CN103127139B - 二氟泼尼酯局部外用制剂 - Google Patents
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Abstract
二氟泼尼酯局部外用制剂，含有作为活性成分的二氟泼尼酯微粉和包括水的一种或几种药用辅料，其特征在于所述的二氟泼尼酯微粉以混悬状态分散于药用辅料中，二氟泼尼酯为晶型I，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.9、11.6、17.6处有特征峰。
Description
技术领域
本发明涉及一种甾体皮质激素局部外用制剂，尤其是涉及一种二氟泼尼酯局部外用制剂。
背景技术
二氟泼尼酯(CAS：23674-86-4，difluprednate)分子式如下：
二氟泼尼酯是甾体皮质激素的一种，可抑制发炎及过敏皮肤的反应，同时亦抑制与细胞加速再生有关联的反应而导致症状，例如红斑、水肿、皮肤厚化、皮肤表面粗糙的减退，以及减轻瘙痒、灼热感和疼痛等问题。由于在分子中引入了17-丁酸酯和21-醋酸酯，使得二氟泼尼酯的脂溶性更好，从而在外用治疗时能够达到更好的疗效，现有外用制剂主要为0.05％二氟泼尼酯软膏和乳膏(商品名：MYSER，日本田边三菱制药株式会社生产)，在二氟泼尼酯乳膏的说明书(http://di.mt-pharma.co.jp/file/if/f_mys.pdf)中公开了其使用的辅料为，丙二醇、白蜂蜡、聚氧乙烯硬脂酸酯，这种乳膏为混悬型乳膏，原料药以微粉形态分散在乳膏基质中。
经过试验，我们发现，市售的二氟泼尼酯乳膏，以及采用现有的二氟泼尼酯原料药制备的乳膏，随着乳膏的存储，本来呈混悬微粒状态分布于膏体中的二氟泼尼酯微粉出现了团聚现象。从而使药物微粉的粒径变大，现在的药品标准虽然没有对乳膏剂这种情况作出规定，但我们实验发现，药物微粉粒径的变大直接影响到药物的生物利用度从而影响到疗效。
发明内容
为克服现有技术中的问题，本发明提供了一种新的二氟泼尼酯晶型I，并进一步提供了一种含有二氟泼尼酯晶型I微粉以混悬状态分散于辅料中的的含水制剂，本发明提供的二氟泼尼酯制剂，即使在冷热交替的室温环境下储存，也能避免微粉的团聚，从而保持较高的生物利用度。同时存储时的含量稳定性也较好
本发明提供了一种二氟泼尼酯制剂，含有作为活性成分的二氟泼尼酯微粉和包括水的一种或几种药用辅料，其特征在于所述的二氟泼尼酯微粉以混悬状态分散于药用辅料中，二氟泼尼酯为晶型I，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.9、11.6、17.6处有特征峰。
所述X射线粉末衍射的波长
所述的二氟泼尼酯制剂，含有0.01-0.1％的作为活性成分的二氟泼尼酯，优选含有0.05％的二氟泼尼酯。
所述的二氟泼尼酯制剂，优选制备成为乳膏剂、凝胶剂、混悬剂。
所述的二氟泼尼酯制剂，制成乳膏剂，由作为活性成分的二氟泼尼酯晶型I微粉，作为油相成分的固体、稠度调节剂、保湿剂、乳化剂、pH缓冲剂、防腐剂和余量的水等可药用的辅料构成。
所述乳膏剂中含有油相成分的固体3％～20％，选自高级醇(16-22个碳原子的一元醇)中的一种或几种，所述高级醇选优十六醇和/或十八醇；
所述乳膏剂中含有稠度调节剂5％～20％。选自凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种。
所述乳膏剂中含有保湿剂3％～10％，选自多元醇类化合物，为甘油和/或丙二醇；
所述乳膏剂中含有乳化剂1-10％，可选自聚氧乙烯脂肪醇醚，为平平加A-20；
所述乳膏剂中含有防腐剂0.01-0.2％，选自尼泊金类(对羟基苯甲酸酯)防腐剂，优选尼泊金乙酯，
所述的pH调节剂优选柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂；
所述乳膏中还可以加入稳定剂，稳定剂的用量为0.05％～0.3％；优选但不仅限于乙二胺四醋酸二钠。
本发明提供的乳膏剂，其配方优选由以下重量百分比的原料组成：二氟泼尼酯晶型I0.05％，白凡士林3-10％，十八醇3-10％，液体石蜡3-10％，平平加A-201％～5％，甘油1-5％，丙二醇1-5％，尼泊金乙酯0.1％，柠檬酸和柠檬酸钠共计0.2-1％，余量为水，柠檬酸(C6H8O7·H2O)与柠檬酸钠(Na3C6H5O7·2H2O)的重量比为1∶0.5～1∶1.5。
