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CN111289819B - 心肌细胞电穿孔测量胞内电信号的一体化记录调控系统 - Google Patents

心肌细胞电穿孔测量胞内电信号的一体化记录调控系统 Download PDF

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CN111289819B CN202010109074.4A CN202010109074A CN111289819B CN 111289819 B CN111289819 B CN 111289819B CN 202010109074 A CN202010109074 A CN 202010109074A CN 111289819 B CN111289819 B CN 111289819B
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Abstract

本发明公开了一种心肌细胞电穿孔测量胞内电信号的一体化记录调控系统，包括上位机、PCB基底、固定在PCB基底上的空心铂纳米管阵列传感器、传感器电信号调理电路、电穿孔信号输出线和信号采集卡。所述空心铂纳米管阵列传感器包括PCB板、工作电极和参考电极，工作电极与传感器电信号调理电路的输入端相连；参考电极接地。工作电极和参考电极上固定一筒体作为细胞培养腔。微电极由PET膜和生长在PET膜上的直径0.4‑1μm、长度0.5‑2μm的空心铂纳米管阵列组成。本发明系统采用微创式电穿孔方法在记录心肌细胞胞内电信号的同时，确保心肌细胞基本活性不受影响，采用非标记信号记录的方法，实现自动化地对心肌细胞的胞内电信号进行长时记录。

Description

心肌细胞电穿孔测量胞内电信号的一体化记录调控系统
技术领域
本发明涉及一种自动化的心肌细胞胞内电信号记录装置，尤其涉及一种能开展心肌电穿孔与胞内电信号一体化记录调控系统。
背景技术
心肌细胞是心脏的基本单元，能节律性地产生动作电位，进而产生机械收缩，这些都是心脏泵血的基本生物学机能，因此，心肌细胞电生理研究在心脏病学领域起到至关重要的作用。目前，膜片钳技术是常用的心肌细胞胞内动作电位信号的记录方法，虽然这种技术能有效的记录到标准的动作电位信号，然而它的侵入式检测原理对心肌细胞有较大的损伤，不能开展长时的心肌细胞胞内电生理研究。而基于微电极阵列的心肌细胞胞外电信号记录，可以非侵入式地长时记录到胞外电信号，这些信号可以一定程度反映心肌细胞的电生理状态，然而，基于微电极阵列记录的胞外电信号是一种变形的动作电位，这成为深入研究心肌细胞胞内电生理的阻碍。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术无法长时稳定记录心肌细胞胞内电信号的问题，开发了基于导电纳米针管阵列的心肌电穿孔与胞内电信号一体化记录调控系统，采用微创式电穿孔方法与非标记信号记录的方法，自动化地对心肌细胞的胞内电信号进行长时记录。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一种心肌细胞电穿孔测量胞内电信号的一体化记录调控系统，包括上位机、PCB基底、固定在PCB基底上的空心铂纳米管阵列传感器、传感器电信号调理电路、电穿孔信号输出线和信号采集卡。
所述空心铂纳米管阵列传感器包括PCB板、工作电极和参考电极，工作电极的电极端长6.5mm，宽度为20-100μm，连接端长度为5mm，宽度为2mm；参考电极的电极端长4.5mm，宽度为20-100μm，连接端长度为8mm，宽度为2mm。工作电极与传感器电信号调理电路的输入端相连；参考电极接地。工作电极和参考电极通过连接端固定在PCB板上。工作电极和参考电极上固定一筒体作为细胞培养腔。
所述工作电极和参考电极均由PET膜和生长在PET膜上的直径0.4-1μm、长度0.5-2μm的空心铂纳米管阵列组成。
所述上位机用于控制电穿孔信号输出、显示和记录空心铂纳米管阵列传感器测试得到的数据。
