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CN107056816B - 一种头孢噻呋钠的结晶方法 - Google Patents

一种头孢噻呋钠的结晶方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种头孢噻呋钠的结晶方法，头孢噻呋中间体与AE活性酯反应后，先加水调pH萃取到水层，水层再加乙酸乙酯，调pH转移到乙酸乙酯层，活性炭脱色，在乙酸乙酯体系中加成盐剂成盐。本发明在结晶过程中，料液先反复转相，再活性炭脱色，除杂能力更强，一步法合成钠盐，操作简单适合工业化生产。

Description

一种头孢噻呋钠的结晶方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种头孢噻呋钠的结晶方法。
背景技术
头孢噻呋钠是兽医临床专用的第三代头孢类抗生素，具有广谱高效杀菌作用，对G+菌、G‐菌包括产β‐内酰胺霉菌株菌均有强大杀灭作用，本品肌肉和皮下注射后吸收迅速，主要用于菌毒重症感染和禽的大肠杆菌、沙门氏菌感染治疗。头孢噻呋钠化学名为(6R，7R)‐7‐[2‐(2‐氨基噻唑‐4‐基)‐(Z)‐2‐(甲氧亚胺基)乙酰胺基]‐3‐[(2‐呋喃基羰基)硫甲基]‐3‐头孢烯‐4‐羧酸钠，它一般是以7‐氨基头孢烷酸(7‐ACA)为原料，发生3位的缩合反应和7位的酰胺化反应制得头孢噻呋酸，经过头孢噻呋酸和钠盐合成而来。头孢噻呋钠为类白色至淡黄色粉末，在水中易溶，在丙酮中微溶，在乙醇中几乎不溶。头孢噻呋钠稳定性较差，易发生降解。工业上通常采取水体系结晶和溶媒结晶，水中结晶母液损失大，收率低。溶媒结晶易导致溶媒残留超标，产品流动性差。
中国专利文件CN104530085A(申请号：201410732808.9)公开了一种头孢噻呋钠的新制备方法，它以糠酰氯和硫氢化钠为原料先合成2‐呋喃甲硫羟酸，然后再以7‐ACA为原料，与2‐呋喃甲硫羟酸在三氟化硼乙醚络合物和乙腈条件下合成7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐头孢烯‐4‐羧酸，然后与AE‐活性酯反应后，直接与异辛酸钠反应得到头孢噻呋钠。但是，该方法在水相中合成头孢噻呋钠，产品收率低；同时由于头孢噻呋钠水溶液不稳定，极易水解导致杂质生成；蒸馏有机相也会导致杂质增大；水相料液活性炭脱色效果有限，产品颜色较深。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种头孢噻呋钠的结晶方法。该方法制得的头孢噻呋钠产品性状稳定，纯度高，显著降低产品结晶过程的溶剂残留，提高了药品使用的安全性，适合工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种头孢噻呋钠的结晶方法，包括步骤如下：
(a)在0～25℃，催化剂存在下，将7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐头孢烯‐4‐羧酸与AE‐活性酯加入到溶媒中进行酰化反应，得含头孢噻呋酸的反应体系；
(b)反应完成后，在10‐15℃下，加水，调pH＝5‐6，静置分层，取水相；头孢噻呋酸萃取到水相中；
(c)在10‐15℃下，向步骤(b)得到的水相中加入乙酸乙酯，调pH＝2‐3，静置，取有机相；头孢噻呋酸萃取到有机相中；
(d)在10‐15℃下，向步骤(c)得到的有机相中加入活性炭进行脱色，过滤，用洗液进行洗涤过滤，合并滤液；
(e)在15‐20℃下，向步骤(d)得到的滤液中缓慢滴加成盐剂，养晶30‐60min；
(f)待晶体析出时，向体系滴加晶体析出剂，降温至0‐5℃，养晶60‐90min；过滤，洗液洗涤固体并真空干燥，得到头孢噻呋钠产品。
根据本发明，优选的，步骤(a)中所述的溶媒为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种，所述的催化剂为三乙胺；
7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐头孢烯‐4‐羧酸与催化剂的质量比为10：(3‐8)，7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐头孢烯‐4‐羧酸的质量与溶媒的体积之比为10：(60‐80)g/mL；
优选的，反应时间为0.5‐1.5h。
根据本发明，优选的，步骤(b)中水的加入体积量为整个反应体系体积的20‐50％。
根据本发明，优选的，步骤(c)中乙酸乙酯的加入体积量为水相体积的40‐50％。
根据本发明，优选的，步骤(b)和(c)中调节pH所用试剂为盐酸、硫酸、磷酸或乙酸。
根据本发明，优选的，步骤(d)中活性炭的加入质量与有机相的体积之比为1：(80‐120)g/mL；所述的洗液为丙酮或/和乙酸乙酯。
根据本发明，优选的，步骤(e)中所述的成盐剂为异辛酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠或/和乳酸钠，成盐剂与滤液中头孢噻呋酸的摩尔比为1:(1.0‐1.5)。
根据本发明，优选的，步骤(f)中所述的晶体析出剂为丙酮或/和乙酸乙酯；晶体析出剂的添加质量为体系中头孢噻呋酸质量的6‐10倍。
本发明选用乙酸乙酯作为溶媒体系，采用乙酸乙酯作为结晶溶剂，通过萃取转相除杂，有机相脱色，料液加盐结晶，过程简单，操作简便，适合于工业化生产；另一方面降低了母液损失，大大提高了收率。
本发明的有益效果：
1、本发明方法采用三类溶剂乙酸乙酯和丙酮作为产品结晶体系的溶剂，根据ICH要求产品残留限度不高于5000ppm，相对其他溶剂容易干燥，大大降低了产品溶媒残留超标的风险。所制备的头孢噻呋钠，产品颜色浅、粒度大小均一、杂质含量低、稳定性好，纯度可达99％。
2、本发明方法降低了母液损失，提高了收率，收率可达90.2％。
3、本发明的料液先反复转相，再活性炭脱色，除杂能力更强，一步法合成钠盐，操作简单适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制得产品的高效液相色谱图。
图2为本发明实施例2制得产品的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细说明，而不是限定本发明的保护范围。
实施例中所用原料，如无特殊说明均为常规市购产品。
实施例1
反应瓶中加入50mL二氯甲烷，10mL甲醇，10mL丙酮，控温0～25℃，投料10g 7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐头孢烯‐4‐羧酸，缓慢加入5g三乙胺，搅拌至完全溶解；加入12g AE‐活性酯，溶清后继续反应1h；10‐15℃下，向反应液加30mL水，4N盐酸调pH＝5‐6，静置分层，保持温度10‐15℃，向水层料液补加30mL乙酸乙酯，4N盐酸调pH＝2‐3，将噻呋酸萃取到有机层，加入0.3g活性炭，脱色30min，过滤，用10mL乙酸乙酯洗涤活性炭，合并滤液；在15‐20℃下，向滤液缓慢滴加成盐剂(6g异辛酸钠用20g乙酸乙酯)，养晶30‐60min；待晶体大量析出，向体系滴加晶体析出剂丙酮，降温至0‐5℃，养晶60‐90min；过滤，分别用乙酸乙酯、丙酮洗涤产品，50℃真空干燥，得到白色固体14.40g，收率89.8％，纯度99.28％。
本实施例制得的最终产品的高效液相色谱图如图1所示，峰数据如表1所示。
表1
<峰表>
检测器A254nm
实施例2
反应瓶中加入50mL丙酮，10mL甲醇，10mL乙酸乙酯，控温0～25℃，投料10g 7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐头孢烯‐4‐羧酸，缓慢加入5g三乙胺，搅拌至完全溶解；加入12g AE‐活性酯，溶清后继续反应1h；10‐15℃下，向反应液加30mL水，4N盐酸调pH＝5‐6，静置分层，保持温度10‐15℃，向水层料液补加30mL乙酸乙酯，4N盐酸调pH＝2‐3，将噻呋酸萃取到有机层，加入0.3g活性炭，脱色30min，过滤，用10mL乙酸乙酯洗涤活性炭，合并滤液；在15‐20℃下，向滤液缓慢滴加成盐剂(6g异辛酸钠用20g乙酸乙酯)，养晶30‐60min；待晶体大量析出，向体系滴加晶体析出剂丙酮，降温至0‐5℃，养晶60‐90min；过滤，分别用乙酸乙酯、丙酮洗涤产品，50℃真空干燥，得到白色固体14.4g，收率89.8％，纯度99.33％。