本发明技术方案中使用的柠檬酸是C6H8O7·H2O，柠檬酸钠Na3C6H5O7·2H2O
本发明技术方案中的百分比为占乳膏重量的重量百分比。
所述的高级醇在乳膏中也同时起到表面活性剂的作用。
本发明提供了一种二氟泼尼酯乳膏的配制方法如下：
(1)油相配制：取油相成分的固体、稠度调节剂、乳化剂加热熔融，温度保持在70-90℃；
(2)水相配制：将调节好pH值的水混合，加热，搅拌均匀温度保持在70-90℃；加入防腐剂并搅拌溶解
(3)合相：将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在70-90℃，搅拌10-30min，得到基质降温至45-50℃备用
(4)将二氟泼尼酯微粉用水分散均匀，加入基质中搅拌均匀冷却成膏。
所述的二氟泼尼酯制剂，制成混悬剂时，含有作为活性成分的二氟泼尼酯晶型I微粉和水。
所述的混悬剂，还含有助悬剂、缓冲剂、抗菌防腐剂、渗透压调节剂中的一种或几种。
所述助悬剂包括但不仅限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐中的一种。
所述缓冲剂包括但不仅限于醋酸盐如醋酸钠等，磷酸盐如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等，6-氨基己酸，氨基酸盐如谷氨酸钠等，硼酸及其盐，柠檬酸及其盐等。
所述抗菌防腐剂，包括季胺盐、阳离子化合物、尼泊金酯、醇化合物、过氧乙酸钠、硫柳汞钠、山梨酸中的一种或几种。所述季胺盐如苯扎氯铵，苯索氯铵等；阳离子化合物如葡糖酸洗必泰等；尼泊金酯如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等；醇化合物如氯代丁醇(β，β，β-三氯叔丁醇)、卞醇等。
所述渗透压调节剂包括但不仅限于氯化钠、甘油、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种。
所述的二氟泼尼酯制剂，制成凝胶剂时，含有作为活性成分的二氟泼尼酯晶型I微粉、水以及胶凝剂。
所述的凝胶剂，其特征是所述胶凝剂包括但不仅限于卡波姆、去乙酰化结冷胶、卡拉胶、黄原胶、西黄蓍胶、明胶、聚羧乙烯、海藻酸钠、纤维素衍生物、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA)；N-异丙基丙烯酰胺(NiPAAM)共聚物或木聚糖中的一种或几种。
所述的纤维素衍生物包括但不仅限于羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐中的一种。
所述的凝胶剂，其特征是还包括保湿剂、抗菌防腐剂、乳化剂、pH调节剂中的一种或几种。
所述保湿剂选自多元醇类化合物，优选甘油和/或丙二醇。
所述抗菌防腐剂，包括季胺盐、阳离子化合物、尼泊金酯、醇化合物、过氧乙酸钠、硫柳汞钠、山梨酸中的一种或几种。所述季胺盐如苯扎氯铵，苯索氯铵等；阳离子化合物如葡糖酸洗必泰等；尼泊金酯如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等；醇化合物如氯代丁醇(β，β，β-三氯叔丁醇)、卞醇等。
所述乳化剂为非离子表面活性剂。选自聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯中的一种或几种。其中聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯选自聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温-80)、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温-20)、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯(吐温-40)和聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯(吐温-60)的中的一种或几种。
