CN111233894B - 一种头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的合成产物异构化低且难分离的问题，提供一种头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法，包括在非水溶性有机溶剂一中加入7‑ATCA、BSA和有机碱一进行异构化反应，反应结束后，加水，静置分液，收集水相，再向收集的水相中加酸调pH值至2.0‑3.0，得到7‑ATCAδ³异构体：在有机碱二存在下，将7‑ATCAδ³异构体与AE活性酯进行缩合反应，得到相应的头孢妥仑δ³异构体盐：将头孢妥仑δ³异构体盐与特戊酸碘甲酯进行反应，得到头孢妥仑匹酯δ³异构体，本发明具有异构化率高，且能提高产品的收率及纯度和易于分离操作。

Description

一种头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。

背景技术

头孢妥仑匹酯的化学名为2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，其化学结构式如下所示：

头孢妥仑匹酯(Cefditoren pivoxil)是由日本明治制果株式会社开发的酯型口服第三代头孢烯类抗生素，1994年首次再日本上市，2001年4月在中国上市，商品名为美爱克，临床上主要用于治疗由革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌所引起的感染。本品具有广泛的抗菌作用，尤其对葡萄球菌属、链球菌等革兰氏阳性菌，大肠杆菌、卡他布兰汉球菌、克雷白杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌等革兰氏阴性菌，以及消化链球菌属、拟杆菌属等厌氧菌的抗菌能力比已有的头部烯类优越。该药的作用机制为抑制细菌细胞壁合成，具有抗菌谱广、疗效显著、安全稳定，口服吸收好等特点。

新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定与药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。杂质的存在不仅影响药物的纯度，也会带来非治疗性的副作用，必须控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。对于药物研发人员来说，主要工作除了开发高效的原料药合成工艺，更重要的是研究药物中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研发人员首先会定向合成工艺杂质，其次优化工艺开发高效的杂质合成路线，并获得杂质对照品，供原料药质量研究工作的开展。

而对于头孢妥仑匹酯在合成的过程中同样存在一些杂质，其中，对于头孢妥仑匹酯δ³异构体作为头孢妥仑匹酯质量控制中的重要杂质之一，目前，很少有文献报道该杂质的合成方法，仅是有些相关报道是以头孢妥仑匹酯为原料，在浓氨水条件下进行异构化反应，最后过柱提纯得到产品。该方法需长时间在高温碱性条件下进行，易造成头孢妥仑匹酯开环降解成其他杂质，且异构化转化率极低，且采用过柱提纯的操作也较难操作，收率低，且由于采用的原料头孢妥仑匹酯与其δ³异构体的极性非常相似，很难分离，提取的难度也较大，流动相也很难选择。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法，解决的问题如何提高异构化率，使产物易于分离和高收率的特点。

本发明的目的通过以下技术方案得以实现，一种头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

A、在非水溶性有机溶剂一中加入头孢母核式Ⅱ化合物7-ATCA、BSA(N,O-双三甲硅基乙酰胺)和有机碱一进行异构化反应，反应结束后，向反应液中加水，静置分液，收集水相，再向收集的水相中加酸调pH值至2.0-3.0，得到式Ⅲ化合物7-ATCAδ³异构体：