传感器电信号调理电路由依次连接的第一级放大电路、低通滤波器、RC隔直流电路和第二级放大电路组成，所述第一级放大电路和第二级放大电路均为同相比例放大器；RC隔直流电路由10μF电容C7和阻值均为30kΩ的电阻R16、电阻R17构成，电阻R16、电阻R17串联后与电容C7并联；电容C7的两端分别与低通滤波器的输出端、第二级放大电路的输入端相连；第二级放大电路的输出端与信号采集卡相连，信号采集卡的信号输出端与上位机的输入端相连。电穿孔信号输出线与信号采集卡的模拟输出模块相连。
进一步地，所述工作电极、参考电极为多个，所述多个工作电极、参考电极呈中心对称分布，所有工作电极与参考电极的距离均不大于1mm。
进一步地，所述空心铂纳米管阵列传感器上设置有排针，PCB基底上设置有相对应的插孔，排针与对应的工作电极、参考电极相连，插孔与传感器电信号调理电路相连。
进一步地，所述工作电极、参考电极由以下步骤制得：
(1)光刻获得工作电极、参考电极的电极图案：以孔径为450nm的PET膜作为绝缘基底，采用光刻制备工作电极的电极端长6.5mm，宽度为20-100μm，连接端长度为5mm，宽度为2mm；参考电极的电极端长4.5mm，宽度为20-100μm，连接端长度为8mm，宽度为2mm的电极排布图案，获得图案化的PET膜。
(2)镀电极:在步骤(1)中获得的图案化的PET膜上磁控溅射30nm金或铂，去除电极排布图案外的金或铂得到导电的PET膜。
(3)制备空心铂纳米管阵列：以PET膜镀金属面接触铜片为工作电极，Ag/AgCl电极为参比电极，铂丝为对电极，以含有1wt％氯铂酸、0.5M盐酸的电解液在恒电流工作模式下电沉积200s，在导电的PET膜的孔壁形成空心铂纳米管状结构。再利用O2等离子体刻蚀掉PET膜上未溅射金属面上部分PET，露出直径0.4-1μm、长度0.5-2μm的电极排布空心铂纳米管阵列。
进一步地，第一级放大电路还包括一电容，电容设于同相比例放大器中的运放的反向输入端与输出端之间。该电容可以滞后补偿，防止同相比例放大器自激振荡。低通滤波器是由低噪声运放U2A、1nF～100nF的电容C5、电容C6和阻值为1k～50k的电阻R12、电阻R13、电阻R15、电阻R20和电阻R21组成的Sallen-Key低通滤波器。
本发明的有益效果是，本发明可以在记录心肌细胞胞内电信号的同时，确保心肌细胞基本活性不受影响，从而实现自动化长时的心肌细胞胞内电信号记录。
附图说明
图1是空心铂纳米管的扫描电镜表征图；
图2是空心铂纳米管阵列传感器示意图；
图3是空心铂纳米管阵列记录和调控心肌细胞示意图；
图4是传感器电信号调理与电穿孔电路模块图；
图5是空心铂纳米管阵列的心肌电穿孔与胞内电信号一体化记录调控系统框图；
图6是传感器电信号调理与电穿孔电路的原理图；
图7是上位机控制软件的程序流程图；
图8是空心铂纳米管阵列的心肌电穿孔与胞内电信号一体化记录调控系统的上位机主界面；
图9是空心铂纳米管阵列的心肌电穿孔与胞内电信号一体化记录调控系统的实时采集数据结果图。
图中，工作电极1、参考电极2、PCB板3、排针4、细胞培养腔5、PET膜6、空心铂纳米管阵列7、细胞8、排针插孔9、空心铂纳米管阵列传感器10、传感器电信号调理电路11、经调理的传感器电信号输出端12、供电电源接口13、经调理的传感器电信号输出端14、PCB基底15、采集卡1号16、采集卡2号17、电穿孔信号输出线18。
具体实施方式
下面详细介绍所使用的心肌细胞胞内电信号的检测原理。
心肌细胞是心脏的基本构成细胞，它具有电兴奋性，会自律性的产生动作电位信号，动作电位产生是钠离子、钾离子和钙离子在细胞膜上相应的离子通道流入流出引起的，所形成的动作电位会通过心肌细胞膜传导至胞外，从而形成心肌细胞的胞外场信号，这些胞外信号可以被普通的微电极阵列所记录。为了记录胞内电信号，则需要采用纳米电极阵列电极，通过数据采集卡的模拟输出模块进行电穿孔使传感器10上的微电极1的空心铂纳米管阵列尖端放电，从而使细胞膜产生微小纳米裂缝，使纳米电极阵列能记录到胞内电信号，胞内电信号经过高输入阻抗低噪声放大器放大和滤波后，从而被数据采集卡模拟输入模块采集分析。