所述的pH调节剂包括但不仅限于于醋酸盐如醋酸钠等，磷酸盐如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等，6-氨基己酸，氨基酸盐如谷氨酸钠等，硼酸及其盐，柠檬酸及其盐以及氢氧化钠、碳酸、碳酸氢钠、盐酸、醋酸等。
本发明提供的技术方案中，所述的百分比均为重量百分比。
本发明提供的二氟泼尼酯制剂作为局部给药治疗的制剂，如对皮肤、眼、鼻或耳局部给药的制剂，优选作为皮肤给药制剂。
本发明提供的以二氟泼尼酯晶型I微粉为原料制备的二氟泼尼酯制剂及采用市售二氟泼尼酯原料制备的二氟泼尼酯制剂相比，在存储时，混悬于药物基质中的二氟泼尼酯微粉不容易发生团聚，避免了存储造成的药物微粉颗粒变大，从而避免了药物的透皮吸收特性下降，从而避免了影响药物的疗效。
检测仪器：日本岛津LC-IOA高效液相色谱仪；SPD-10A紫外检测器
附图说明
附图1为原料制备例1中晶型I的X射线衍射吸收图
附图2为原料制备例1中市售的二氟泼尼酯原料药的X射线衍射吸收图
附图3为原料制备例1中市售二氟泼尼酯乳膏中的原料药的X射线衍射吸收图
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
市售二氟泼尼酯原料药，购自天津药业研究院有限公司。
市售二氟泼尼酯乳膏，含量0.05％，商品名：MYSER，购自日本田边三菱制药株式会社
所有实施例制得的乳膏均用10g/支的铝塑复合管分包装备用。所用的二氟泼尼酯为平均粒径5-10μm的微粉，所述平均粒径为体积平均粒径。
X射线粉末衍射的波长
原料制备例1晶型I的制备
取10g二氟泼尼酯溶解于20mL乙腈中，加热至溶清，滤去不溶物，然后减压蒸发，出现晶体后降温、过滤、干燥，得到二氟泼尼酯晶型I。
对干燥后晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.9°、11.6°、17.6°，如图1所示。
取市售的二氟泼尼酯原料药进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝6.1°、13.1°、15.4°、16.9°。如图2所示。
取市售的双氟可龙戊酸酯乳膏剂，加热过滤得到其中原料微粉，，测定X射线粉末衍射2θ＝6.1°、13.1°、15.4°、16.9°，如图3所示，说明市售二氟泼尼酯乳膏采用的原料药与市售二氟泼尼酯原料晶型相同。
实施例1-1
二氟泼尼酯0.5g(晶型I)，白凡士林100g，十八醇30g，液体石蜡30g，
平平加A-2050g，甘油50g，丙二醇20g，尼泊金乙酯1g，柠檬酸(C6H8O7·H2O)3g，
柠檬酸钠(Na3C6H5O7·2H2O)6g注射用水加至1000g，二氟泼尼酯晶型II微粉平均粒径8.2μm
按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下：
(1)油相配制：取白凡士林，十八醇，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在90℃；
(2)水相配制：将柠檬酸与柠檬酸钠溶于注射用水中，将主药均匀分散于甘油、丙二醇中，加入柠檬酸与柠檬酸钠的水溶液，尼泊金乙酯，加热，搅拌均匀温度保持在90℃；
(3)合相：将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在80℃，搅拌30min，冷却成膏，得到1000g乳膏，含量0.05％。
实施例1-2
按照实施例1-1的配方和工艺，采用市售二氟泼尼酯原料微粉，平均粒径8.1μm
实施例2-1
二氟泼尼酯0.5g(晶型I)，白凡士林30g，十八醇100g，液体石蜡100g，平平加A-2010g，甘油10g，丙二醇50g，尼泊金乙酯1g，柠檬酸(C6H8O7·H2O)4g，柠檬酸钠(Na3C6H5O7·2H2O)6g注射用水至1000g二氟泼尼酯晶型II微粉平均粒径8.5μm
按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下：