B、在有机碱二存在下，将式Ⅲ化合物7-ATCAδ³异构体与AE活性酯进行缩合反应，得到相应的式Ⅳ化合物头孢妥仑δ³异构体盐：

上述式Ⅳ化合物中的Q对应相应的有机碱二；

C、将式Ⅳ化合物头孢妥仑δ³异构体盐与特戊酸碘甲酯进行反应，得到相应的产物式Ⅰ化合物头孢妥仑匹酯δ³异构体：

通过首先将母核7-ATCA进行异构化反应，再进一步通过缩合反应与酯化反应合成头孢妥仑匹酯δ³异构体，能够较好地提高产品的收率及纯度，且反应过程温和，易于操作，以及后处理过程简化，无需进行过柱分离。更进一步具体的讲，本发明在先将母核7-ATCA的异构化反应时，其反应温度温和，反应时间较短，能够更有效的减少其他降解开环杂质产生的可能性，且加入BSA，能够使异构化反应的过程中有效的保护母核7-ATCA中的氨基和羧基基团，使在有机碱一的作用下，高效的形成异构化产物，反应时间短，且在反应结束后，加入水使反应形成的中间产物进入水相，并通过酸化处理能够有效的将其中的BSA脱除，保证形成相应的异构化产物，且通过调节pH值析晶得到7-ATCAδ³异构体，具有收率及纯度较高的优点。同时，通过先将母核7-ATCA进行异构化后，能够使后续的反应更易于进行和分离产物，尤其是第三步酯化反应结束后，能够直接通过在溶剂中析晶来分离，且具有高收率和纯度的效果。无需采用过柱子提取，有效的解决了因采用过柱子提取存在的流动相不好选及不易操作的缺陷。实现了操作简便，且可大量生产，为药品安全使用提供了理论依据，对头孢妥仑匹酯的质量标准提供了有效的数据支持，为药物的临床安全使用提供有效保障。

在上述头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法中，作为优选，步骤A中所述有机碱一选自吡啶、三乙胺、二乙胺、哌啶和二异丙基胺中的一种或几种。能够有效实现异构化反应，且能够有效保证BSA对氨基和羧基的保护功能，且能够使反应在较温和的条件下进行，能避免母核开环，更好的实现高收率的效果。

在上述头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法中，作为优选，步骤A中所述头孢母核式Ⅱ化合物7-ATCA、BSA和有机碱一的摩尔比为1：2.0～3.0：1.1～2.0。能够更好的提高原料的利用率，且使BSA的摩尔当量在2.0～3.0的范围内，能够有效的实现同时对母核中的氨基和羧基的保护，使更好的保证具有更好的异构化产物收率。

在上述头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法中，对于步骤A中的非水溶性有机溶剂一的使用既能够使反应有效的进行，且也有利于后续处理的操作简化，更有利于分离出相应的中间体产物，也能使具有较高的收率和纯度效果。作为优选，步骤A中所述非水溶性有机溶剂一选自二氯甲烷、乙酸乙酯和三氯甲烷中的一种或几种。使反应更好的进行，且也有利于产物的分离和减少杂质的含量，且这些原料易于回收利用。

这里对于步骤A中的非水溶性有机溶剂的用量一般按照反应的常规用量加入即可，当然，这里最好是使母核7-ATCA：非水溶性有机溶剂一的质量比为1：10～15的用量加入溶剂。另外，对于步骤A中的酸化采用的盐酸最好采用稀盐酸进行调节，采用质量百分数为1％～15％的稀盐酸溶液。

在上述头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法中，作为优选，步骤A中所述异构化反应的温度为25～35℃。通过采用本发明的原料进行异构化反应，能够使反应在较低的温度条件下温和进行，能更好的避免母核的开环，减少杂质的产生，提高了中间产物的纯度和收率效果。

在上述头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法中，作为优选，步骤C中所述反应在N,N-二甲基甲酰胺中进行。使反应更温和的进行，而对于N,N-二甲基甲酰胺的用量一般按照本领域合成反应的溶剂用量即可，当然，最好是使头孢妥仑δ3异构体盐：N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1：15～25。

在上述头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法中，作为优选，步骤C中所述反应结束后，向反应液中加入非水溶性有机溶剂二和水的混合溶剂在温度为25～35℃的条件下进行搅拌充分后，静置分液，收集有机层，将收集的有机层浓缩蒸去溶剂，再加入非水溶性有机溶剂三，搅拌析晶充分，过滤，得到相应的式Ⅰ化合物头孢妥仑匹酯δ³异构体。由于本发明通过步骤A中的异构化处理后，能够有效的保证具有高收率和纯度的头孢母核δ³异构体的中间体，从而使这里的反应结束后，无需采用高要求的过柱分离，也就无需考虑极性相似的问题，只需直接在溶剂中进行搅拌析晶分离即可，大大的简化了操作，且得到的产物收率和纯度较能够得到保证。作为进一步的优选，所述非水溶性有机溶剂二选自乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或几种；非水溶性有机溶剂三采用不良溶剂，对产物的溶解性低，有利于结晶析出，最好使所述非水溶性有机溶剂三选自异丙醚和环己烷中的一种或几种。

