CN111249221A - 一种二氟可龙乳膏酯及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种质量稳定、流动性好、类水性的戊酸二氟可龙乳膏，通过配方调整，改善制剂流动性、肤感，提供一种更安全（透皮吸收更少）、更舒适的的药物。

Description

一种二氟可龙乳膏酯及其制备方法

技术领域：

本发明属于医药领域，具体涉及一种质量稳定、流动性好、类水性的戊酸二氟可龙乳膏。

背景技术：

皮肤炎症如湿疹（eczema）、变应性皮炎（allergic dermatitis）、特应性皮炎（atopicdermatitis）荨麻疹（Urticaria）等都是由某种变应原引起变态反应而造成皮肤炎症。

糖皮质激素有快速、强大而非特异性的抗炎作用。对各种炎症均有效。在炎症初期，GCS抑制毛细血管扩张，减轻渗出和水肿，又抑制白血细胞的浸润和吞噬，而减轻炎症症状。在炎症后期，抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织的生成。而减轻疤痕和粘连等炎症后遗症。所以，作为治疗皮肤炎症的药物糖皮质激素广泛被使用。

戊酸二氟可龙（diflucortolone valerate）为含氟的强效糖皮质激素类药物，具有较强的抗炎效果，外用抗炎较氟轻松为好。

目前戊酸二氟可龙乳膏在全球医药市场常见的是葛兰素史克公司的乃利爽（NERISONE FATTY OINTMENT）主要治疗湿疹，过敏性及接触性皮肤炎，神经性皮肤炎，牛皮藓，皮肤溢出性湿疹，尿布疹，汗疹等皮肤科疾病。

中国专利文献CN201810232587 .7公开一种硝酸异康唑复方脂二氟可龙戊酸酯质乳膏，其包括水相和油相，所述油相含有有效剂量的硝酸异康唑和二氟可龙戊酸酯复合活性成分，且所述硝酸异康唑和二氟可龙戊酸酯是包封在脂质体囊泡内。

为了更好的形成乳膏，惯常是在选择处方时，将膏体控制更加粘稠，可以使得药物具有更好的渗透性，避免流动性带来的漏液和开封后自动流出的问题。但这样使得膏剂中的药物使用过程中更多的渗透到真皮层，入血吸收，尤其是对于强效的糖皮质激素更容易产生不良反应，同时存在对于有组织液渗出的皮炎，容易形成局部封闭，从而影响炎症的治疗。

发明内容：

本发明的目的是改善戊酸二氟可龙乳膏制剂流动性、肤感，提供一种更安全（透皮吸收更少）、更舒适的的戊酸二氟可龙乳膏。

一种戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，由油相、水相、主药相、防腐剂和PH调节剂组成，油相、水相、主药相分别进行配置，其中油相由凡士林、硬脂酸聚烃氧（40）酯、液状石蜡、十八醇组成，水相至少含有水，主药相由戊酸二氟可龙、表面活性剂和水组成，主药相中戊酸二氟可龙粒径D90≦20微米，各组分重量占比如下：防腐剂含量为0.5-1%，油相占比不低于25%，水相占比不低于52%，主药相占比不低于3%，其中戊酸二氟可龙占比为0.1-0.5%。所述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于制备方法为：

主药相制备：称取基质，水、戊酸二氟可龙混合，保证戊酸二氟可龙粒径D90≦20微米备用；

水相制备：水加热至80℃以上，保温，备用；

油相制备：称取油相物料，混合均匀，加热至85℃以上，得油相，保温，备用；

合相：将在70℃以上，搅拌下将油相加入水相中，再加入防腐剂混合均匀；在50-65℃之间，搅拌下将主药相加入，冷却至成膏，灌装，。

上述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于制备方法合相步骤中主药相加入后可以加入PH调节剂调节PH值。

上述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于水相还可以含螯合剂、卡波姆。上述螯合剂为依地酸二钠或依地酸钙钠，重量占比为0.05-0.2%。所述卡波姆为卡波姆980，重量占比为0.2-0.4%。所述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于制备方法为：

主药相制备：称取基质，水、戊酸二氟可龙混合，保证戊酸二氟可龙粒径D90≦20微米备用；

水相制备：将卡波姆与水混合，搅拌下充分溶胀溶，形成卡波姆溶胀液；螯合剂与水混合，溶解，形成螯合剂溶液，将螯合剂溶液、卡波姆溶胀液搅拌，混合，水相加热至75℃以上，得水相，保温，备用；

油相制备：称取油相物料，混合均匀，加热至85℃以上，得油相，保温，备用；

合相：将在70℃以上，搅拌下将油相加入水相中，再加入防腐剂混合均匀；在50-65℃之间，搅拌下将主药相加入，加入防腐剂后用PH调节剂调节PH值，冷却至成膏，灌装。

上述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于所述油相由凡士林、十八醇、液状石蜡、硬脂酸聚烃氧（40）酯组成。

上述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于所述油相中凡士林、十八醇、液状石蜡、硬脂酸聚烃氧（40）酯的重量占比分别为10-15%、5-10%、7-10%、3-6%。