(1)油相配制：，取白凡士林，十八醇，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在75℃；
(2)水相配制：将柠檬酸与柠檬酸钠溶于注射用水中，将主药均匀分散于甘油、丙二醇中，加入柠檬酸与柠檬酸钠的水溶液，尼泊金乙酯，加热，搅拌均匀温度保持在90℃；
(3)合相：将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在90℃，搅拌30min，冷却成膏，得到1000g乳膏，含量0.05％。
实施例2-2
按照实施例2-1的配方和工艺，采用市售二氟泼尼酯原料微粉，平均粒径8.4μm
实施例3-1
二氟泼尼酯0.5g(晶型I)，白凡士林30g，十八醇100g，液体石蜡30g，
平平加A-2030g，甘油50g，丙二醇50g，尼泊金乙酯1g，柠檬酸(C6H8O7·H2O)0.2g，
柠檬酸钠(Na3C6H5O7·2H2O)0.4g
注射用水至1000g二氟泼尼酯晶型II微粉平均粒径7.5μm
按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下：
(1)油相配制：，取白凡士林，十八醇，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在85℃；
(2)水相配制：将柠檬酸与柠檬酸钠溶于处方量的注射用水中，将主药均匀分散于甘油、丙二醇中，加入柠檬酸与柠檬酸钠的水溶液，尼泊金乙酯，加热，搅拌均匀温度保持在80℃；
(3)合相：将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在80℃，搅拌30min，冷却成膏，得到1000g乳膏，含量0.05％。
实施例3-2
按照实施例3-1的配方和工艺，采用市售二氟泼尼酯原料微粉，平均粒径7.7μm
实施例4-1
二氟泼尼酯晶型0.1g(晶型I)，白凡士林100g，十八醇60g，液体石蜡100g，
平平加A-2010g，甘油10g，丙二醇10g，尼泊金乙酯1g，柠檬酸(C6H8O7·H2O)3g，
柠檬酸钠(Na3C6H5O7·2H2O)5g注射用水至1000g二氟泼尼酯晶型II微粉平均粒径7.7μm
按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下：
(1)油相配制：取白凡士林，十八醇，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在75℃；
(2)水相配制：将柠檬酸与柠檬酸钠溶于处方量的注射用水中，将主药均匀分散于甘油、丙二醇中，加入柠檬酸与柠檬酸钠的水溶液，尼泊金乙酯，加热，搅拌均匀温度保持在90℃；
(3)合相：将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在75℃，搅拌30min，冷却成膏，得到1000g乳膏，含量0.01％。
实施例4-2
按照实施例4-1的配方和工艺，采用市售二氟泼尼酯原料微粉，平均粒径7.3μm
实施例5-1
二氟泼尼酯1g(晶型I)，白凡士林150g，十八醇30g，液体石蜡80g，
平平加A-2080g，甘油80g，尼泊金乙酯1g，柠檬酸(C6H8O7·H2O)2g，
柠檬酸钠(Na3C6H5O7·2H2O)3g注射用水至1000g二氟泼尼酯晶型II微粉平均粒径8.1μm
按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下：
(1)油相配制：，取白凡士林，十八醇，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在90℃；
(2)水相配制：将柠檬酸与柠檬酸钠溶于处方量的注射用水中，将主药均匀分散于甘油中，加入柠檬酸与柠檬酸钠的水溶液，尼泊金乙酯，加热，搅拌均匀温度保持在80℃；
(3)合相：将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在90℃，搅拌30min，冷却成膏，得到1000g乳膏，含量0.1％。
实施例5-2
按照实施例5-1的配方和工艺，采用二氟泼尼酯晶型II微粉，平均粒径7.9μm
实施例5-3
