CN111171001B - 一种parp抑制剂中间体的结晶方法 - Google Patents
一种parp抑制剂中间体的结晶方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111171001B CN111171001B CN201910405964.7A CN201910405964A CN111171001B CN 111171001 B CN111171001 B CN 111171001B CN 201910405964 A CN201910405964 A CN 201910405964A CN 111171001 B CN111171001 B CN 111171001B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- temperature
- water
- solvent
- iii
- crude compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 16
- MLYBNYNKVKCHHJ-MUUNZHRXSA-N methyl 6-fluoro-2-[(2R)-2-methyl-1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]pyrrolidin-2-yl]-1-(4-methylphenyl)sulfonylindole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)c1cc(F)cc2n(c(cc12)[C@@]1(C)CCCN1CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)c1ccc(C)cc1 MLYBNYNKVKCHHJ-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 33
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 22
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 19
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 15
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 11
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000005352 clarification Methods 0.000 claims description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- DENYZIUJOTUUNY-MRXNPFEDSA-N (2R)-14-fluoro-2-methyl-6,9,10,19-tetrazapentacyclo[14.2.1.02,6.08,18.012,17]nonadeca-1(18),8,12(17),13,15-pentaen-11-one Chemical compound FC=1C=C2C=3C=4C(CN5[C@@](C4NC3C1)(CCC5)C)=NNC2=O DENYZIUJOTUUNY-MRXNPFEDSA-N 0.000 abstract description 4
- 229950007072 pamiparib Drugs 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 11
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical group [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- -1 for example Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091007743 BRCA1/2 Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100025401 Breast cancer type 1 susceptibility protein Human genes 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 102000018658 Myotonin-Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010052185 Myotonin-Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010064218 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102100023652 Poly [ADP-ribose] polymerase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710144590 Poly [ADP-ribose] polymerase 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种PARP抑制剂Pamiparib的中间体(R)‑2‑(1‑(2‑(叔丁基氧基)‑2‑氧代乙基)‑2‑甲基吡咯烷‑2基)‑6‑氟‑1‑甲苯磺酰基‑1H‑吲哚‑4‑羧酸甲酯的结晶方法，所述结晶方法选择醇类或者醇/水混合溶剂作为结晶溶剂，且在降温析晶的过程中将温度降低至20℃以下。该方法将获得纯度较高的中间体，该工艺大大提高了大规模生产过程中中间体的纯度，提高了药品中间体的生产质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种PARP抑制剂中间体的结晶方法，特别涉及Pamiparib的中间体(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯
的结晶方法。
背景技术
WO2013/097225A1公开了作为聚(ADP-核糖基)转移酶(PARPs)抑制剂，并具体公开了化合物
即(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮，该化合物是一种聚二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合酶(PARP)的抑制剂，其对PARP-1/2具有高选择性，并能有效抑制具有BRCA1/2突变或其它HR缺陷的细胞系的增殖，在比奥拉帕尼低的多的剂量下显著诱导BRCA1突变乳腺癌异种移植物模型中的肿瘤消退，该化合物具有卓越的DMPK性质和显著的脑渗透性。WO2017/032289A1公开了(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-
4(5H)-酮大规模合成的制备方法，其中，
是Pamiparib制备过程中的重要中间体，在WO2017/032289A1所公开的大规模合成工艺中，
与
在Pd(Ph3)2C12和Cul的催化下生成该中间体
即(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(BG-11)。
BG-11是Pamiparib生产过程中关键的质量控制点，然而BG-11是一种极性较小的化合物，并且其在多种极性溶剂中均具有良好的溶解度，例如，室温下在诸如乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯甚至甲基叔丁基醚中都有比较好的溶解度，这给化合物的结晶的溶剂选择纯化带来了一定困难。这些极性有机溶剂或者混合溶剂均不适合作为BG-11的结晶溶剂。然而，本发明人在进行大量筛选实验时发现当重结晶溶剂选择醇类溶剂，或者醇/水混合溶剂时，且在降温析晶的过程中将温度降低至20℃以下，将获得纯度极高的BG-11，该工艺大大提高了大规模生产过程中中间体BG-11的纯度，可以得到BG-11的粉末状晶体，物料性状好，产物稳定，在后续生产步骤中使用方便。该结晶方法除杂能力极强，能够基本完全去除前面步骤形成和携带的有关杂质物质，产品HPLC(高效液相色谱)纯度接近100％。同时该结晶方法还能有效去除催化剂引入的钯和铜残留(典型批次中钯和铜残留可以分别控制到不超过10ppm)，因此极大地提高了药品中间体BG-11的生产质量。
发明内容
本发明涉及一种PARP抑制剂pamiparib的中间体
即(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(即BG-11，化合物1)的结晶方法，所述方法包含以下步骤：
(i)将化合物1粗品溶液加入极性溶剂1；所述极性溶剂1选自醇类溶剂或醇/水混合溶剂；
(ii)加热搅拌至澄清；
(iii)降温冷却，任选地加入晶种，加入水，析晶；
(iv)进一步降温并搅拌使晶态物质充分析出；所述的降温所至的温度为不高于20℃；
(V)分离晶态物质，用极性溶剂2/水混合液洗涤，任选地干燥所得物质，得到化合物1的结晶；
所述极性溶剂2选自醇类溶剂。
优选地，步骤(i)中所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或多种；醇/水的混合溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中一种或多种与水的混合溶剂。优选地，步骤(i)中所述极性溶剂1选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或所述醇类溶剂的混合溶剂；以及甲醇/水混合溶剂、乙醇/水混合溶剂、丙醇/水混合溶剂、异丙醇/水混合溶剂、正丁醇/水混合溶剂以及异丙醇/水混合溶剂。
优选地，步骤(i)所述极性溶剂1为甲醇，乙醇，异丙醇，乙醇/水混合溶剂，异丙醇/水混合溶剂，甲醇/水混合溶剂。
更优选，步骤(i)所述极性溶剂1为甲醇。
优选地，步骤(i)，化合物1粗品与极性溶剂1的质量比为1∶1～1∶10；优选为1∶4～1∶7；进一步优选为1∶4.5～1∶6.5。
优选地，步骤(i)所述的化合物1粗品的HPLC纯度为小于95％，优选小于90％，优选小于85％；最优选80％～95％。
优选地，步骤(ii)所述加热所至的温度为30℃-100℃；优选40℃-80℃；更优选为50℃-70℃。
优选地，步骤(iii)所述的降温所至的温度为25℃-50℃，优选为35℃-45℃。
优选地，步骤(iii)所述的降温方式可以是自然降温或则通过仪器控制程序降温。
优选地，步骤(iii)所述的降温时间根据实际使用的设备热交换能力决定。
优选地，步骤(iii)所述加入的水与化合物1粗品的质量比为0∶1～3∶1；优选为0.2∶1～1∶1；更优选为0.4∶1～0.8∶1。
优选地，步骤(iii)中，所述的晶种的加入量为相当于化合物1粗品质量的
0～10％，优选的加入量为0.3％～1％。在一些实施例中，不加晶种也可以析晶得到高纯度的化合物1。
优选地，步骤(iii)中，加入水的方式为缓慢加入，优选缓慢滴加。防止加入过快导致的暴析，从而影响产品质量。
优选地，步骤(iv)所述的降温所至的温度为-20℃～20℃，优选为-5℃～10℃。
优选地，步骤(iv)所述的降温方式是自然降温，或者通过仪器控制程序降温。
优选地，步骤(v)中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或多种。
优选地，步骤(v)中所述的分离为过滤。
优选地，步骤(v)所述的干燥为减压干燥，优选真空干燥。
优选地，步骤(v)所述的干燥温度为45℃～50℃下干燥，优选真空干燥，最优选减压真空干燥。
本发明的结晶方法选择醇类溶剂，或者醇/水混合溶剂作为结晶溶剂，且在降温析晶的过程中将温度降低至20℃以下，将获得纯度较高的BG-11，该工艺大大提高了大规模生产过程中中间体BG-11的纯度，提高了药品中间体的生产质量。
附图说明
图1是实施例1中获得的化合物1(BG-11)的X射线衍射图。
图2是实施例1中获得的化合物1(BG-11)的DSC谱图。
具体实施方式
实施例1