上述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于所述油相中凡士林、硬脂酸聚烃氧（40）酯、液状石蜡、十八醇的重量占比分别为10-15%、5-10%、7-10%、3-5%。

上述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于所述主药相中的表面活性剂为硬脂酸聚烃氧（40）酯。

上述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于所述主药相由戊酸二氟可龙、硬脂酸聚烃氧（40）酯和水组成，其中硬脂酸聚烃氧（40）酯的中重量占比为0.1-0.5%。

上述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于所述在组合物的PH值为5.0-7。

上述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于所述在组合物的PH值为5.5-6.5。

上述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于处方中可以增加PH调节剂。所述PH调节剂为氢氧化钠或盐酸的溶液。

上述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于所述防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲醇中的至少一种。

上述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于主药相中戊酸二氟可龙粒径1≦D90≦10微米。

上述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物制备方法，其特征在于主药相制备中的戊酸二氟可龙粒径控制可以采用戊酸二氟可龙粉碎后直接投料方式，也可以将戊酸二氟可龙投入后采用高剪切、高压乳匀机等粉碎方式，得到符合D90粒径的主药相。

上述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物制备方法，其特征在于合相后可以在油相加入水相后使用PH调节剂，调节乳膏PH值。

具体实施方式：

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。相关技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

由于众所周知的原因实施例中的百分比数值由于计量误差可能会存在波动，如果数值≥4，数值在± 0.3%范围内的波动，如果1≦数值<4，数值在± 0.1%范围内的波动.

所有实施例制得的乳膏均用10g/ 支的铝管分包装备用。

实施例中涉及的粒径如未具体说明，即为D90粒径。

实施例中水相中水百分比为余量，是指除去其他物质之外剩余的量。

实施例中粘度测定方法如下:

1 方法:多点模式下（Multi Point），转速10rpm，转子SC4-21，读数间隔1s，温度25±0.1℃。

2 操作:称取样品8.0g于样品杯，1000rpm离心2min，放入转子并连接至粘度计，静置10min后运行测定，以51s到60s的粘度平均值代表样品粘度。

实施例中涉及的单批膏剂总重如未具体说明，即为200KG。

实施例中PH测定环节在冷却至成膏后，灌装前。

实施例1

制备方法：

（1）主药相制备：称取硬脂酸聚烃氧（40）酯，水、戊酸二氟可龙混合，采用高剪切8500rpm方式保证戊酸二氟可龙粒径D90≦20微米备用；

（2）水相制备：水加热至80℃以上，保温，备用；

（3）油相制备：称取油相物料，逐次加入，搅拌混合均匀，加热至85℃以上，得油相，保温，备用；

（4）合相：将在70℃以上，搅拌下将油相加入水相中，再加入防腐剂混合均匀；在50-65℃之间，搅拌下将主药相加入，冷却至成膏，灌装。

实施例2

制备方法：

（1）主药相制备：称取硬脂酸聚烃氧（40）酯，水、戊酸二氟可龙混合，戊酸二氟可龙原料药粒径经过粉碎，混合后测定粒径达到要求；

（2）水相制备：水加热至80℃以上，保温，备用；

（3）油相制备：称取油相物料，逐次加入，搅拌混合均匀，加热至85℃以上，得油相，保温，备用；

（4）合相：将在70℃以上，搅拌下将油相加入水相中，再加入防腐剂混合均匀，PH调节剂调节PH值；在50-65℃之间，搅拌下将主药相加入，冷却至成膏，灌装。

实施例3

（1）

（2）主药相制备：称取基质，水、戊酸二氟可龙混合，采用高剪切8000rpm方式保证戊酸二氟可龙粒径达到要求；

（3）水相制备：将卡波姆与水混合，搅拌下充分溶胀溶，形成卡波姆溶胀液；螯合剂与水混合，溶解，形成螯合剂溶液，将螯合剂溶液、卡波姆溶胀液搅拌，加入剩余的水，混合，水相加热至75℃以上，得水相，保温，备用；

（4）油相制备：称取油相物料，混合均匀，加热至85℃以上，得油相，保温，备用；

（5）合相：将在70℃以上，搅拌下将油相加入水相中，再加入防腐剂混合均匀；在50-65℃之间，搅拌下将主药相加入，加入防腐剂后用PH调节剂调节PH值，冷却至成膏，灌装。

对照实施例1

制备方法：1-1见实施例1制备方法，1-2和1-4见实施例3制备方法,1-3见实施例2制备方法。

药理实施例1 体外透皮实验

体外透皮吸收试验方法：

乳猪皮处理：选择同性别、同周龄、同喂养条件乳猪，清洗、去毛、取背部皮肤，全厚皮去脂肪层处理成试验用皮，按照规格4cm x 4cm规格分割成单片皮肤，无破损，无针孔。试验用单皮用生理盐水低温冻存，保证试验用皮活性，备用，临用前，乳猪皮用生理盐水自然解冻后使用。