下面结合实例和附图进一步说明本发明的作用，能更好的表现本发明的目的和效果。
如图4所示，本发明的心肌细胞电穿孔测量胞内电信号的一体化记录调控系统，包括上位机、PCB基底15、固定在PCB基底15上的空心铂纳米管阵列传感器10、传感器电信号调理电路11、电穿孔信号输出线18和信号采集卡。
其中，如图2所示，空心铂纳米管阵列传感器10包括PCB板3、工作电极1和参考电极2，工作电极1的电极端长6.5mm，宽度为20-100μm，连接端长度为5mm，宽度为2mm；参考电极2的电极端长4.5mm，宽度为20-100μm，连接端长度为8mm，宽度为2mm。工作电极1与传感器电信号调理电路11的输入端相连；参考电极2接地。工作电极1和参考电极2通过连接端固定在PCB板3上，连接端通过导电银浆与PCB板3上的焊盘连接。工作电极1和参考电极2上固定一筒体作为细胞培养腔5。
作为优选，空心铂纳米管阵列传感器10上工作电极1、参考电极2为多个，所述多个工作电极1、参考电极2呈中心对称分布，便于与圆筒形的细胞培养腔5粘结。所有工作电极1与参考电极2的距离均不大于1mm，以免细胞阻抗太大，电路测不到信号。图2中为16个工作电极1与4个参考电极2的空心铂纳米管阵列传感器10的结构示意图。
工作电极1和参考电极2均由PET膜6和生长在PET膜6上的直径0.4-1μm、长度0.5-2μm的空心铂纳米管阵列7组成。如图3所示，这种三维结构的电极与在其表面上的细胞8的细胞膜耦合效果较好，有利于提高信号的检测灵敏性。
本实施方式中采用孔径为0.4-1μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)高分子膜-PET膜6，作为模板制备空心铂纳米管电极阵列7。首先采用光刻技术，在PET膜6上旋涂一层RZJ-390PG正性光刻胶，紫外光通过掩膜版照射到其表面进行曝光，在显影液中浸泡后，曝光部分的光刻胶被除去，即得图案化的PET膜6。然后对显影之后的PET膜6进行磁控溅射30nm金或铂，再采用丙酮溶解剩余的光刻胶，可以得到导电的PET膜6。接着采用电化学沉积技术，以PET膜6镀金属面接触铜片为工作电极，Ag/AgCl电极为参比电极，铂丝为对电极，构成三电极体系，PET膜6浸入电解液中，电解液的组成为1wt％氯铂酸、0.5M盐酸。在恒电流/恒电压工作模式下电沉积200s，在PET膜6的孔壁形成空心铂纳米管状结构。随后采用O2等离子体刻蚀PET膜6未溅射金属面的上表面，露出直径0.4-1μm、长度0.5-2μm的空心铂纳米管阵列7结构。
将空心铂纳米管电极阵列7朝上，底面用导电银浆将连接端部分与PCB板3依次连接固定，然后，焊接上排针4，最后用在电极的上方用未固化的PDMS粘接细胞培养腔5(直径约为1.4cm)，在80℃的条件下放置2小时使PDMS固化。
所述信号调理电路由第一级放大电路、RC隔直流电路、低通滤波器和第二级放大电路组成，如图6所示，所述第一级放大电路包括第一运放U1A、设于第一运放U1A的反向输入端和输出端之间的电容C8、与电容C8并联的电阻R19、一端与第一运放U1A的反向输入端相连的电阻R23、一端与第一运放U1A的正向输入端相连的电阻R11，电阻R11的另一端与工作电极相连，电阻R23的另一端与地相连，参考电极2与地相连。电阻R11、R19、R23阻值均在1kΩ～200kΩ之间，反馈电容C8的电容值在22pF～1nF之间，其作用是相位补偿，防止U1A产生自激振荡，低通滤波器为用低噪声运放U2A、1nF～100nF的电容C5、电容C6和阻值为1k～50k的电阻R12、电阻R13、电阻R15、电阻R20和电阻R21组成Sallen-Key结构低通滤波器，低噪声运放U2A的正向输入端接电容C6和电阻R13，C6另一端接地，电阻R13的另一端分别接电阻R12和电容C5，R12连接电阻R15和U1A输出端，R15另一端接地，,电容C5另一端连接到U2A的输出端，U2A输出端串接R21和R20到地形成反馈回路，U2A反相输入端同时连接R20和R21；所述RC隔直流电路由10μF电容C7和30KΩ电阻R16、电阻R17组成，电阻R16、电阻R17串联后与电容C7并联，电容C7的一端与第二运放U2A的输出端相连；第二级放大电路由精密运放U3A、一端与精密运放U3A的输出端相连的电阻R5和1k～49.9k的电阻R14、电阻R18和电阻R22组成。