在上述头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法中，步骤B中的缩合反应最好在有机溶剂和水的混合溶剂中，最好采用水溶性有机溶剂和水的混合溶剂，这样相当于使反应在均相体系中进行，更有利于反应的进行，提高中间产物的收率和纯度效果。作为优选，步骤B中的水溶性有机溶剂选自四氢呋喃和/或丙酮，有机碱二采用三乙胺，且在缩合反应结束后，还包括向反应液中加入非水溶性有机溶剂四进行搅拌后，静置分液，收集水相，将得到的水相进行浓缩除去溶剂，得到相应的浓缩物式Ⅳ化合物头孢妥仑δ³异构体三乙胺盐：

具有中间产物收率高的优点，且过程易于控制和操作。上述有机溶剂如四氢呋喃或丙酮的用量最好采用头孢母核δ³异构体：有机溶剂的质量比为1：15～20。对于有机溶剂采用四氢呋喃或丙酮能够溶于水，而使反应在有机溶剂和水的混合溶剂中进行，相当于是反应在均相溶剂体系中进行，有利于反应更好的进行，提高产物收率；

这里的缩合反应结束后的后处理中用到的非水溶性有机溶剂四的用量最好是按头孢母核δ³异构体：非水溶性有机溶剂四的质量比为1：5～15。

在上述头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法中，作为优选，步骤B中的有机碱二选自吡啶、三乙胺、二乙胺、哌啶和二异丙基胺中的一种或几种。能够使缩合反应有效进行，且反应温和的优点。进一步的优选，所述7-ATCAδ³异构体：有机碱二的摩尔比为1：1.1～2.0。作为优选，步骤B中所述非水溶性有机溶剂四选自二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或两种。

本头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法的反应方程式可通过如下所示过程表示：

上述反应方程式中的步骤B中的有机碱二以采用三乙胺时为例，也就是相当于对应的式Ⅳ化合物中的Q为TEA(三乙胺)。

综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：

1.通过首先将母核7-ATCA进行异构化反应，再进一步通过缩合反应与酯化反应合成头孢妥仑匹酯δ³异构体，能够较好地提高产品的收率及纯度，且反应过程温和，易于操作，以及后处理过程简化，无需进行过柱分离。且加入BSA，能够使异构化反应的过程中有效的保护母核7-ATCA中的氨基和羧基基团，使在有机碱一的作用下，高效的形成异构化产物，反应时间短，具有收率及纯度较高的优点。最终产物的纯度95.0％以上，且总摩尔收率基本在70.0％以上。

2.通过采用本发明采用头孢母核异构化处理后，再进行后续的缩合和酯化反应，能够使酯化反应后的产物直接通过在溶剂中析晶来分离，无需采用过柱子提取，有效的解决了因采用过柱子提取存在的流动相不好选以及不易操作的缺陷，且具有高收率和纯度的效果。

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。

本发明头孢妥仑匹酯δ³异构体的合成方法具体操作如下：

在洁净的反应瓶中，反应瓶的大小可根据投料量的多少进行选择，在反应瓶中将如式Ⅱ所示的头孢母核7-ATCA溶于非水溶性有机溶剂一中，再加入BSA(N,O-双三甲硅基乙酰胺)，能够使反应过程中有效的保护头孢母核7-ATCA中的氨基和羧基基团，提高反应的有效性，减少其它副反应的产物，并控制温度在25～35℃下加入有机碱一进行异构化反应，搅拌反应0.5～1小时，在异构化反应结束后，控温在25～35℃下往反应液中加入适量的水，搅拌5～15分钟，静置分液；分层充分后，分液弃掉有机层，控温25～35℃，往水层料液中加入酸，进行调节pH值为2.0～3.0，降温至5～15℃，搅拌析晶1～2小时。过滤，干燥得到相应的式Ⅲ化合物7-ATCAδ³异构体，纯度为95.0％以上，摩尔收率能够达到90.0％以上。

作为更优的方案，最好使上述的头孢母核式Ⅱ化合物7-ATCA：BSA：有机碱一的摩尔比为1：2.0～3.0：1.1～2.0，有机碱一优选采用三乙胺、二异丙基胺、哌啶、吡啶或二乙胺等，而非水溶性有机溶剂一选自二氯甲烷、乙酸乙酯和三氯甲烷中的一种或几种；使反应更好的进行，用上述摩尔当量的用量比例，也能够更好的利用原料，减少原料的浪费。最好使上述的稀酸采用稀盐酸进行调酸处理，质量百分数一般采用5.0％～10％的稀盐酸，当然，也可采用稀硫酸调节，这里加酸主要在于将反应液的体系pH值调至2.0～3.0。