透皮扩散实验操作：将处理好的乳猪用皮表皮朝上，真皮层朝扩散池接受液方向固定于样品池与接受池之间，精密称重样品0.3g，分别均匀涂布与表皮上，其涂布面积不得大于扩散池面积，接受池中加满扩散介质生理盐水：乙醇（7:3），其中含0.1新洁尔灭。每个样品平行5-6组。分别于0、1、2、4、6、8、10、24、48小时从接受池中吸尽样品液，加入经过脱气处理的新鲜的保温的扩散介质继续试验。

经皮渗透率的测定：照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。

色谱条件与系统适应性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水：乙腈：冰醋酸（60:40:0.1）为流动相；检测波长为240nm。理论板数按卤米松计算应不低于1500。

测定法 取经皮渗透接受液，经0.45μm滤膜过滤，取续滤液20μm注入液相色谱仪，记录色谱图。另取戊酸二氟可龙对照品适量，精密称定，用甲醇溶解，并定量稀释制成每1毫升中约含0.1μg、0.25μg、0.5μg、1μg的溶液，摇匀，同法测定，绘制标准曲线，供试品浓度按标准曲线法以峰面积计算。并依据如下公式计算累计渗透率Q（%），结果见表2。

Q（%）= V*(C1+C2+C4+C6+C8+C10+C24+C48)M

V=6.5ml；Ci为个取样时间点浓度；M=150μg

表2 自制样品与市售品累计经皮渗透率Q（%）的对比

*ND为未检出。

体外透皮实验显示本发明制备的组合物配方的12小时累积经皮渗透百分率（%）与其他处方相比明显更低，提示本发明制备的组合物显示出更高的安全性。

药理实施例2肤感实验

使用0.1g样品涂布在4cm²皮肤上，由5男5女进行测试，男女年龄在20-50岁之间，进行肤感测试。

流动性为涂布后，将涂布皮肤垂直于地面60秒，看是否有膏体流出区域，1。

颗粒感为涂布后，由测试人感觉是否存在颗粒感。

肤感按照油、中性、水性感觉分类

通过实验数据可以看出，本发明处方可以改善戊酸二氟可龙乳膏制剂流动性、肤感，提供一种更安全（透皮吸收更少）、更舒适的的戊酸二氟可龙乳膏。

Claims (10)

1.一种戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，由油相、水相、主药相、防腐剂和PH调节剂组成，油相、水相、主药相分别进行配置，其中油相由凡士林、硬脂酸聚烃氧（40）酯、液状石蜡、十八醇组成，水相至少含有水，主药相由戊酸二氟可龙、表面活性剂和水组成，主药相中戊酸二氟可龙粒径D90≦20微米，各组分重量占比如下：防腐剂含量为0.5-1%，油相占比不低于25%，水相占比不低于52%，主药相占比不低于3%，其中戊酸二氟可龙占比为0.1-0.5%。

2.如权利要求1所述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于水相还可以含螯合剂、卡波姆。

3.如权利要求1所述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于所述油相中凡士林、十八醇、液状石蜡、硬脂酸聚烃氧（40）酯的重量占比分别为10-15%、5-10%、7-10%、3-6%。

4.如权利要求1所述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于所述油相中凡士林、硬脂酸聚烃氧（40）酯、液状石蜡、十八醇的重量占比分别为10-15%、5-10%、7-10%、3-5%。

5.如权利要求1所述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于所述主药相中的表面活性剂为硬脂酸聚烃氧（40）酯。

6.如权利要求1所述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于所述在组合物的PH值为5.0-7。

7.如权利要求1所述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于处方中可以增加PH调节剂。

8.如权利要求1所述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于所述防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲醇中的至少一种。

9.如权利要求1所述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于制备方法为：

主药相制备：称取基质，水、戊酸二氟可龙混合，保证戊酸二氟可龙粒径D90≦20微米备用；

水相制备：水加热至80℃以上，保温，备用；

油相制备：称取油相物料，混合均匀，加热至85℃以上，得油相，保温，备用；

合相：将在70℃以上，搅拌下将油相加入水相中，再加入防腐剂混合均匀；在50-65℃之间，搅拌下将主药相加入，冷却至成膏，灌装，。

10.如权利要求2所述的戊酸二氟可龙皮肤外用组合物，其特征在于制备方法为

主药相制备：称取基质，水、戊酸二氟可龙混合，保证戊酸二氟可龙粒径D90≦20微米备用；

水相制备：将卡波姆与水混合，搅拌下充分溶胀溶，形成卡波姆溶胀液；螯合剂与水混合，溶解，形成螯合剂溶液，将螯合剂溶液、卡波姆溶胀液搅拌，混合，水相加热至75℃以上，得水相，保温，备用；

油相制备：称取油相物料，混合均匀，加热至85℃以上，得油相，保温，备用；

合相：将在70℃以上，搅拌下将油相加入水相中，再加入防腐剂混合均匀；在50-65℃之间，搅拌下将主药相加入，加入防腐剂后用PH调节剂调节PH值，冷却至成膏，灌装。