按照实施例5-1的配方和工艺，采用市售二氟泼尼酯原料微粉，平均粒径8.2μm
实施例6-1
二氟泼尼酯0.2g(晶型I)，白凡士林30g，十六醇150g，液体石蜡30g，平平加A-2010g，丙二醇30g，柠檬酸(C6H8O7·H2O)2.5g，柠檬酸钠(Na3C6H5O7·2H2O)5g注射用水至1000g二氟泼尼酯晶型II微粉平均粒径7.9μm
按以上配比精确称量，，乳膏配制过程如下：
(1)油相配制：，取白凡士林，十八醇，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在75℃；
(2)水相配制：将柠檬酸与柠檬酸钠溶于处方量的注射用水中，将主药均匀分散于丙二醇中，加入柠檬酸与柠檬酸钠的水溶液，尼泊金乙酯，加热，搅拌均匀温度保持在90℃；
(3)合相：将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在70℃，搅拌15min，冷却成膏，得到1000g乳膏，含量0.02％。
实施例6-2
按照实施例6-1的配方和工艺，采用二氟泼尼酯晶型II微粉，平均粒径7.9μm
实施例6-3
按照实施例6-1的配方和工艺，采用市售二氟泼尼酯原料微粉，平均粒径8.0μm
实施例7-1凝胶剂的配制
二氟泼尼酯(晶型I)1g平均粒径8.9μm，卡波姆9402g，甘油50g，吐温-802g
苯扎氯铵1g蒸馏水加至1000ml
0.1M氢氧化钠溶液，调pH至5.5
将卡波姆与吐温-80、苯扎氯铵及300ml蒸馏水混合，加热至50-60℃，二氟泼尼酯微粉用水分散后逐渐加入搅匀，用，0.1M氢氧化钠溶液，调pH至5.5，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
实施例7-2
按照实施例7-1的配方和工艺，采用二氟泼尼酯晶型II微粉，平均粒径8.6μm
实施例7-3
按照实施例7-1的配方和工艺，采用市售二氟泼尼酯原料微粉，平均粒径8.7μm
实施例8-1凝胶剂的配制
凝胶剂的制备
二氟泼尼酯(晶型I)1g平均粒径6.8μm，卡波姆9345g，甘油50g，吐温-805g
苯扎氯铵1g氢氧化钠4g蒸馏水加至1000g
将卡波姆与吐温-80、苯扎氯铵及300ml蒸馏水混合，加热至50-60℃，二氟泼尼酯微粉用水分散后逐渐加入搅匀，用，0.1M氢氧化钠溶液，调pH至5.5，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
实施例8-2
按照实施例8-1的配方和工艺，采用市售二氟泼尼酯原料微粉，平均粒径6.7μm
实施例9-1混悬剂
配方如下：二氟泼尼酯(晶型I)1g，醋酸钠1g，羟丙基甲基纤维素2g，氯化钠8g，苯索氯铵0.05g，盐酸调节pH至5.0，加纯化水至1000ml。
配制方法：
将处方量80％纯化水加热至约70℃，再加人羟丙基甲基纤维素。经分散后，将混合物冷却至约30℃，。然后，加人醋酸钠和苯索氯铵并溶解.用盐酸将pH调至5.0，再过滤消毒混合物。加人二氟泼尼酯使完全悬浮.补足纯化水量，这样便得到眼悬浮液。二氟泼尼酯微粉平均粒径为5.2μm。
实施例9-2
按照实施例9-1的配方和工艺，采用市售二氟泼尼酯原料微粉，平均粒径5.7μm
药理实施例
采用不同晶型的二氟泼尼酯制备的制剂，在高温高湿条件下储存3个月，存储条件为相对湿度75％±5％，温度40℃±5℃。将按照实施例方法制备的药品分装为10g/支的常规包装。检测存储前后体外透皮吸收效果的变化
取3月龄健康大鼠麻醉处死后，用剪刀除尽腹部毛，取下无损伤的皮肤，除去皮下组织，洗净后分别固定于Franz扩散池的释放口，接受室中加入pH7.4磷酸缓冲液(PBS液)作释放介质，保持内皮层与溶液密切接触。混悬液组取0.2ml药液涂布在皮肤上，乳膏和凝胶组分别精密量取样品0.200g，均匀涂布于试验皮肤上，释药面积为2.5cm2。调节水浴使外层套层温度恒定于(37±1)℃，搅拌速度为100rpm，，分别精密称取不同乳膏样品1.000g，均匀涂布于试验皮肤上。于2小时吸取释放介质4ml，用中国药典2010年版的方法确定浓度Ci，并计算24h累积渗透量并计算24h累积释药渗透率，
下表显示了制剂在不同存储时段检测到的24h累积释药渗透率