含有16.5g BG-11的粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入67.5g甲醇，加热至55℃，搅拌2h至澄清，降温至40℃，加入晶种，缓慢加入8.25g水，降温至5℃搅拌20h，过滤，滤饼用甲醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到13.9g化合物1，纯度99.53％，该化合物的晶体X衍射图如图1所示，该化合物的DSC如图2所示。
实施例2
含有16.5g BG-11的粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入97.5g甲醇，加热至55℃(回流)，搅拌2h至澄清，降温至40℃，加入晶种，缓慢加入8.25g水，降温至5℃搅拌20h，过滤，滤饼用甲醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到13.13g化合物1，纯度99.46％。
实施例3
含有16.5g BG-11的粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入82.5g甲醇，加热至50℃，搅拌2h至澄清，降温至35℃，加入晶种，缓慢加入8.25g水，降温至5℃搅拌20h，过滤，滤饼用甲醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到13.96g化合物1，纯度99.48％。
实施例4
合有16.5g BG-11的粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入82.5g甲醇，加热至68℃(回流)，搅拌2h至澄清，降温至43℃，加入晶种，缓慢加入8.25g水，降温至5℃搅拌20h，过滤，滤饼用甲醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到14.42g化合物1，纯度99.92％。
实施例5
含有16.5g BG-11粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入82.5g甲醇，加热至63℃，搅拌2h至澄清，降温至40℃，加入晶种，缓慢加入6.75g水，降温至5℃搅拌20h，过滤，滤饼用甲醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到15.07g化合物1，纯度100％。
实施例6
含有16.5g BG-11粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入82.5g甲醇，加热至63℃，搅拌2h至澄清，降温至40℃，加入晶种，缓慢加入9.75g水，降温至5℃搅拌20h，过滤，滤饼用甲醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到15.27g化合物1，纯度100％。
实施例7
合有16.5g BG-11的粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入82.5g甲醇，加热至63℃，搅拌2h至澄清，降温至40℃，加入晶种，缓慢加入8.25g水，降温至-3℃搅拌20h，过滤，滤饼用甲醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到15.47g化合物1，纯度99.82％。
实施例8
合有16.5g BG-11的粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入82.5g甲醇，加热至63℃，搅拌2h至澄清，降温至40℃，加入晶种，缓慢加入8.25g水，降温至13℃搅拌20h，过滤，滤饼用甲醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到16.26g化合物1，纯度100％。
实施例9
合有16.5g BG-11的粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入67.5g乙醇，加热至63℃，搅拌2h至澄清，降温至40℃，加入晶种，缓慢加入9.75g水，降温至5℃搅拌20h，过滤，滤饼用乙醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到化合物1。
实施例10
含有16.5g BG-11的粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入60g异丙醇，加热至63℃，搅拌2h至澄清，降温至35℃，加入晶种，缓慢加入10.5g水，降温至5℃搅拌20h，过滤，滤饼用异丙醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到化合物1。
需要说明的是，本发明实施例所使用的晶种的获得方式与实施例的方式(除加入晶种外)一致，任何一个实施例描述的方法都可以用来制备晶种。首次小批量制备该晶型不需要晶种，后续制备和生产可以用之前批次的产品作为晶种。加晶种主要是为了更好的控制结晶过程，使产品平稳的析出，防止暴析。加晶种不是必须操作，不加晶种也可以结晶获得需要的晶体。
对比实例1
按照与实施例1相同的方式来获得化合物1的结晶物，不同之处在于，将实施例1中的醇类溶剂替换为乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯或在甲基叔丁基醚。然而，根据溶解度数据，室温下化合物1在乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯，甚至在甲基叔丁基醚中都有很好的溶解度，这些溶剂或者混合溶剂不合适作为化合物1的结晶溶剂。因此，使用这些溶剂无法获得化合物1的结晶物。
对比实例2
含有15g BG-11的粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入60g甲醇，加热至63℃，搅拌2h至澄清，降温至40℃，加入晶种，缓慢加入8.25g水，降温至25℃搅拌1h，过滤，滤饼用甲醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到13.41g化合物1。当降温至25℃时过滤，损失率近10％(w/w)。