然后，进行下一步操作，具体为：将水溶性有机溶剂与水的混合液加入洁净的反应瓶中并降温至5～15℃，这里最好使水溶性有机溶剂与水的体积比为1.5～3.0:1，这里的水溶性有机溶剂最好采用四氢呋喃和/或丙酮，再加入相应用量的7-ATCAδ³异构体与AE活性酯，搅拌溶解充分，这里的7-ATCAδ³异构体与AE活性酯的摩尔比为1：1.1～2.0，然后，控温在5～15℃，再往料液中加入有机碱二进行缩合反应2～3小时，上述的有机碱二最好采用三乙胺、二异丙基胺、哌啶、吡啶或二乙胺等，在缩合反应结束后，往反应液中加入非水溶性有机溶剂四，最好使采用的非水溶性有机溶剂四选自二氯甲烷或乙酸乙酯等等对这里相应的中间产物溶解性差的不良溶剂，搅拌5～15分钟，静置分液，分液弃掉有机层，收集水层料液到反应瓶中，再将收集的水层料液进行减压浓缩至干，得到式Ⅳ化合物头孢妥仑δ³异构体盐，纯度为90.0％以上，摩尔收率为92.0％以上。对应的式Ⅳ化合物头孢妥仑δ³异构体盐对应上述有机碱二的选择得到相应的盐，如有机碱二采用三乙胺，则相应的为头孢妥仑δ³异构体三乙胺盐；如有机碱二采用二异丙胺，则相应的为头孢妥仑δ³异构体二异丙胺盐。这里的头孢妥仑δ³异构体盐可直接进入下一步反应或也可取出另外投入反应瓶中进行反应。

这里直接在上述有浓缩物的反应瓶中将头孢妥仑δ³异构体盐溶于有机溶剂中，有机溶剂最好采用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，降温至-30～-20℃，然后，往反应液中加入特戊酸碘甲酯，最好使7-ATCAδ³异构体：特戊酸碘甲酯的摩尔比为1：1.1～2.0，控温-30～-20℃，搅拌反应3～4小时；反应结束后，往反应液中加入非水溶性有机溶剂二与水的混合液，最好使非水溶性有机溶剂二与水的体积比为1.0～2.0:1，这里的非水溶性有机溶剂二对相应的产物具有较好的溶解性，最好使非水溶性有机溶剂二采用乙酸乙酯或二氯甲烷等对这里的产物能溶解的溶剂，搅拌5～15分钟，静置分液；弃掉水层，收集有机层，并将收集的有机层投入到反应瓶中进行减压浓缩至一定体积，一般蒸去料液体积量的三分之一到三分之二即可，然后，再控温15～25℃，再加入非水溶性有机溶剂三采用异丙醚或环己烷等对产物溶解性差的不良溶剂，这有利于析晶过程中产物充分析出，但并不限于此，这里的非水溶性有机溶剂三的用量一般按照上述蒸去部分体积后的剩余料液体积的1.5～3.0倍，进行析晶1～2小时，过滤，干燥得到头孢妥仑匹酯δ³异构体，纯度为95.0％以上，摩尔收率为85.0％以上。

实施例1

在洁净的反应瓶中将如式Ⅱ所示的头孢母核7-ATCA 32.3g(0.1mol，1eq)溶于二氯甲烷323g中，再加入50.9g(0.25mol，2.5eq)BSA(N,O-双三甲硅基乙酰胺)，搅拌均匀后，于25～35℃下加入11.1g(0.11mol，1.1eq)有机碱三乙胺并控制温度在25～30℃的条件下进行异构化反应，搅拌反应0.5～1小时，异构化反应结束后，将反应液控温25～35℃下往反应液中加入水100mL，搅拌5～15分钟，静置分层充分后，分液弃掉有机层，收集水层料液在反应瓶中，并控温在25～35℃，往水层料液中加入质量百分数为5％的稀盐酸溶液，进行调节pH值至2.0～3.0，调好基本稳定后，缓慢降温至5～15℃进行搅拌充分析晶1～2小时，析晶结束后，过滤，滤饼用20mL去离子水洗涤后，得湿品，放入烘箱内进行烘干，干燥得到中间产物7-ATCAδ³异构体29.1g，纯度为95.0％以上，摩尔收率为90.0％。