| 编号 | 1-1 | 1-2 | 1-3 | 2-1 | 2-2 | 2-3 | 3-1 | 3-2 | 3-3 | 4-1 | 4-2 | 4-3 | 5-1 |
| 0个月％ | 17.5 | 17.5 | 17.6 | 18.1 | 17.9 | 18.0 | 17.3 | 16.9 | 17.5 | 19.2 | 18.9 | 19.0 | 18.1 |
| 3个月％ | 17.4 | 13.2 | 14.1 | 18.0 | 13.9 | 14.5 | 17.3 | 13.2 | 13.5 | 19.0 | 15.2 | 15.6 | 18.0 |
| 编号 | 5-2 | 5-3 | 6-1 | 6-2 | 6-3 | 7-1 | 7-2 | 7-3 | 8-1 | 8-2 | 8-3 | 9-1 | 9-2 |
| 0个月％ | 18.3 | 18.5 | 17.9 | 17.8 | 18.0 | 16.9 | 17.1 | 17.0 | 17.3 | 17.5 | 17.4 | 14.5 | 14.3 |
| 3个月％ | 14.6 | 15.0 | 18.0 | 14.2 | 14.6 | 16.8 | 13.5 | 13.8 | 17.2 | 14.6 | 15.1 | 14.4 | 11.1 |
从上表中可以得出，经过3个月的储存后，采用二氟泼尼酯晶型I制备的制剂的累积释药渗透率明显高于采用市售原料制备和采用晶型II制备的实施例样品。
粒径检测，分别取实施例1-1～9-2的样品各10支，在0个月及按上述条件储存3个月后分别测二氟泼尼酯微粉的体积平均粒径，另取10支市售乳膏制剂(即“市售”组)，进行同样测试，结果如下(n＝10，单位μm)
| 编号 | 1-1 | 1-2 | 2-1 | 2-2 | 3-1 | 3-2 | 4-1 | 4-2 | 5-1 | 5-2 |
| 0个月％ | 8.2±1.3 | 7.8±1.2 | 8.5±1.0 | 8.6±0.9 | 7.5±0.9 | 7.6±1.0 | 7.7±1.2 | 7.6±1.1 | 8.7±1.0 | 7.9±1.1 |
| 3个月％ | 9.4±1.5 | 33.6±2.4 | 9.0±1.1 | 36.9±2.4 | 8.3±1.5 | 38.2±2.0 | 9.0±1.2 | 35.2±2.5 | 10.0±1.4 | 34.6±3.1 |
| 编号 | 6-1 | 6-2 | 7-1 | 7-2 | 8-1 | 8-2 | 9-1 | 9-2 | 市售 | |
| 0个月％ | 7.9±1.5 | 7.9±1.2 | 8.9±1.2 | 8.6±1.0 | 6.8±0.8 | 7.0±1.0 | 5.2±0.8 | 5.6±0.7 | 13.7±0.7 | |
| 3个月％ | 9.0±1.3 | 34.2±3.1 | 9.9±1.2 | 48.8±2.8 | 7.2±1.0 | 44.6±2.6 | 6.4±0.9 | 51.1±3.5 | 57.2±4.2 |
粒径检测表明，采用二氟泼尼酯晶型I的各个实验组，药物制剂中的活性成分微粉在经过3个月的储存后，粒径没有明显增加，而采用市售原料微粉制备的制剂和市售的二氟泼尼酯乳膏，在存储后活性成分微粉出现了团聚现象，粒径出现了显著的增加(P＜0.01)。
通过体外透皮吸收实验，与采用市售原料制备的制剂相比，由于采用二氟泼尼酯晶型I制备的制剂在药物经过储存后，药物微粉不会产生团聚，因此药物的透皮吸收性能也不会下降。
Claims (26)
1.一种二氟泼尼酯制剂，含有0.01-0.1%作为活性成分的二氟泼尼酯微粉和包括水的一种或几种药用辅料，其特征在于所述的二氟泼尼酯微粉以混悬状态分散于药用辅料中，二氟泼尼酯为晶型I，其X射线粉末衍射在衍射角2θ=8.9、11.6、17.6处有特征峰。
2.如权利要求1所述的二氟泼尼酯制剂，其特征含有0.05%的二氟泼尼酯。
3.如权利要求1-2任一所述的二氟泼尼酯制剂，制备成为乳膏剂、凝胶剂、混悬剂。
4.如权利要求3所述的二氟泼尼酯制剂，其特征是制成乳膏剂，由作为活性成分的二氟泼尼酯晶型I微粉，作为油相成分的固体、稠度调节剂、保湿剂、乳化剂、pH缓冲剂、防腐剂和余量的水构成。
5.如权利要求4所述的二氟泼尼酯制剂，其特征是所述乳膏剂含有油相成分的固体3％～20％，含有稠度调节剂5％～20％，含有保湿剂3%～10%，选自多元醇类化合物；含有乳化剂1-10％，含有防腐剂0.01-0.2％。
6.如权利要求5所述的二氟泼尼酯制剂，其特征是所述油相成分的固体选自16-22个碳原子的一元醇的一种或几种。
7.如权利要求6所述的二氟泼尼酯制剂，其特征是所述油相成分的固体选自十六醇和/或十八醇。
8.如权利要求5所述的二氟泼尼酯制剂，其特征是所述的稠度调节剂选自选自凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种。
9.如权利要求5所述的二氟泼尼酯制剂，其特征是所述的保湿剂选自多元醇类化合物。
10.如权利要求9所述的二氟泼尼酯制剂，其特征是所述的保湿剂为甘油和/或丙二醇。
11.如权利要求5所述的二氟泼尼酯制剂，其特征是所述的乳化剂选自聚氧乙烯脂肪醇醚。
12.如权利要求11所述的二氟泼尼酯制剂，其特征是所述的乳化剂选自平平加A-20。
13.如权利要求5所述的二氟泼尼酯制剂，其特征是所述的防腐剂选自尼泊金类。
14.如权利要求13所述的二氟泼尼酯制剂，其特征是所述的防腐剂选自尼泊金乙酯。
15.如权利要求4所述的二氟泼尼酯制剂，其特征是所述的pH调节剂选自柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂。
16.如权利要求4所述的二氟泼尼酯制剂，其特征是还加入稳定剂，稳定剂的用量为0.05%-0.3%。
17.如权利要求16所述的二氟泼尼酯制剂，其特征是所述稳定剂为乙二胺四醋酸二钠。
18.如权利要求4-15任一所述的二氟泼尼酯制剂，其特征所述乳膏剂配方优选由以下重量百分比的原料组成：二氟泼尼酯晶型I0.05%，白凡士林3-10%，十八醇3-10%，液体石蜡3-10%，平平加A-201%～5%，甘油1-5%，丙二醇1-5%，尼泊金乙酯0.1%，柠檬酸和柠檬酸钠共计0.2-1％，余量为水，柠檬酸与柠檬酸钠的重量比为1：0.5~1：1.5。
19.如权利要求4所述的二氟泼尼酯制剂，其特征是所述乳膏剂的配制方法如下：（1）油相配制：取油相成分的固体、稠度调节剂、乳化剂加热熔融，温度保持在70-90℃；（2）水相配制：将调节好pH值的水混合，加热，搅拌均匀温度保持在70-90℃；加入防腐剂并搅拌溶解（3）合相：将步骤（1）配制的油相缓缓加入步骤（2）配制的水相中，搅拌，保持温度在70-90℃，搅拌10-30min，得到基质降温至45-50℃备用（4）将二氟泼尼酯晶型I微粉用水分散均匀，加入基质中搅拌均匀冷却成膏。
20.如权利要求3所述的二氟泼尼酯制剂，其特征是制备成凝胶剂，含有作为活性成分的二氟泼尼酯晶型I微粉、水以及胶凝剂。
21.如权利要求20所述的二氟泼尼酯制剂，其特征是所述胶凝剂包括但不仅限于卡波姆、去乙酰化结冷胶、卡拉胶、黄原胶、西黄蓍胶、明胶、聚羧乙烯、海藻酸钠、纤维素衍生物、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物（PEG-PLGA）；N-异丙基丙烯酰胺（NiPAAM）共聚物或木聚糖中的一种或几种。
22.如权利要求21所述的二氟泼尼酯制剂，其特征所述的纤维素衍生物包括但不仅限于羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐中的一种。
23.如权利要求20所述的二氟泼尼酯制剂，其特征是还包括保湿剂、抗菌防腐剂、乳化剂、pH调节剂中的一种或几种。
24.如权利要求3所述的二氟泼尼酯制剂，其特征是制备成混悬剂，含有作为活性成分的二氟泼尼酯晶型I微粉和水。
25.如权利要求24所述的二氟泼尼酯制剂，其特征是所述的混悬剂，还含有助悬剂、缓冲剂、抗菌防腐剂、渗透压调节剂中的一种或几种。
26.如权利要求25所述的二氟泼尼酯制剂，其特征是所述助悬剂包括但不仅限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐中的一种。
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