由对比试验结果可知，室温下使用乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯、甲基叔丁基醚均不能实现结晶。化合物1(BG-11)在醇类或者醇类/水混合溶剂中的溶解度随温度变化而显著变化，在较高温度时有较高的溶解度，而降温后溶解度显著降低，是合适的化合物1结晶溶剂。为得到较高的回收率，优选降温到20℃以下，使产品充分析出。
上文中已经用一般性说明、具体实施方式和试验对本发明做了详尽的描述，在不偏离本发明精神的基础上所做的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (22)
1.一种PARP抑制剂中间体的结晶方法，所述中间体为(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯
称为化合物1，所述方法包括以下步骤：
(i)将化合物1粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，然后加入极性溶剂1；所述极性溶剂1选自醇类溶剂或醇/水混合溶剂，化合物1粗品与极性溶剂1的质量比为1∶1～1∶10；
(ii)加热搅拌至澄清；
(iii)降温冷却，降温所至的温度为25℃-50℃，任选地加入晶种，加入水，析晶；
(iv)进一步降温并搅拌使晶体物质充分析出；所述的降温所至的温度为不高于20℃；
(V)分离晶态物质，用极性溶剂2/水混合液洗涤，任选地干燥所得物质，得到化合物1的结晶；所述的极性溶剂2选自醇类溶剂；
步骤(i)中所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或多种；醇/水的混合溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中一种或多种与水的混合溶剂；
步骤(v)中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法，步骤(i)，化合物1粗品与极性溶剂1的质量比为1∶4～1∶7。
3.根据权利要求1所述的方法，步骤(i)，化合物1粗品与极性溶剂1的质量比为1∶4.5～1∶6.5。
4.根据权利要求1所述的方法，步骤(ii)所述加热所至的温度为30℃-100℃。
5.根据权利要求1所述的方法，步骤(ii)所述加热所至的温度为40℃-80℃。
6.根据权利要求1所述的方法，步骤(ii)所述加热所至的温度为50℃-70℃。
7.根据权利要求1所述的方法，步骤(iii)所述的降温所至的温度为35℃-45℃。
8.根据权利要求1所述的方法，步骤(iii)所述加入的水与化合物1粗品的质量比为0∶1～3∶1。
9.根据权利要求1所述的方法，步骤(iii)所述的晶种的加入量为化合物1粗品质量的0～10％。
10.根据权利要求1所述的方法，步骤(iii)所述加入的水与化合物1粗品的质量比为0.2∶1～1∶1。
11.根据权利要求1所述的方法，步骤(iii)所述加入的水与化合物1粗品的质量比为0.4∶1～0.8∶1。
12.根据权利要求1所述的方法，步骤(iii)所述的晶种的加入量为化合物1粗品质量的0.3％～1％(w/w)。
13.根据权利要求1所述的方法，步骤(iii)中，加入水的方式为缓慢加入。
14.根据权利要求1所述的方法，步骤(iii)中，加入水的方式为缓慢滴加。
15.根据权利要求1所述的方法，步骤(iv)所述的降温所至的温度为-20℃～20℃。
16.根据权利要求1所述的方法，步骤(iv)所述的降温所至的温度为-5℃～10℃。
17.根据权利要求1所述的方法，步骤(i)所述的化合物1粗品的HPLC纯度为小于95％。
18.根据权利要求1所述的方法，步骤(i)所述的化合物1粗品的HPLC纯度为80％～95％。
19.根据权利要求1所述的方法，步骤(iii)或(iv)所述的降温方式分别独立地选自：自然降温或则通过仪器控制程序降温。
20.根据权利要求1所述的方法，步骤(v)所述的干燥为减压干燥。
21.根据权利要求1所述的方法，步骤(v)所述的干燥为真空干燥。
22.根据权利要求1所述的方法，步骤(v)所述的干燥为真空干燥，所述的干燥温度为45℃～50℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910405964.7A CN111171001B (zh) | 2019-05-16 | 2019-05-16 | 一种parp抑制剂中间体的结晶方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910405964.7A CN111171001B (zh) | 2019-05-16 | 2019-05-16 | 一种parp抑制剂中间体的结晶方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111171001A CN111171001A (zh) | 2020-05-19 |
| CN111171001B true CN111171001B (zh) | 2022-04-29 |
Family
ID=70624537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910405964.7A Active CN111171001B (zh) | 2019-05-16 | 2019-05-16 | 一种parp抑制剂中间体的结晶方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111171001B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1665809A (zh) * | 2001-06-21 | 2005-09-07 | 艾文蒂斯药品有限公司 | 氮杂吲哚 |
| WO2018059437A1 (en) * | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Beigene, Ltd. | Treatment cancers using combination comprising parp inhibitors |