在另一反应瓶中，将243g有机溶剂四氢呋喃与100g去离子水的混合液投入到洁净的反应瓶中并降温至5～15℃，再加入上述得到的7-ATCAδ³异构体16.2g(0.05mol，1eq)以及AE活性酯21.0g(0.06mol，1.2eq)，搅拌溶解充分后，控温5～15℃，再往料液中加入三乙胺5.6g(0.06mol，1.1eq)，加毕后，控温在5～15℃，进行缩合反应2～3小时，反应结束后，往反应液中加入100g乙酸乙酯溶剂，搅拌5～15分钟，静置分液充分后，分液弃掉有机层，收集水层料液，并将水层料液进行减压浓缩至干除去溶剂，得到浓缩物头孢妥仑δ³异构体三乙胺盐，纯度为92.1％，摩尔收率为92.0％。

将上述得到的浓缩物头孢妥仑δ³异构体三乙胺盐溶于250g DMF溶剂中，降温至-30～-20℃，往料液中加入14.5g(0.06mol，1.2eq)特戊酸碘甲酯，加毕后，继续控温在-30～-20℃，搅拌反应3～4小时，反应结束后，往反应液中加入150g乙酸乙酯与100g水的混合液，搅拌5～15分钟，静置分液，弃掉水层，收集的有机层进行减压浓缩至一定体积，一般蒸去反应液体积量的三分之二左右，再控温在15～25℃，再加入不良溶剂异丙醚100mL，进行搅拌析晶1～2小时，析晶结束后，过滤，干燥得到产物头孢妥仑匹酯δ³异构体26.4g，纯度为95.8％，摩尔收率为85.0％。

实施例2

在洁净的反应瓶中将如式Ⅱ所示的头孢母核7-ATCA 32.3g(0.1mol，1eq)溶于二氯甲烷485g中，再加入61g(0.3mol，3.0eq)BSA(N,O-双三甲硅基乙酰胺)，搅拌均匀后，于25～30℃下加入15.2g(0.15mol，1.5eq)有机碱三乙胺并控制温度在25～30℃的条件下进行异构化反应，搅拌反应1.0小时，异构化反应结束后，将反应液控温25～30℃下往反应液中加入水150mL，搅拌15分钟，静置分层充分后，分液弃掉有机层，收集水层料液在反应瓶中，并控温在25～35℃，往收集的水层料液中加入质量百分数为10％的稀盐酸溶液，进行调节pH值至2.0～2.5，调好基本稳定后，缓慢降温至5～10℃进行搅拌充分析晶2.0小时，析晶结束后，过滤，滤饼用25mL去离子水洗涤后，得湿品，放入烘箱内进行烘干，干燥得到中间产物7-ATCAδ³异构体29.9g，纯度为98.5％，摩尔收率为92.3％。

在另一反应瓶中，将300g有机溶剂丙酮与150g去离子水的混合液投入到洁净的反应瓶中并降温至5～10℃，再加入上述得到的7-ATCAδ³异构体16.2g(0.05mol，1eq)以及AE活性酯26.3g(0.075mol，1.5eq)，搅拌溶解充分后，控温5～10℃，再往料液中加入三乙胺7.6g(0.075mol，1.5eq)，加毕后，控温在5～10℃，进行缩合反应2.5小时，反应结束后，往反应液中加入150g乙酸乙酯溶剂，搅拌15分钟，静置分液充分后，分液弃掉有机层，收集水层料液，并将水层料液进行减压浓缩至干除去溶剂，得到浓缩物头孢妥仑δ³异构体三乙胺盐，纯度为94.8％，摩尔收率为93.2％。

将上述得到的浓缩物头孢妥仑δ³异构体三乙胺盐溶于250g DMF溶剂中，降温至-25～-20℃，往料液中加入18.2g(0.075mol，1.5eq)特戊酸碘甲酯，加毕后，继续控温在-25～-20℃，搅拌反应4小时，反应结束后，往反应液中加入150g二氯甲烷与100g水的混合液，搅拌15分钟，静置分液，弃掉水层，收集的有机层进行减压浓缩至一定体积，一般蒸去反应液体积量的三分之二左右，再控温在15～20℃，再加入不良溶剂环己烷100mL，进行搅拌析晶2小时，析晶结束后，过滤，干燥得到产物头孢妥仑匹酯δ³异构体27.1g，纯度为98.6％，摩尔收率为87.2％。