电阻R18设于精密运放U3A的反向输入端和输出端之间，电阻R22的一端与精密运放U3A的反向输入端相连，另一端接地；电阻R14的一端与精密运放U3A的正向输入端相连，另一端与电容C7相连。电阻R5的一端接地，另一端连接到精密运放U3A的输出端；精密运放U3A的输出端与信号采集卡相连，信号采集卡的信号输出端与上位机的输入端相连，同一路信号调理电路的另一通道与前面描述的电路相同。电穿孔信号输出线18与信号采集卡的模拟输出通道相连。
将上述电路相关的电子元器件焊接在传感器电信号调理电路模块上，采用双运放则每路都含有双通道，则该板上还需另外7路相同的传感器电信号调理电路11，构成16通道传感器电信号调理电路11，与图2中16个工作电极相对应，在传感器电信号调理与电穿孔电路模块的右边八通道信号调理电路与信号输出端12相连，在传感器电信号调理与电穿孔电路模块的四路八通道信号调理电路与信号输出端13相连，供电电源接口13接外部±5V电压，然后信号输出端12用硅胶排线与数据采集卡16相连，信号输出端14用硅胶排线与数据采集17相连，数据采集卡16和数据采集卡17连接到USB集线器后互连上位机。上位机用于控制电穿孔信号输出、显示和记录空心铂纳米管阵列传感器10测试得到的数据。
作为优选，工作电极1和参考电极2与传感器电信号调理电路11通过排针4与插孔9结构相连，空心铂纳米管阵列传感器10上设置有排针4，PCB基底15上设置有相对应的插孔9，排针4与相对应的工作电极1和参考电极2相连，插孔9与传感器电信号调理电路11相连。
如图5所示，本发明的工作过程如下：将空心铂纳米管阵列7一侧朝上，将空心铂纳米管阵列传感器10的排针4插入到对应的排针插槽9中，在其上培养小鼠心肌细胞8，将电穿孔信号输出线18插入到培养腔5中，开启±5V供电电源，传感器电信号调理电路18开始工作，点击上位机中开始采集，PC机将控制数据采集卡输出电穿孔脉冲信号，电穿孔时间100ms以下，电穿孔电压一般在10mV以下，培养腔中的小鼠心肌细胞会产生胞内电信号，胞内电信号经过连接的排针4传输到传感器电信号调理电路11的输入端，电信号首先经过同相比例放大器进行放大，然后被低通滤波降低高频噪声，RC隔直流电路滤除基线，再经过第二级放大最后被传输到数据采集卡16、17采集后传输到上位机进行显示和记录。
优选地，如图7-8所示，空心铂纳米管阵列的心肌电穿孔与胞内电信号一体化记录调控系统的上位机工作流程如下：打开程序进入界面，选择是否记录数据后点击开启采集，上位机将根据当前系统时间记录实验的开始时间，同时根据以开始时间为命名格式在当前目录下新建一个TDMS记录文件，上位机通知采集卡发出脉冲电压信号，并同时通知采集卡采集数据，上位机一个线程会将采集到的数据送入缓冲队列，另一线程将缓冲队列的数据按照先入先出的规则提取出来经过放大倍数还原后发送给波形图表进行显示和TDMS文件进行记录，这种使用同步队列采集和显示数据有效地避免了处理数据时不能同时采集数据导致数据丢失的情况。当采集到一定数据量时，用户可再次点击开启采集按钮，这时按钮转换为停止表示当前为停止状态。
下面给出本发明的应用案例。
空心铂纳米管阵列的心肌电穿孔与胞内电信号一体化记录调控系统主要用于心肌胞内电信号的检测。在实验中，首先将心肌细胞及其培养液加入培养腔5中，将空心铂纳米管阵列传感器10插入到插槽9中，使用硅胶排线和数据将传感器电信号调理电路11、数据采集卡、USB集线器和上位机相连，将电穿孔信号输出线18插入到培养腔5中，打开±5V供电电源开关，打开上位机软件，进入主界面如图8所示，勾选记录数据，点击开启，等待大约1秒后数据将显示在波形图表如图9所示，图中包含16通道数据。
本发明采用导电金属纳米针管阵列，研制并应用自动化的电穿孔与胞内电信号记录系统，实现对心肌细胞胞内电信号安全稳定的长时记录。

Claims (5)

1.一种心肌细胞电穿孔测量胞内电信号的一体化记录调控系统，其特征在于，包括上位机、PCB基底(15)、固定在PCB基底(15)上的空心铂纳米管阵列传感器(10)、传感器电信号调理电路(11)、电穿孔信号输出线(18)和信号采集卡；
所述空心铂纳米管阵列传感器(10)包括PCB板(3)、工作电极(1)和参考电极(2)，工作电极(1)的电极端长6.5mm，宽度为20-100μm，连接端长度为5mm，宽度为2mm；参考电极(2)的电极端长4.5mm，宽度为20-100μm，连接端长度为8mm，宽度为2mm；工作电极(1)与传感器电信号调理电路(11)的输入端相连；参考电极(2)接地；工作电极(1)和参考电极(2)通过连接端固定在PCB板(3)上；工作电极(1)和参考电极(2)上固定一筒体作为细胞培养腔(5)；
所述工作电极(1)和参考电极(2)均由PET膜(6)和生长在PET膜(6)上的直径0.4-1μm、长度0.5-2μm的空心铂纳米管阵列(7)组成；
所述上位机用于控制电穿孔信号输出、显示和记录空心铂纳米管阵列传感器(10)测试得到的数据；
传感器电信号调理电路(11)由依次连接的第一级放大电路、低通滤波器、RC隔直流电路和第二级放大电路组成，所述第一级放大电路和第二级放大电路均为同相比例放大器；RC隔直流电路由10μF电容C7和阻值均为30kΩ的电阻R16、电阻R17构成，电阻R16、电阻R17串联后与电容C7并联；电容C7的两端分别与低通滤波器的输出端、第二级放大电路的输入端相连；第二级放大电路的输出端与信号采集卡相连，信号采集卡的信号输出端与上位机的输入端相连；电穿孔信号输出线(18)与信号采集卡的模拟输出模块相连。
2.根据权利要求1所述心肌细胞电穿孔测量胞内电信号的一体化记录调控系统，其特征在于，所述工作电极(1)、参考电极(2)为多个，所述多个工作电极(1)、参考电极(2)呈中心对称分布，所有工作电极(1)与参考电极(2)的距离均不大于1mm。
3.根据权利要求1所述心肌细胞电穿孔测量胞内电信号的一体化记录调控系统，其特征在于，所述空心铂纳米管阵列传感器(10)上设置有排针(4)，PCB基底(15)上设置有相对应的插孔(9)，排针(4)与对应的工作电极(1)、参考电极(2)相连，插孔(9)与传感器电信号调理电路(11)相连。
4.根据权利要求1所述心肌细胞电穿孔测量胞内电信号的一体化记录调控系统，其特征在于，所述工作电极(1)、参考电极(2)由以下步骤制得：
(1)光刻获得工作电极(1)、参考电极(2)的图案：以孔径为450nm的PET膜作为绝缘基底，采用光刻制备工作电极(1)的电极端长6.5mm，宽度为20-100μm，连接端长度为5mm，宽度为2mm；参考电极(2)的电极端长4.5mm，宽度为20-100μm，连接端长度为8mm，宽度为2mm的电极排布图案，获得图案化的PET膜；
(2)镀电极：在步骤(1)中获得的图案化的PET膜上磁控溅射30nm金或铂，去除电极排布图案外的金或铂得到导电的PET膜；
(3)制备空心铂纳米管阵列：以PET膜镀金属面接触铜片为工作电极，Ag/AgCl电极为参比电极，铂丝为对电极，以含有1wt％氯铂酸、0.5M盐酸的电解液在恒电流工作模式下电沉积200s，在导电的PET膜的孔壁形成空心铂纳米管状结构；再利用O2等离子体刻蚀掉PET膜上未溅射金属面上部分PET，露出直径0.4-1μm、长度0.5-2μm的电极排布空心铂纳米管阵列。
5.根据权利要求1所述心肌细胞电穿孔测量胞内电信号的一体化记录调控系统，其特征在于，第一级放大电路还包括一电容，电容设于同相比例放大器中的运放的反向输入端与输出端之间；低通滤波器是由低噪声运放U2A、1nF～100nF的电容C5、电容C6和阻值为1k～50k的电阻R12、电阻R13、电阻R15、电阻R20和电阻R21组成的Sallen-Key低通滤波器。
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