| CN107922425A (zh) * | 2015-08-25 | 2018-04-17 | 百济神州有限公司 | 制备parp抑制剂、结晶形式的方法及其用途 |
| WO2018157794A1 (en) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Beigene, Ltd. | Crystalline forms of salts of fused tera or penta-cyclic dihydrodiazepinocarazolones, and uses thereof |
| WO2019015561A1 (en) * | 2017-07-17 | 2019-01-24 | Beigene, Ltd. | TREATMENT OF CANCERS USING A COMBINATION COMPRISING INHIBITORS OF PARP, TEMOZOLOMIDE AND / OR RADIOTHERAPY |
-
2019
- 2019-05-16 CN CN201910405964.7A patent/CN111171001B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1665809A (zh) * | 2001-06-21 | 2005-09-07 | 艾文蒂斯药品有限公司 | 氮杂吲哚 |
| CN107922425A (zh) * | 2015-08-25 | 2018-04-17 | 百济神州有限公司 | 制备parp抑制剂、结晶形式的方法及其用途 |
| WO2018059437A1 (en) * | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Beigene, Ltd. | Treatment cancers using combination comprising parp inhibitors |
| WO2018157794A1 (en) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Beigene, Ltd. | Crystalline forms of salts of fused tera or penta-cyclic dihydrodiazepinocarazolones, and uses thereof |
| WO2019015561A1 (en) * | 2017-07-17 | 2019-01-24 | Beigene, Ltd. | TREATMENT OF CANCERS USING A COMBINATION COMPRISING INHIBITORS OF PARP, TEMOZOLOMIDE AND / OR RADIOTHERAPY |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111171001A (zh) | 2020-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20150036336A (ko) | 타이로신 키나제 억제제 다이말리에이트의 결정형 아이 및 그의 제조 방법 | |
| CN115093394B (zh) | S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-l-酒石酸盐晶型、制备方法及应用 | |
| JP6378844B2 (ja) | 第６結晶形ソホスブビルの調製方法 | |
| WO2014141292A2 (en) | Endoxifen citrate polymorph and process for preparing the same | |
| CN113801029A (zh) | 一种盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法 | |
| EP4046687A1 (en) | Method for producing centanafadine | |
| CN111171001B (zh) | 一种parp抑制剂中间体的结晶方法 | |
| CN105503854A (zh) | 一种达沙替尼无水合物的新晶型物及其制备方法 | |
| JP3981520B2 (ja) | 有機化合物の分離方法 | |
| CN103319422A (zh) | 一种吉非替尼新晶型及其制备方法 | |
| CN105753733A (zh) | Ahu377的晶型及其制备方法与用途 | |
| CN101544617A (zh) | 一种雷诺嗪的合成方法 | |
| WO2017167949A1 (en) | Crystalline forms of bilastine | |
| CN113956239A (zh) | 一种盐酸氮卓斯汀及其制备方法和应用 | |
| CN112898234A (zh) | 一种盐酸兰地洛尔中间体的制备方法 | |
| CN113264887B (zh) | 一种奥拉帕尼的新晶型x及其制备方法 | |
| CA2525835C (en) | Toremifene crystallization method | |
| CN107245070B (zh) | 一种伊马替尼的纯化方法 | |
| CN112552188B (zh) | 盐酸舍曲林晶型i的制备方法 | |
| CN106045974A (zh) | 一种苯磺酸贝他斯汀成盐的方法 | |
| CN111393425B (zh) | 6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法 | |
| KR102286869B1 (ko) | 루비프로스톤 결정 및 그 제조 방법 | |
| CN106674089B (zh) | 琥珀酸多西拉敏晶型s及其制备方法 | |
| CN120172902A (zh) | 一种工业化制备盐酸尼卡地平α晶型的精制方法 | |
| CN114605416A (zh) | 阿卡替尼晶型i的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |