳基；或

(xii)两个取代基共同形成具有5-7个原子的稠环；

R⁴是C₁-C₄烷基或C₃-C₄环烷基；

R^5a和R^5b各自独立地选自：

(i)氢；

(ii)C₁-C₄烷基；

(iii)C₃-C₄环烷基；或

(iv)R^5a和R^5b共同形成具有3-7个原子的环；

R²选自：

(i)OR⁶

(ii)NR^7aR^7b；且

R⁶选自氢和C₁-C₄烷基或C₃-C₄环烷基；

R^7a和R^7b各自独立地选自：

(i)氢；

(ii)C₁-C₄烷基或C₃-C₄环烷基；或

(iii)R^7a和R^7b共同形成具有3-7个原子的环；

R³选自氢、甲基和乙基；

L是连接单元，其具有结构-[C(R^8aR^8b)]_n-

R^8a和R^8b各自独立地选自氢、甲基和乙基；

n是1-3的整数；和

R⁹选自氢和甲基，

其中眼部疾病或病况是选择下述组的病况：辐射性视网膜病变，老年性黄斑变性早期老年性黄斑变性，中期老年性黄斑变性，晚期老年性黄斑变性，湿性(渗出性)老年性黄斑变性，黄斑变性相关特定基因型，癌症，脉络膜黑色素瘤，镰状细胞视网膜病变，视网膜下新生血管，脉络膜新生血管，1型脉络膜新生血管，2型脉络膜新生血管，3型脉络膜新生血管，黄斑水肿，黄斑囊样水肿，糖尿病性黄斑水肿，眼部水肿，青光眼，新生血管性青光眼，手术引起的水肿，手术引起的新生血管，视网膜劈裂症，视网膜毛细管闭塞，视网膜血管瘤增生，玻璃体出血，视网膜新生血管，息肉状脉络膜血管病变，近中心凹息肉状脉络膜血管病变，中心凹下息肉状脉络膜血管病变，玻璃体黄斑粘连，地图状萎缩，视网膜缺氧，病理性近视，调节异常性准炎症，慢性炎症，老化眼睛的慢性创伤愈合环境，颈动脉海绵窦瘘，先天性闭塞小动脉炎，鸟枪弹丸样视网膜脉络膜病变，视网膜血管炎，色素失调症，色素性视网膜炎，快速抗药反应，和缘干细胞缺陷症。

2.权利要求1的方法，其中眼部疾病或病况的特征在于眼血管的变化。

3.权利要求1的方法，其中眼部疾病或病况选自视网膜病变，眼部水肿和眼部新生血管

4.权利要求1的方法，其中眼部疾病或病况选自糖尿病性黄斑水肿，老年性黄斑变性，脉络膜新生血管，糖尿病性视网膜病变，眼缺血，葡萄膜炎，视网膜静脉阻塞，眼外伤，手术引起的水肿，手术引起的新生血管形成，黄斑囊样水肿，眼缺血，和葡萄膜炎。

5.权利要求1的方法，其中眼部疾病或病况是老年性黄斑变性。

6.权利要求5的方法，其中老年性黄斑水肿选自湿性老年性黄斑变性和干性老年性黄斑变性。

7.权利要求5或6的方法，其中老年性黄斑变性患者至少约50岁。

8.权利要求7的方法，其中老年性黄斑变性患者至少约55岁。

9.权利要求8的方法，其中老年性黄斑变性患者至少约60岁。

10.权利要求9的方法，其中老年性黄斑变性患者至少约65岁。

11.权利要求10的方法，其中老年性黄斑变性患者至少约70岁。

12.权利要求1的方法，其中眼部疾病或病况的特征在于糖尿病人不稳定的眼血管。

13.权利要求1的方法，其中眼部疾病或病况是糖尿病性黄斑水肿。

14.权利要求1的方法，其中眼部疾病或病况是糖尿病性视网膜病变。

15.权利要求14的方法，其中糖尿病性视网膜病变是增生的。

16.权利要求14的方法，其中糖尿病性视网膜病变是非增生的。

17.权利要求1的方法，其中眼部疾病或病况是视网膜静脉阻塞。

18.权利要求1-17任一项的方法，其中化合物具有结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

19.权利要求1-18任一项的方法，其中化合物局部给药。

20.权利要求1-19任一项的方法，其中式(I)的化合物与另一药剂联合给药。

21.权利要求20的方法，其中另一药剂选自前列腺素类似物，β-肾上腺受体拮抗剂，α-2-肾上腺素激动剂，碳酸酐酶抑制剂，缩瞳剂，单克隆抗体，皮质类固醇，糖皮质激素，激酶抑制剂，睫状肌麻痹剂和抗代谢物，或其组合。

22.权利要求20的方法，其中另一药剂是抗血管生成药。

23.权利要求22的方法，其中另一药剂是抗血管生成药，选自贝伐单抗，阿柏西普，兰尼单抗，或哌加他尼钠。

24.权利要求20的方法，其中另一药剂是激光治疗。

25.权利要求20的方法，其中另一药剂是抗血小板源生长因子。

26.权利要求25的方法，其中抗血小板源生长因子是

27.权利要求20的方法，其中另一药剂是抗血管内皮生长因子。

28.权利要求27的方法，其中抗血管内皮生长因子是 或