实施例3

在洁净的反应瓶中将如式Ⅱ所示的头孢母核7-ATCA 32.3g(0.1mol，1eq)溶于乙酸乙酯400g中，再加入40.7g(0.2mol，2.0eq)BSA(N,O-双三甲硅基乙酰胺)，搅拌均匀后，于25～30℃下加入20.2g(0.2mol，2.0eq)二异丙基胺并控制温度在25～30℃的条件下进行异构化反应，搅拌反应1.0小时，异构化反应结束后，将反应液控温25～30℃下往反应液中加入水150mL，搅拌15分钟，静置分层充分后，分液弃掉有机层，收集水层料液在反应瓶中，并控温在25～35℃，往收集的水层料液中加入质量百分数为10％的稀盐酸溶液，进行调节pH值至2.5～3.0，调好基本稳定后，缓慢降温至5～10℃进行充分搅拌析晶2.0小时，析晶结束后，过滤，滤饼用25mL去离子水洗涤后，得湿品，放入烘箱内进行烘干，干燥得到中间产物7-ATCAδ³异构体29.7g，纯度为98.7％，摩尔收率为91.8％。

在另一反应瓶中，将240g有机溶剂四氢呋喃与100g去离子水的混合液投入到洁净的反应瓶中并降温至5～10℃，再加入上述得到的7-ATCAδ³异构体16.2g(0.05mol，1eq)以及AE活性酯35.1g(0.1mol，2.0eq)，搅拌溶解充分后，控温5～10℃，再往料液中加入二异丙基胺10.1g(0.1mol，2.0eq)，加毕后，控温在5～10℃，进行缩合反应2.0小时，反应结束后，往反应液中加入150g乙酸乙酯溶剂，搅拌15分钟，静置分液充分后，分液弃掉有机层，收集水层料液，并将水层料液进行减压浓缩至干除去溶剂，得到浓缩物头孢妥仑δ³异构体二异丙基胺盐，纯度为95.6％，摩尔收率为92.6％。

将上述得到的浓缩物头孢妥仑δ³异构体二异丙基胺盐溶于300g DMF溶剂中，降温至-25～-20℃，往料液中加入24.2g(0.1mol，2.0eq)特戊酸碘甲酯，加毕后，继续控温在-25～-20℃，搅拌反应3.5小时，反应结束后，往反应液中加入150g乙酸乙酯与100g水的混合液，搅拌15分钟，静置分液，弃掉水层，收集的有机层进行减压浓缩至一定体积，一般蒸去反应液体积量的三分之二左右，再控温在15～20℃，再加入不良溶剂环己烷70mL，进行搅拌析晶2小时，析晶结束后，过滤，干燥得到产物头孢妥仑匹酯δ³异构体27.2g，纯度为98.2％，摩尔收率为87.8％。

实施例4

在洁净的反应瓶中将如式Ⅱ所示的头孢母核7-ATCA 32.3g(0.1mol，1eq)溶于乙酸乙酯350g中，再加入57.0g(0.28mol，2.8eq)BSA(N,O-双三甲硅基乙酰胺)，搅拌均匀后，于28～32℃下加入15.8g(0.2mol，2.0eq)吡啶并控制温度在28～32℃的条件下进行异构化反应，搅拌反应1.0小时，异构化反应结束后，将反应液控温28～32℃下往反应液中加入水100mL，搅拌15分钟，静置分层充分后，分液弃掉有机层，收集水层料液在反应瓶中，并控温在28～32℃，往收集的水层料液中加入质量百分数为15％的稀盐酸溶液，进行调节pH值至2.0～2.5，调好基本稳定后，缓慢降温至5～8℃进行充分搅拌析晶2.0小时，析晶结束后，过滤，滤饼用25mL去离子水洗涤后，得湿品，放入烘箱内进行烘干，干燥得到中间产物7-ATCAδ³异构体29.8g，纯度为98.4％，摩尔收率为92.1％。