本实施例制得的最终产品的高效液相色谱图如图2所示，峰数据如表2所示。
表2
<峰表>
检测器A 254nm
峰号 保留时间 面积 高度 面积％
1 24.859 5066 761 0.075
2 25.253 13356 2005 0.197
3 28.858 3169 341 0.047
4 29.403 5102 758 0.075
5 30.206 6747007 773447 99.328
6 32.358 5039 426 0.074
7 36.977 8351 1061 0.123
8 40.941 5584 925 0.082
总计 6792674 779724 100.000
实施例3
反应瓶中加入50mL四氢呋喃，10mL甲醇，10mL丙酮，控温0～25℃，投料10g 7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐头孢烯‐4‐羧酸，缓慢加入5g三乙胺，搅拌至完全溶解；加入12g AE‐活性酯，溶清后继续反应1h；10‐15℃下，向反应液加30mL水，40％硫酸调pH＝5‐6，静置分层，保持温度10‐15℃，向水层料液补加30mL乙酸乙酯，40％硫酸调pH＝2‐3，将噻呋酸萃取到有机层，加入0.3g活性炭，脱色30min，过滤，用10mL乙酸乙酯洗涤活性炭，合并滤液；在15‐20℃下，向滤液缓慢滴加成盐剂(6g异辛酸钠用20g乙酸乙酯)，养晶30‐60min；待晶体大量析出，向体系滴加晶体析出剂丙酮，降温至0‐5℃，养晶60‐90min；过滤，分别用乙酸乙酯、丙酮洗涤产品，50℃真空干燥，得到白色固体14.3g，收率89.2％，纯度99.0％。
实施例4
反应瓶中加入50mL二氯甲烷，10mL甲醇，10mL丙酮，控温0～25℃，投料10g 7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐头孢烯‐4‐羧酸，缓慢加入5g三乙胺，搅拌至完全溶解；加入12g AE‐活性酯，溶清后继续反应1h；10‐15℃下，向反应液加30mL水，4N盐酸调pH＝5‐6，静置分层，保持温度10‐15℃，向水层料液补加30mL乙酸乙酯，4N盐酸调pH＝2‐3，将噻呋酸萃取到有机层，加入0.3g活性炭，脱色30min，过滤，用10mL乙酸乙酯洗涤活性炭，合并滤液；在15‐20℃下，向滤液缓慢滴加成盐剂(3g乙酸钠用20g乙酸乙酯)，养晶30‐60min；待晶体大量析出，向体系滴加晶体析出剂丙酮，降温至0‐5℃，养晶60‐90min；过滤，分别用乙酸乙酯、丙酮洗涤产品，50℃真空干燥，得到白色固体14.1g，收率88.0％，纯度98.6％。
实施例5
反应瓶中加入50mL二氯甲烷，10mL甲醇，10mL丙酮，控温0～25℃，投料10g 7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐头孢烯‐4‐羧酸，缓慢加入5g三乙胺，搅拌至完全溶解；加入12g AE‐活性酯，溶清后继续反应1h；10‐15℃下，向反应液加30mL水，4N盐酸调pH＝5‐6，静置分层，保持温度10‐15℃，向水层料液补加30mL乙酸乙酯，4N盐酸调pH＝2‐3，将噻呋酸萃取到有机层，加入0.3g活性炭，脱色30min，过滤，用10mL乙酸乙酯洗涤活性炭，合并滤液；在15‐20℃下，向滤液缓慢滴加成盐剂(5g乳酸钠用20g乙酸乙酯)，养晶30‐60min；待晶体大量析出，向体系滴加晶体析出剂丙酮，降温至0‐5℃，养晶60‐90min；过滤，分别用乙酸乙酯、丙酮洗涤产品，50℃真空干燥，得到类白色固体14.3g，收率89.2％，纯度98.4％。
对比例
反应瓶中加入50mL二氯甲烷，控温0～25℃，投料10g 7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐头孢烯‐4‐羧酸，缓慢加入5g三乙胺，搅拌至完全溶解；加入12g AE‐活性酯，溶清后继续反应4h；向反应液滴加成盐剂(6g异辛酸钠+20g水)，搅拌1h后静置分层，分出水相，洗涤有机相，合并水相，水相加2g活性炭脱色；滤液滴加120mL四氢呋喃，分层；静置过夜分取上层四氢呋喃相，蒸馏回收四氢呋喃，将剩余液体转移到表面皿静止冷却结晶，甲醇重结晶，真空干燥得淡黄色产物6.8g，收率42.4％，纯度97.2％。
试验例
测试实施例1‐5和对比例产品的溶媒残留，结果如表1所示。
表1
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 对比例
丙酮 3000ppm 2890ppm 3120ppm 2830ppm 2950ppm 0
乙酸乙酯 1200ppm 1130ppm 1210ppm 1050ppm 1310ppm 0
四氢呋喃 0 0 0 0 0 9800ppm
二氯甲烷 20ppm 10ppm 20ppm 10ppm 20ppm 20ppm
甲醇 30ppm 20ppm 10ppm 10ppm 10ppm 0
根据ICH指导原则，丙酮、乙酸乙酯属三类溶剂，残留限度要求5000ppm；四氢呋喃属二类溶剂，残留限度要求720ppm；二氯甲烷属二类溶剂，残留限度要求600ppm，甲醇属二类溶剂，残留限度要求3000ppm。由表1可知，本发明采用三类溶剂结晶，不仅改善了产品晶型，提高了产品流动性，而且避免了产品残留溶剂超标的风险，提高了药品使用的安全性。

Claims (2)

1.一种头孢噻呋钠的结晶方法，包括步骤如下：
（a）在0～25℃，催化剂存在下，将7-氨-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸与AE-活性酯加入到溶媒中进行酰化反应，酰化反应时间为0.5-1.5h，得含头孢噻呋酸的反应体系；所述的催化剂为三乙胺；所述的7-氨-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸与催化剂的质量比为10：（3-8），7-氨-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的质量与溶媒的体积之比为10：（60-80）g/mL；
所述的溶媒为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种；
（b）反应完成后，在10-15℃下，加水，水的加入体积量为整个反应体系体积的20-50%；调pH=5-6，静置分层，取水相；头孢噻呋酸萃取到水相中；
（c）在10-15℃下，向步骤（b）得到的水相中加入乙酸乙酯，乙酸乙酯的加入体积量为水相体积的40-50%；调pH=2-3，静置，取有机相；头孢噻呋酸萃取到有机相中；
（d）在10-15℃下，向步骤（c）得到的有机相中加入活性炭进行脱色，过滤，用洗液进行洗涤过滤，合并滤液；
所述的洗液为丙酮、乙酸乙酯中的一种或任意组合；
（e）在15-20℃下，向步骤（d）得到的滤液中缓慢滴加成盐剂，所述的成盐剂为异辛酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、乳酸钠中的一种或任意组合，成盐剂与滤液中头孢噻呋酸的摩尔比为1:（1.0-1.5），养晶30-60min；
（f）待晶体析出时，向体系滴加晶体析出剂，所述的晶体析出剂为丙酮或/和乙酸乙酯；晶体析出剂的添加质量为体系中头孢噻呋酸质量的6-10倍；降温至0-5℃，养晶60-90min；过滤，洗液洗涤固体并真空干燥，得到头孢噻呋钠产品。
2.根据权利要求1所述的头孢噻呋钠的结晶方法，其特征在于，步骤（d）中活性炭的加入质量与有机相的体积之比为1：（80-120）g/mL。
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