在另一反应瓶中，将280g有机溶剂四氢呋喃与120g去离子水的混合液投入到洁净的反应瓶中并降温至5～10℃，再加入上述得到的7-ATCAδ³异构体16.2g(0.05mol，1eq)以及AE活性酯24.5g(0.07mol，1.4eq)，搅拌溶解充分后，控温5～8℃，再往料液中加入吡啶5.9g(0.075mol，1.5eq)，加毕后，控温在5～8℃，进行缩合反应1.5小时，反应结束后，往反应液中加入150g环己烷溶剂，搅拌15分钟，静置分液充分后，分液弃掉有机层，收集水层料液，并将水层料液进行减压浓缩至干除去溶剂，得到浓缩物头孢妥仑δ³异构体吡啶盐，纯度为95.3％，摩尔收率为92.4％。

将上述得到的浓缩物头孢妥仑δ³异构体吡啶盐溶于300g DMF溶剂中，降温至-25～-20℃，往料液中加入24.2g(0.1mol，2.0eq)特戊酸碘甲酯，加毕后，继续控温在-25～-20℃，搅拌反应3.5小时，反应结束后，往反应液中加入150g乙酸乙酯与100g水的混合液，搅拌15分钟，静置分液，弃掉水层，收集的有机层进行减压浓缩至一定体积，一般蒸去反应液体积量的三分之二左右，再控温在15～20℃，再加入不良溶剂异丙醚130mL，进行搅拌析晶2小时，析晶结束后，过滤，干燥得到产物头孢妥仑匹酯δ³异构体27.3g，纯度为98.4％，摩尔收率为88.1％。

本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (9)

1.一种头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

A、在非水溶性有机溶剂一中加入头孢母核式Ⅱ化合物7-ATCA、BSA和有机碱一进行异构化反应，反应结束后，向反应液中加水，静置分液，收集水相，再向收集的水相中加酸调pH值至2.0-3.0，得到式Ⅲ化合物7-ATCAδ³异构体：

B、在有机碱二存在下，将式Ⅲ化合物7-ATCAδ³异构体与AE活性酯进行缩合反应，得到相应的式Ⅳ化合物头孢妥仑δ³异构体盐：

上述式Ⅳ化合物中的Q对应相应的有机碱二；

C、将式Ⅳ化合物头孢妥仑δ³异构体盐与特戊酸碘甲酯在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中控制温度在-30℃～-20℃进行反应，得到相应的产物式Ⅰ化合物头孢妥仑匹酯δ³异构体：

2.根据权利要求1所述头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法，其特征在于，步骤A中所述有机碱一选自吡啶、三乙胺、二乙胺、哌啶和二异丙基胺中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法，其特征在于，步骤A中所述头孢母核式Ⅱ化合物7-ATCA：BSA：有机碱一的摩尔比为1：2.0～3.0：1.1～2.0。

4.根据权利要求1所述头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法，其特征在于，步骤A中所述非水溶性有机溶剂一选自二氯甲烷、乙酸乙酯和三氯甲烷中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法，其特征在于，步骤A中所述异构化反应的温度为25～35℃。

6.根据权利要求1所述头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法，其特征在于，步骤C中所述反应结束后，向反应液中加入非水溶性有机溶剂二和水的混合溶剂在温度为25～35℃的条件下进行搅拌充分后，静置分液，收集有机层，将收集的有机层浓缩蒸去溶剂，再加入非水溶性有机溶剂三，搅拌析晶充分，过滤，得到相应的式Ⅰ化合物头孢妥仑匹酯δ³异构体。

7.根据权利要求6所述头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法，其特征在于，所述非水溶性有机溶剂二选自乙酸乙酯和二氯甲烷中一种或几种；所述非水溶性有机溶剂三选自异丙醚和环己烷中的一种或几种。

8.根据权利要求1-5任意一项所述头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法，其特征在于，步骤B中所述缩合反应在有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所述有机碱二采用三乙胺；有机溶剂选自四氢呋喃和/或丙酮，且在缩合反应结束后，还包括向反应液中加入非水溶性有机溶剂四进行搅拌后，静置分液，收集水相，将得到的水相进行浓缩除去溶剂，得到相应的浓缩物式Ⅳ-1化合物头孢妥仑δ³异构体三乙胺盐：

9.根据权利要求1-5任意一项所述头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法，其特征在于，步骤B中的有机碱二选自吡啶、三乙胺、二乙胺、哌啶和二异丙基胺中的一种或几种。