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CN111132974B - 新颖的磺酰胺羧酰胺化合物 - Google Patents

新颖的磺酰胺羧酰胺化合物 Download PDF

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CN111132974B CN201880060454.4A CN201880060454A CN111132974B CN 111132974 B CN111132974 B CN 111132974B CN 201880060454 A CN201880060454 A CN 201880060454A CN 111132974 B CN111132974 B CN 111132974B
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物：其中Q选自O或S；R1为任选地包括一个或多个杂原子N、O或S的饱和或不饱和、任选取代的烃基；并且R2为在α位被单价杂环10基团或单价芳族基团取代的环状基团，其中所述杂环或芳族基团的环原子直接连接至所述环状基团的α环原子，其中所述杂环或芳族基团可任选地被取代，并且其中所述环状基团可任选地被进一步取代。本发明进一步涉及此类化合物的盐、溶剂合物和前药；包含此类化合物的药物组合物；以及此类化合物最尤其通过抑制NLRP3在治疗和预防医学病症和疾病中的用途。

Description

新颖的磺酰胺羧酰胺化合物
技术领域
本发明涉及包含连接至脲基的氮原子的环状基团的磺酰脲和磺酰硫脲，其中所述环状基团在α位被单价杂环基团或单价芳族基团取代，并且涉及相关盐、溶剂合物、前药和药物组合物。本发明进一步涉及此类化合物在治疗和预防医学病症和疾病(最尤其通过NLRP3抑制)中的用途。
背景技术
NOD样受体(NLR)家族含热蛋白结构域的蛋白质3(NLRP3)炎症小体为炎症过程的组分，并且其异常活性在遗传病症(如隐热蛋白相关周期性综合征(cryopyrin-associatedperiodic syndromes,CAPS))和复杂疾病(如多发性硬化症、2型糖尿病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)以及动脉粥样硬化)中具有致病性。
NLRP3为感测许多病原体来源、环境和宿主来源的因子的细胞内信号传导分子。在活化时，NLRP3结合至细胞凋亡相关的含有半胱天冬酶活化和募集结构域(ASC)的斑点样蛋白质。ASC随后聚合以形成称为ASC斑点的大聚集体。聚合的ASC进而与半胱氨酸蛋白酶半胱天冬酶-1相互作用以形成称为炎症小体的复合物。这使得半胱天冬酶-1活化，其使促炎性细胞因子IL-1β和IL-18的前体形式(分别称为pro-IL-1β和pro-IL-18)裂解，由此活化这些细胞因子。半胱天冬酶-1也介导一类炎症性细胞死亡，称为细胞焦亡。ASC斑点也可募集并活化半胱天冬酶-8，其可加工pro-IL-1β和pro-IL-18并触发细胞凋亡性细胞死亡。
半胱天冬酶-1使pro-IL-1β和pro-IL-18裂解成它们的活性形式，所述活性形式从细胞分泌。活性半胱天冬酶-1也裂解消皮素-D以触发细胞焦亡。通过其对细胞焦亡性细胞死亡途径的控制，半胱天冬酶-1也介导警报素分子(如IL-33和高迁移率族蛋白B1(HMGB1))的释放。半胱天冬酶-1也裂解细胞内IL-1R2，从而引起其降解且允许释放IL-1α。在人细胞中，半胱天冬酶-1也可控制IL-37的加工和分泌。多种其他半胱天冬酶-1底物(如细胞骨架和糖解途径的组分)可能导致半胱天冬酶-1依赖性炎症。
NLRP3依赖性ASC斑点释放至细胞外环境中，其中它们可活化半胱天冬酶-1，诱导半胱天冬酶-1底物的加工并且使炎症扩散。
源自NLRP3炎症小体活化的活性细胞因子为炎症的重要驱动剂且与其他细胞因子途径相互作用以形成针对感染和损伤的免疫应答。举例而言，IL-1β信号传导诱导促炎性细胞因子IL-6和TNF的分泌。IL-1β和IL-18与IL-23协同作用以诱导记忆CD4 Th17细胞和γδT细胞在T细胞受体接合不存在下产生IL-17。IL-18和IL-12也协同作用以诱导从记忆T细胞和NK细胞产生IFN-γ，从而驱动Th1应答。
遗传性CAPS疾病穆-韦二氏综合征(MWS)、家族性寒冷型自身炎症性综合征(FCAS)和新生儿发作型多系统炎症性疾病(NOMID)由NLRP3中的功能获得型突变引起，因此将NLRP3定义为炎症过程的关键组分。NLRP3也已参与多种复杂疾病、尤其包括代谢病症(如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症和痛风)的发病机制。
NLRP3在中枢神经系统疾病中的作用正在出现，并且也已显示肺病受NLRP3的影响。此外，NLRP3在肝病、肾病和衰老的发展中起作用。这些关联中的许多使用Nlrp3-/-小鼠来界定，但也已洞察NLRP3在这些疾病中的特异性活化。在2型糖尿病(T2D)中，胰岛淀粉样蛋白多肽在胰腺中的沉积活化NLRP3和IL-1β信号传导，从而引起细胞死亡和炎症。
已显示若干小分子抑制NLRP3炎症小体。格列苯脲响应于NLRP3而非NLRC4或NLRP1的活化在微摩尔浓度下抑制IL-1β产生。其他先前表征的弱NLRP3抑制剂包括小白菊内酯、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯和二甲亚砜(DMSO)，但这些剂具有有限的功效且为非特异性的。
NLRP3相关疾病的当前治疗包括靶向IL-1的生物剂。这些生物剂为重组IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra)、中和IL-1β抗体卡那单抗(canakinumab)和可溶性诱饵IL-1受体利那西普(rilonacept)。这些方法已证实成功地治疗CAPS，并且这些生物剂已用于其他IL-1β相关疾病的临床试验中。
已将一些含二芳基磺酰脲的化合物鉴定为细胞因子释放抑制性药物(CRID)(Perregaux等人；J.Pharmacol.Exp.Ther.299,187-197,2001)。CRID为一类含二芳基磺酰脲的化合物，其抑制IL-1β的翻译后加工。IL-1β的翻译后加工伴随着半胱天冬酶-1的活化和细胞死亡。CRID阻止活化的单核细胞以使得半胱天冬酶-1保持无活性且保持质膜潜伏。
某些含磺酰脲的化合物也公开为NLRP3的抑制剂(参见例如，Baldwin等人，J.Med.Chem.,59(5),1691-1710,2016；以及WO2016/131098A1、WO 2017/129897A1、WO2017/140778A1、WO2017/184604A1、WO 2017/184623A1、WO 2017/184624A1、WO2018/015445A1和WO 2018/136890A1)。
需要提供具有改进的药理学和/或生理学和/或物理化学性质的化合物和/或提供已知化合物的有用替代形式的化合物。
发明内容
本发明的第一方面提供一种式(I)化合物：
其中：
Q选自O或S；
R1为饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链，或为或包括环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S；并且
R2为在α位被单价杂环基团或单价芳族基团取代的环状基团，其中所述杂环或芳族基团的环原子直接连接至所述环状基团的α环原子，其中所述杂环或芳族基团可任选地被取代，并且其中所述环状基团可任选地被进一步取代。
在一个实施方案中，所述化合物不为：
在一个实施方案中，所述化合物不为：
在一个实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物：
其中：
Q选自O或S；
R1为饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链，或为或包括环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S；并且
R2为在α位被单价杂环基团或单价芳族基团取代的环状基团，其中所述杂环或芳族基团的环原子直接连接至所述环状基团的α环原子，其中所述杂环或芳族基团可任选地被取代，并且其中所述环状基团进一步在α’位被取代并且可任选地被进一步取代。
在另一个实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物：
其中：
Q选自O或S；
R1为饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链，或为或包括环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S；并且
R2为在α位被单价杂环基团或单价芳族基团取代的环状基团，其中所述杂环或芳族基团的环原子直接连接至所述环状基团的α环原子，其中所述杂环或芳族基团可任选地被取代，并且其中所述环状基团进一步在α’位被取代并且可任选地被进一步取代；
其限制条件为R1不为取代的或未取代的苯基；并且其限制条件为R2的环状基团的α’位的取代基不为-CN、-CH3、-COOH或-COOEt。
在另一个实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物：
其中：
Q选自O或S；
R1为饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链，或为或包括环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S；并且
R2为在α位被单价杂环基团或单价芳族基团取代的环状基团，其中所述杂环或芳族基团的环原子直接连接至所述环状基团的α环原子，其中所述杂环或芳族基团可任选地被取代，并且其中所述环状基团进一步在α’位被取代且可任选地被进一步取代；
其限制条件为R1不为未取代的甲基、未取代的环丙基、未取代的环己基或取代的或未取代的苯基；并且其限制条件为R2的环状基团的α’位的取代基不为-CN。
在另一个实施方案中，本发明提供有一种式(I)化合物：
其中：
Q选自O或S；
R1为饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链，或为或包括环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S；并且
R2为在α位被单价杂环基团或单价芳族基团取代的环状基团，其中所述杂环或芳族基团的环原子直接连接至所述环状基团的α环原子，其中所述杂环或芳族基团可任选地被取代，并且其中所述环状基团进一步在α’位被取代并且可任选地被进一步取代；
其限制条件为R1不为取代的或未取代的苯基；并且其限制条件为R2的环状基团的α’位的取代基不为-CN；并且其限制条件为R2的环状基团不为吡唑-5-基或异噁唑-4-基。
在另一个实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物：
其中：
Q选自O或S；
R1为饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链，或为或包括环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S；并且
R2为在α位被单价杂环基团或单价芳族基团取代的环状基团，其中所述杂环或芳族基团的环原子直接连接至所述环状基团的α环原子，其中所述杂环或芳族基团可任选地被取代，并且其中所述环状基团进一步在α’位被取代并且可任选地被进一步取代；
其限制条件为R1不为取代的或未取代的苯基；并且其限制条件为R2的环状基团的α’位的取代基不为-CN；并且其限制条件为R2的环状基团不为咪唑-5-基或异噁唑-4-基。
在另一个实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物：
其中：
Q选自O或S；
R1为饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链，或为或包括环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S；并且
R2为在α和α’位以及至少一个另一位置被取代且任选地被进一步取代的5元或6元环状基团，其中所述α位的取代基为单价杂环基团或单价芳族基团，其中所述杂环或芳族基团的环原子直接连接至所述5元或6元环状基团的α环原子，其中杂环或芳族基团可任选地被取代，并且其限制条件为所述5元或6元环状基团不为吡唑-5-基、1,2-二氢吡唑-3-酮-4-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、1,4-二氢吡啶-2-基、4H-1,2,4-三嗪-5-酮-4-基、3H-喹唑啉-4-酮-3-基或1,4-二氧桥-喹喔啉-2-基。
在另一个实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物：
其中：
Q选自O或S；
R1为饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链，或为或包括环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S；并且
R2为在α和α’位被取代且任选地被进一步取代的5元或6元环状基团，其中所述α位的取代基为单价杂环基团或单价芳族基团，其中所述杂环或芳族基团的环原子直接连接至所述5元或6元环状基团的α环原子，其中所述杂环或芳族基团可任选地被取代，并且其限制条件为所述5元或6元环状基团不为吡唑-5-基、咪唑-5-基、异噁唑-4-基、1,2-二氢吡唑-3-酮-4-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、1,4-二氢吡啶-2-基、4H-1,2,4-三嗪-5-酮-4-基、3H-喹唑啉-4-酮-3-基或1,4-二氧桥-喹喔啉-2-基。
在另一个实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物：
其中：
Q选自O或S；
R1为饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链，或为或包括环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S；并且
R2为在2位和6位被取代且任选地被进一步取代的6元环状基团，其中所述2位或6位的取代基为单价杂环基团或单价芳族基团，其中所述杂环或芳族基团的环原子直接连接至所述环状基团的环原子，其中所述杂环或芳族基团可任选地被取代，并且其限制条件为所述6元环状基团不为1,4-二氢吡啶-2-基、4H-1,2,4-三嗪-5-酮-4-基、3H-喹唑啉-4-酮-3-基或1,4-二氧桥-喹喔啉-2-基。
在另一个实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物：
其中：
Q选自O或S；
R1为饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链，或为或包括环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S；并且
R2为在2位和6位被取代且任选地被进一步取代的苯基，其中所述2位或6位的取代基为单价杂环基团或单价芳族基团，其中所述杂环或芳族基团的环原子直接连接至所述环状基团的环原子，并且其中所述杂环或芳族基团可任选地被取代。
在另一个实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物：
其中：
Q选自O或S；
R1为饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链，或为或包括环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S；并且
R2为在2位、4位和6位被取代且任选地被进一步取代的苯基，其中所述2位或6位的取代基为单价杂环基团或单价芳族基团，其中所述杂环或芳族基团的环原子直接连接至所述环状基团的环原子，并且其中所述杂环或芳族基团可任选地被取代。
在本说明书的背景下，“烃基”取代基或取代基中的烃基部分仅包括碳和氢原子，但除非另外陈述，否则在其碳骨架中不包括任何杂原子，如N、O或S。烃基/部分可为饱和或不饱和的(包括芳族)，并且可为直链或支链，或为或包括环状基团，其中除非另外陈述，否则所述环状基团在其碳骨架中不包括任何杂原子，如N、O或S。烃基的实例包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和芳基/部分以及所有这些基团/部分的组合。通常，烃基为C1-C20烃基。更通常，烃基为C1-C12烃基。更通常，烃基为C1-C10烃基。“亚烃基”以类似方式定义为二价烃基。
“烷基”取代基或取代基中的烷基部分可为直链(linear)(即直链(straight-chained))或支链。烷基/部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基以及正戊基/部分。除非另外陈述，否则术语“烷基”不包括“环烷基”。通常，烷基为C1-C12烷基。更通常，烷基为C1-C6烷基。“亚烷基”以类似方式定义为二价烷基。
“烯基”取代基或取代基中的烯基部分是指具有一个或多个碳-碳双键的不饱和烷基或部分。烯基/部分的实例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基以及1,4-己二烯基/部分。除非另外陈述，否则术语“烯基”不包括“环烯基”。通常，烯基为C2-C12烯基。更通常，烯基为C2-C6烯基。“亚烯基”以类似方式定义为二价烯基。
“炔基”取代基或取代基中的炔基部分是指具有一个或多个碳-碳三键的不饱和烷基或部分。炔基/部分的实例包括乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基以及丁-2-炔基。通常，炔基为C2-C12炔基。更通常，炔基为C2-C6炔基。“亚炔基”以类似方式定义为二价炔基。
“环状”取代基或取代基中的环状部分是指任何烃基环，其中所述烃基环可为饱和或不饱和的(包括芳族)并且可在其碳骨架中包括一个或多个杂原子，例如N、O或S。环状基团的实例包括环烷基、环烯基、杂环、芳基以及杂芳基，如下文所论述。环状基团可为单环、双环(例如桥环、稠环或螺环)或多环。通常，环状基团为3至12元环状基团，其意指它含有3至12个环原子。更通常，环状基团为3至7元单环基团，其意指它含有3至7个环原子。
“杂环”取代基或取代基中的杂环部分是指在环结构中包括一个或多个碳原子和一个或多个(如一个、两个、三个或四个)杂原子(例如N、O或S)的环状基团或部分。杂环基的实例包括如下文所论述的杂芳基和非芳族杂环基团，如氮杂环丁烷基、氮杂环丁烯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢苯硫基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊基、噻烷基以及二噁烷基。
“环烷基”取代基或取代基中的环烷基部分是指含有例如3至7个碳原子的饱和烃基环，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。除非另外陈述，否则环烷基取代基或部分可包括单环、双环或多环烃基环。
“环烯基”取代基或取代基中的环烯基部分是指具有一个或多个碳-碳双键并且含有例如3至7个碳原子的非芳族不饱和烃基环，其实例包括环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基和环己-1,3-二烯-1-基。除非另外陈述，否则环烯基取代基或部分可包括单环、双环或多环烃基环。
“芳基”取代基或取代基中的芳基部分是指芳族烃基环。术语“芳基”包括单环芳族烃和其中所有稠环系统(不包括为任选取代基的一部分或由任选取代基形成的任何环系统)为芳族的多环稠环芳族烃。芳基/部分的实例包括苯基、萘基、蒽基以及菲基。除非另外陈述，否则术语“芳基”不包括“杂芳基”。
“杂芳基”取代基或取代基中的杂芳基部分是指芳族杂环基或部分。术语“杂芳基”包括单环芳族杂环和其中所有稠环系统(不包括为任选取代基的一部分或由任选取代基形成的任何环系统)为芳族的多环稠环芳族杂环。杂芳基/部分的实例包括以下：
其中G＝O、S或NH。
出于本说明书的目的，在将多个部分的组合称为一个基团时，例如芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、烷基芳基、烯基芳基或炔基芳基，最后提及的部分含有原子，所述基团通过所述原子连接至分子的剩余部分。芳基烷基的实例为苄基。
出于本说明书的目的，在任选取代的基团或部分中：
(i)每个氢原子可任选地被独立地选自以下的基团替代：卤基；-CN；-NO2；-N3；-Rβ；-OH；-ORβ；-Rα-卤基；-Rα-CN；-Rα-NO2；-Rα-N3；-Rα-Rβ；-Rα-OH；-Rα-ORβ；-SH；-SRβ；-SORβ；-SO2H；-SO2Rβ；-SO2NH2；-SO2NHRβ；-SO2N(Rβ)2；-Rα-SH；-Rα-SRβ；-Rα-SORβ；-Rα-SO2H；-Rα-SO2Rβ；-Rα-SO2NH2；-Rα-SO2NHRβ；-Rα-SO2N(Rβ)2；-Si(Rβ)3；-O-Si(Rβ)3；-Rα-Si(Rβ)3；-Rα-O-Si(Rβ)3；-NH2；-NHRβ；-N(Rβ)2；-N(O)(Rβ)2；-N+(Rβ)3；-Rα-NH2；-Rα-NHRβ；-Rα-N(Rβ)2；-Rα-N(O)(Rβ)2；-Rα-N+(Rβ)3；-CHO；-CORβ；-COOH；-COORβ；-OCORβ；-Rα-CHO；-Rα-CORβ；-Rα-COOH；-Rα-COORβ；-Rα-OCORβ；-C(＝NH)Rβ；-C(＝NH)NH2；-C(＝NH)NHRβ；-C(＝NH)N(Rβ)2；-C(＝NRβ)Rβ；-C(＝NRβ)NHRβ；-C(＝NRβ)N(Rβ)2；-C(＝NOH)Rβ；-C(N2)Rβ；-Rα-C(＝NH)Rβ；-Rα-C(＝NH)NH2；-Rα-C(＝NH)NHRβ；-Rα-C(＝NH)N(Rβ)2；-Rα-C(＝NRβ)Rβ；-Rα-C(＝NRβ)NHRβ；-Rα-C(＝NRβ)N(Rβ)2；-Rα-C(＝NOH)Rβ；-Rα-C(N2)Rβ；-NH-CHO；-NRβ-CHO；-NH-CORβ；-NRβ-CORβ；-CONH2；-CONHRβ；-CON(Rβ)2；-Rα-NH-CHO；-Rα-NRβ-CHO；-Rα-NH-CORβ；-Rα-NRβ-CORβ；-Rα-CONH2；-Rα-CONHRβ；-Rα-CON(Rβ)2；-O-Rα-OH；-O-Rα-ORβ；-O-Rα-NH2；-O-Rα-NHRβ；-O-Rα-N(Rβ)2；-O-Rα-N(O)(Rβ)2；-O-Rα-N+(Rβ)3；-NH-Rα-OH；-NH-Rα-ORβ；-NH-Rα-NH2；-NH-Rα-NHRβ；-NH-Rα-N(Rβ)2；-NH-Rα-N(O)(Rβ)2；-NH-Rα-N+(Rβ)3；-NRβ-Rα-OH；-NRβ-Rα-ORβ；-NRβ-Rα-NH2；-NRβ-Rα-NHRβ；-NRβ-Rα-N(Rβ)2；-NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2；-NRβ-Rα-N+(Rβ)3；-N(O)Rβ-Rα-OH；-N(O)Rβ-Rα-ORβ；-N(O)Rβ-Rα-NH2；-N(O)Rβ-Rα-NHRβ；-N(O)Rβ-Rα-N(Rβ)2；-N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2；-N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3；-N+(Rβ)2-Rα-OH；-N+(Rβ)2-Rα-ORβ；-N+(Rβ)2-Rα-NH2；-N+(Rβ)2-Rα-NHRβ；-N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2；或-N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2；和/或
(ii)连接至同一原子的任何两个氢原子可任选地被独立地选自以下的π键合的取代基替代：氧代基(＝O)、＝S、＝NH或＝NRβ；和/或
(iii)在同一任选取代的基团或部分内连接至相同或不同原子的任何两个氢原子可任选地被独立地选自以下的桥接取代基替代：-O-、-S-、-NH-、-N＝N-、-N(Rβ)-、-N(O)(Rβ)-、-N+(Rβ)2-或-Rα-；
其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基在其主链中含有1至6个原子，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个杂原子N、O或S替代，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个-CH2-基团可任选地被一个或多个-N(O)(Rβ)-或-N+(Rβ)2-基团替代，并且其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或多个卤基和/或-Rβ基团取代；并且
其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，或者其中连接至同一氮原子的任何两个或三个-Rβ可与其所连接的氮原子一起形成C2-C7环状基团，并且其中任一-Rβ可任选地被一个或多个C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、-O(C3-C7卤代环烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4卤代烷基)、-COO(C1-C4烷基)、-COO(C1-C4卤代烷基)、卤基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、氧代基(＝O)或4至6元杂环基团取代。
通常，本发明的化合物包含至多一个季铵基团，如-N+(Rβ)3或-N+(Rβ)2-。
在提及-Rα-C(N2)Rβ基团时，其意图为：
通常，在任选取代的基团或部分中：
(i)每个氢原子可任选地被独立地选自以下的基团替代：卤基；-CN；-NO2；-N3；-Rβ；-OH；-ORβ；-SH；-SRβ；-SORβ；-SO2H；-SO2Rβ；-SO2NH2；-SO2NHRβ；-SO2N(Rβ)2；-Rα-SH；-Rα-SRβ；-Rα-SORβ；-Rα-SO2H；-Rα-SO2Rβ；-Rα-SO2NH2；-Rα-SO2NHRβ；-Rα-SO2N(Rβ)2；-NH2；-NHRβ；-N(Rβ)2；-Rα-NH2；-Rα-NHRβ；-Rα-N(Rβ)2；-CHO；-CORβ；-COOH；-COORβ；-OCORβ；-Rα-CHO；-Rα-CORβ；-Rα-COOH；-Rα-COORβ；-Rα-OCORβ；-NH-CHO；-NRβ-CHO；-NH-CORβ；-NRβ-CORβ；-CONH2；-CONHRβ；-CON(Rβ)2；-Rα-NH-CHO；-Rα-NRβ-CHO；-Rα-NH-CORβ；-Rα-NRβ-CORβ；-Rα-CONH2；-Rα-CONHRβ；-Rα-CON(Rβ)2；-O-Rα-OH；-O-Rα-ORβ；-O-Rα-NH2；-O-Rα-NHRβ；-O-Rα-N(Rβ)2；-NH-Rα-OH；-NH-Rα-ORβ；-NH-Rα-NH2；-NH-Rα-NHRβ；-NH-Rα-N(Rβ)2；-NRβ-Rα-OH；-NRβ-Rα-ORβ；-NRβ-Rα-NH2；-NRβ-Rα-NHRβ；或-NRβ-Rα-N(Rβ)2；和/或
(ii)连接至同一碳原子的任何两个氢原子可任选地被独立地选自以下的π键合的取代基替代：氧代基(＝O)、＝S、＝NH或＝NRβ；和/或
(iii)在同一任选取代的基团或部分内连接至相同或不同原子的任何两个氢原子可任选地被独立地选自以下的桥接取代基替代：-O-、-S-、-NH-、-N(Rβ)-或-Rα-；
其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基在其主链中含有1至6个原子，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个杂原子N、O或S替代，并且其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或多个卤基和/或-Rβ基团取代；并且
其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中任一-Rβ可任选地被一个或多个C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、卤基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH或氧代基(＝O)基团取代。
通常，在任选取代的基团或部分中：
(i)每个氢原子可任选地被独立地选自以下的基团替代：卤基；-CN；-NO2；-N3；-Rβ；-OH；-ORβ；-SH；-SRβ；-SORβ；-SO2H；-SO2Rβ；-SO2NH2；-SO2NHRβ；-SO2N(Rβ)2；-Rα-SH；-Rα-SRβ；-Rα-SORβ；-Rα-SO2H；-Rα-SO2Rβ；-Rα-SO2NH2；-Rα-SO2NHRβ；-Rα-SO2N(Rβ)2；-NH2；-NHRβ；-N(Rβ)2；-Rα-NH2；-Rα-NHRβ；-Rα-N(Rβ)2；-CHO；-CORβ；-COOH；-COORβ；-OCORβ；-Rα-CHO；-Rα-CORβ；-Rα-COOH；-Rα-COORβ；或-Rα-OCORβ；和/或
(ii)连接至同一碳原子的任何两个氢原子可任选地被独立地选自以下的π键合的取代基替代：氧代基(＝O)、＝S、＝NH或＝NRβ；和/或
(iii)在同一任选取代的基团或部分内连接至相同或不同原子的任何两个氢原子可任选地被独立地选自以下的桥接取代基替代：-O-、-S-、-NH-、-N(Rβ)-或-Rα-；
其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基在其主链中含有1至6个原子，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个杂原子N、O或S替代，并且其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或多个卤基和/或-Rβ基团取代；并且
其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中任一-Rβ可任选地被一个或多个C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、卤基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH或氧代基(＝O)基团取代。
通常，在任选取代的基团或部分中：
(i)每个氢原子可任选地被独立地选自以下的基团替代：卤基；-CN；-NO2；-N3；-Rβ；-OH；-ORβ；-SH；-SRβ；-SORβ；-SO2H；-SO2Rβ；-SO2NH2；-SO2NHRβ；-SO2N(Rβ)2；-Rα-SH；-Rα-SRβ；-Rα-SORβ；-Rα-SO2H；-Rα-SO2Rβ；-Rα-SO2NH2；-Rα-SO2NHRβ；-Rα-SO2N(Rβ)2；-NH2；-NHRβ；-N(Rβ)2；-Rα-NH2；-Rα-NHRβ；-Rα-N(Rβ)2；-CHO；-CORβ；-COOH；-COORβ；-OCORβ；-Rα-CHO；-Rα-CORβ；-Rα-COOH；-Rα-COORβ；或-Rα-OCORβ；和/或
(ii)连接至同一碳原子的任何两个氢原子可任选地被独立地选自以下的π键合的取代基替代：氧代基(＝O)、＝S、＝NH或＝NRβ；和/或
(iii)在同一任选取代的基团或部分内连接至相同或不同原子的任何两个氢原子可任选地被独立地选自以下的桥接取代基替代：-O-、-S-、-NH-、-N(Rβ)-或-Rα-；
其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基在其主链中含有1至6个原子，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个杂原子N、O或S替代，并且其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或多个卤基和/或-Rβ基团取代；并且
其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中任一-Rβ可任选地被一个或多个C1-C4烷基或卤基取代。
通常，取代的基团包含1、2、3或4个取代基，更通常1、2或3个取代基，更通常1或2个取代基，并且更通常1个取代基。
除非另外陈述，否则任选取代的基团或部分(例如R1)的任何二价桥接取代基(例如-O-、-S-、-NH-、-N(Rβ)-、-N(O)(Rβ)-、-N+(Rβ)2-或-Rα-)必须仅连接至指定基团或部分并且不可连接至第二基团或部分(例如R2)，即使所述第二基团或部分自身可任选地被取代。
术语“卤基”包括氟、氯、溴以及碘。
除非另外陈述，否则当基团以术语“卤基”为前缀时(如卤代烷基或卤代甲基)，应理解，所讨论基团被一个或多个独立地选自氟、氯、溴以及碘的卤基取代。通常，卤基取代基的最大数量仅受可用于不含卤基前缀的相应基团上的取代的氢原子数的限制。举例而言，卤代甲基可含有一个、两个或三个卤基取代基。卤代乙基或卤代苯基可含有一个、两个、三个、四个或五个卤基取代基。类似地，除非另外陈述，否则当基团以特定卤基为前缀时，应理解，所讨论基团被一个或多个特定卤基取代。举例而言，术语“氟甲基”是指被一个、两个或三个氟基团取代的甲基。
除非另外陈述，否则当称基团为“卤基取代的”时，应理解，所讨论基团被一个或多个独立地选自氟、氯、溴以及碘的卤基取代。通常，卤基取代基的最大数量仅受可用于称卤基取代的基团上的取代的氢原子数的限制。举例而言，卤基取代的甲基可含有一个、两个或三个卤基取代基。卤基取代的乙基或卤基取代的苯基可含有一个、两个、三个、四个或五个卤基取代基。
除非另外陈述，否则对元素的任何提及被视为提及所述元素的所有同位素。因此，例如，除非另外陈述，否则对氢的任何提及被视为涵盖氢的所有同位素，包括氘和氚。
如本文所用，名称α、β、α'、β'是指环状基团(如-R2)的原子相对于环状基团与分子剩余部分的连接点的位置。举例而言，当环状基团为苯基部分时，α、β、α'以及β'位如下：
为免生疑问，当陈述环状基团在α和/或α’位被取代时，应理解，α和/或α’位的一个或多个氢原子分别被一个或多个取代基替代。除非另外陈述，否则术语‘取代的’不包括一个或多个环碳原子被一个或多个环杂原子替代。
在提及烃基或其他基团在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S时，或在提及烃基或其他基团的碳原子被N、O或S原子替代时，其意图为：
被替代；
-CH2-被-NH-、-O-或-S-替代；
-CH3被-NH2、-OH或-SH替代；
-CH＝被-N＝替代；
CH2＝被NH＝、O＝或S＝替代；或
CH≡被N≡替代；
其限制条件为所得基团包含至少一个碳原子。举例而言，甲氧基、二甲基氨基和氨基乙基被视为在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S的烃基。
在提及烃基或其他基团的主链中的-CH2-基团被-N(O)(Rβ)-或-N+(Rβ)2-基团替代时，其意图为：
-CH2-被替代；或
-CH2-被替代。
在本说明书的背景下，除非另外陈述，否则Cx-Cy基团被定义为含有x至y个碳原子的基团。举例而言，C1-C4烷基被定义为含有1至4个碳原子的烷基。在计算被任选取代基取代和/或含有任选部分的母体基团中的碳原子总数时，并不将任选取代基和部分考虑在内。为免生疑问，在计算Cx-Cy基团中的碳原子数时，将替代杂原子(例如N、O或S)计数为碳原子。举例而言，吗啉基被视为C6杂环基而非C4杂环基。
出于本说明书的目的，在陈述第一原子或基团“直接连接”至第二原子或基团时应理解，第一原子或基团共价键合至第二原子或基团且不存在插入原子或基团。因此例如，对于基团-(C＝O)N(CH3)2，每个甲基的碳原子直接连接至氮原子并且羰基的碳原子直接连接至氮原子，但羰基的碳原子并不直接连接至任一甲基的碳原子。
R1为饱和或不饱和(包括芳族)烃基，如C1-C30或C2-C20或C3-C17烃基，其中所述烃基可为直链或支链，或为或包括环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S。
在一个实施方案中，R1为4至10元环状基团，其中所述环状基团可任选地被取代。通常，环状基团为环烷基、环烯基、非芳族杂环基团、芳基或杂芳基。在一个实施方案中，R1为苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,2-氧硫杂环戊基、1,3-氧硫杂环戊基、哌啶基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-氧代基-1,2-二氢吡啶基、2-氧代基-1,2-二氢吡嗪基或2-氧代基-1,2-二氢嘧啶基，其均可任选地被取代。在一个实施方案中，R1为苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,2-氧硫杂环戊基、1,3-氧硫杂环戊基、哌啶基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基或噻烷基，其均可任选地被取代。在一个实施方案中，R1为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代基-1,2-二氢吡啶基、2-氧代基-1,2-二氢吡嗪基或2-氧代基-1,2-二氢嘧啶基，其均可任选地被取代。在一个实施方案中，R1为吡唑基、咪唑基、三唑基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其均可任选地被取代。
在另一个实施方案中，R1为C1-C15烷基、C2-C15烯基或C2-C15炔基，其均可任选地被取代，并且其均可在其碳骨架中任选地包括一个或多个(如一个、两个或三个)杂原子N、O或S。R1可为C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，其均可任选地被取代，并且其均可在其碳骨架中任选地包括一个或多个(如一个、两个或三个)杂原子N、O或S。在一个实施方案中，R1为任选取代的C1-C5烷基或C2-C5烯基。
在另一个实施方案中，R1为任选取代的苯基或任选取代的苄基。
在另一个实施方案中，R1为烃基，其中所述烃基可为直链或支链，或为或包括环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N或O或被一个或多个杂原子N或O取代(即被包含一个或多个杂原子N或O的取代基取代)。通常，所述烃基含有1-15个碳原子和1-4个氮或氧原子。
在上述实施方案中，R1可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基；-CN；-NO2；-N3；-Rβ；-OH；-ORβ；-Rα-卤基；-Rα-CN；-Rα-NO2；-Rα-N3；-Rα-Rβ；-Rα-OH；-Rα-ORβ；-SH；-SRβ；-SORβ；-SO2H；-SO2Rβ；-SO2NH2；-SO2NHRβ；-SO2N(Rβ)2；-Rα-SH；-Rα-SRβ；-Rα-SORβ；-Rα-SO2H；-Rα-SO2Rβ；-Rα-SO2NH2；-Rα-SO2NHRβ；-Rα-SO2N(Rβ)2；-Si(Rβ)3；-O-Si(Rβ)3；-Rα-Si(Rβ)3；-Rα-O-Si(Rβ)3；-NH2；-NHRβ；-N(Rβ)2；-N(O)(Rβ)2；-N+(Rβ)3；-Rα-NH2；-Rα-NHRβ；-Rα-N(Rβ)2；-Rα-N(O)(Rβ)2；-Rα-N+(Rβ)3；-CHO；-CORβ；-COOH；-COORβ；-OCORβ；-Rα-CHO；-Rα-CORβ；-Rα-COOH；-Rα-COORβ；-Rα-OCORβ；-C(＝NH)Rβ；-C(＝NH)NH2；-C(＝NH)NHRβ；-C(＝NH)N(Rβ)2；-C(＝NRβ)Rβ；-C(＝NRβ)NHRβ；-C(＝NRβ)N(Rβ)2；-C(＝NOH)Rβ；-C(N2)Rβ；-Rα-C(＝NH)Rβ；-Rα-C(＝NH)NH2；-Rα-C(＝NH)NHRβ；-Rα-C(＝NH)N(Rβ)2；-Rα-C(＝NRβ)Rβ；-Rα-C(＝NRβ)NHRβ；-Rα-C(＝NRβ)N(Rβ)2；-Rα-C(＝NOH)Rβ；-Rα-C(N2)Rβ；-NH-CHO；-NRβ-CHO；-NH-CORβ；-NRβ-CORβ；-CONH2；-CONHRβ；-CON(Rβ)2；-Rα-NH-CHO；-Rα-NRβ-CHO；-Rα-NH-CORβ；-Rα-NRβ-CORβ；-Rα-CONH2；-Rα-CONHRβ；-Rα-CON(Rβ)2；-O-Rα-OH；-O-Rα-ORβ；-O-Rα-NH2；-O-Rα-NHRβ；-O-Rα-N(Rβ)2；-O-Rα-N(O)(Rβ)2；-O-Rα-N+(Rβ)3；-NH-Rα-OH；-NH-Rα-ORβ；-NH-Rα-NH2；-NH-Rα-NHRβ；-NH-Rα-N(Rβ)2；-NH-Rα-N(O)(Rβ)2；-NH-Rα-N+(Rβ)3；-NRβ-Rα-OH；-NRβ-Rα-ORβ；-NRβ-Rα-NH2；-NRβ-Rα-NHRβ；-NRβ-Rα-N(Rβ)2；-NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2；-NRβ-Rα-N+(Rβ)3；-N(O)Rβ-Rα-OH；-N(O)Rβ-Rα-ORβ；-N(O)Rβ-Rα-NH2；-N(O)Rβ-Rα-NHRβ；-N(O)Rβ-Rα-N(Rβ)2；-N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2；-N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3；-N+(Rβ)2-Rα-OH；-N+(Rβ)2-Rα-ORβ；-N+(Rβ)2-Rα-NH2；-N+(Rβ)2-Rα-NHRβ；-N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2；或-N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2；
其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基在其主链中含有1至6个原子，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个杂原子N、O或S替代，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个-CH2-基团可任选地被一个或多个-N(O)(Rβ)-或-N+(Rβ)2-基团替代，并且其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或多个卤基和/或-Rβ基团取代；并且
其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，或者其中连接至同一氮原子的任何两个或三个-Rβ可与其所连接的氮原子一起形成C2-C7环状基团，并且其中任一-Rβ可任选地被一个或多个C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、-O(C3-C7卤代环烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4卤代烷基)、-COO(C1-C4烷基)、-COO(C1-C4卤代烷基)、卤基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、氧代基(＝O)或4至6元杂环基团取代。
或者，R1可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基；-CN；-NO2；-N3；-Rβ；-OH；-ORβ；-SH；-SRβ；-SORβ；-SO2H；-SO2Rβ；-SO2NH2；-SO2NHRβ；-SO2N(Rβ)2；-Rα-SH；-Rα-SRβ；-Rα-SORβ；-Rα-SO2H；-Rα-SO2Rβ；-Rα-SO2NH2；-Rα-SO2NHRβ；-Rα-SO2N(Rβ)2；-NH2；-NHRβ；-N(Rβ)2；-Rα-NH2；-Rα-NHRβ；-Rα-N(Rβ)2；-CHO；-CORβ；-COOH；-COORβ；-OCORβ；-Rα-CHO；-Rα-CORβ；-Rα-COOH；-Rα-COORβ；-Rα-OCORβ；-NH-CHO；-NRβ-CHO；-NH-CORβ；-NRβ-CORβ；-CONH2；-CONHRβ；-CON(Rβ)2；-Rα-NH-CHO；-Rα-NRβ-CHO；-Rα-NH-CORβ；-Rα-NRβ-CORβ；-Rα-CONH2；-Rα-CONHRβ；-Rα-CON(Rβ)2；-O-Rα-OH；-O-Rα-ORβ；-O-Rα-NH2；-O-Rα-NHRβ；-O-Rα-N(Rβ)2；-NH-Rα-OH；-NH-Rα-ORβ；-NH-Rα-NH2；-NH-Rα-NHRβ；-NH-Rα-N(Rβ)2；-NRβ-Rα-OH；-NRβ-Rα-ORβ；-NRβ-Rα-NH2；-NRβ-Rα-NHRβ；-NRβ-Rα-N(Rβ)2；C3-C7环烷基，其任选地被一个或多个C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基取代；C3-C7环烯基，其任选地被一个或多个C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基取代；3至7元非芳族杂环基团，其任选地被一个或多个C1-C6烷基或C1-C3卤代烷基取代；氧代基(＝O)；或C1-C4亚烷基桥；
其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基在其主链中含有1至6个原子，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个杂原子N、O或S替代，并且其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或多个卤基和/或-Rβ基团取代；并且
其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中任一-Rβ可任选地被一个或多个C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、卤基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH或氧代基(＝O)基团取代。
或者，R1可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基；-CN；-NO2；-N3；-Rβ；-OH；-ORβ；-SH；-SRβ；-SORβ；-SO2H；-SO2Rβ；-SO2NH2；-SO2NHRβ；-SO2N(Rβ)2；-Rα-SH；-Rα-SRβ；-Rα-SORβ；-Rα-SO2H；-Rα-SO2Rβ；-Rα-SO2NH2；-Rα-SO2NHRβ；-Rα-SO2N(Rβ)2；-NH2；-NHRβ；-N(Rβ)2；-Rα-NH2；-Rα-NHRβ；-Rα-N(Rβ)2；-CHO；-CORβ；-COOH；-COORβ；-OCORβ；-Rα-CHO；-Rα-CORβ；-Rα-COOH；-Rα-COORβ；-Rα-OCORβ；-NH-CHO；-NRβ-CHO；-NH-CORβ；-NRβ-CORβ；-CONH2；-CONHRβ；-CON(Rβ)2；-Rα-NH-CHO；-Rα-NRβ-CHO；-Rα-NH-CORβ；-Rα-NRβ-CORβ；-Rα-CONH2；-Rα-CONHRβ；-Rα-CON(Rβ)2；氧代基(＝O)；或C1-C4亚烷基桥；
其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基在其主链中含有1至6个原子，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个杂原子N、O或S替代，并且其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或多个卤基和/或-Rβ基团取代；并且
其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中任一-Rβ可任选地被一个或多个C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、卤基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH或氧代基(＝O)基团取代。
或者，R1可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基；-CN；-NO2；-N3；-Rβ；-OH；-ORβ；-SH；-SRβ；-SORβ；-SO2H；-SO2Rβ；-SO2NH2；-SO2NHRβ；-SO2N(Rβ)2；-Rα-SH；-Rα-SRβ；-Rα-SORβ；-Rα-SO2H；-Rα-SO2Rβ；-Rα-SO2NH2；-Rα-SO2NHRβ；-Rα-SO2N(Rβ)2；-NH2；-NHRβ；-N(Rβ)2；-Rα-NH2；-Rα-NHRβ；-Rα-N(Rβ)2；-CHO；-CORβ；-COOH；-COORβ；-OCORβ；-Rα-CHO；-Rα-CORβ；-Rα-COOH；-Rα-COORβ；-Rα-OCORβ；-CONH2；-CONHRβ；-CON(Rβ)2；氧代基(＝O)；或C1-C4亚烷基桥；
其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基在其主链中含有1至6个原子，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或两个碳原子可任选地被一个或两个杂原子N、O或S替代，并且其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或多个卤基和/或-Rβ基团取代；并且
其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中任一-Rβ可任选地被一个或多个C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、卤基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH或氧代基(＝O)基团取代。
或者，R1可被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤基；-CN；-N3；-Rβ；-OH；-ORβ；-SO2Rβ；-NH2；-NHRβ；-N(Rβ)2；-Rα-NH2；-Rα-NHRβ；-Rα-N(Rβ)2；-CORβ；-COORβ；-OCORβ；-Rα-CORβ；-Rα-COORβ；-Rα-OCORβ；-CONH2；-CONHRβ；-CON(Rβ)2；或氧代基(＝O)；
其中每个-Rα-独立地选自C1-C6亚烷基，其中所述亚烷基的主链中的一个或两个碳原子可任选地被一个或两个杂原子N、O或S替代，并且其中所述亚烷基可任选地被一个或两个卤基和/或-Rβ基团取代；并且
其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中任一-Rβ可任选地被一个、两个或三个C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、卤基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH或氧代基(＝O)基团取代。
或者，R1可被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤基；C1-C5烷基；C1-C5卤代烷基；-R5-(C3-C6环烷基)；C2-C5烯基；C2-C5卤代烯基；C2-C5炔基；C2-C5卤代炔基；-R5-CN；-R5-N3；-R5-NO2；-R5-N(R6)2；-R5-OR6；-R5-COR6；-R5-COOR6；-R5-CON(R6)2；-R5-SO2R6；-R5-(被-R5-N(R6)2取代的C3-C6环烷基)；-R5-苯基；-R5-(Het)；氧代基(＝O)；或-R51-；其中
R5独立地选自键或C1-C5亚烷基；
每个R6独立地选自氢；C1-C5烷基；C1-C5卤代烷基；C3-C6环烷基；苄基；或被C1-C5烷氧基取代的C1-C5烷基；或两个R6可与其所连接的氮原子一起形成饱和4至6元杂环基团；
R51独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基主链中的一个或两个碳原子可任选地被一个或两个杂原子N和/或O替代，并且其中所述亚烷基或亚烯基可任选地被卤基取代；并且
Het独立地选自吡啶基、2-氧代基-1,2-二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自可任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C1-C3烷氧基。
通常，任一二价基团-R51-形成4至6元稠环。
在任一上述实施方案的一方面中，R1含有1至30个不为氢的原子。更通常，R1含有1至25个不为氢的原子。更通常，R1含有2至20个不为氢的原子。更通常，R1含有4至17个不为氢的原子。
R2为在α位被单价杂环基团或单价芳族基团取代的环状基团，其中所述杂环或芳族基团的环原子直接连接至所述环状基团的α环原子，其中所述杂环或芳族基团可任选地被取代，并且其中所述环状基团可任选地被进一步取代。为免生疑问，应注意，R2的环状基团的环原子而非任何任选取代基直接连接至脲或硫脲基团的氮原子。
在一个实施方案中，R2的α取代的环状基团为5元或6元环状基团，其中所述环状基团可任选地被进一步取代。在一个实施方案中，R2的α取代的环状基团为芳基或杂芳基，其都任选地被进一步取代。在一个实施方案中，R2的α取代的环状基团为苯基或5元或6元杂芳基，其都任选地被进一步取代。在一个实施方案中，R2的α取代的环状基团为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或异噻唑基，其都任选地被进一步取代。在一个实施方案中，R2的α取代的环状基团为苯基或吡唑基，其都任选地被进一步取代。在一个实施方案中，R2的α取代的环状基团为苯基，其任选地被进一步取代。
R2为在α位被单价杂环基团或单价芳族基团取代的环状基团，其中所述杂环或芳族基团可任选地被取代。在一个实施方案中，α位的单价杂环或芳族基团为苯基或5元或6元杂环基团，其均可任选地被取代。在一个实施方案中，α位的单价杂环或芳族基团为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、氮杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,2-氧硫杂环戊基、1,3-氧硫杂环戊基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、1,4-二噁烷基、噻烷基、吗啉基、硫代吗啉基或1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶基，其均可任选地被取代。在一个实施方案中，α位的单价杂环或芳族基团为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、氮杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,2-氧硫杂环戊基、1,3-氧硫杂环戊基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、1,4-二噁烷基、噻烷基、吗啉基或硫代吗啉基，其均可任选地被取代。在一个实施方案中，α位的单价杂环或芳族基团为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、氮杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,2-氧硫杂环戊基、1,3-氧硫杂环戊基、哌啶基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基或噻烷基，其均可任选地被取代。在一个实施方案中，α位的单价杂环或芳族基团为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、哌啶基或四氢吡喃基，其均可任选地被取代。在一个实施方案中，α位的单价杂环或芳族基团为苯基或5元或6元杂环基团，其均可任选地被取代，并且其中所述5元或6元杂环基团包含至少一个氮环原子和/或至少一个氧环原子。在一个实施方案中，α位的单价杂环或芳族基团为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、氮杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,2-氧硫杂环戊基、1,3-氧硫杂环戊基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、1,4-二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基或1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶基，其均可任选地被取代。在一个实施方案中，α位的单价杂环或芳族基团为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、四氢吡喃基或1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶基，其均可任选地被取代。在一个实施方案中，α位的单价杂环或芳族基团为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基或四氢吡喃基，其均可任选地被取代。在一个实施方案中，α位的单价杂环或芳族基团是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，其均可任选地被取代。在一个实施方案中，α位的单价杂环或芳族基团是未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基。在一个实施方案中，α-位的单价杂环基团为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其均可任选地被取代。在一个实施方案中，α位的单价杂环基团为未取代的吡啶-3-基或任选取代的吡啶-4-基。
对于紧接上一段落中提及的α位的这些单价杂环或芳族基团中的任一者，单价杂环或芳族基团可任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B4、-OB4、-NHB4、-N(B4)2、-CONH2、-CONHB4、-CON(B4)2、-NHCOB4、-NB4COB4或-B44-；
其中每个B4独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，或两个B4可与其所连接的氮原子一起形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，其中任一B4可任选地为卤基取代的和/或被一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB45、-NHB45或-N(B45)2的取代基取代；
其中每个B44独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基主链中的一个或两个碳原子可任选地被一个或两个杂原子N和/或O替代，并且其中所述亚烷基或亚烯基可任选地被卤基取代和/或被一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB45、-NHB45或-N(B45)2的取代基取代；并且
其中每个B45独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
通常，任一二价基团-B44-形成4至6元稠环。
在一个实施方案中，α位的单价杂环或芳族基团为苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，其均可任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤基、-OH、-NH2、-CN、C1-C3烷基或-O(C1-C3烷基)。在一个实施方案中，α位的单价杂环基团为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其均可任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤基、-OH、-NH2、-CN、C1-C3烷基或-O(C1-C3烷基)。在一个实施方案中，α位的单价杂环基团为未取代的吡啶-3-基或任选地被一个或两个独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、C1-C3烷基或-O(C1-C3烷基)的取代基取代的吡啶-4-基。或者，α位的这些单价苯基或杂环基团中的任一者可任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B4、-OB4、-NHB4或-N(B4)2，其中每个B4独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其均可任选地被卤基取代。
R2为在α位被单价杂环基团或单价芳族基团取代的环状基团，其中所述环状基团可任选地被进一步取代。在一个实施方案中，R2的α取代的环状基团在α和α’位被取代，并且可任选地被进一步取代。举例而言，R2的α取代的环状基团可为在2位和6位被取代或在2位、4位和6位被取代的苯基或6元杂环基。在一个实施方案中，R2的α取代的环状基团可为在2位和6位被取代或在2位、4位和6位被取代的苯基。
当R2的α取代的环状基团为在4位被取代且任选地被进一步取代的苯基或6元杂环基时，通常，4位的取代基选自卤基、-CN、C1-C3烷基或C3-C6环烷基。在一个实施方案中，4位的取代基选自氟、氯、-CN或环丙基。
R2为在α位被单价杂环基团或单价芳族基团取代的环状基团，其中所述环状基团可任选地被进一步取代。在一个实施方案中，此类其他取代基处于R2的α取代的环状基团的α’位。此类其他取代基可独立地选自卤基、-Rδ、-ORδ或-CORδ基团，其中每个Rδ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中每个Rδ任选地进一步被一个或多个卤基取代。通常，R2的α取代的环状基团上的此类其他取代基独立地选自卤基、C1-C6烷基(特别是C3-C6支链烷基)或C3-C6环烷基，例如氟、氯、异丙基、环丙基、环己基或叔丁基，其中烷基和环烷基任选地进一步被一个或多个氟和/或氯基团取代。
在一个实施方案中，-R2具有选自以下的式：
其中R7为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基，R8为5元或6元任选取代的杂环或芳族基团，并且X为氢、卤基、OH、-NO2、-CN、-Rx、-ORx、-CORx、-COORx、-CONH2、-CONHRx或-CON(Rx)2，其中每个-Rx独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基以及C3-C4卤代环烷基。在一个实施方案中，所述杂环或芳族基团上的任选取代基独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B5、-OB5、-NHB5、-N(B5)2、-CONH2、-CONHB5、-CON(B5)2、-NHCOB5、-NB5COB5或-B55-；
其中每个B5独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，或两个B5可与其所连接的氮原子一起形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，其中任一B5可任选地被卤基取代和/或被一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB56、-NHB56或-N(B56)2的取代基取代；
其中每个B55独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基主链中的一个或两个碳原子可任选地被一个或两个杂原子N和/或O替代，并且其中所述亚烷基或亚烯基可任选地被卤基取代和/或被一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB56、-NHB56或-N(B56)2的取代基取代；并且
其中每个B56独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
通常，任一二价基团-B55-形成4至6元稠环。通常，R7为C1-C4烷基或C3-C6环烷基，R8为5元或6元任选取代的杂环或芳族基团，并且X为氢、卤基、-CN、C1-C3烷基或C3-C6环烷基。更通常，R7为C1-C4烷基，R8为5元或6元任选取代的杂环或芳族基团，并且X为氢或卤基。在一个实施方案中，所述杂环或芳族基团上的任选取代基独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B5、-OB5、-NHB5或-N(B5)2，其中每个B5独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其均可任选地被卤基取代。
通常，-R2具有选自以下的式：
其中R8为5元或6元任选取代的杂环或芳族基团。在一个实施方案中，所述杂环或芳族基团上的任选取代基独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B6、-OB6、-NHB6、-N(B6)2、-CONH2、-CONHB6、-CON(B6)2、-NHCOB6、-NB6COB6或-B66-；
其中每个B6独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，或两个B6可与其所连接的氮原子一起形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，其中任一B6可任选地被卤基取代和/或被一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB67、-NHB67或-N(B67)2的取代基取代；
其中每个B66独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基主链中的一个或两个碳原子可任选地被一个或两个杂原子N和/或O替代，并且其中所述亚烷基或亚烯基可任选地被卤基取代和/或被一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB67、-NHB67或-N(B67)2的取代基取代；并且
其中每个B67独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
通常，任一二价基团-B66-形成4至6元稠环。通常，杂环或芳族基团上的任选取代基独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B6、-OB6、-NHB6或-N(B6)2，其中每个B6独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其均可任选地被卤基取代。
R2的α取代的环状基团上的其他取代基也包括稠合至R2的α取代的环状基团的环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环。通常，所述环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环邻位稠合至R2的α取代的环状基团，即每个稠合的环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环仅具有与R2的α取代的环状基团共享的两个原子和一个键。通常，所述环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环邻位稠合至R2的α取代的环状基团的α'、β'位。
在一个实施方案中，-R2具有选自以下的式：
其中R8为5元或6元任选取代的杂环或芳族基团，并且X为氢、卤基、-OH、-NO2、-CN、-Rx、-ORx、-CORx、-COORx、-CONH2、-CONHRx或-CON(Rx)2，其中每个-Rx独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基以及C3-C4卤代环烷基。在一个实施方案中，所述杂环或芳族基团上的任选取代基独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B7、-OB7、-NHB7、-N(B7)2、-CONH2、-CONHB7、-CON(B7)2、-NHCOB7、-NB7COB7或-B77-；
其中每个B7独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，或两个B7可与其所连接的氮原子一起形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，其中任一B7可任选地被卤基取代和/或被一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB78、-NHB78或-N(B78)2的取代基取代；
其中每个B77独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基主链中的一个或两个碳原子可任选地被一个或两个杂原子N和/或O替代，并且其中所述亚烷基或亚烯基可任选地被卤基取代和/或被一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB78、-NHB78或-N(B78)2的取代基取代；并且
其中每个B78独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
通常，任一二价基团-B77-形成4至6元稠环。通常，X为氢、卤基、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基或卤代环丙基。通常，X为氢、卤基、-CN、C1-C3烷基或C3-C6环烷基。更通常，X为氢或卤基。通常，杂环或芳族基团上的任选取代基独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B7、-OB7、-NHB7或-N(B7)2，其中每个B7独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其均可任选地被卤基取代。
在一个实施方案中，-R2具有选自以下的式：
其中R8为5元或6元任选取代的杂环或芳族基团。在一个实施方案中，所述杂环或芳族基团上的任选取代基独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B8、-OB8、-NHB8、-N(B8)2、-CONH2、-CONHB8、-CON(B8)2、-NHCOB8、-NB8COB8或-B88-；
其中每个B8独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，或两个B8可与其所连接的氮原子一起形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，其中任一B8可任选地被卤基取代和/或被一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB89、-NHB89或-N(B89)2的取代基取代；
其中每个B88独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基主链中的一个或两个碳原子可任选地被一个或两个杂原子N和/或O替代，并且其中所述亚烷基或亚烯基可任选地被卤基取代和/或被一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB89、-NHB89或-N(B89)2的取代基取代；并且
其中每个B89独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
通常，任一二价基团-B88-形成4至6元稠环。通常，杂环或芳族基团上的任选取代基独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B8、-OB8、-NHB8或-N(B8)2，其中每个B8独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其均可任选地被卤基取代。
通常，-R2具有选自以下的式：
其中R8为5元或6元任选取代的杂环或芳族基团，并且X为氢、卤基、-OH、-NO2、-CN、-Rx、-ORx、-CORx、-COORx、-CONH2、-CONHRx或-CON(Rx)2，其中每个-Rx独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基以及C3-C4卤代环烷基。在一个实施方案中，所述杂环或芳族基团上的任选取代基独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B9、-OB9、-NHB9、-N(B9)2、-CONH2、-CONHB9、-CON(B9)2、-NHCOB9、-NB9COB9或-B99-；
其中每个B9独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，或两个B9可与其所连接的氮原子一起形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，其中任一B9可任选地被卤基取代和/或被一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB98、-NHB98或-N(B98)2的取代基取代；
其中每个B99独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基主链中的一个或两个碳原子可任选地被一个或两个杂原子N和/或O替代，并且其中所述亚烷基或亚烯基可任选地被卤基取代和/或被一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB98、-NHB98或-N(B98)2的取代基取代；并且
其中每个B98独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
通常，任一二价基团-B99-形成4至6元稠环。通常，X为氢、卤基、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基或卤代环丙基。通常，X为氢、卤基、-CN、C1-C3烷基或C3-C6环烷基。更通常，X为氢或卤基。通常，杂环或芳族基团上的任选取代基独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B9、-OB9、-NHB9或-N(B9)2，其中每个B9独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其均可任选地被卤基取代。
在任一上述实施方案的一方面中，R2含有10至50个不为氢的原子。更通常，R2含有10至40个不为氢的原子。更通常，R2含有10至35个不为氢的原子。最通常，R2含有12至30个不为氢的原子。
Q选自O或S。在本发明的第一方面的一个实施方案中，Q为O。
在一个聚体实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物，其中：
Q为O；
R1为饱和或不饱和的任选取代的4元、5元或6元杂环；或R1为选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C6环烷基、苯基或苄基的任选取代的基团；或R1为烃基，其中所述烃基可为直链或支链，或为或包括环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N或O或被包含一个或多个杂原子N或O的取代基取代(通常，所述烃基含有1-15个碳原子和1-4个氮或氧原子)；并且
R2为苯基或5元或6元杂芳基；
其中所述苯基或5元或6元杂芳基在α位被选自以下的单价杂环基团或单价芳族基团取代：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、氮杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,2-氧硫杂环戊基、1,3-氧硫杂环戊基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、1,4-二噁烷基、噻烷基、吗啉基、硫代吗啉基或1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶基，其中所述杂环或芳族基团的环原子直接连接至所述苯基或5元或6元杂芳基的α环原子，并且其中所述杂环或芳族基团可任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B4、-OB4、-NHB4、-N(B4)2、-CONH2、-CONHB4、-CON(B4)2、-NHCOB4、-NB4COB4或-B44-；
其中所述苯基或5元或6元杂芳基在α’位被C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或C2-C6环状基团(通常吡啶基)取代，或在α'和β'位被二价基团-B44-取代；并且
其中所述苯基或5元或6元杂芳基可任选地被进一步取代(通常被一个或两个独立地选自卤基、-CN、C1-C3烷基或C3-C6环烷基的取代基取代)；
其中每个B4独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，或两个B4可与其所连接的氮原子一起形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，其中任一B4可任选地被卤基取代和/或被一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB45、-NHB45或-N(B45)2的取代基取代；
其中每个B44独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基主链中的一个或两个碳原子可任选地被一个或两个杂原子N和/或O替代，并且其中所述亚烷基或亚烯基可任选地被卤基取代和/或被一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB45、-NHB45或-N(B45)2的取代基取代；并且
其中每个B45独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
通常，任一二价基团-B44-形成4至6元稠环。
通常，在此具体实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物，其中：
Q为O；
R1为饱和或不饱和的任选取代的4元、5元或6元杂环；或R1为选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C6环烷基、苯基或苄基的任选取代的基团；或R1为烃基，其中所述烃基可为直链或支链，或为或包括环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N或O或被包含一个或多个杂原子N或O的取代基取代(通常，所述烃基含有1-15个碳原子和1-4个氮或氧原子)；并且
R2为苯基或5元或6元杂芳基；
其中所述苯基或5元或6元杂芳基在α位被选自以下的单价杂环基团或单价芳族基团取代：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四氢吡喃基，其中所述杂环或芳族基团可任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-R3-OR4、-R3-N(R4)2、-R3-CN或-R3-C≡CR4，并且其中所述杂环或芳族基团的环原子直接连接至所述苯基或5元或6元杂芳基的α环原子；
其中所述苯基或5元或6元杂芳基在α’位被C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基取代，或在α'和β'位被桥接C2-C5亚烷基或C2-C5亚烯基取代；并且
其中所述苯基或5元或6元杂芳基可任选地被进一步取代(通常被一个或两个独立地选自卤基或-CN的取代基取代)；
R3独立地选自键或C1-C3亚烷基；并且
R4独立地选自氢或C1-C3烷基。
在此具体实施方案中，R1可为选自以下的任选取代的杂环：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、氮杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,2-氧硫杂环戊基、1,3-氧硫杂环戊基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、1,4-二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、2-氧代基-1,2-二氢吡啶基、2-氧代基-1,2-二氢吡嗪基或2-氧代基-1,2-二氢嘧啶基。或者，R1可为选自以下的任选取代的杂环：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、氮杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,2-氧硫杂环戊基、1,3-氧硫杂环戊基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、1,4-二噁烷基、吗啉基或硫代吗啉基。或者，R1可为选自以下的任选取代的杂环：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代基-1,2-二氢吡啶基、2-氧代基-1,2-二氢吡嗪基或2-氧代基-1,2-二氢嘧啶基。
或者，在此具体实施方案中，R1可为C1-C5烷基或C2-C5烯基，其任选地被一个或两个独立地选自卤基、-CN、-N(R9)2、-OR9、苯基或杂环基的取代基取代；其中
每个R9独立地选自氢、C1-C5烷基或苄基；并且
所述杂环基团独立地选自吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自可任选地被一个或两个独立地选自卤基或C1-C3烷基的取代基取代。
或者，在此具体实施方案中，R1可为苯基，其任选地被一个或两个独立地选自C1-C5烷基、C3-C6环烷基、-R10-N(R11)2或-R10-CON(R11)2的取代基取代；其中R10独立地选自键或C1-C3亚烷基；并且每个R11独立地选自氢或C1-C3烷基。
或者，在此具体实施方案中，R1可为未取代的苄基。
或者，在此具体实施方案中，R1可为-OR12、-NHR12或-N(R12)2基团；其中
每个R12独立地选自C1-C5烷基、C3-C6环烷基或-R13-(Het)；
R13独立地选自键或C1-C3亚烷基；并且
Het独立地选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自可任选地被一个或两个独立地选自卤基或C1-C3烷基的取代基取代。
在此具体实施方案中，R1可任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤基；C1-C5烷基；C1-C5卤代烷基；-R5-(C3-C6环烷基)；C2-C5烯基；C2-C5卤代烯基；C2-C5炔基；C2-C5卤代炔基；-R5-CN；-R5-N3；-R5-NO2；-R5-N(R6)2；-R5-OR6；-R5-COR6；-R5-COOR6；-R5-CON(R6)2；-R5-SO2R6；-R5-(被-R5-N(R6)2取代的C3-C6环烷基)；-R5-苯基；-R5-(Het)；氧代基(＝O)；或-R51-；其中
R5独立地选自键或C1-C5亚烷基；
每个R6独立地选自氢；C1-C5烷基；C1-C5卤代烷基；C3-C6环烷基；苄基；或被C1-C5烷氧基取代的C1-C5烷基；或两个R6可与其所连接的氮原子一起形成饱和4至6元杂环基团；
R51独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基主链中的一个或两个碳原子可任选地被一个或两个杂原子N和/或O替代，并且其中所述亚烷基或亚烯基可任选地被卤基取代；并且
Het独立地选自吡啶基、2-氧代基-1,2-二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自可任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C1-C3烷氧基。
通常，任一二价基团-R51-形成4至6元稠环。
或者，在此具体实施方案中，R1可任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C5烯基、C2-C5卤代烯基、C2-C5炔基、C2-C5卤代炔基、-R5-CN、-R5-N3、-R5-NO2、-R5-N(R6)2、-R5-OR6、-R5-COR6、-R5-COOR6、-R5-CON(R6)2、-R5-SO2R6、氧代基(＝O)、
其中
R5独立地选自键或C1-C3亚烷基；
每个R6独立地选自氢、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基或C3-C6环烷基；
m为1、2或3；并且
n为1、2或3。
在任一上述实施方案的一方面中，所述式(I)化合物具有250至2,000Da的分子量。通常，所述式(I)化合物具有300至1,000Da的分子量。通常，所述式(I)化合物具有340至800Da的分子量。更通常，所述式(I)化合物具有380至600Da的分子量。
本发明的第二方面提供一种选自由以下组成的组的化合物：
以及
本发明的第三方面提供本发明的第一或第二方面的任一化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本发明的化合物可以其游离碱形式及其酸加成盐形式使用。出于本发明的目的，本发明化合物的“盐”包括酸加成盐。酸加成盐优选为与适合酸的药学上可接受的无毒加成盐，所述酸包括但不限于无机酸，如氢卤酸(例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸)或其他无机酸(例如硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸)；或有机酸，如有机羧酸(例如丙酸、丁酸、乙醇酸、乳酸、扁桃酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、水杨酸、琥珀酸、苹果酸或羟基琥珀酸、酒石酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、粘酸或半乳糖二酸、葡萄糖酸、泛酸或双羟萘酸)、有机磺酸(例如甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-2-磺酸或樟脑磺酸)或氨基酸(例如鸟氨酸、谷氨酸或天冬氨酸)。酸加成盐可为单酸、二酸、三酸或多酸加成盐。优选的盐为氢卤酸、硫酸、磷酸或有机酸加成盐。优选的盐为盐酸加成盐。
当本发明的化合物包括季铵基团时，通常化合物以其盐形式使用。季铵基团的抗衡离子可为任何药学上可接受的无毒抗衡离子。适合的抗衡离子的实例包括上文所论述与酸加成盐相关的质子酸的缀合碱。
本发明的化合物也可以其游离酸形式及其盐形式使用。出于本发明的目的，本发明化合物的“盐”包括在本发明化合物的质子酸官能团(如羧酸基团)与适合的阳离子之间形成的盐。适合的阳离子包括但不限于锂、钠、钾、镁、钙以及铵。盐可为单盐、二盐、三盐或多盐。优选地，盐为单-或二-锂、钠、钾、镁、钙或铵盐。更优选地，盐为单-或二-钠盐或单-或二-钾盐。
优选地，任一盐为药学上可接受的无毒盐。然而，除药学上可接受的盐之外，其他盐也包括在本发明中，因为它们具有充当纯化或制备其他例如药学上可接受的盐的中间体的潜力，或可用于鉴定、表征或纯化游离酸或碱。
本发明的化合物和/或盐可为无水的或呈水合物(例如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物)或其他溶剂合物形式。此类溶剂合物可使用常用有机溶剂形成，所述常用有机溶剂包括但不限于醇溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇。
在本发明的一些实施方案中，提供治疗上无活性的前药。前药为在施用至受试者(如人)时整体或部分转化成本发明化合物的化合物。在大多数实施方案中，前药为药理学惰性的化学衍生物，其可体内转化成活性药物分子以发挥治疗作用。本文所述的任一化合物可以前药形式施用以增加化合物的活性、生物利用度或稳定性或以其他方式改变化合物的性质。前药的典型实例包括在活性化合物的官能部分上具有生物不稳定保护基团的化合物。前药包括但不限于可氧化、还原、胺化、脱氨基化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰化、磷酸化和/或脱磷酸化以产生活性化合物的化合物。本发明也涵盖如上文所述的此类前药的盐和溶剂合物。
本发明的化合物、盐、溶剂合物和前药可含有至少一个手性中心。因此，所述化合物、盐、溶剂合物和前药可以至少两种异构形式存在。本发明涵盖本发明的化合物、盐、溶剂合物和前药以及对映异构富集和实质上对映异构纯异构体的外消旋混合物。出于本发明的目的，化合物的“实质上对映异构纯”的异构体包含同一化合物的小于5重量％的其他异构体，更通常小于2重量％，并且最通常小于0.5重量％。
本发明的化合物、盐、溶剂合物和前药可含有任何稳定同位素，包括但不限于12C、13C、1H、2H(D)、14N、15N、16O、17O、18O、19F以及127I；以及任何放射性同位素，包括但不限于11C、14C、3H(T)、13N、15O、18F、123I、124I、125I以及131I。
本发明的化合物、盐、溶剂合物和前药可呈任何多晶型或非晶形。
本发明的第四方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的第一或第二方面的化合物、或本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药以及药学上可接受的赋形剂。
选择和制备适合药物制剂的常规程序描述于例如“Aulton’s Pharmaceutics-TheDesign and Manufacture of Medicines”,M.E.Aulton和K.M.G.Taylor,ChurchillLivingstone Elsevier，第4版，2013中。
可用于本发明的药物组合物中的药学上可接受的赋形剂(包括佐剂、稀释剂或载体)为常规用于药物配制领域的那些，并且包括但不限于糖、糖醇、淀粉、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质如磷酸盐、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶质二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
在一个实施方案中，本发明的第四方面的药物组合物为局部药物组合物。举例而言，所述局部药物组合物可为皮肤药物组合物或眼用药物组合物。
在一个实施方案中，本发明的第四方面的药物组合物另外包含一种或多种其他活性剂。
在另一个实施方案中，本发明的第四方面的药物组合物可作为多部分药盒的一部分提供，其中所述多部分药盒包含本发明的第四方面的药物组合物和一种或多种其他药物组合物，其中所述一种或多种其他药物组合物各自包含药学上可接受的赋形剂和一种或多种其他活性剂。
本发明的第五方面提供本发明的第一或第二方面的化合物、或本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或本发明的第四方面的药物组合物，其用于药物中，和/或用于治疗或预防疾病、病症或疾患。通常，用途包括向受试者施用所述化合物、盐、溶剂合物、前药或药物组合物。在一个实施方案中，用途包括共同施用一种或多种其他活性剂。
如本文所用的术语“治疗”同等地指治愈性疗法和改善或姑息性疗法。所述术语包括获得有益或所需的生理学结果，所述结果可或可不在临床上确立。有益或所需的临床结果包括但不限于症状的缓和、症状的预防、疾病的程度减轻、疾患稳定(即不恶化)、疾患/症状的进展/恶化延迟或减慢、疾患/症状改善或缓解和减退(无论部分抑或全部)，无论可检测或不可检测。如本文所用的术语“缓解”及其变化形式意指与不施用本发明的化合物、盐、溶剂合物、前药或药物组合物相比，减轻生理学疾患或症状的程度和/或不期望表现和/或减慢或延长进展的时程。如本文所用与疾病、病症或疾患相关的术语“预防”是指防治性(prophylactic)或预防性(preventative)疗法以及降低发展所述疾病、病症或疾患的风险的疗法。术语“预防”包括避免疾病、病症或疾患的发生和延迟疾病、病症或疾患的发作二者。如通过受控临床试验测量的任何统计学显著(p≤0.05)的发生避免、发作延迟或风险降低可视为疾病、病症或疾患的预防。适合预防的受试者包括如通过遗传或生物化学标志物鉴定的疾病、病症或疾患的风险加重的那些。通常，遗传或生物化学标志物适用于所考虑的疾病、病症或疾患并且可包括例如炎症性生物标志物，如在炎症的情况下C-反应蛋白(CRP)和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)；在NAFLD和NASH的情况下总胆固醇、甘油三酯、胰岛素抗性和C-肽，；以及在对NLRP3抑制有反应的疾病、病症或疾患的情况下更通常IL1β和IL18。
本发明的第六方面提供第一或第二方面的化合物、或第三方面的药学上有效的盐、溶剂合物或前药的用途，其用于制造用来治疗或预防疾病、病症或疾患的药物。通常，治疗或预防包括向受试者施用化合物、盐、溶剂合物、前药或药物。在一个实施方案中，治疗或预防包括共同施用一种或多种其他活性剂。
本发明的第七方面提供一种治疗或预防疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括以下步骤：施用有效量的第一或第二方面的化合物、或第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或第四方面的药物组合物，以由此治疗或预防疾病、病症或疾患。在一个实施方案中，所述方法还包括共同施用有效量的一种或多种其他活性剂的步骤。通常，施用是针对有需要的受试者。
本发明的第八方面提供本发明的第一或第二方面的化合物、或本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或本发明的第四方面的药物组合物，其用于治疗或预防个体的疾病、病症或疾患，其中所述个体具有NLRP3的种系或体细胞非沉默突变。突变可为例如功能获得型突变或使NLRP3活性增加的其他突变。通常，用途包括向所述个体施用化合物、盐、溶剂合物、前药或药物组合物。在一个实施方案中，用途包括共同施用一种或多种其他活性剂。用途也可包括诊断具有NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的个体，其中所述化合物、盐、溶剂合物、前药或药物组合物基于所述突变的阳性诊断施用至个体。通常，所述个体中NLRP3突变的鉴定可通过任何适合的遗传或生物化学方式来进行。
本发明的第九方面提供第一或第二方面的化合物、或第三方面的药学上有效的盐、溶剂合物或前药的用途，其用于制造用来治疗或预防个体的疾病、病症或疾患的药物，其中所述个体具有NLRP3的种系或体细胞非沉默突变。所述突变可为例如功能获得型突变或使NLRP3活性增加的其他突变。通常，治疗或预防包括向所述个体施用化合物、盐、溶剂合物、前药或药物。在一个实施方案中，治疗或预防包括共同施用一种或多种其他活性剂。治疗或预防也可包括诊断具有NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的个体，其中所述化合物、盐、溶剂合物、前药或药物基于所述突变的阳性诊断施用至个体。通常，个体中NLRP3突变的鉴定可通过任何适合的遗传或生物化学方式来进行。
本发明的第十方面提供一种治疗或预防疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括以下步骤：诊断具有NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的个体，以及向阳性诊断的个体施用有效量的第一或第二方面的化合物、或第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或第四方面的药物组合物，以由此治疗或预防疾病、病症或疾患。在一个实施方案中，所述方法还包括共同施用有效量的一种或多种其他活性剂的步骤。通常，施用是针对有需要的受试者。
在一般实施方案中，所述疾病、病症或疾患可为免疫系统、心血管系统、内分泌系统、胃肠道、肾系统、肝系统、代谢系统、呼吸系统、中枢神经系统的疾病、病症或疾患，可为癌症或其他恶性肿瘤，和/或可由病原体引起或与所述病原体相关。
应了解，根据广泛类别的疾病、病症和疾患定义的这些一般实施方案并不互斥。在此方面，任何特定疾病、病症或疾患可根据上述一般实施方案中的多于一者分类。非限制性实例为I型糖尿病，其为自身免疫性疾病和内分泌系统疾病。
在本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面的一个实施方案中，所述疾病、病症或疾患对NLRP3抑制有反应。如本文所用，术语“NLRP3抑制”是指完全或部分降低NLRP3的活性水平并且包括例如抑制活性NLRP3和/或抑制NLRP3的活化。
有证据表明，NLRP3诱导的IL-1和IL-18在与多种不同病症相关或由多种病症引起的炎症性应答中发挥作用(Menu等人，Clinical and Experimental Immunology,166:1-15,2011；Strowig等人，Nature,481:278-286,2012)。
NLRP3已牵涉于多种自身炎症性疾病，包括家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)、高免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征(HIDS)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(PAPA)、斯威特氏综合征(Sweet's syndrome)、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)以及寻常性痤疮(Cook等人，Eur.J.Immunol.,40:595-653,2010)。具体而言，已发现NLRP3突变负责一组罕见的自身炎症性疾病，称为CAPS(Ozaki等人，J.InflammationResearch,8:15-27,2015；Schroder等人，CelL，140:821-832,2010；以及Menu等人，Clinical and Experimental Immunology,166:1-15,2011)。CAPS为特征在于回归热和炎症的可遗传疾病并且包含三种形成临床连续体的自身炎性病症。这些疾病按严重程度递增的顺序为家族性寒冷型自身炎症性综合征(FCAS)、穆-韦二氏综合征(MWS)和慢性婴儿型皮肤神经关节综合征(CINCA；也称为新生儿发作型多系统炎症性疾病，NOMID)，并且已显示所述疾病都由使得IL-1β的分泌增加的NLRP3基因的功能获得型突变引起。
已显示多种自身免疫性疾病涉及NLRP3，包括尤其多发性硬化症、1型糖尿病(T1D)、银屑病、类风湿性关节炎(RA)、白塞氏病(Behcet's disease)、施尼茨勒氏综合征(Schnitzler syndrome)、巨噬细胞活化综合征(Masters Clin.Immunol.2013；Braddock等人，Nat.Rev.Drug Disc.2004 3:1-10；Inoue等人，Immunology 139:11-18；Coll等人，Nat.Med.2015 21(3):248-55；以及Scott等人，Clin.Exp.Rheumatol2016 34(1):88-93)、全身性红斑狼疮(Lu等人，J Immunol.2017 198(3):1119-29)以及全身性硬化症症(Artlett等人，Arthritis Rheum.2011；63(11):3563-74)。也已显示NLRP3在多种肺病中起作用，所述肺病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(包括类固醇抗性哮喘)、石棉肺以及硅肺病(De Nardo等人，Am.J.Pathol.,184:42-54,2014和Kim等人，Am J Respir Crit CareMed.2017 196(3):283-97)。也已表明NLRP3在多种中枢神经系统疾患中起作用，所述疾患包括帕金森氏病(PD)、阿尔茨海默氏病(AD)、痴呆、亨廷顿病(Huntington's disease)、脑型疟疾、来自肺炎球菌性脑膜炎的脑损伤(Walsh等人，Nature Reviews,15:84-97,2014和Dempsey等人，Brain.Behav.Immun.2017 61:306-316)、颅内动脉瘤(Zhang等人，J.Stroke&Cerebrovascular Dis.2015 24；5:972-979)以及创伤性脑损伤(Ismael等人，JNeurotrauma.2018年1月2日)。也已显示NRLP3活性参与多种代谢疾病，包括2型糖尿病(T2D)、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、假性痛风、代谢综合征(Wen等人，Nature Immunology,13:352-357,2012；Duewell等人，Nature,464:1357-1361,2010；Strowig等人，Nature,481:278-286,2012)以及非酒精性脂肪性肝炎(Mridha等人，J Hepatol.2017 66(5):1037-46)。NLRP3经由IL-1β的作用也已显露于动脉粥样硬化、心肌梗塞(van Hout等人，Eur.Heart J2017 38(11):828-36)、心力衰竭(Sano等人，JAM.Coll.Cardiol.2018 71(8):875-66)、主动脉瘤和夹层(Wu等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2017 37(4):694-706)和其他心血管事件(Ridker等人，N Engl J Med.,doi:10.1056/NEJMoa1707914,2017)中。已显示涉及NLRP3的其他疾病包括：眼部疾病，如湿式和干式年龄相关性黄斑变性二者(Doyle等人，Nature Medicine,18:791-798,2012和Tarallo等人，Cell 2012 149(4):847-59)、糖尿病性视网膜病变(Loukovaara等人，Acta Ophthalmol.2017；95(8):803-808)和视神经损伤(Puyang等人，Sci Rep.2016年2月19日；6:20998)；肝病，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(Henao-Meija等人，Nature,482:179-185,2012)；肺和皮肤中的炎症性反应(Primiano等人，J Immunol.2016197(6):2421-33)，包括接触性超敏反应(如大疱性类天疱疮(Fang等人，J Dermatol Sci.2016；83(2):116-23))、特应性皮炎(Niebuhr等人，Allergy2014 69(8):1058-67)、化脓性汗腺炎(Alikhan等人，2009J Am Acad Dermatol 60(4):539-61)、寻常性痤疮(Qin等人，J Invest.Dermatol.2014134(2):381-88)和类肉瘤病(Jager等人，AmJ Respir Crit Care Med 2015191:A5816)；关节中的炎症性反应(Braddock等人，Nat.Rev.Drug Disc.,3:1-10,2004)；肌萎缩性脊髓侧索硬化症(Gugliandolo等人，Inflammation 2018 41(1):93-103)；囊性纤维化(Iannitti等人，Nat.Commun.2016 7:10791)；中风(Walsh等人，Nature Reviews,15:84-97,2014)；慢性肾病(Granata等人，PLoSOne 2015 10(3):e0122272)；以及炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Braddock等人，Nat.Rev.Drug Disc.,3:1-10,2004；Neudecker等人，J Exp.Med.2017214(6):1737-52；以及Lazaridis等人，Dig.Dis.Sci.2017 62(9):2348-56)。已发现NLRP3炎症小体响应于氧化应激和UVB辐射而活化(Schroder等人，Science,327:296-300,2010)。也已显示NLRP3参与炎症性痛觉过敏(Dolunay等人，Inflammation,40:366-386,2017)。
也已提出炎症小体且具体而言NLRP3作为多种病原体(包括病毒，如DNA病毒)的调节靶标(Amsler等人，Future Virol.(2013)8(4),357-370)。
NLRP3也已参与许多癌症的发病机制(Menu等人，Clinical and ExperimentalImmunology 166:1-15,2011；以及Masters Clin.Immunol.2013)。举例而言，若干先前研究已表明IL-1β在癌症侵袭、生长和转移中的作用，并且已显示在随机化、双盲、安慰剂对照试验中用卡那单抗抑制IL-1β降低肺癌的发病率和总癌症死亡率(Ridker等人，Lancet,S0140-6736(17)32247-X,2017)。也已显示抑制NLRP3炎症小体或IL-1β抑制体外肺癌细胞的增殖和迁移(Wang等人，Oncol Rep.2016；35(4):2053-64)。NLRP3炎症小体的作用已显露于以下疾病中：骨髓增生异常综合征(Basiorka等人，Blood.2016年12月22日；128(25):2960-2975)以及多种其他癌症(包括神经胶质瘤)的致癌作用(Li等人，Am J CancerRes.2015；5(1):442-449)、炎症诱导的肿瘤(Allen等人，J Exp Med.2010；207(5):1045-56和Hu等人，PNAS.2010；107(50):21635-40)、多发性骨髓瘤(Li等人，Hematology 2016 21(3):144-51)和头颈部鳞状细胞癌(Huang等人，J Exp Clin Cancer Res.20172；36(1):116)。也已显示活化NLRP3炎症小体介导肿瘤细胞对5-氟尿嘧啶的化学抗性(Feng等人，JExp Clin Cancer Res.2017 21；36(1):81)，并且活化周围神经中的NLRP3炎症小体导致化学疗法诱导的神经性疼痛(Jia等人，Mol Pain.2017；13:1-11)。
也已显示NLRP3为有效控制病毒、细菌、真菌以及蠕虫病原体感染所必需(Strowig等人，Nature,481:278-286,2012)。
因此，可对NLRP3抑制有反应且可根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面治疗或预防的疾病、病症或疾患的实例包括：
(i)炎症，包括由炎性病症(例如自身炎症性疾病)引起的炎症、作为非炎性病症的症状出现的炎症、由感染引起的炎症或继发于创伤、损伤或自身免疫的炎症；
(ii)自身免疫性疾病，如急性播散性脑炎、艾迪生氏病(Addison's disease)、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、抗合成酶综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肾上腺炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性多腺体衰竭、自身免疫性甲状腺炎、乳糜泄、克罗恩氏病、1型糖尿病(T1D)、古德帕斯丘氏综合征(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)(GBS)、桥本氏病(Hashimoto's disease)、特发性血小板减少性紫癜、川崎病(Kawasaki'sdisease)、红斑狼疮(包括全身性红斑狼疮(SLE))、多发性硬化症(MS)(包括原发进展型多发性硬化症(PPMS))、继发进展型多发性硬化症(SPMS)和复发缓解型多发性硬化症(RRMS)、重症肌无力、视性眼阵挛肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、奥德氏甲状腺炎(Ord'sthyroiditis)、天疱疮、恶性贫血、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎(RA)、银屑病性关节炎、幼年型特发性关节炎或(Still's disease)、难治性痛风性关节炎、莱特尔氏综合征(Reiter's syndrome)、斯耶格伦氏综合征( syndrome)、全身性硬化症、全身性结缔组织病症、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、温性自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、普秃、白塞氏病( disease)、查加斯氏病(Chagas'disease)、自主神经障碍、子宫内膜异位症、化脓性汗腺炎(HS)、间质性膀胱炎、神经性肌强直、银屑病、类肉瘤病、硬皮病、溃疡性结肠炎、施尼茨勒氏综合征、巨噬细胞活化综合征、布劳综合征(Blau syndrome)、白癜风或外阴痛；
(iii)癌症，包括肺癌、胰腺癌、胃癌、骨髓增生异常综合征、白血病(包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)和急性骨髓性白血病(AML))、肾上腺癌、肛门癌、基底和鳞状细胞皮肤癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、尤文氏肿瘤家族(Ewing family of tumours)、眼癌、胆囊癌、胃肠类癌肿瘤、胃肠间质肿瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病、神经胶质瘤、霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤(Kaposisarcoma)、肾癌、喉癌和下咽癌、肝癌、肺类癌肿瘤、淋巴瘤(包括皮肤T细胞淋巴瘤)、恶性间皮瘤、黑素瘤皮肤癌、梅克尔细胞皮肤癌(Merkel cell skin cancer)、多发性骨髓瘤、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、阴茎癌、垂体肿瘤、前列腺癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、胃癌、睪丸癌、胸腺癌、甲状腺癌(包括甲状腺未分化癌)、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrommacroglobulinemia)以及威尔姆斯肿瘤(Wilms tumour)；
(iv)感染，包括病毒感染(例如来自流感病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、甲病毒(例如基孔肯雅病毒(Chikungunya virus)和罗斯河病毒(Ross River virus))、黄病毒(如登革病毒(Dengue virus)和寨卡病毒(Zika virus))、疱疹病毒(如爱泼斯坦巴尔病毒(Epstein Barr Virus)、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒和KSHV)、痘病毒(如痘苗病毒(改良的痘苗病毒安卡拉(Ankara))和粘液瘤病毒)、腺病毒(如腺病毒5)或乳头瘤病毒)；细菌性感染(例如来自金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、百日咳博德特氏菌(Bordatella pertussis)、类鼻疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diptheriae)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、肉毒杆菌(Clostridium botulinum)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、单核细胞增多性李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、流感嗜血杆菌(Hemophilus influenzae)、多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multicida)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻疯分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、人支原体(Mycoplasma hominis)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、立氏立克次氏体(Rickettsia rickettsii)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、梅毒密螺旋体(Treponema pallidum)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)或鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis))；真菌感染(例如来自念珠菌属(Candida)或曲霉属(Aspergillus))；原生动物感染(例如来自疟原虫属(Plasmodium)、巴贝虫属(Babesia)、贾第虫属(Giardia)、内阿米巴属(Entamoeba)、利什曼原虫属(Leishmania)或锥虫)；蠕虫感染(例如来自血吸虫属(schistosoma)、蛔虫、绦虫或吸虫)以及朊病毒感染；
(v)中枢神经系统疾病，如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆、运动神经元疾病、亨廷顿氏病、脑型疟疾、来自肺炎球菌性脑膜炎的脑损伤、颅内动脉瘤、创伤性脑损伤以及肌萎缩性脊髓侧索硬化症；
(vi)代谢疾病，如2型糖尿病(T2D)、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风以及假性痛风；
(vii)心血管疾病，如高血压、缺血、再灌注损伤(包括MI后缺血性再灌注损伤)、中风(包括缺血性中风)、暂时性脑缺血发作、心肌梗塞(包括复发性心肌梗塞)、心力衰竭(包括郁血性心力衰竭和射血分数保留型心力衰竭)、栓塞、动脉瘤(包括腹部主动脉瘤)以及心包炎(包括德雷斯勒综合征(Dressler's syndrome))；
(viii)呼吸系统疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(如过敏性哮喘和类固醇抗性哮喘)、石棉肺、硅肺、纳米粒子诱导的炎症、囊性纤维化以及特发性肺纤维化；
(ix)肝病，包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(包括F3和F4期晚期纤维化)、酒精性脂肪肝病(AFLD)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)；
(x)肾病，包括慢性肾病、草酸性肾病变、肾钙质沉着、肾小球性肾炎以及糖尿病性肾病变；
(xi)眼部疾病，包括眼上皮疾病、年龄相关性黄斑变性(AMD)(干式和湿式)、葡萄膜炎、角膜感染、糖尿病性视网膜病变、视神经损伤、干眼以及青光眼；
(xii)皮肤病，包括皮炎(如接触性皮炎和特应性皮炎)、接触性超敏反应、晒伤、皮肤病变、化脓性汗腺炎(HS)、其他囊肿引起的皮肤病以及聚合性痤疮；
(xiii)淋巴疾患，如淋巴管炎和卡斯尔曼氏病(Castleman's disease)；
(xiv)心理病症，如抑郁症和心理压力；
(xv)移植物抗宿主病；
(xvi)异常性疼痛，包括机械性异常性疼痛；以及
(xvii)已确定个体携带NLRP3中的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
在一个实施方案中，所述疾病、病症或疾患选自：
(i)癌症；
(ii)感染；
(iii)中枢神经系统疾病；
(iv)心血管疾病；
(v)肝病；
(vi)眼病；或
(vii)皮肤病。
更通常，所述疾病、病症或疾患选自：
(i)癌症；
(ii)感染；
(iii)中枢神经系统疾病；或(iv)心血管疾病。
在一个实施方案中，所述疾病、病症或疾患选自：(i)聚合性痤疮；
(ii)特应性皮炎；
(iii)阿尔茨海默氏病；
(iv)肌萎缩性脊髓侧索硬化症；
(v)年龄相关性黄斑变性(AMD)；
(vi)甲状腺未分化癌；
(vii)隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)；
(viii)接触性皮炎；
(ix)囊性纤维化；
(x)郁血性心力衰竭；
(xi)慢性肾病；
(xii)克罗恩氏病；
(xiii)家族性寒冷型自身炎症性综合征(FCAS)；
(xiv)亨廷顿氏病；
(xv)心力衰竭；
(xvi)射血分数保留型心力衰竭；
(xvii)缺血性再灌注损伤；
(xviii)幼年型特发性关节炎；
(xix)心肌梗塞；
(xx)巨噬细胞活化综合征；
(xxi)骨髓增生异常综合征；
(xxii)多发性骨髓瘤；
(xxiii)运动神经元疾病；
(xxiv)多发性硬化症；
(xxv)穆-韦二氏综合征；
(xxvi)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；
(xxvii)新生儿发作型多系统炎症性疾病(NOMID)；
(xxviii)帕金森氏病；
(xxix)全身性幼年型特发性关节炎；
(xxx)全身性红斑狼疮；
(xxxi)创伤性脑损伤；
(xxxii)暂时性脑缺血发作；以及
(xxxiii)溃疡性结肠炎。
在本发明的另一典型实施方案中，所述疾病、病症或疾患为炎症。可根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面治疗或预防的炎症的实例包括与以下各项相关或由以下各项引起的炎症性应答：
(i)皮肤疾患，如接触性超敏反应、大疱性类天疱疮、晒伤、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、硬皮病、天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、红斑或脱发；
(ii)关节疾患，如骨关节炎、全身性幼年型特发性关节炎、成年发作性斯蒂尔病、复发性多发性软骨炎、类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、痛风或血清阴性脊柱关节病(例如强直性脊柱炎、银屑病性关节炎或莱特尔氏病)；
(iii)肌肉疾患，如多发性肌炎或重症肌无力；
(iv)胃肠道疾患，如炎症性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、胃溃疡、乳糜泄、直肠炎、胰腺炎、嗜酸细胞性肠胃炎、肥大细胞增多症、抗磷脂质综合征或可具有远离消化道的影响的食物相关过敏症(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
(v)呼吸系统疾患，如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(包括支气管性、过敏性、内因性、外因性或尘埃性哮喘以及尤其慢性或顽固性哮喘，如迟发型哮喘和气道高反应性)、支气管炎、鼻炎(包括急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎、慢性鼻炎、干酪状鼻炎、肥厚性鼻炎、玉米粉样鼻炎、干性鼻炎、药物性鼻炎、膜性鼻炎、季节性鼻炎(例如花粉热)以及血管运动性鼻炎)、窦炎、特发性肺纤维化(IPF)、类肉瘤病、农民肺、硅肺、石棉肺、成人呼吸窘迫综合征、超敏性肺炎或特发性间质性肺炎；
(vi)血管疾患，如动脉粥样硬化、白塞氏病、血管炎或韦格纳氏肉芽肿病；
(vii)自身免疫疾患，如全身性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征(Sjogren'ssyndrome)、全身性硬化症、桥本氏甲状腺炎、I型糖尿病、特发性血小板减少性紫癜或格雷夫斯病；
(viii)眼部疾患，如葡萄膜炎、过敏性结膜炎或春季结膜炎；
(ix)神经疾患，如多发性硬化症或脑脊髓炎；
(x)感染或感染相关疾患，如获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、急性或慢性细菌性感染、急性或慢性寄生虫感染、急性或慢性病毒感染、急性或慢性真菌感染、脑膜炎、肝炎(甲型、乙型或丙型或其他病毒性肝炎)、腹膜炎、肺炎、会厌炎、疟疾、登格出血热(denguehemorrhagic fever)、利什曼病、链球菌肌炎、结核分枝杆菌、鸟胞内分枝杆菌、卡氏肺孢子虫肺炎、睪丸炎/附睪炎、军团菌属(legionella)、莱姆病(Lyme disease)、甲型流感、爱泼斯坦-巴尔病毒(epstein-barr virus)、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎或骨盆炎症性疾病；
(xi)肾疾患，如系膜增生性肾小球性肾炎、肾病综合征、肾炎、肾小球肾炎、急性肾衰竭、尿毒症或肾炎综合征；
(xii)淋巴疾患，如卡斯尔曼氏病；
(xiii)免疫系统或涉及免疫系统的疾患，如高IgE综合征、瘤型麻风、家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多病或移植物抗宿主病；
(xiv)肝疾患，如慢性活性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精诱导的肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)或原发性胆汁性肝硬化；
(xv)癌症，包括上文所列出的那些癌症；
(xvi)烧伤、伤口、创伤、出血或中风；
(xvii)辐射暴露；和/或
(xviii)肥胖症；和/或
(xix)疼痛，如炎症性痛觉过敏。
在本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面的一个实施方案中，所述疾病、病症或疾患为自身炎症性疾病，如隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)、穆-韦二氏综合征(MWS)、家族性寒冷型自身炎症性综合征(FCAS)、家族性地中海热(FMF)、新生儿发作型多系统炎症性疾病(NOMID)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关的周期性综合征(TRAPS)、高免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征(HIDS)、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)、马吉德综合征(Majeed syndrome)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮综合征(PAPA)、成年发作性斯蒂尔病(AOSD)、A20单倍剂量不足(HA20)、小儿肉芽肿性关节炎(PGA)、PLCG2相关的抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、PLCG2相关的自身炎症、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)或伴有B细胞免疫缺乏的铁粒幼红细胞性贫血、周期性发热和发育迟缓(SIFD)。
可对NLRP3抑制有反应且可根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面治疗或预防的疾病、病症或疾患的实例列出于上文中。这些疾病、病症或疾患中的一些实质上或完全由NLRP3炎症小体活性和NLRP3诱导的IL-1β和/或IL-18介导。因此，此类疾病、病症或疾患可尤其对NLRP3抑制有反应且可尤其适于根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面治疗或预防。此类疾病、病症或疾患的实例包括隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)、穆-韦二氏综合征(MWS)、家族性寒冷型自身炎症性综合征(FCAS)、新生儿发作型多系统炎症性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮综合征(PAPA)、高免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征(HIDS)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关的周期性综合征(TRAPS)、全身性幼年型特发性关节炎、成年发作性斯蒂尔病(AOSD)、复发性多发性软骨炎、施尼茨勒氏综合征、斯威特氏综合征、白塞氏病、抗合成酶综合征、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)以及A20单倍剂量不足(HA20)。
此外，上文所提及的一些疾病、病症或疾患因NLRP3中的突变、特别是使NLRP3活性增加而出现。因此，此类疾病、病症或疾患可尤其对NLRP3抑制有反应且可尤其适于根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面治疗或预防。此类疾病、病症或疾患的实例包括隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)、穆-韦二氏综合征(MWS)、家族性寒冷型自身炎症性综合征(FCAS)以及新生儿发作型多系统炎症性疾病(NOMID)。
在本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面的一个实施方案中，所述疾病、病症或疾患不为由NFκB介导的疾病或病症。在本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面的一个实施方案中，所述疾病、病症或疾患不为类风湿性关节炎、骨关节炎、自身免疫性疾病、银屑病、哮喘、心血管疾病、急性冠脉综合征、动脉粥样硬化、心肌梗塞、不稳定性心绞痛、郁血性心力衰竭、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、癌症、II型糖尿病、代谢综合征X、炎症性肠病、全身性红斑狼疮、格雷夫斯氏病、重症肌无力、胰岛素抗性、自身免疫性溶血性贫血、伴有抗胶原抗体的硬皮病、恶性贫血或糖尿病。在本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面的一个实施方案中，所述疾病、病症或疾患不为炎症性肠病。
在本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面的一个实施方案中，治疗或预防包括局部施用第一或第二方面的化合物、或第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或第四方面的药物组合物。举例而言，所述疾病、病症或疾患可为皮肤疾病或疾患，其中治疗或预防包括将第一或第二方面的化合物、或第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或第四方面的药物组合物局部施用至皮肤。或者，所述疾病、病症或疾患可为眼部疾病或疾患，其中治疗或预防包括将第一或第二方面的化合物、或第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或第四方面的药物组合物局部施用至眼。
在一个实施方案中，当治疗或预防包括局部施用本发明的第一或第二方面的化合物、或第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或第四方面的药物组合物时，一种或多种其他活性剂可共同施用。一种或多种其他活性剂也可局部施用，或可经由非局部途径施用。通常，一种或多种其他活性剂也局部施用。举例而言，当本发明的第四方面的药物组合物为局部药物组合物时，所述药物组合物还可包含一种或多种其他活性剂。
本发明的第十一方面提供一种抑制NLRP3的方法，所述方法包括使用本发明的第一或第二方面的化合物、或本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或本发明的第四方面的药物组合物来抑制NLRP3。
在本发明的第十一方面的一个实施方案中，所述方法包括使用本发明的第一或第二方面的化合物、或本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或本发明的第四方面的药物组合物与一种或多种其他活性剂的组合。
在本发明的第十一方面的一个实施方案中，所述方法离体或在体外进行，例如以分析NLRP3抑制对细胞的效应。
在本发明的第十一方面的另一个实施方案中，所述方法在体内进行。举例而言，所述方法可包括以下步骤：施用有效量的第一或第二方面的化合物、或第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或第四方面的药物组合物，以由此抑制NLRP3。在一个实施方案中，所述方法还包括共同施用有效量的一种或多种其他活性剂的步骤。通常，施用是针对有需要的受试者。
或者，本发明的第十一方面的方法可为一种抑制非人动物受试者中的NLRP3的方法，所述方法包括以下步骤：向所述非人动物受试者施用化合物、盐、溶剂合物、前药或药物组合物，以及任选地随后使所述非人动物受试者断残或将其杀死。通常，这种方法还包括以下步骤：分析来自任选地断残或杀死的非人动物受试者的一种或多种组织或流体样品。在一个实施方案中，所述方法还包括共同施用有效量的一种或多种其他活性剂的步骤。
本发明的第十二方面提供本发明的第一或第二方面的化合物、或本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或本发明的第四方面的药物组合物，其用于抑制NLRP3。通常，用途包括向受试者施用所述化合物、盐、溶剂合物、前药或药物组合物。在一个实施方案中，所述化合物、盐、溶剂合物、前药或药物组合物与一种或多种其他活性剂共同施用。
本发明的第十三方面提供本发明的第一或第二方面的化合物、或本发明的第三方面的药学上有效的盐、溶剂合物或前药在用于制造用于抑制NLRP3的药物中的用途。通常，抑制包括向受试者施用所述化合物、盐、溶剂合物、前药或药物。在一个实施方案中，所述化合物、盐、溶剂合物、前药或药物与一种或多种其他活性剂共同施用。
在包括使用或共同施用一种或多种其他活性剂的本发明的第五至第十三方面中任一者的任一个实施方案中，一种或多种其他活性剂可包括例如一种、两种或三种不同的其他活性剂。
一种或多种其他活性剂可在彼此和/或本发明的第一或第二方面的化合物、本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或本发明的第四方面的药物组合物之前、与其同时、与其依序或在其之后使用或施用。当一种或多种其他活性剂与本发明的第一或第二方面的化合物、或本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药同时施用时，可施用本发明的第四方面的药物组合物，其中所述药物组合物另外包含所述一种或多种其他活性剂。
在包括使用或共同施用一种或多种其他活性剂的本发明的第五至第十三方面中任一者的一个实施方案中，所述一种或多种其他活性剂选自：
(i)化学治疗剂；
(ii)抗体；
(iii)烷化剂；
(iv)抗代谢物；
(v)抗血管生成剂；
(vi)植物碱和/或萜类化合物；
(vii)拓朴异构酶抑制剂；
(viii)mTOR抑制剂；
(ix)芪类化合物；
(x)STING激动剂；
(xi)癌症疫苗；
(xii)免疫调节剂；
(xiii)抗生素；
(xiv)抗真菌剂；
(xv)抗蠕虫剂；和/或
(xvi)其他活性剂。
应了解，根据广泛类别的活性剂定义的这些一般实施方案并不互斥。在此方面，任何特定活性剂可根据上述一般实施方案中的多于一者分类。非限制性实例为乌瑞鲁单抗(urelumab)，其为用于治疗癌症的免疫调节剂的抗体。
在一些实施方案中，一种或多种化学治疗剂选自乙酸阿比特龙(abirateroneacetate)、六甲蜜胺(altretamine)、安吖啶(amsacrine)、脱水长春碱(anhydrovinblastine)、奥瑞斯他汀(auristatin)、硫唑嘌呤(azathioprine)、阿霉素(adriamycin)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、BMS 184476、博来霉素(bleomycin)、N,N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-丙基-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、卡铂环磷酰胺(carboplatincyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、恶病质素(cachectin)、西马多丁(cemadotin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、卡莫司汀(carmustine)、念珠藻素(cryptophycin)、阿糖胞苷(cytarabine)、多西他赛(docetaxel)、多西紫杉醇(doxetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、达卡巴嗪(DTIC)、更生霉素(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、尾海兔素(dolastatin)、依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷、恩杂鲁胺(MDV3100)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、氟达拉滨(fludarabine)、氟他胺(flutamide)、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲和羟基脲紫杉烷(hydroxyureataxanes)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊立替康(irinotecan)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、氯尼达明(lonidamine)、洛莫司汀(CCNU)、拉洛他赛(RPR109881)、氮芥(mechlorethamine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托蒽醌(mitoxantrone)、美法仑(melphalan)、米伏布林(mivobulin)、3',4'-二脱氢-4'-脱氧-8'-去甲-长春碱(3',4'-didehydro-4'-deoxy-8'-norvin-caleukoblastine)、尼鲁米特(nilutamide)、奥沙利铂(oxaliplatin)、奥那司酮(onapristone)、泼尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、紫杉醇(paclitaxel)、含铂抗癌剂、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、泼尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼、根霉素(rhizoxin)、色替纳弗(sertenef)、链脲霉素(streptozocin)、磷酸雌莫司汀(stramustine phosphate)、维甲酸(tretinoin)、他索纳明(tasonermin)、紫杉酚(taxol)、托泊替康(topotecan)、他莫昔芬(tamoxifen)、替尼泊苷(teniposide)、紫杉烷(taxane)、替加氟(tegafur)/尿嘧啶、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、硫酸长春地辛和/或长春氟宁(vinflunine)。
或者或另外，一种或多种化学治疗剂可选自CD59补体片段、纤连蛋白片段、gro-β(CXCL2)、肝素酶、肝素六糖片段、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、干扰素诱导蛋白(IP-10)、白细胞介素-12、kringle 5(纤溶酶原片段)、金属蛋白酶抑制剂(TIMP)、2-甲氧基雌二醇、胎盘核糖核酸酶抑制剂、纤溶酶原活化剂抑制剂、血小板因子-4(PF4)、泌乳素16kD片段、增殖蛋白相关蛋白(PRP)、各种类视黄醇、四氢皮质醇-S、血小板反应蛋白-1(TSP-1)、转化生长因子-β(TGF-β)、血管抑制素(vasculostatin)、血管形成抑制素(vasostatin)(钙网蛋白片段)和/或细胞因子(包括白细胞介素，如白细胞介素-2(IL-2)或IL-10)。
在一些实施方案中，一种或多种抗体可包含一种或多种单克隆抗体。在一些实施方案中，一种或多种抗体选自阿昔单抗(abciximab)、阿达木单抗(adalimumab)、阿伦单抗(alemtuzumab)、阿特利珠单抗(atlizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、贝利木单抗(belimumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、本妥昔单抗维多汀(bretuximab vedotin)、卡那单抗(canakinumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、培化赛妥珠单抗(ceertolizumab pegol)、达克珠单抗(daclizumab)、地诺单抗(denosumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、戈利木单抗(golimumab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、英夫利昔单抗(infliximab)、伊匹单抗(ipilimumab)、莫罗单抗-CD3(muromonab-CD3)、那他珠单抗(natalizumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕尼单抗(panitumuab)、兰尼单抗(ranibizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托珠单抗(tocilizumab)、托西莫单抗(tositumomab)和/或曲妥珠单抗(trastuzumab)。
在一些实施方案中，一种或多种烷化剂可包含能够在细胞(包括例如癌细胞)中存在的条件下烷基化亲核官能团的药物。在一些实施方案中，一种或多种烷化剂选自顺铂、卡铂、氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和/或奥沙利铂。在一些实施方案中，烷化剂可通过与生物学上重要的分子中的氨基、羧基、巯基和/或磷酸基团形成共价键而损害细胞功能来发挥作用。在一些实施方案中，烷化剂可通过修饰细胞的DNA发挥作用。
在一些实施方案中，一种或多种抗代谢物可包含能够影响或阻止RNA或DNA合成的药物。在一些实施方案中，一种或多种抗代谢物选自硫唑嘌呤和/或巯嘌呤。
在一些实施方案中，一种或多种抗血管生成剂选自内皮抑素、血管生成素抑制剂、血管抑素、血管生成素样蛋白(angioarrestin)、血管抑素(纤溶酶原片段)、基底膜胶原来源的抗血管生成因子(肿瘤抑素、血管能抑素或抑制蛋白)、抗血管生成抗凝血酶III和/或软骨来源的抑制剂(CDI)。
在一些实施方案中，一种或多种植物碱和/或萜类化合物可防止微管功能。在一些实施方案中，一种或多种植物碱和/或萜类化合物选自长春花生物碱(vinca alkaloid)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)和/或紫杉烷。在一些实施方案中，一种或多种长春花生物碱可源自马达加斯加长春花(Madagascar periwinkle)、长春花(Catharanthus roseus，之前称为日日春(Vinca rosea))，并且可选自长春新碱、长春碱、长春瑞滨和/或长春地辛。在一些实施方案中，一种或多种紫杉烷选自紫杉酚、紫杉醇、多西他赛和/或奥他赛。在一些实施方案中，一种或多种鬼臼毒素选自依托泊苷和/或替尼泊苷。
在一些实施方案中，一种或多种拓朴异构酶抑制剂选自I型拓朴异构酶抑制剂和/或II型拓朴异构酶抑制剂，并且可通过干扰DNA超螺旋化来干扰DNA的转录和/或复制。在一些实施方案中，一种或多种I型拓朴异构酶抑制剂可包含喜树碱(camptothecin)，其可选自依沙替康(exatecan)、伊立替康、勒托替康(lurtotecan)、托泊替康、BNP 1350、CKD 602、DB67(AR67)和/或ST 1481。在一些实施方案中，一种或多种II型拓朴异构酶抑制剂可包含表鬼臼毒素，其可选自安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷和/或替尼泊苷。
在一些实施方案中，一种或多种mTOR(雷帕霉素(rapamycin)的哺乳动物靶标，也称为雷帕霉素的机制性靶标)抑制剂选自雷帕霉素、依维莫司(everolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)和/或地伏莫司(deforolimus)。
在一些实施方案中，一种或多种芪类化合物选自白藜芦醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、赤松素(pinosylvin)、紫檀芪(pterostilbene)、α-葡萄素(viniferin)、白蔹素(ampelopsin)A、白蔹素E、白藜芦醇寡聚体(diptoindonesin)C、白藜芦醇寡聚体F、ε-葡萄素、flexuosol A、麻藤素(gnetin)H、崖爬藤醇(hemsleyanol)D、坡垒醇(hopeaphenol)、反式-白藜芦醇寡聚体B、白皮杉醇葡萄糖苷(astringin)、云杉新苷(piceid)和/或白藜芦醇寡聚体A。
在一些实施方案中，一种或多种STING(干扰素基因的刺激物，也称为跨膜蛋白(TMEM)173)激动剂可包含环状二核苷酸(如cAMP、cGMP和cGAMP)和/或经修饰的环状二核苷酸，所述经修饰的环状二核苷酸可包括以下修饰特征中的一者或多者：2'-O/3'-O键联、硫代磷酸酯键联、腺嘌呤和/或鸟嘌呤类似物和/或2'-OH修饰(例如用甲基保护2'-OH或用-F或-N3替代2'-OH)。
在一些实施方案中，一种或多种癌症疫苗选自HPV疫苗、B型肝炎疫苗、Oncophage和/或Provenge。
在一些实施方案中，一种或多种免疫调节剂可包含免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制剂可靶向包含例如以下的免疫检查点受体或受体的组合：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9、磷酯酰丝氨酸、淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG3)、I类MHC、II类MHC、4-1BB、4-1BBL、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD27、CD70、TNFRSF25、TL1A、CD40、CD40L、HVEM、LIGHT、BTLA、CD160、CD80、CD244、CD48、ICOS、ICOSL、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2、TMIGD2、嗜乳脂蛋白(包括BTNL2)、唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素(Siglec)家族成员、TIGIT、PVR、杀伤细胞免疫球蛋白样受体、ILT、白细胞免疫球蛋白样受体、NKG2D、NKG2A、MICA、MICB、CD28、CD86、SIRPA、CD47、VEGF、神经纤毛蛋白、CD30、CD39、CD73、CXCR4和/或CXCL12。
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂选自乌瑞鲁单抗、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、瓦利珠单抗(varlilumab)、CP-870893、派姆单抗(PD1)、纳武单抗(PD1)、阿特珠单抗(之前称为MPDL3280A)(PD-L1)、MEDI4736(PD-L1)、阿维鲁单抗(avelumab)(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、利利单抗(lirilumab)、IPH2201、依马珠单抗(emactuzumab)、INCB024360、盖伦塞替(galunisertib)、乌洛鲁单抗(ulocuplumab)、BKT140、巴维昔单抗(bavituximab)、CC-90002、贝伐单抗(bevacizumab)和/或MNRP1685A。
在一些实施方案中，一种或多种抗生素选自阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、妥布霉素(tobramycin)、巴龙霉素(paromomycin)、链霉素(streptomycin)、壮观霉素(spectinomycin)、格尔德霉素(geldanamycin)、除莠霉素(herbimycin)、利福昔明(rifaximin)、氯碳头孢(loracarbef)、厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、亚胺培南(imipenem)、西司他丁(cilastatin)、美罗培南(meropenem)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢类新(cefalothin)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢孟多(cefamandole)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢克肟(cefixime)、头孢地尼(cefdinir)、头孢妥仑(cefditoren)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢吡肟(cefepime)、头孢洛林酯(ceftaroline fosamil)、头孢比普(ceftobiprole)、替考拉宁(teicoplanin)、万古霉素(vancomycin)、替拉万星(telavancin)、达巴万星(dalbavancin)、奥利万星(oritavancin)、克林霉素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin)、达托霉素(daptomycin)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、红霉素(erythromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、泰利霉素(telithromycin)、螺旋霉素(spiramycin)、氨曲南(aztreonam)、呋喃唑酮(furazolidone)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、利奈唑胺(linezolid)、泼斯唑来(posizolid)、雷得唑来(radezolid)、特地佐利(torezolid)、阿莫西林(amoxicillin)、氨苄青霉素(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、羧苄青霉素(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林(methicillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青霉素G(penicillin G)、青霉素V、哌拉西林(piperacillin)、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、克拉维酸(clavulanate)、氨苄青霉素(ampicillin)、舒巴坦(subbactam)、三唑巴坦(tazobactam)、替卡西林、克拉维酸、杆菌肽(bacitracin)、粘杆菌素(colistin)、多粘菌素B(polymyxinB)、环丙沙星(ciprofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、萘啶酮酸(nalidixic acid)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、替马沙星(temafloxacin)、磺胺米隆(mafenide)、乙酰磺胺(sulfacetamide)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺嘧啶银(silver sulfadiazine)、磺胺二甲氧嘧啶(sulfadimethoxine)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、磺胺(sulfanamide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、磺胺异噁唑(sulfisoxazole)、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole)、磺胺柯衣定(sulfonamideochrysoidine)、地美环素(demeclocycline)、米诺环素(minocycline)、土霉素(oytetracycline)、四环素(tetracycline)、氯法齐明(clofazimine)、氨苯砜(dapsone)、达普瑞霉素(dapreomycin)、环丝氨酸(cycloserine)、乙胺丁醇(ethambutol)、乙硫异烟胺(ethionamide)、异烟肼(isoniazid)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、利福平(rifampicin)、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentine)、链霉素(streptomycin)、胂凡纳明(arsphenamine)、氯霉素(chloramphenicol)、磷霉素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、甲硝唑(metronidazole)、莫匹罗星(mupirocin)、平板霉素(platensimycin)、奎奴普汀(quinupristin)、达福普汀(dalopristin)、甲砜霉素(thiamphenicol)、替加环素(tigecycyline)、替硝唑(tinidazole)、甲氧苄啶和/或泰斯巴汀(teixobactin)。
在一些实施方案中，一种或多种抗生素可包含一种或多种细胞毒性抗生素。在一些实施方案中，一种或多种细胞毒性抗生素选自放线菌素、蒽二酮、蒽环霉素、沙利度胺、二氯乙酸、烟酸、2-脱氧葡萄糖和/或氯法齐明(chlofazimine)。在一些实施方案中，一种或多种放线菌素选自放线菌素D、杆菌肽、粘杆菌素(多粘菌素E)和/或多粘菌素B。在一些实施方案中，一种或多种蒽二酮选自米托蒽醌和/或匹杉琼(pixantrone)。在一些实施方案中，一种或多种蒽环霉素选自博来霉素、多柔比星(阿霉素)、道诺霉素(柔红霉素(daunomycin))、表阿霉素(epirubicin)、伊达比星、丝裂霉素、普卡霉素(plicamycin)和/或戊柔比星(valrubicin)。
在一些实施方案中，一种或多种抗真菌剂选自联苯苄唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、克霉唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、酮康唑(ketoconazole)、卢立康唑(luliconazole)、咪康唑(miconazole)、奥莫康唑(omoconazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)、噻康唑(tioconazole)、阿巴康唑(albaconazole)、艾氟康唑(efinaconazole)、氟环唑(epoziconazole)、氟康唑(fluconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、丙环唑(propiconazole)、拉夫康唑(ravusconazole)、特康唑(terconazole)、伏立康唑(voriconazole)、阿巴芬净(abafungin)、阿莫罗芬(amorolfin)、布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)、特比萘芬(terbinafine)、阿尼芬净(anidulafungin)、卡泊芬净(caspofungin)、米卡芬净(micafungin)、苯甲酸(benzoic acid)、环吡酮(ciclopirox)、氟胞嘧啶(flucytosine)、5-氟胞嘧啶(5-fluorocytosine)、灰黄霉素(griseofulvin)、卤普罗近(haloprogin)、托萘酯(tolnaflate)、十一烯酸和/或秘鲁香脂(balsam of Peru)。
在一些实施方案中，一种或多种抗蠕虫剂选自苯并咪唑(包括阿苯达唑(albendazole)、甲苯达唑(mebendazole)、噻苯咪唑(thiabendazole)、芬苯达唑(fenbendazole)、三氯苯达唑(triclabendazole)和氟苯达唑(flubendazole))、阿维菌素(abamectin)、二乙基乙胺嗪(diethylcarbamazine)、伊维菌素(ivermectin)、苏拉明(suramin)、双羟萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)、左旋咪唑(levamisole)、水杨酰苯胺(包括氯硝柳胺(niclosamide)和羟氯扎胺(oxyclozanide))和/或硝唑尼特(nitazoxanide)。
在一些实施方案中，其他活性剂选自生长抑制剂、抗炎剂(包括非类固醇抗炎剂)、抗银屑病剂(包括蒽林及其衍生物)、维生素和维生素衍生物(包括类视黄醇和VDR受体配体)、皮质类固醇、离子通道阻断剂(包括钾通道阻断剂)、免疫系统调节剂(包括环孢菌素、FK 506和糖皮质激素)、促黄体激素释放激素激动剂(如亮丙瑞林(leuprolidine)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、组氨瑞林(histrelin)、比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)和/或尼鲁米特(nilutamide))和/或激素(包括雌激素)。
除非另外陈述，否则在本发明第五至第十三方面中的任一者中，受试者可为任何人或其他动物。通常，受试者为哺乳动物，更通常人或家养哺乳动物，如牛、猪、羔羊、绵羊、山羊、马、猫、狗、兔、小鼠等。最通常，受试者为人。
用于本发明中的任一药物可通过经口、胃肠外(包括静脉内、皮下、肌内、真皮内、气管内、腹膜内、关节内、颅内以及硬膜外)、气道(气雾剂)、直肠、阴道、眼部或局部(包括经皮、经颊、粘膜、舌下以及局部眼部)施用来施用。
通常，所选施用模式为最适于待治疗或预防的病症、疾病或疾患的施用模式。在施用一种或多种其他活性剂时，施用模式可与本发明的化合物、盐、溶剂合物、前药或药物组合物的施用模式相同或不同。
对于经口施用，本发明的化合物、盐、溶剂合物或前药通常将以下列形式提供：片剂、胶囊、硬或软明胶胶囊、囊片、糖锭剂或锭剂、粉末或颗粒或水溶液、悬浮液或分散液。
用于经口使用的片剂可包括与药学上可接受的赋形剂(如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂以及防腐剂)混合的活性成分。适合的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙以及乳糖。玉米淀粉和海藻酸为适合的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(如果存在)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，片剂可被材料(如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯)包衣，以延迟胃肠道中的吸收。片剂也可为泡腾剂和/或溶解片剂。
用于经口使用的胶囊包括其中活性成分与固体稀释剂混合的硬明胶胶囊和其中活性成分与水或油(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的软明胶胶囊。
用于经口使用的粉末或颗粒可提供于小药囊或管中。可通过将水添加至粉末、颗粒或片剂来制备水溶液、悬浮液或分散液。
适于经口施用的任一形式可任选地包括甜味剂，如糖、调味剂、着色剂和/或防腐剂。
用于直肠施用的制剂可呈现为含有适合的基质(包括例如可可脂或水杨酸盐)的栓剂。
适于阴道施用的制剂可呈现为除活性成分之外还含有如本领域中已知为适当的载体的阴道栓(pessaries)、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
对于胃肠外使用，本发明的化合物、盐、溶剂合物或前药通常将以缓冲至适当pH且等渗的无菌水溶液或悬浮液提供。适合的水性媒介物包括林格氏溶液(Ringer’ssolution)和等渗氯化钠或葡萄糖。根据本发明的水性悬浮液可包含悬浮剂(如纤维素衍生物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮以及黄蓍胶)和润湿剂(如卵磷脂)。适于水性悬浮液的防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙基酯。本发明的化合物也可呈现为脂质体制剂。
对于眼部施用，本发明的化合物、盐、溶剂合物或前药通常将以适于局部施用、例如以滴眼剂形式提供。适合的形式可包括眼部溶液、凝胶形成溶液、复原用无菌粉末、眼部悬浮液、眼部软膏剂、眼部乳液、眼部凝胶以及眼部插入物。或者，本发明的化合物、盐、溶剂合物或前药可以适用于其他类型的眼部施用的形式、例如以下列形式提供：眼内制剂(包括冲洗溶液、眼内、玻璃体内或巩膜旁注射制剂或玻璃体内植入物)、湿包或角膜隔离罩、前房内、结膜下或眼球后注射制剂或离子电渗制剂。
对于经皮和其他局部施用，本发明的化合物、盐、溶剂合物或前药通常将以下列形式提供：软膏剂、泥敷剂(泥罨剂)、糊剂、粉末、敷料、霜剂、硬膏剂或贴剂。
适合的悬浮液和溶液可用于吸入器中用于气道(气雾剂)施用。
当然，本发明的化合物、盐、溶剂合物或前药的剂量将随着待治疗或预防的病症、疾病或疾患而变化。通常，适合的剂量将在每天接受者的每公斤体重0.01至500mg的范围内。所需剂量可以适当间隔呈现，如每隔一天一次、每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。所需剂量可以例如含有1mg至50g活性成分/单位剂型的单位剂型施用。
为免生疑问，在可实践范围内，本发明的给定方面的任一实施方案可与本发明的同一方面的任何其他实施方案组合。另外，在可实践范围内应理解，本发明的任一方面的任何优选、典型或任选实施方案也应视为本发明的任何其他方面的优选、典型或任选实施方案。
实施例-化合物合成
除非另外陈述，否则所有溶剂、试剂和化合物都为购买的且不经进一步纯化即使用。
缩写
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
Ac2O 乙酸酐
AcOH 乙酸
aq 水溶液
Boc 叔丁基氧基羰基
br 宽峰
Cbz 羧基苄基
CDI 1,1-羰基-二咪唑
conc 浓
d 双峰
DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DCE 1,2-二氯乙烷，也称为二氯化乙烯
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺，也称为许尼希氏碱(Hünig's base)
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶，也称为N,N-二甲基吡啶-4-胺
DME 二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
eq或equiv 当量
(ES+) 电喷雾电离，正模式
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱法
LC 液相色谱法
m 多重峰
m-CPBA 3-氯过氧苯甲酸
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
(M+H)+ 质子化分子离子
MHz 兆赫
min 分钟
MS 质谱
Ms 甲磺酰基，也称为甲烷磺酰基
MsCl 甲磺酰氯，也称为甲烷磺酰氯
MTBE 甲基叔丁基醚，也称为叔丁基甲醚
m/z 质荷比
NaOtBu 叔丁醇钠
NBS 1-溴吡咯烷-2,5-二酮，也称为N-溴琥珀酰亚胺
NCS 1-氯吡咯烷-2,5-二酮，也称为N-氯琥珀酰亚胺
NMP N-甲基吡咯烷
NMR 核磁共振(光谱法)
Pd(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
PE 石油醚
Ph 苯基
PMB 对甲氧基苄基，也称为4-甲氧基苄基
prep-HPLC 制备型高效液相色谱法
prep-TLC 制备型薄层色谱法
PTSA 对甲苯磺酸
q 四重峰
RP 反相
RT 室温
s 单峰
Sept 七重峰
sat 饱和
SCX 固体支撑的阳离子交换(树脂)
t 三重峰
T3P 丙基膦酸酐
TBME 叔丁基甲醚，也称为甲基叔丁基醚
TEA 三乙胺
TFA 2,2,2-三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
wt％ 重量百分比或百分比重量
实验方法
1H NMR光谱法
除非另外陈述，否则核磁共振(NMR)光谱是在300、400或500MHz下记录；化学位移以百万分率报告。除非另外指示，否则光谱是在298K下测量，并且相对于溶剂共振提及。使用以下机器中的一种记录光谱：
-配备有BBO 5mm液体探针的400MHz的Bruker Avance III光谱仪。
-使用ICON-NMR的在TopSpin程序控制下的Bruker 400MHz光谱仪。
-配备有Bruker 5mm SmartProbeTM的500MHz的Bruker Avance III HD光谱仪。
-Agilent VNMRS 300仪器，配备有来自Oxford instruments的7.05特斯拉磁铁(Tesla magnet)、间接检测探针和包括PFG模块的直接驱动控制台。
-Agilent MercuryPlus 300仪器，配备有来自Oxford instruments的7.05特斯拉磁铁、4个核可自动切换探针和Mercury plus控制台。
LC-MS方法
使用SHIMADZU LCMS-2020、Agilent 1200LC/G1956A MSD和Agilent 1200\G6110A、Agilent 1200LC以及Agilent 6110MSD。流动相：A：0.025％NH3·H2O于水(v/v)中；B：乙腈。柱：Kinetex EVO C182.1×30mM，5μm。
LCMS分析方法的反相HPLC条件
方法1a和1b：Waters Xselect CSH C18 XP柱，2.5μm(4.6×30mm)，在40℃下；流速2.5-4.5mL min-1，用含有0.1％v/v甲酸(方法1a)或水中的10mM碳酸氢铵(方法1b)的水-乙腈梯度洗脱，经4分钟使用254nm下的UV检测。梯度信息：0-3.00分钟，自95％水-5％乙腈斜升至5％水-95％乙腈；3.00-3.01分钟，保持在5％水-95％乙腈下，流速增加至4.5mL min-1；3.01-3.50分钟，保持在5％水-95％乙腈下；3.50-3.60分钟，返回至95％水-5％乙腈，流速减小至3.50mL min-1；3.60-3.90分钟，保持在95％水-5％乙腈下；3.90-4.00分钟，保持在95％水-5％乙腈下，流速减小至2.5mL min-1。
方法1c：具有UV检测器和HP 6130MSD质量检测器的Agilent1290系列，使用WatersXBridge BEH C18 XP柱(2.1×50mM，2.5μm)，在35℃下；流速0.6mL/min；流动相A：乙酸铵(10mM)；水/MeOH/乙腈(900:60:40)；流动相B：乙酸铵(10mM)；水/MeOH/乙腈(100:540:360)；经4分钟使用215和238nm下的UV检测。梯度信息：0-0.5分钟，保持在80％A-20％B下；0.5-2.0分钟，自80％A-20％B斜升至100％B。
UPLC分析方法的反相HPLC条件
方法2a和2b：Waters BEH C18，1.7μM，(2.1×30mm)，在40℃下；流速0.77mL min-1，用含有0.1％v/v甲酸(方法2a)或水中的10mM碳酸氢铵(方法2b)的水-乙腈梯度洗脱，经3分钟使用254nm下的UV检测。梯度信息：0-0.11分钟，保持在95％水-5％乙腈下，流速0.77mLmin-1；0.11-2.15分钟，自95％水-5％乙腈斜升至5％水-95％乙腈；2.15-2.49分钟，保持在5％水-95％乙腈下，流速0.77mL min-1；2.49-2.56分钟，返回至95％水-5％乙腈；2.56-3.00分钟，保持在95％水-5％乙腈下，流速减小至0.77mL min-1。
制备型反相高效液相色谱法一般方法
方法1(酸性制备)：Waters X-Select CSH柱C18，5μm(19×50mm)，流速28mL/min，用含有0.1％v/v甲酸的水-乙腈梯度洗脱，经6.5分钟使用254nm下的UV检测。梯度信息：0.0-0.2分钟，20％乙腈；0.2-5.5分钟，自20％乙腈斜升至40％乙腈；5.5-5.6分钟，自40％乙腈斜升至95％乙腈；5.6-6.5分钟，保持在95％乙腈下。
方法2(碱性制备)：Waters X-Bridge Prep柱C18，5μm(19×50mm)，流速28mL/min，用10mM碳酸氢铵-乙腈梯度洗脱，经6.5分钟使用254nm下的UV检测。梯度信息：0.0-0.2分钟，10％乙腈；0.2-5.5分钟，自10％乙腈斜升至40％乙腈；5.5-5.6分钟，自40％乙腈斜升至95％乙腈；5.6-6.5分钟，保持在95％乙腈下。
方法3：Phenomenex Gemini柱，10μm(150×25mm)，流速＝25mL/min，用含有0.04％NH3(pH 10)的水-乙腈梯度洗脱，经9分钟使用220和254nm下的UV检测。梯度信息：0-9分钟，自8％斜升至35％乙腈；9-9.2分钟，自35％斜升至100％乙腈；9.2-15.2分钟，保持在100％乙腈下。
方法4：Revelis C18反相12g柱筒[碳负载18％；表面积568m2/g；孔径65埃；pH(5％浆液)5.1；平均粒度40μm]，流速＝30mL/min，用水-甲醇梯度洗脱，经35分钟使用215、235、254以及280nm下的UV检测。梯度信息：0-5分钟，保持在0％甲醇下；5-30分钟，自0％斜升至70％甲醇；30-30.1分钟，自70％斜升至100％甲醇；30.1-35分钟，保持在100％甲醇下。
中间体的合成
中间体P1：5-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：N,N-双-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
将1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰氯(13.0g，72.0mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液缓慢添加至双-(4-甲氧基苄基)胺(20g，78mmol)和三乙胺(20mL，143mmol)于冰浴中冷却的二氯甲烷(250mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟，升温至室温且搅拌2小时。用水(200mL)、盐酸(水溶液，1M，200mL)和水(200mL)洗涤混合物，然后干燥(硫酸镁)，过滤并在真空中浓缩。用叔丁基甲基醚(250mL)研磨残余物，过滤，然后通过硅胶上色谱法(330g柱，0％-60％乙酸乙酯/异己烷)纯化以提供白色固体状的标题化合物(27.66g，93％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.42(d,1H),7.11-7.07(m,4H),6.81-6.77(m,4H),6.65(d,1H),4.33(s,4H),3.99(s,3H)以及3.81(s,6H)。
LCMS m/z 402(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-((二甲基氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
在-78℃下，将n-BuLi的溶液(2.5M于己烷中；4.2mL，10.50mmol)逐滴添加至N,N-双-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(4g，9.96mmol)于四氢呋喃(60mL)中的搅拌溶液。将反应物搅拌1小时，然后添加N-甲基-N-亚甲基碘甲铵(4g，21.62mmol)。使反应混合物在-78℃下静置2小时，然后用水(20mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。分离有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并在真空中浓缩。通过色谱法(Companion装置，120g柱，0％-10％甲醇/二氯甲烷)纯化粗产物，然后负载至甲醇中的另一柱(SCX,13g)上。用甲醇洗涤柱且然后用甲醇中的0.7M氨洗脱产物。通过二氧化硅上色谱法(80g柱，0％-5％甲醇/二氯甲烷)进一步纯化所得混合物以提供无色油状的标题化合物(1.9g，38％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.07-7.01(m,4H),6.84-6.78(m,4H),6.58(s,1H),4.21(s,4H),3.89(s,3H),3.72(s,6H),3.47(s,2H)以及2.16(s,6H)。
LCMS m/z 459.8(M+H)+(ES+)。
步骤C：5-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
将5-((二甲基氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(891mg，1.94mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中且添加三氟乙酸(3mL)。将溶液搅拌16小时且然后添加另外的三氟乙酸(2mL)。将溶液再搅拌16小时，然后再添加等份的三氟乙酸(2mL)并将溶液搅拌16小时。在真空中浓缩反应混合物，悬浮于甲苯(5mL)中且再次浓缩。将粗产物负载至甲醇中的柱(SCX；4g)上且用甲醇洗涤柱且然后用甲醇中的0.7M氨洗脱产物。在真空中浓缩所得混合物以提供白色固体状的标题化合物(337mg，79％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.36(br s,2H),6.51(s,1H),3.86(s,3H),3.32(s,2H)以及2.23(s,6H)。
LCMS m/z 219.3(M+H)+(ES+)。
中间体P2：5-((二甲基氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
标题化合物根据5-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体P1)(339mg，73％)的程序制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(s,2H),6.45(s,1H),4.78(sep,1H),3.47(s,2H),2.16(s,6H)以及1.38(d,6H)。
中间体P3：(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺
用N,N-二甲基吡啶-4-胺(919mg，7.53mmol)处理1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(712mg，3.76mmol)于乙腈(4.4mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物直至磺酰胺已溶解。添加碳酸二苯基酯(887mg，4.14mmol)且使反应混合物在室温下静置16小时。通过过滤分离所得沉淀物，用甲基叔丁基醚洗涤并干燥以提供白色固体状的标题化合物(776mg，61％)，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(CDCl3)δ8.95(d,J＝7.5Hz,2H),7.35(d,J＝2.3Hz,1H),6.83(d,J＝2.3Hz,1H),6.62(d,J＝7.5Hz,2H),4.58-4.43(m,1H),3.24(s,6H),1.42(d,J＝6.7Hz,6H)。
中间体P4：(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺
步骤A：1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酸钠盐
向1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(3g，12.86mmol)于乙醇(60mL)中的悬浮液添加氢氧化钠溶液(2.0M，13.5mL)且将混合物在室温下搅拌2小时。滤出所得沉淀物，用乙醇洗涤并干燥以提供白色固体状的标题化合物(2.92g，99％)。
1H NMR(D2O)δ6.79(s,1H)和4.01(s,3H)。
步骤B：N,N,1-三甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酰胺
向1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酸钠盐的混合物(2.38g，10.48mmol)添加四氢呋喃(50mL)中的T3P(50％于乙酸乙酯中，12.47mL，20.95mmol)和N,N-二异丙基乙胺(许尼希氏碱，3.66mL，20.95mmol)。添加2.0M二甲胺于THF中的溶液(15.71mL，31.4mmol)并将反应物搅拌20小时，然后用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸镁)，过滤并在真空中蒸发以提供黄色胶状物。于二氯甲烷(20mL)中研磨粗产物并过滤以获得白色固体状的标题化合物(900mg)。使母液层蒸发，溶解于二氯甲烷/甲醇中并通过色谱法(Companion装置，40g柱，0％-10％甲醇/二氯甲烷且以约5％甲醇洗脱产物)纯化以提供另一批白色固体状的标题化合物(457mg)。将固体合并以提供标题化合物(1.36g，55％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.50(s,2H),6.82(s,1H),3.90(s,3H),3.03(s,3H)以及3.01(s,3H)。
LCMS m/z 233.0(M+H)+(ES+)。
步骤C：(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺
用N,N-二甲基吡啶-4-胺(483mg，3.95mmol)处理N,N,1-三甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酰胺(459mg，1.976mmol)于乙腈(2.3mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物直至磺酰胺已溶解。添加碳酸二苯基酯(466mg，2.174mmol)且使反应混合物在室温下静置16小时。通过过滤分离所得沉淀物，用乙腈洗涤并干燥以提供标题化合物(578mg，77％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.77-8.73(m,2H),7.02-6.98(m,2H),6.83(s,1H),3.85(s,3H),3.26(s,6H),3.05(s,3H),3.00(s,3H)。
中间体P5：(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(2-甲氧基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺
步骤A：3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
将3-(氯磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(9.2g，36.4mmol)逐滴添加至双(4-甲氧基苄基)胺(9.4g，36.5mmol)和三乙胺(10mL，71.7mmol)于冰浴中冷却的二氯甲烷(200mL)中的溶液。将所得混合物搅拌30分钟，升温至室温且搅拌90分钟，然后用水(200mL)、盐酸水溶液(1M，200mL)、水(200mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发以获得黄色油状物。通过硅胶上色谱法(220g柱，0％-60％乙酸乙酯/异己烷)纯化此黄色油状物以提供白色固体状的标题化合物(15.9g，91％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.19-7.00(m,5H),6.85-6.77(m,4H),4.33(q,2H),4.25(s,4H),4.15(s,3H),3.71(s,6H)以及1.33(t,3H)。
LCMS m/z 496.4(M+Na)+(ES+)。
步骤B：5-(2-羟基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
将3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.4g，2.96mmol)溶解于无水四氢呋喃(50mL)中且在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。经由注射器在15分钟的时程内缓慢添加甲基氯化镁(3M于四氢呋喃中，5mL，15.00mmol)。使反应混合物达到室温且搅拌过夜，然后于冰浴中冷却且然后用多份氯化铵水溶液(20mL)缓慢淬灭。将混合物萃取至乙酸乙酯(3×50mL)中且用盐水(10mL)洗涤合并的有机洗涤物，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩以提供无色油状物。通过二氧化硅上色谱法(40g柱，0％-50％乙酸乙酯/异己烷)纯化粗产物以提供稠无色油状的标题化合物(1.11g，67％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.09-7.03(m,4H),6.85-6.80(m,4H),6.41(s,1H),4.21(s,4H),4.04(s,3H),3.72(s,6H)以及1.50(s,6H)。
LCMS m/z 460(M+H)+(ES+)；458(M-H)-(ES-)。
步骤C：N,N-双-(4-甲氧基苄基)-5-(2-甲氧基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
在氮气氛下将5-(2-羟基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(2.5g，5.33mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中。在冰浴中冷却后，一次性添加氢化钠(60％于矿物油中，0.25g，6.25mmol)且将浑浊黄色混合物搅拌30分钟。一次性添加碘甲烷(1.5mL，24.09mmol)并将混合物再搅拌2小时，同时升温至室温。通过缓慢添加饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应混合物且然后分配于乙酸乙酯(100mL)与水(50mL)之间。用乙酸乙酯(4×50mL)萃取水相且用盐水(20mL)洗涤合并的有机部分，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩以获得黄色油状物。通过二氧化硅上色谱法(40g柱，0％-100％乙酸乙酯/异己烷)纯化粗产物以在真空中干燥后提供无色固体状的标题化合物(2.41g，94％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.10-7.04(m,4H),6.85-6.80(m,4H),6.48(s,1H),4.23(s,4H),3.97(s,3H),3.72(s,6H),2.97(s,3H)以及1.50(s,6H)。
LCMS m/z 474(M+H)+(ES+)；472(M-H)-(ES-)。
步骤D：5-(2-甲氧基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
将N,N-双-(4-甲氧基苄基)-5-(2-甲氧基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(2.4g，5.02mmol)溶解于乙腈(40mL)中。一次性添加硝酸铈铵(15g，27.4mmol)于水(10mL)中的溶液且将深红色反应混合物在室温下搅拌4小时。添加水(10mL)和二氯甲烷(250mL)且分离有机相，通过穿过疏水玻璃料干燥并在真空中浓缩以获得橙色油状物(约2.5g)。通过二氧化硅上色谱法(40g柱，0％-20％甲醇/二氯甲烷)纯化粗产物以提供橙色油状物。在叔丁基甲基醚(10mL)和异己烷(5mL)中研磨此材料获得褐色沉淀物，通过二氧化硅上色谱法(24g，20％-100％乙酸乙酯于己烷中)进一步纯化所述沉淀物以提供黄色固体状的标题化合物(383mg，31％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.57(s,1H),5.08(s,2H),4.06(s,3H),3.08(s,3H)以及1.57(s,6H)。
步骤E：(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(2-甲氧基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺
用N,N-二甲基吡啶-4-胺(168mg，1.372mmol)处理5-(2-甲氧基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(160mg，0.686mmol)于乙腈(0.8mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物直至磺酰胺已溶解。添加碳酸二苯基酯(162mg，0.754mmol)且使反应混合物在室温下静置16小时。过滤所得沉淀物，用甲基叔丁基醚洗涤并干燥以提供白色固体状的标题化合物(46mg，18％)，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(CDCl3)δ9.03(d,J＝7.9Hz,2H),6.77(s,1H),6.74(d,J＝7.8Hz,2H),4.04(s,3H),3.34(s,6H),3.08(s,3H),1.59(s,6H)。
中间体P6：(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)酰胺
用N,N-二甲基吡啶-4-胺(208mg，1.702mmol)处理1-异丙基-1H-咪唑-4-磺酰胺(161mg，0.851mmol)于乙腈(1mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物直至磺酰胺已溶解。然后添加碳酸二苯基酯(200mg，0.936mmol)且使反应混合物在室温下静置16小时。通过过滤分离所得沉淀物，用甲基叔丁基醚洗涤并干燥以提供白色固体状的标题化合物(186mg，65％)，其不经进一步纯化即使用。
中间体P7：5-((二甲基氨基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
标题化合物是根据5-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体P1)(705mg，81％)的程序制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(s,2H),6.47(s,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),3.47(s,2H),2.17(s,6H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS m/z 233.4(M+H)+(ES+)。
中间体P8：5-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
将己烷中的2.5M正丁基锂(2.0mL，5.00mmol)逐滴添加至N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(2.0g，4.98mmol)于冷却至-78℃的THF(35mL)中的搅拌溶液且搅拌1小时。然后添加氧杂环丁烷-3-酮(0.292mL，4.98mmol)于THF(16mL)中的溶液，使其升温至室温并再搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭反应并用EtOAc(3×50mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发以获得橙色油状物。通过硅胶上色谱法(80g柱，0％-75％EtOAc/异己烷)纯化粗产物以提供无色固体状的标题化合物(1.44g，61％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.10-7.00(m,4H),6.90(s,1H),6.85-6.78(m,4H),6.75(s,1H),4.89(d,J＝7.3Hz,2H),4.76(d,J＝7.2Hz,2H),4.23(s,4H),3.81(s,3H),3.71(s,6H)。
LCMS m/z 496.1(M+Na)+(ES+)。
步骤B：N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
在0℃下将氢化钠(60％于矿物油中)(0.193g，4.81mmol)逐份添加至无水DMF(20mL)中的5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(2.00g，4.01mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后一次性添加叔丁基甲醚中的2M碘甲烷(8.02mL，16.05mmol)并将混合物再搅拌18小时，同时升温至室温。通过缓慢添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭反应混合物且然后分配于EtOAc(30mL)与盐水(100mL)之间。分离水层且用盐水(100mL)洗涤有机层。干燥(MgSO4)有机层，过滤并在真空中浓缩以获得浅黄色固体。通过硅胶上色谱法(24g柱，0％-70％EtOAc/异己烷)纯化粗产物以提供无色油状的标题化合物(1.94g 92％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.12-7.03(m,4H),7.00(s,1H),6.87-6.78(m,4H),4.87(d,J＝7.7Hz,2H),4.78(d,J＝7.7Hz,2H),4.24(s,4H),3.74(s,3H),3.71(s,6H),2.96(s,3H)。
LCMS m/z 488.2(M+H)+(ES+)。
步骤C：5-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
将N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(1.93g，3.60mmol)溶解于乙腈(25mL)中。经5分钟逐份添加硝酸铈铵(9.87g，18.01mmol)于水(16mL)中的溶液。将橙色混合物在室温下搅拌17小时，然后浓缩至约20mL且倾倒至EtOAc(30mL)上。分离有机层且用EtOAc(2×30mL)萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩至干燥以获得橙色油状物。通过反相快速柱C18上色谱法(130g柱，0％-20％乙腈/10mM碳酸氢铵，在215nm下监测)纯化粗产物，然后通过硅胶上色谱法(40g柱，0％-10％甲醇/二氯甲烷)进一步纯化以提供褐色固体状的标题化合物(357mg，40％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.46(s,2H),6.92(s,1H),4.94-4.82(m,2H),4.83-4.70(m,2H),3.73(s,3H),2.99(s,3H)。
LCMS m/z 248.3(M+H)+(ES+)。
中间体P9：1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂
向1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(100g，657.06mmoL，1当量)于THF(1380mL)中的溶液缓慢添加n-BuLi(2.5M，276mL，1.05当量)，使温度保持在-70℃下。将反应混合物搅拌1.5小时，然后使SO2鼓泡至混合物中持续15分钟。将反应温度加热至25℃后，形成大量固体。在真空中浓缩混合物。用叔丁基甲醚(400mL)研磨残余物且将混合物过滤。用叔丁基甲醚、正己烷洗涤滤饼并干燥以提供白色固体状的标题化合物(142g，粗制物)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.28(d,1H),6.16(d,1H),5.97(dd,1H),3.92-3.87(m,1H),3.61-3.53(m,1H),2.25-2.18(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.78-1.74(m,1H)以及1.52-1.49(m,3H)。
LCMS:m/z 215(M-Li)-(ES-)
步骤B：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺酰氯
向1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂(20g，90.01mmoL，1当量)于二氯甲烷(250mL)中的悬浮液添加于冰浴中冷却的NCS(12.02g，90.01mmoL，1当量)。将混合物在0℃下搅拌2小时。用水(100mL)淬灭溶液，然后分配于二氯甲烷(300mL)与水(200mL)之间。用水(200mL)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩以获得黄色油状的标题化合物(15.8g，63.02mmoL，70％)，其直接用于下一步骤中。
步骤C：N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺
在0℃下，将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺酰氯(15g，59.83mmoL，1当量)于二氯甲烷(50mL)中的溶液添加至双(4-甲氧基苄基)胺(16.01g，62.23mmoL，1.04当量)和三乙胺(19.33g，190.99mmoL，26.58mL，3.19当量)于二氯甲烷(300mL)中的混合物。将反应混合物在0℃下搅拌1小时且然后用水(250mL)淬灭。用水(250mL)、1M HCl水溶液(2×250mL)、水(250mL)洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩以提供棕色油状的标题产物(25.5g，49.75mmoL，83％产率，92％纯度)。
LCMS:m/z 494(M+Na)+(ES+)。
步骤D：N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-磺酰胺
向N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(25g，53.01mmoL，1当量)于THF(183mL)和MeOH(37mL)中的溶液添加1M HCl水溶液(18.29mL，0.34当量)且将混合物在25℃下搅拌1小时。然后蒸发溶剂且将残余物分配于二氯甲烷(200ml)与H2O(100mL)之间。用盐水(100mL)洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。用叔丁基甲醚研磨残余物，过滤并干燥以提供白色固体状的标题化合物(12.2g，30.61mmoL，58％产率，97％纯度)。
1H NMR(氯仿-d)δ13.82-13.70(br s,1H),7.92(d,1H),7.07-7.01(m,4H),6.78-6.75(m,4H),6.61(d,1H),4.34(s,4H)以及3.80(s,6H)。
LCMS:m/z 410(M+Na)+(ES+)。
步骤E：1-(2-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
在氮气氛下，将N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(12g，30.97mmoL，1当量)和K2CO3(8.39g，60.70mmoL，1.96当量)悬浮于乙腈(150mL)中。将2-溴乙醇(5.03g，40.26mmoL，2.86mL，1.3当量)添加至此混合物且然后将混合物加热至60℃持续17小时。向反应混合物添加水(500mL)和二氯甲烷(400mL)。分离有机层且用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶上色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝30:1至1:1)纯化粗产物以获得黄色油状的标题化合物(8g，17.98mmoL，58％产率，97％纯度)。
1H NMR(氯仿-d)δ7.55(d,1H),7.04-7.02(m,4H),6.77-6.74(d,4H),6.06(d,1H),4.29(s,4H),4.26-4.23(t,2H),3.93-3.81(m,2H)以及3.69(s,6H)。
LCMS:m/z 454(M+Na)+(ES+)。
步骤F：甲烷磺酸2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)乙酯
在氮气下向1-(2-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(7g，16.22mmoL，1当量)和二异丙基乙胺(2.94g，22.71mmoL，3.96mL，1.4当量)于无水二氯甲烷(116mL)中的溶液添加甲烷磺酰氯(2.23g，19.47mmoL，1.51mL，1.2当量)。将反应混合物在25℃下搅拌20分钟。然后用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和水(30mL)淬灭混合物。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以获得黄色油状的标题化合物(8.3g，粗制物)，其直接用于下一步骤中。
步骤G：1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
向二甲胺于THF中的溶液(2M，243mL，29.95当量)添加甲烷磺酸2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)乙酯(8.27g，16.23mmoL，1当量)且然后将混合物加热至60℃持续17小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物添加至EtOAc(150mL)中并将混合物搅拌并过滤。在真空中浓缩有机相并通过硅胶上柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至0:1)纯化以获得黄色油状的标题化合物(6.5g，13.47mmoL，83％产率，95％纯度)。
1H NMR(氯仿-d)δ7.55(d,1H),7.09-7.06(m,4H),6.81-6.78(m,4H),6.65(d,1H),4.31(s,4H),4.31-4.27(m,2H),3.80(s,6H),2.77(t,2H)以及2.29(m,6H)。
LCMS:m/z 459(M+H)+(ES+)。
步骤H：1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
向1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(5.5g，11.99mmoL，1当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液添加三氟乙酸(77.00g，675.32mmoL，50mL，56.31当量)。将混合物在25℃下搅拌17小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物溶解于二氯甲烷(10mL)和MeOH(200mL)的混合物中。将所得混合物搅拌并过滤。将碱性树脂添加至溶液直至pH＝8。然后将混合物在25℃下搅拌30分钟。将混合物过滤并在真空中浓缩有机相。使残余物自二氯甲烷(15mL)重结晶以获得标题化合物(2.2g，10.08mmoL，84％产率，100％纯度)
1H NMR(DMSO-d6)δ7.86(d,1H),7.37(br s,2H),6.55(d,1H),4.24(t,2H),2.65(t,1H)以及2.16(s,6H)。
LCMS:m/z 219(M+H)+(ES+)。
中间体P10：1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-磺酰胺
向哌啶-4-磺酰胺盐酸(200mg，1.0mmoL，1.0当量)、碳酸钾(4.0当量，4.0mmoL，552mg)和乙腈(10mL)的混合物添加溴丙炔(0.1mL，1.0mmoL，1.0当量)。在室温下搅拌过夜后，在真空中浓缩反应混合物且将粗材料悬浮于甲醇中，涂覆于Agilent hydromatrix(高纯度、惰性硅藻土吸附剂)上且然后提交给使用二氯甲烷和氨(3.5M)于甲醇中的混合物的正相快速色谱法以提供标题化合物(115mg，56％)。
1H NMR(CDCl3):δ4.42(br s,1H),3.38(s,2H),3.05(d,2H),2.95(m,1H),2.12(m,4H)以及1.95(m,2H)。
中间体P11：1-乙基哌啶-4-磺酰胺
如针对1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-磺酰胺(中间体P10)所述使用碘乙烷替代溴丙炔制备。将粗产物涂覆于Agilent hydromatrix(高纯度、惰性硅藻土吸附剂)上且提交给使用二氯甲烷和三甲胺-甲醇(比例1:1)混合物作为洗脱液的正相快速色谱法以提供污染有三乙胺盐酸盐的标题化合物(50mg，26％产率)。将粗产物原样用于制备实施例中。
1H NMR(CDCl3):δ5.05(br s,2H),3.10(m,2H),2.95(m,1H),2.45(m,2H),2.20(d,2H),1.95(m,4H)以及1.08(t,3H)。
中间体P12：1-异丙基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺
步骤A：6-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-3-磺酰胺
在0℃下，将双(4-甲氧基苄基)胺(3.71g，14.4mmol)添加至2-氯吡啶-5-磺酰氯(3.00g，13.7mmol)和三乙胺(2.49mL，17.8mmol)于DCM(50mL)中的溶液。将反应物在0℃下搅拌15分钟且然后使其升温至室温且搅拌20小时。然后用DCM(150mL)稀释反应混合物，用饱和NH4Cl水溶液(3×40mL)和盐水(40mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩以获得奶油色固体状粗产物。用TBME(70mL)研磨粗产物，过滤并用TBME(2×40mL)冲洗以提供灰白色固体状的标题化合物(4.97g，83％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.76(dd,J＝2.6,0.7Hz,1H),8.19(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),7.08-7.02(m,4H),6.83-6.76(m,4H),4.29(s,4H),3.71(s,6H)。
LCMS:m/z 433.3(M+H)+(ES+)。
步骤B：6-羟基-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-3-磺酰胺
用2M KOH(水溶液)(2.4mL，4.80mmol)处理6-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-3-磺酰胺(0.508g，1.17mmol)于乙烷-1,2-二醇(10mL)中的悬浮液。将所得悬浮液在140℃下搅拌18小时。然后再用2M KOH(水溶液)(0.6mL，1.2mmoL，1当量)处理反应混合物且在140℃下再加热6小时，并再用2M KOH(水溶液)(0.6mL，1.2mmoL，1当量)处理反应混合物且在140℃下再加热18小时。然后用水(40mL)和DCM(30mL)稀释反应混合物。添加盐水(5mL)且收集有机层。用DCM(5×30mL)萃取水相。用水(10mL)洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。在50℃下在减压下将残余物干燥过夜以提供标题化合物(542mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.17(s,1H),7.86(d,J＝2.8Hz,1H),7.63(dd,J＝9.6,2.9Hz,1H),7.11-7.02(m,4H),6.87-6.79(m,4H),6.37(d,J＝9.6Hz,1H),4.21(s,4H),3.72(s,6H)。
LCMS:m/z 415.4(M+H)+(ES+),413.4(M-H)-(ES-)。
步骤C：1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺和6-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-3-磺酰胺
在0℃下，将氢化钠(60wt％分散液于矿物油中)(36mg，0.91mmol)添加至6-羟基-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-3-磺酰胺(0.40g，0.869mmol)和溴化锂(0.154g，1.737mmol)于DME:DMF(5mL，4:1)中的混合物。将混合物在0℃下搅拌10分钟且然后在室温下再搅拌10分钟。然后添加2-碘丙烷(0.10mL，1.04mmol)且将混合物在室温下搅拌46小时。将反应混合物加热至65℃持续17小时，冷却至室温且用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭并用EtOAc(100mL)稀释。用水(15mL)和盐水(3×15mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶上色谱法(24g柱，0％-100％EtOAc/异己烷)纯化粗产物以提供白色固体状1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺(0.28g，70％)和6-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-3-磺酰胺(0.11g，27％)。
1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺：
1H NMR(CDCl3)δ7.91(d,J＝2.7Hz,1H),7.41(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),7.09-7.04(m,4H),6.84-6.79(m,4H),6.54(dd,J＝9.6,0.5Hz,1H),5.17(sept，J＝6.8Hz,1H),4.26(s,4H),3.79(s,6H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS:m/z 457.4(M+H)+(ES+)。
6-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-3-磺酰胺：
1H NMR(CDCl3)δ8.60-8.55(m,1H),7.84-7.79(m,1H),7.06-6.99(m,4H),6.81-6.75(m,4H),6.72-6.67(m,1H),5.43-5.33(m,1H),4.26(s,4H),3.78(s,6H),1.37(d,J＝6.2Hz,6H)。
LCMS:m/z 457.4(M+H)+(ES+)。
步骤D：1-异丙基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺
在室温下，将TFA(0.43mL，5.64mmol)添加至1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺(0.26g，0.564mmol)于DCM(3mL)中的溶液并将混合物搅拌66小时。然后在真空中浓缩反应物且将残余物再溶解于DCM(5mL)中。通过硅胶上色谱法(12g柱，0％-10％MeOH/DCM)纯化产物以提供白色固体状的标题化合物(60mg，49％)。
LCMS:m/z 217.3(M+H)+(ES+)。
中间体P13：4-异丙基-5-氧代基-4,5-二氢吡嗪-2-磺酰胺
步骤A：2-(苄硫基)-5-氯吡嗪
在0℃下向NaH(0.755g，18.88mmol)于THF(55mL)中的溶液添加苄基硫醇(1.5mL，12.68mmol)。用THF(20mL)稀释反应混合物且在0℃下搅拌10分钟。然后逐滴添加2,5-二氯吡嗪(1.370mL，13.42mmol)于THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温且搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，小心地添加MeOH(1mL)且搅拌5分钟。添加水(20mL)，然后添加DCM(150mL)且使两相混合物通过相分离器。在真空中浓缩有机相。通过硅胶上色谱法(40g柱，0％-3％EtOAc/异己烷)纯化粗产物以提供透明黄色油状的标题化合物(2.373g，72％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.68(d,J＝1.5Hz,1H),8.49(d,J＝1.5Hz,1H),7.43-7.39(m,2H),7.34-7.29(m,2H),7.28-7.23(m,1H),4.46(s,2H)。
步骤B：5-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-磺酰胺
用水(1.5mL)处理2-(苄硫基)-5-氯吡嗪(0.916g，3.87mmol)于DCM(15mL，233mmol)中的溶液且将所得悬浮液冷却至-5℃与0℃之间。添加磺酰氯(2.2mL，26.2mmol)且将反应混合物搅拌2小时，使温度维持在-5℃与0℃之间。添加冰/水(10mL)的浆液且收集有机相。用DCM(2×10mL)萃取水相且干燥(MgSO4)合并的有机萃取物并在真空中浓缩以提供浅黄色液体状的粗中间体5-氯吡嗪-2-磺酰氯(1.198g)。
在0℃下，用5-氯吡嗪-2-磺酰氯(0.824g，3.87mmol)于DCM(5mL)中的溶液逐滴处理双(4-甲氧基苄基)胺盐酸盐(1.198g，4.08mmol)和TEA(1.2mL，8.61mmol)于DCM(15mL)中的悬浮液。将所得溶液在0℃下搅拌15分钟且然后使其升温至室温持续16小时。添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)且收集有机相。用DCM(2×10mL)萃取水相且干燥(MgSO4)合并的有机萃取物并在真空中浓缩。通过硅胶上色谱法(24g柱，0％-30％EtOAc/异己烷)纯化粗产物以提供白色固体状的标题化合物(1.312g，77％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.78(d,J＝1.4Hz,1H),8.46(d,J＝1.4Hz,1H),7.11-7.07(m,4H),6.79-6.75(m,4H),4.43(s,4H),3.79(s,6H)。
步骤C：N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-氧代基-4,5-二氢吡嗪-2-磺酰胺
用2M KOH(水溶液)(7.5mL，15mmol)处理5-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-磺酰胺(1.31g，2.99mmol)于二醇(15mL)中的悬浮液。将所得悬浮液在140℃下搅拌18小时。然后将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释且用饱和NH4Cl水溶液(30mL)中和。通过过滤收集白色沉淀物，用水洗涤并在60℃下在真空下干燥以提供浅黄色固体状的标题化合物(1.094g，79％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.94(d,J＝1.2Hz,1H),7.89(br s,1H),7.10-7.06(m,4H),6.84-6.79(m,4H),4.28(s,4H),3.71(s,6H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 438.2(M+Na)+(ES+)；414.2(M-H)-(ES-)。
步骤D：4-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-氧代基-4,5-二氢吡嗪-2-磺酰胺
在0℃下用NaH(0.053g，1.325mmol)处理N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-氧代基-4,5-二氢吡嗪-2-磺酰胺(0.503g，1.090mmol)和溴化锂(0.192g，2.167mmol)于DME:DMF(6mL，4:1)中的悬浮液。将所得悬浮液在0℃下搅拌10分钟，用2-碘丙烷(0.218mL，2.136mmol)处理且然后在65℃下搅拌64小时。添加饱和NH4Cl水溶液(6mL)和EtOAc(10mL)且收集有机层。用EtOAc(2×10mL)萃取水层并用水(10mL)和盐水(2×10mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过硅胶上色谱法(12g柱，0％-100％EtOAc/异己烷)纯化粗产物以提供透明黄色油状的标题化合物(0.293g，53％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.07(d,J＝1.0Hz,1H),7.96(d,J＝0.9Hz,1H),7.13-7.09(m,4H),6.83-6.79(m,4H),4.78(sept，J＝6.5Hz,1H),4.33(s,4H),3.71(s,6H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS:m/z 480.3(100,[M+Na]+),458.5(9,[M+H]+)(ES+)。
步骤E：4-异丙基-5-氧代基-4,5-二氢吡嗪-2-磺酰胺
在室温下用TFA(1mL，12.98mmol)处理4-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-氧代基-4,5-二氢吡嗪-2-磺酰胺(0.287g，0.565mmol)于DCM(1mL)中的溶液。将所得溶液搅拌28小时。然后在真空中浓缩反应混合物并通过硅胶上色谱法(4g柱，0％-10％MeOH/DCM)纯化粗产物以提供白色固体状的标题化合物(0.116g，94％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.14(d,J＝1.0Hz,1H),8.08(d,J＝1.0Hz,1H),7.40(s,2H),4.88(sept，J＝6.7Hz,1H),1.36(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS:216.1(M-H)-(ES-)。
中间体P14：1-异丙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺
步骤A：3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(45g，410.75mmoL，1当量)于MeOH(1.2L)中的溶液添加TEA(83.13g，821.51mmoL，2当量)和二碳酸二叔丁酯(89.65g，410.75mmoL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。然后在真空中浓缩反应混合物。将残余物再溶解于EtOAc(1L)中。用H2O(3×500mL)和盐水(3×500mL)洗涤混合物，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以获得黄色油状的标题化合物(65g，91％)，其直接用于下一步骤中。
1H NMR(CDCl3)δ4.59(s,1H),4.19-4.12(m,2H),3.84-3.79(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤B：3-((甲基磺酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(65g，375.27mmoL，1当量)和TEA(113.92g，3当量)于THF(650mL)中的溶液添加甲烷磺酰氯(51.58g，450.32mmoL，1.2当量)。然后将混合物在25℃下搅拌12小时。用EtOAc(2L)稀释反应混合物，用水(3×1.5L)和盐水(3×1.5L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以获得黄色油状的标题化合物(90g，95％)，其直接用于下一步骤中。
1H NMR(CDCl3)δ5.25-5.20(m,1H),4.32-4.27(m,2H),4.14-4.10(m,2H),3.08(s,3H)以及1.46(s,9H)。
步骤C：3-(乙酰基硫基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-((甲基磺酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(90g，358.14mmoL，1当量)于DMF(1.5L)中的溶液添加硫代乙酸钾(49.08g，429.77mmoL，1.2当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。然后用EtOAc(3L)稀释反应混合物，用饱和NH4Cl水溶液(3×2L)和盐水(3×2L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，100:1至20:1)纯化残余物以获得黄色油状的标题化合物(54g，65％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.37(t,2H),4.17-4.14(m,1H),3.82(dd,2H),2.34(s,3H)以及1.44(s,9H)。
步骤D：3-(氯磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-(乙酰基硫基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5g，21.62mmoL，1当量)于AcOH(200mL)和H2O(20mL)中的溶液添加NCS(8.66g，64.85mmoL，3当量)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。然后用DCM(300mL)稀释反应混合物，用水(3×300mL)和盐水(3×300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将溶液直接用于下一步骤中。
步骤E：3-氨磺酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下使NH3鼓泡通过3-(氯磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(55.28g，粗制物)于DCM(1.5L)中的溶液达30分钟。然后过滤反应混合物并在真空中浓缩滤液。用石油醚和EtOAc的混合物(21mL，20:1)研磨残余物以获得白色固体状的标题化合物(27g，53％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.16(br s,2H),4.18-4.03(m,2H),4.03-3.90(m,3H)以及1.38(s,9H)。
步骤F：3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向3-氨磺酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1g，4.23mmoL，1当量)于DMF(10mL)中的溶液添加NaH(507mg，12.69mmoL，60wt％于矿物油中，3当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.99g，12.69mmoL，3当量)。将混合物在25℃下搅拌14小时。然后用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，用饱和NH4Cl水溶液(3×30mL)和盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。用MeOH(10mL)研磨残余物以获得白色固体状的标题化合物(1g，50％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.17(d,4H),6.91-6.88(m,4H),4.30(s,4H),4.22(dd,2H),4.01(t,2H),3.83(s,6H),3.75-3.62(m,1H)以及1.44(s,9H)。
LCMS:m/z 499.2(M+Na)+(ES+)。
步骤G：N,N-双(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺
在0℃下向3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(7g，14.69mmoL，1当量)和2,6-二甲基吡啶(4.72g，44.06mmoL，3当量)于DCM(80mL)中的溶液添加三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯(9.79g，44.06mmoL，3当量)。然后将反应混合物在0℃下搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭反应混合物并用DCM(3×50mL)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。用石油醚和乙酸乙酯的混合物(40mL，1:1)研磨残余物以获得白色固体状的标题化合物(4g，72％)。
1H NMR(CD3OD)δ7.21(d,4H),6.94-6.85(m,4H),4.35(s,4H),4.28-4.11(m,5H)以及3.81(s,6H)。
LCMS:m/z 377.2(M+H)+(ES+)。
步骤H：1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺
向N,N-双(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺(2.5g，6.64mmoL，1当量)和K2CO3(1.38g，9.96mmoL，1.5当量)于MeCN(5mL)中的溶液添加2-溴丙烷(1.63g，13.28mmoL，2当量)。将混合物在70℃下搅拌12小时。然后添加H2O(10mL)且用EtOAc(3×30mL)萃取反应混合物。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩以获得标题化合物(2.5g，90％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.12-7.07(m,4H),6.83-6.76(m,4H),4.16(s,4H),3.74(s,6H),3.68-3.64(m,1H),3.43(t,2H),3.28(t,2H),2.38-2.29(m,1H)以及0.82(d,6H)。
LCMS:m/z 419.2(M+H)+(ES+)。
步骤I：1-异丙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺
将1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺(1g，2.39mmoL，1当量)于TFA(7.70g，67.53mmoL，28.27当量)中的溶液在25℃下搅拌12小时。然后在真空中浓缩反应混合物。用MeOH(10mL)处理残余物，过滤并用NH3.H2O(30％NH3.H2O于水中)将滤液调节至pH＝8-9。在真空中浓缩所得混合物。通过反相快速色谱法(水(0.1％NH3.H2O)-MeCN)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(220mg，52％)。
1H NMR(CD3OD)δ4.05-3.98(m,1H),3.67(t,2H),3.46(t,2H),2.59-2.48(m,1H)以及0.97(d,6H)。未观察到两种可交换质子。
LCMS:m/z 179.1(M+H)+(ES+)。
中间体P15：1-环丁基氮杂环丁烷-3-磺酰胺
步骤A：氮杂环丁烷-3-磺酰胺
向3-氨磺酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3g，12.70mmoL，1当量，根据合成中间体P14的步骤E获得)于DCM(10mL)中的溶液添加HCl/EtOAc(12.70mmoL，20mL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。然后在真空中浓缩反应混合物。通过反相快速色谱法(水(0.05％NH3.H2O)-MeCN)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(0.8g，46％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.92(s,1H),4.23-4.19(m,2H)和3.77-3.70(m,3H)。未观察到两种可交换质子。
LCMS:m/z 137.1(M+H)+(ES+)。
步骤B：1-环丁基氮杂环丁烷-3-磺酰胺
向氮杂环丁烷-3-磺酰胺(50mg，367.18μmoL，1当量)于MeOH(1mL)中的溶液添加环丁酮(31mg，440.62μmoL，1.2当量)和NaBH(OAc)3(97mg，458.98μmoL，1.25当量)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。然后在真空中浓缩反应混合物。通过反相快速色谱法(水(0.05％NH3.H2O)-MeCN)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(12.25mg，18％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.92(s,2H),3.88-3.85(m,1H),3.41-3.33(m,2H),3.32-3.29(m,2H),3.12-3.09(m,1H),1.89-1.86(m,2H)以及1.77-1.60(m,4H)。
LCMS:m/z 191.1(M+H)+(ES+)。
中间体P16：1-乙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺
步骤A：1-乙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺
向N,N-双(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺(1g，2.66mmoL，1当量，根据合成中间体P14的步骤G获得)和K2CO3(367mg，2.66mmoL，1当量)于MeCN(2mL)中的溶液添加碘乙烷(414mg，2.66mmoL，1当量)。将混合物在70℃下搅拌1小时。然后用水(30mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(3×50mL)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过反相快速色谱法(水(0.1％NH3.H2O)-MeCN)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(0.7g，22％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(CD3OD)δ7.20(d,4H),6.90(d,4H),4.28(s,4H),4.00-3.93(m,1H),3.81(s,6H),3.51(t,2H),3.40(t,2H),2.53(q,2H)以及0.96(t,3H)。
LCMS:m/z 405.2(M+H)+(ES+)。
步骤B：1-乙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺
将1-乙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺(800mg，1.98mmoL，1当量)于TFA(82.13g，720.32mmoL，364当量)中的溶液在50℃下搅拌1小时。然后在真空中浓缩反应混合物。通过反相快速色谱法(水(0.1％NH3.H2O)-MeCN)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(160mg，47％产率，LCMS上95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.94(s,2H),3.95-3.86(m,1H),3.47(t,2H),3.31-3.25(m,2H),2.43(q,2H)以及0.86(t,3H)。
LCMS:m/z 165.1(M+H)+(ES+)。
中间体P17：1-(吡啶-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺
步骤A：N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-(吡啶-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺
向N,N-双(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺(1g，2.66mmoL，1当量，根据合成中间体P14的步骤G获得)于MeCN(20mL)中的溶液添加烟醛(341mg，3.19mmoL，1.2当量)和NaBH(OAc)3(1.13g，5.31mmoL，2当量)。将混合物在15℃下搅拌1小时。然后用水(80mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(6×100mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，1:1至0:1)纯化残余物以获得黄色油状的标题化合物(1.1g，89％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.46(s,1H),7.72(d,1H),7.37-7.33(m,1H),7.13(d,4H),6.88(d,4H),4.21-4.17(m,5H),3.73(s,6H),3.61(s,2H),3.47-3.41(m,2H)以及3.33-3.31(m,2H)。
步骤B：1-(吡啶-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺
将N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-(吡啶-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺(1g，2.14mmoL，1当量)于TFA(10mL)中的溶液在10℃下搅拌36小时。然后在真空中浓缩反应混合物。用MeOH(80mL)处理残余物并将混合物再搅拌1小时。然后将混合物过滤并在真空中浓缩滤液。通过反相快速色谱法(水(0.1％NH3.H2O)-MeCN)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(240mg，49％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.52-8.45(m,2H),7.67(d,1H),7.35(dd,1H),6.98(s,2H),3.99-3.94(m,1H),3.64(s,2H),3.54-3.49(m,2H)以及3.44-3.35(m,2H)。
LCMS:m/z 228.1(M+H)+(ES+)。
中间体P18：1-异丙基哌啶-4-磺酰胺
步骤A：4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下向哌啶-4-醇(100g，988.66mmoL，1当量)于DCM(1L)中的溶液添加TEA(100.04g，988.66mmoL，1当量)和氯甲酸苄酯(168.66g，988.66mmoL，1当量)。将混合物升温至25℃且搅拌12小时。然后用DCM(500mL)稀释反应混合物，用盐水(3×500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以获得黄色油状的标题化合物(220g，95％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.29(m,5H),5.10(s,2H),3.90-3.81(m,3H),3.15-3.08(m,2H),1.83-1.81(m,2H)以及1.47-1.45(m,2H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 258.1(M+Na)+(ES+)。
步骤B：4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
向4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(220g，935.06mmoL，1当量)于DCM(1.7L)中的溶液添加TEA(189.24g，1.87moL，2当量)。然后在0℃下逐滴添加甲磺酰氯(128.54g，1.12moL，1.2当量)。将溶液加热至25℃且搅拌1小时。然后用饱和NaHCO3水溶液(1.2L)淬灭反应混合物且分离两层。用饱和NaHCO3水溶液(1.2L)和盐水(2×1L)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以获得标题化合物(293g，100％)，其直接用于下一步骤中。
步骤C：4-(乙酰基硫基)哌啶-1-甲酸苄酯
向4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(290g，925.43mmoL，1当量)于DMF(1.4L)中的溶液添加Cs2CO3(331.67g，1.02moL，1.1当量)和硫代乙S-酸(77.49g，1.02moL，1.1当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。一些固体发生沉淀。过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液以除去大部分DMF。用EtOAc(1.5L)稀释残余物，用H2O(3×1L)和盐水(2×1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，50:1至40:1)纯化残余物以获得黄色油状的标题化合物(146g，粗制物)。
1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.35(m,5H),5.13(s,2H),4.07-3.93(m,2H),3.66-3.61(m,1H),3.19-3.12(m,2H),2.33(s,3H),1.94-1.91(m,2H)以及1.59-1.56(m,2H)。
LCMS:m/z 294.1(M+H)+(ES+)。
步骤D：4-(氯磺酰基)哌啶-1-甲酸苄酯
向4-(乙酰基硫基)哌啶-1-甲酸苄酯(30.00g，102.26mmoL，1当量)于AcOH(1L)和H2O(100mL)中的溶液添加NCS(40.96g，306.77mmoL，3当量)。将反应混合物在25℃下搅拌40分钟。然后将反应混合物倾倒至水(1L)中并用DCM(1L)萃取。用水(3×1L)和盐水(1L)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并过滤以获得DCM(1L)溶液中的标题化合物(理论量：32.4g，粗制物)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤E：4-氨磺酰基哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下使NH3鼓泡至4-(氯磺酰基)哌啶-1-甲酸苄酯(理论量：30g，粗制物)于DCM(1L)中的溶液中持续20分钟。然后将反应混合物在25℃下搅拌40分钟。过滤反应混合物并在真空中浓缩滤液。用EtOAc(50mL)和石油醚(40mL)的混合物研磨残余物以获得黄色固体状的标题化合物(21g，75％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.38-7.32(m,5H),6.79(br s,2H),5.10(s,2H),4.12-4.01(m,2H),3.09-3.02(m,1H),3.01-2.75(m,2H),2.02-1.96(m,2H)以及1.51-1.41(m,2H)。
步骤F：哌啶-4-磺酰胺
在氮气下向4-氨磺酰基哌啶-1-甲酸苄酯(21g，70.39mmoL，1当量)于MeOH(200mL)中的溶液添加Pd/C(10wt％负载于活性碳上，4g)。将悬浮液在真空中脱气且用氢吹扫若干次。将混合物在25℃下在氢(50psi)下搅拌30小时。然后过滤反应混合物并在真空中浓缩滤液。用EtOAc(200mL)研磨残余物以获得白色固体状的标题化合物(11.2g，97％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6+D2O)δ3.06-2.90(m,2H),2.89-2.86(m,1H),2.50-2.46(m,2H),1.95-1.91(m,2H)以及1.53-1.46(m,2H)。未观察到三种可交换质子。
LCMS:m/z 165.1(M+H)+(ES+)。
步骤G：1-异丙基哌啶-4-磺酰胺
向哌啶-4-磺酰胺(1.2g，7.31mmoL，1当量)于乙腈(20mL)中的溶液添加2-溴丙烷(3.59g，29.23mmoL，4当量)和NaHCO3(1.84g，21.92mmoL，3当量)。然后将反应混合物在70℃下搅拌18小时。过滤热混合物并在真空中浓缩滤液以获得白色固体状的标题化合物(1.05g，69％产率，LCMS上98.5％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.61(s,2H),2.81-2.77(m,2H),2.66-2.61(m,2H),2.05-1.99(m,2H),1.91-1.87(m,2H),1.50-1.45(m,2H)以及0.89(dd,6H)。
LCMS:m/z 207.1(M+H)+(ES+)。
中间体P19：(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-2-氧代基-1,2-二氢嘧啶-5-基)磺酰基)酰胺
步骤A：5-溴-1-异丙基嘧啶-2(1H)-酮
在氮气下用2-碘丙烷(6.4mL，62.7mmol)处理5-溴嘧啶-2(1H)-酮(10.07g，57.5mmol)和K2CO3(8.35g，60.4mmol)于DMF(200mL)中的悬浮液。将所得悬浮液在室温下搅拌40小时，在真空中浓缩且将残余物分配于EtOAc(100mL)与水(50mL)之间。收集有机层且用EtOAc(3×50mL)萃取水层。用20％v/v盐水(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩以提供黄色油状粗产物(4.71g)。通过硅胶上色谱法(无水负载)(40g柱筒，0％-5％MeOH/DCM)纯化粗产物以提供在静置时固化的透明黄色油状的标题化合物(1.34g，10％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.52(dd,J＝3.3,1.6Hz,1H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),4.99(pd,J＝6.8,1.6Hz,1H),1.40(dd,J＝6.8,1.0Hz,6H)。
LCMS:m/z 217.0(MBr79+H)+(ES+)。
步骤B：5-(苄硫基)-1-异丙基嘧啶-2(1H)-酮
将5-溴-1-异丙基嘧啶-2(1H)-酮(1.217g，5.05mmol)、DIPEA(1.8mL，10.31mmol)和苄基硫醇(0.6mL，5.07mmol)于二噁烷(25mL)中的溶液用氮气喷射15分钟，然后添加Pd2(dba)3(0.233g，0.254mmol)和Xantphos(0.294g，0.508mmol)。将反应混合物在100℃下加热22小时且然后在真空中浓缩。将残余物分配于EtOAc(30mL)与饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间。用EtOAc(3×30mL)萃取水层并用盐水(30mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩以提供棕色油状的粗产物(2.3g)。通过硅胶上色谱法(无水负载)(40g柱筒，0％-5％MeOH/DCM)纯化粗产物以提供棕色油状的标题化合物(1.49g，99％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.46(d,J＝3.1Hz,1H),7.30-7.22(m,3H),7.15(d,J＝3.2Hz,1H),7.09-7.06(m,2H),4.84(sept，J＝6.8Hz,1H),3.80(s,2H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS；m/z 261.1(M+H)+(ES+)。
步骤C：1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-氧代基-1,2-二氢嘧啶-5-磺酰胺
在0℃下用SO2Cl2(2mL，23.86mmol)逐滴处理5-(苄硫基)-1-异丙基嘧啶-2(1H)-酮(1.012g，3.69mmol)于DCM(15mL)和水(1.5mL)中的悬浮液。将所得黄色悬浮液在0℃下搅拌1小时。添加冰/水的浆液(20mL)且收集有机相并保留。用DCM(2×10mL)萃取水层且干燥(MgSO4)合并的有机萃取物并在真空中浓缩以提供浅黄色液体状的粗磺酰氯中间体(1.024g)，其不经进一步纯化即使用。在0℃下用粗磺酰氯中间体于DCM(10mL)中的溶液处理双(4-甲氧基苄基)胺(1.007g，3.91mmol)和Et3N(0.6mL，4.30mmol)于DCM(20mL)中的溶液。使所得溶液升温至室温，搅拌1小时且然后用DCM(20mL)和饱和NH4Cl水溶液(20mL)稀释。收集有机层且用饱和NH4Cl水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩以提供橙色油状的粗产物(2.0g)。用TBME(30mL)研磨粗产物，过滤，用TBME冲洗，并在真空中干燥以提供粗产物，通过硅胶上色谱法(24g柱筒，0％-5％MeOH/DCM)纯化所述粗产物以提供粘性橙色油状的标题化合物(0.941g，44％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.65(d,J＝3.3Hz,1H),7.96(d,J＝3.3Hz,1H),7.15-7.10(m,4H),6.85-6.82(m,4H),4.88(sept，J＝6.8Hz,1H),4.32(s,4H),3.79(s,6H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS:m/z 458.1(M+H)+(ES+)。
步骤D：1-异丙基-2-氧代基-1,2-二氢嘧啶-5-磺酰胺
用TFA(15mL，195mmol)处理1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-氧代基-1,2-二氢嘧啶-5-磺酰胺(0.941g，1.625mmol)且将所得溶液在室温下搅拌64小时。然后在真空中浓缩反应混合物并通过硅胶上色谱法(无水负载)(12g柱筒，0％-10％MeOH/DCM)纯化粗产物以提供褐色固体状的标题化合物(0.350g，94％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.81(d,J＝3.2Hz,1H),8.51(d,J＝3.3Hz,1H),7.45(s,2H),4.77(sept，J＝6.8Hz,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS；m/z 218.1(M+H)+(ES+)；215.8(M-H)-(ES-)。
步骤E：(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-2-氧代基-1,2-二氢嘧啶-5-基)磺酰基)酰胺
将1-异丙基-2-氧代基-1,2-二氢嘧啶-5-磺酰胺(0.150g，0.690mmol)和DMAP(0.169g，1.383mmol)于无水MeCN(2mL)中的悬浮液在室温下搅拌10分钟，然后一次性添加碳酸二苯基酯(0.163g，0.761mmol)。将反应物搅拌18小时，用TBME(20mL)和DCM(2mL)稀释，并且通过过滤收集沉淀物并以粗制物用于下一步骤中。
中间体P20：1-异丙基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-4-磺酰胺
步骤A：2-氯吡啶-4-亚磺酸锂
在-78℃下在氮气下用2.5M BuLi(于己烷中)(22mL，55.0mmol)逐滴处理4-溴-2-氯吡啶(5.8mL，52.3mmol)于无水THF(100mL)中的溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌10分钟且然后使SO2气体鼓泡通过所述溶液持续20分钟。使反应物升温至室温且然后在真空中浓缩。用TBME(100mL)研磨残余物。过滤所得固体，用TBME冲洗，并在真空中干燥以提供深紫色固体状的标题化合物(8.80g，92％)，其以粗制物用于下一步骤中。
步骤B：2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-4-磺酰胺
在0℃下用NCS(4.862g，35.7mmol)一次性处理2-氯吡啶-4-亚磺酸锂(6.55g，35.7mmol)于DCM(100mL)中的悬浮液。将所得悬浮液在0℃下搅拌2小时，用水(50mL)淬灭且收集有机层。用DCM(2×50mL)萃取水层并用水(50mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩以提供粗磺酰氯中间体。在0℃下将磺酰氯中间体于DCM(10mL)中的溶液逐滴添加至双(4-甲氧基苄基)胺(9.42g，36.6mmol)和三乙胺(15.92mL，114mmol)于DCM(100mL)中的悬浮液。使反应混合物升温至室温，搅拌16小时且然后添加水(100mL)。收集有机层且用DCM(2×50mL)萃取水层。用水(100mL)、1M HCl(水溶液)(2×100mL)、水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩以提供粗产物，通过硅胶上色谱法(无水负载)(80g柱筒，0％-50％EtOAc/异己烷)纯化所述粗产物以提供橙色固体状的标题化合物(0.677g，4％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.51(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.30(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.30(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.04-6.99(m,4H),6.81-6.75(m,4H),4.38(s,4H),3.78(s,6H)。
LCMS:m/z 433(MCl35+H)+(ES+)。
步骤C：N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-4-磺酰胺
用2M KOH(水溶液)(1.9mL，3.80mmol)处理2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-4-磺酰胺(0.365g，0.759mmol)于乙烷-1,2-二醇(5mL，0.759mmol)中的悬浮液。将所得悬浮液在140℃下搅拌72小时，使其冷却至室温且然后用饱和NH4Cl水溶液(30mL)和EtOAc(20mL)稀释。收集有机层且用EtOAc(2×20mL)萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物并在真空中浓缩以提供黄色固体状的粗产物(510mg)。通过硅胶上色谱法(无水负载)(12g柱筒，0％-100％EtOAc/异己烷)纯化粗产物以提供浅黄色固体状的标题化合物(0.437g，68％)。
LCMS:m/z 437.3(M+Na)+(ES+)；413.1(M-H)-(ES-)。
步骤D：1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-4-磺酰胺
在0℃下用NaH一次性处理N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-4-磺酰胺(0.437g，0.949mmol)和溴化锂(0.171g，1.930mmol)于DME:DMF(7.5mL，4:1)中的悬浮液。将所得悬浮液在0℃下搅拌15分钟，用2-碘丙烷(0.194mL，1.898mmol)处理且加热至65℃持续65小时。再添加溴化锂(0.171g，1.930mmol)，然后添加NaH(0.053g，1.328mmol)且将反应混合物在65℃下搅拌10分钟。然后再添加2-碘丙烷(0.194mL，1.898mmol)且将反应混合物在65℃下搅拌18小时。添加EtOAc(10mL)和饱和NH4Cl水溶液(5mL)且收集有机层。用EtOAc(2×10mL)萃取水层并用20％v/v盐水(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩以提供黄色油状的粗产物。通过硅胶上色谱法(无水负载)(12g柱筒，0％-100％EtOAc/异己烷)纯化粗产物以提供浅黄色油状的标题化合物(0.385g，77％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.06(dd,J＝6.8,2.1Hz,1H),7.99(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.07-7.03(m,4H),6.82-6.78(m,4H),6.39(t,J＝7.0Hz,1H),4.99(sept，J＝6.8Hz,1H),4.34(s,4H),3.71(s,6H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS；m/z 479.3(M+Na)+(ES+)。
步骤E：1-异丙基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-4-磺酰胺
用TFA(2mL，26.0mmol)处理1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-4-磺酰胺(0.375g，0.715mmol)且将所得红色溶液在室温下搅拌17小时。在真空中浓缩反应混合物，与DCM(2×5mL)共沸并通过硅胶上色谱法(无水负载)(4g柱筒，0％-10％MeOH/DCM)纯化粗产物以提供白色固体状的标题化合物(0.160g，100％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.09(dd,J＝7.1,2.1Hz,1H),7.61(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),6.42(t,J＝7.0Hz,1H),5.38(br s,2H),5.32(sept，J＝7.0Hz,1H),1.41(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS:m/z 217.3(M+H)+(ES+)；215.1(M-H)-(ES-)。
中间体P21：6-(二甲基氨基)吡嗪-2-磺酰胺
步骤A：2-(苄硫基)-6-氯吡嗪
在25℃下将2,6-二氯吡嗪(5g，33.56mmoL，1.1当量)和苯基甲烷硫醇钠(4.46g，30.51mmoL，1当量)于DMF(50mL)中的溶液搅拌16小时。用EtOAc(100mL)稀释反应混合物且用饱和NH4Cl水溶液(3×50mL)和盐水(3×50mL)洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，1:0至50:1)纯化残余物以获得无色油状的标题化合物(2g，28％)。
1H NMR(CDCl3):δ8.33(d,1H),8.23(s,1H),7.46-7.42(m,2H),7.37-7.29(m,3H)以及4.43(s,2H)。
LCMS:m/z 237.0(M+H)+(ES+)。
步骤B：6-氯吡嗪-2-磺酰氯
在0℃下向2-(苄硫基)-6-氯吡嗪(2g，8.45mmoL，1当量)于CCl4(80mL)和H2O(20mL)中的溶液鼓泡Cl2持续10分钟。过滤反应混合物并在真空中浓缩滤液以获得标题化合物(1.8g，粗制物)，其直接用于下一步骤中。
步骤C：6-氯吡嗪-2-磺酰胺
在0℃下向6-氯吡嗪-2-磺酰氯(1.8g，粗制物)于THF(50mL)中的溶液鼓泡NH3持续10分钟。过滤反应混合物并在真空中浓缩滤液。用石油醚和乙酸乙酯的混合物(21mL，v:v＝20:1)研磨残余物以获得黄色固体状的标题化合物(1.2g，73％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ9.09(d,2H)和7.96(s,2H)。
步骤D：6-(二甲基氨基)吡嗪-2-磺酰胺
向6-氯吡嗪-2-磺酰胺(1g，5.16mmoL，1当量)于MeCN(10mL)中的溶液添加二甲胺(2M于THF中，3.23mL，1.25当量)。将混合物在25℃下搅拌3小时。在真空中浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，1:1至1:10)纯化残余物以获得黄色固体状的标题化合物(210mg，20％)。
1H NMR(CD3OD):δ8.26(s,1H),8.22(s,1H)和3.22(s,6H)。
LCMS:m/z 203.1(M+H)+(ES+)。
中间体P22：5-(二甲基氨基)吡嗪-2-磺酰胺
步骤A：2-(苄硫基)-5-氯吡嗪
向2,5-二氯吡嗪(3g，20.14mmoL，1当量)于MeCN(30mL)中的溶液添加苯基甲烷硫醇(2.25g，18.12mmoL，0.9当量)和K2CO3(5.57g，40.27mmoL，2当量)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倾倒至水(100mL)中并用EtOAc(2×100mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，10:1至0:1)纯化残余物以获得黄色油状的标题化合物(4.5g，94％)。
1H NMR(CDCl3):δ8.43(s,1H),8.19(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.35-7.28(m,3H)以及4.42(s,2H)。
步骤B：5-氯吡嗪-2-磺酰氯
在-10℃下使Cl2(15psi)鼓泡至2-(苄硫基)-5-氯吡嗪(4.5g，19.01mmoL，1当量)于CCl4(50mL)和H2O(10mL)中的溶液中持续15分钟。反应混合物不经进一步后处理和纯化即直接用于下一步骤中。
步骤C：5-氯吡嗪-2-磺酰胺
在-10℃下经10分钟将NH3于THF(20mL)中的饱和溶液添加至5-氯吡嗪-2-磺酰氯(理论量：4g，粗制物)于CCl4(50mL)和H2O(10mL)中的溶液中。然后将反应混合物升温至25℃且在25℃下搅拌50分钟。在真空中浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，30:1至1:1)纯化残余物以获得黄色油状的标题化合物(1.6g，44％)。
1H NMR(CDCl3):δ8.98(dd,1H)和7.88(s,1H)。
步骤D：5-(二甲基氨基)吡嗪-2-磺酰胺
将5-氯吡嗪-2-磺酰胺(800mg，4.13mmoL，1当量)添加至二甲胺于水中的溶液(2M，10.00mL，33wt％于H2O中，4.84当量)中。然后将混合物在25℃下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物。用EtOAc(30mL)研磨残余物以获得白色固体状的标题化合物(800mg，96％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.46(s,1H),8.20(s,1H),7.28(s,2H)以及3.17(s,6H)。
中间体P23：3-(二氟甲基)吡嗪-2-磺酰胺
步骤A：3-氯吡嗪-2-甲醛
在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(27.13g，192.08mmoL，2.2当量)于THF(200mL)中的溶液添加n-BuLi(2.5M，73.34mL，2.1当量)。将反应混合物升温至0℃且搅拌15分钟。然后将反应混合物冷却至-78℃且添加2-氯吡嗪(10g，87.31mmoL，1当量)。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下向反应混合物添加DMF(12.76g，174.62mmoL，2当量)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟且然后在0℃下再搅拌15分钟。在-78℃下用AcOH(50mL)于THF(50mL)中的溶液淬灭反应混合物。然后将反应混合物倾倒至水(300mL)中并用EtOAc(3×300mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，10:1至5:1)纯化残余物以获得黄色油状的标题化合物(2.4g，19％)。
1H NMR(CDCl3):δ10.35(s,1H),8.78-8.72(m,1H)以及8.62-8.58(m,1H)。
步骤B：2-氯-3-(二氟甲基)吡嗪
在-78℃下向3-氯吡嗪-2-甲醛(1.2g，8.42mmoL，1当量)于DCM(50mL)中的溶液添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(2.79g，12.63mmoL，1.5当量)。将混合物升温至25℃且搅拌2小时。用水(50mL)淬灭反应混合物并用DCM(3×80mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，1:0至10:1)纯化残余物以获得黄色油状的标题化合物(800mg，58％)。
1H NMR(CDCl3):δ8.54(d,1H),8.47(d,1H)以及6.85(t,1H)。
步骤C：2-(苄硫基)-3-(二氟甲基)吡嗪
向2-氯-3-(二氟甲基)吡嗪(800mg，4.86mmoL，1当量)于MeCN(15mL)中的溶液添加苯基甲烷硫醇(664mg，5.35mmoL，1.1当量)和K2CO3(874mg，6.32mmoL，1.3当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。然后将反应混合物倾倒至水(50mL)中并用EtOAc(2×50mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，1:0至10:1)纯化残余物以获得无色油状的标题化合物(1.1g，90％)。
1H NMR(CDCl3):δ8.56-8.52(m,1H),8.33(d,1H),7.45-7.42(m,2H),7.36-7.30(m,3H),6.71(t,1H)以及4.51(s,2H)。
步骤D：3-(二氟甲基)吡嗪-2-磺酰氯
在-10℃下使Cl2(15psi)鼓泡至2-(苄硫基)-3-(二氟甲基)吡嗪(500mg，1.98mmoL，1当量)于DCM(20mL)和H2O(2mL)中的溶液中持续5分钟。反应混合物不经纯化即直接用于下一步骤中。
步骤E：3-(二氟甲基)吡嗪-2-磺酰胺
在0℃下向3-(二氟甲基)吡嗪-2-磺酰氯(理论量：453mg，粗制物)于DCM(20mL)和H2O(2mL)中的溶液添加NH3.H2O(15mL，25wt％于水中)。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟且然后在真空中浓缩。用水(50mL)处理残余物且用EtOAc(3×80mL)洗涤混合物。在真空中浓缩水层。用EtOAc(100mL)处理残余物并将混合物搅拌10分钟。将混合物过滤并在真空中浓缩滤液以获得黄色油状的标题化合物(260mg，63％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ9.08(d,1H),9.02(s,1H),8.10(br s,2H)以及7.52(t,1H)。
LCMS:m/z 210.1(M+H)+(ES+)。
中间体P24：4,6-二甲基嘧啶-2-磺酰胺
步骤A：4,6-二甲基嘧啶-2-硫醇和1,2-双(4,6-二甲基嘧啶-2-基)二硫烷
在10℃下向戊烷-2,4-二酮(10.03g，100.17mmoL，1.25当量)于浓HCl溶液(12M，20mL，2.99当量)和EtOH(100mL)中的溶液添加硫脲(6.1g，80.14mmoL，1当量)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至20℃且沉淀出大量固体。将混合物过滤且用饱和NaHCO3水溶液(300mL)处理滤饼。将混合物再次过滤且用MeOH(200mL)研磨滤饼以获得黄色固体状的标题化合物(10.3g，44％产率，LCMS上97.2％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ6.39(s,2H)和2.13(s,12H)。
LCMS:m/z 279.1(M+H)+(ES+)。
步骤B：4,6-二甲基嘧啶-2-磺酰氯
在-10℃下使Cl2(15psi)鼓泡至1,2-双(4,6-二甲基嘧啶-2-基)二硫烷(1g，3.59mmoL，1当量)于DCM(40mL)和H2O(6mL)中的溶液中持续10分钟。用水(20mL)淬灭反应混合物并用DCM(2×40mL)萃取。标题化合物(粗制物)于DCM(80mL)中的溶液不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤C：4,6-二甲基嘧啶-2-磺酰胺
在0℃下使NH3(15psi)鼓泡至4,6-二甲基嘧啶-2-磺酰氯(理论量：0.74g，粗制物)于DCM(80mL)中的溶液中持续10分钟。用水(20mL)淬灭反应混合物且用DCM(40mL)洗涤。然后在真空中浓缩水相。用EtOAc(300mL)研磨残余物以获得黄色固体状的标题化合物(0.35g，52％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.49-7.47(m,3H)和2.52(s,6H)。
LCMS:m/z 188.1(M+H)+(ES+)。
中间体P25：5-(二甲基氨基)哒嗪-3-磺酰胺
步骤A：6-氯-N,N-二甲基哒嗪-4-胺
在25℃下向3,5-二氯哒嗪(13.5g，90.62mmoL，1当量)于THF(100mL)中的混合物一次性添加二甲胺(270mL，543.70mmol，于THF溶液中，6当量)。然后将反应混合物在25℃下搅拌12小时。在真空中浓缩反应混合物。通过反相快速色谱法(0.05％NH3.H2O于水/MeCN中)纯化残余物以获得棕色固体状的标题化合物(7g，49％产率，LCMS上99.35％纯度)。
1H NMR(CDCl3):δ8.63(d,1H),6.53(d,1H)以及3.09(s,6H)。
LCMS:m/z 158.1(M+H)+(ES+)。
步骤B：6-(苄硫基)-N,N-二甲基哒嗪-4-胺
在0℃下在N2下向苯基甲烷硫醇(4.31g，34.70mmoL，1.22当量)于DMF(100mL)中的混合物一次性添加NaH(1.37g，34.26mmoL，60wt％于矿物油中，1.2当量)。然后将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后添加6-氯-N,N-二甲基哒嗪-4-胺(4.5g，28.55mmoL，1当量)。将反应混合物加热至70℃且搅拌1小时。然后用水(200mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(3×200mL)萃取。用盐水(200mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，1:0至20:1，然后用EtOAc:EtOH，50:1至10:1冲洗)纯化残余物以获得棕色固体状的标题化合物(5.2g，74％)。
1H NMR(CDCl3):δ8.53(d,1H),7.45-7.43(m,2H),7.32-7.30(m,2H),7.26-7.23(m,1H),6.34(d,1H),4.58(s,2H)以及3.09(s,6H)。
步骤C：5-(二甲基氨基)哒嗪-3-磺酰氯
在-30℃下向6-(苄硫基)-N,N-二甲基哒嗪-4-胺(1g，4.08mmoL，1当量)于DCM(50mL)中的溶液添加CaCl2(4.52g，40.76mmoL，10当量)于HCl(1M，20.38mL，5当量)中的溶液。然后在-30℃下逐滴添加CaCl2(14.70g，132.47mmoL，32.5当量)于NaClO水溶液(19.22g，15.49mmoL，6wt％于水中，3.8当量)中的溶液。将所得混合物在-30℃下搅拌30分钟。用水(20mL)淬灭反应混合物并用DCM(2×50mL)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在真空中浓缩以获得标题化合物(理论量：0.9g，粗制物)于DCM(100mL)中的溶液，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤D：5-(二甲基氨基)哒嗪-3-磺酰胺
在-20℃下使NH3(15psi)鼓泡至5-(二甲基氨基)哒嗪-3-磺酰氯(理论量：0.9g，粗制物)于DCM(100mL)中的溶液中持续10分钟。用水(50mL)淬灭混合物且用DCM(30mL)洗涤。然后在真空中浓缩水相(50mL)。通过用EtOAc(300mL)研磨纯化残余物以获得黄色固体状的标题化合物(0.23g，28％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.89(d,1H),7.55(s,2H),7.05(d,1H)以及3.09(s,6H)。
LCMS:m/z 203.1(M+H)+(ES+)。
中间体P26：2-甲基丙烷-1-磺酰胺
将2-甲基丙烷-1-磺酰氯(1.5g，9.58mmoL，1当量)于THF(20mL)中的溶液冷却至0℃。然后在0℃下使NH3(15psi)鼓泡至混合物中持续10分钟。将混合物在0℃下再搅拌10分钟。过滤反应混合物并在真空中浓缩滤液以获得无色油状的标题化合物(1g，76％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ6.72(s,2H),2.86(d,2H),2.19-2.07(m,1H)以及1.01(d,6H)。
中间体P27：2-苯基乙烷磺酰胺
在-78℃下使NH3鼓泡至THF(10mL)中持续5分钟。然后在25℃下将2-苯基乙烷磺酰氯(0.5g，2.44mmoL，1当量)于THF(10mL)中的溶液添加至NH3/THF溶液。将所得混合物搅拌12分钟。将混合物过滤并在真空中浓缩滤液以获得白色固体状的标题化合物(0.38g，84％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.38-7.33(m,2H),7.29-7.24(m,3H),4.42(br s,2H),3.45-3.40(m,2H)以及3.22-3.17(m,2H)。
LCMS:m/z 208.1(M+Na)+(ES+)。
中间体P28：1-苯基乙烷磺酰胺
步骤A：N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-苯基甲烷磺酰胺
向双(4-甲氧基苄基)胺(4.05g，15.74mmoL，1当量)于DCM(40mL)中的溶液添加TEA(3.18g，31.47mmoL，2当量)和苯基甲烷磺酰氯(3g，15.74mmoL，1当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。在真空中浓缩反应混合物。用水(50mL)处理残余物并用EtOAc(2×50mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，5:1至3:1)纯化残余物以获得黄色固体状的标题化合物(4g，62％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.24-7.20(m,3H),7.11(dd,4H),7.00-6.95(m,2H),6.80(dd,4H),4.03(s,2H),3.96(s,4H)以及3.74(s,6H)。
步骤B：N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-苯基乙烷磺酰胺
在-78℃下在N2气氛下向N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-苯基甲烷磺酰胺(1g，2.43mmoL，1当量)于THF(10mL)中的溶液添加LDA(2M，1.34mL，1.1当量)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。添加碘甲烷(379mg，2.67mmoL，1.1当量)且将所得混合物在20℃下搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭反应混合物且然后在真空中浓缩以除去THF。用水(10mL)处理混合物并用EtOAc(3×15mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，1:0至5:1)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(0.9g，87％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.33-7.28(m,3H),7.14(d,4H),7.10-7.08(m,2H),6.86(dd,4H),4.09(d,2H),4.03-4.01(m,1H),3.83(s,6H),3.76(d,2H)以及1.79(d,3H)。
步骤C：1-苯基乙烷磺酰胺
向N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-苯基乙烷磺酰胺(900mg，2.11mmoL，1当量)于DCM(30mL)中的溶液添加TFA(46.20g，405.19mmoL，191.58当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。在真空中浓缩反应混合物。用MeOH(15mL)处理残余物。过滤悬浮液并在真空中浓缩滤液。用石油醚和乙酸乙酯的混合物(v:v＝20:1，10mL)研磨残余物以获得白色固体状的标题化合物(300mg，77％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.47-7.39(m,5H),4.46(br s,2H),4.29(q,1H)以及1.82(d,3H)。
中间体P29：1-环丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-环丙基-3-硝基-1H-吡唑
在25℃下向环丙基硼酸(36.77g，428.04mmoL，1.1当量)于DCE(500mL)中的溶液添加3-硝基-1H-吡唑(44g，389.12mmoL，1当量)、2,2-联吡啶(60.77g，389.12mmoL，1当量)和Na2CO3(64.59g，609.44mmoL，1.57当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后添加Cu(OAc)2(70.68g，389.12mmoL，1当量)且将所得混合物升温至70℃并在70℃下搅拌15.5小时。在减压下浓缩反应混合物以除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，30:1至3:1)纯化残余物以获得不纯产物(26.7g)。将不纯产物溶解于吡咯烷(10mL)中且将所得混合物在70℃下搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物以除去吡咯烷。用H2O(33mL)稀释残余物且用HCl水溶液(1N)将pH调节至5-6。然后用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。用盐水(2×33mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以获得黄色油状的标题化合物(17.7g，30％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.54(d,1H),6.84(d,1H),3.73-3.67(m,1H),1.24-1.22(m,2H)以及1.13-1.07(m,2H)。
步骤B：1-环丙基-1H-吡唑-3-胺
向1-环丙基-3-硝基-1H-吡唑(36g，235.08mmoL，1当量)于EtOH(400mL)中的溶液添加NH4Cl(62.87g，1.18moL，5当量)于H2O(150mL)中的溶液。然后将反应混合物升温至60℃且逐份添加铁粉(39.38g，705.24mmoL，3当量)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时且然后在减压下浓缩。用H2O(500mL)稀释残余物并用EtOAc(3×500mL)萃取。用盐水(2×250mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，30:1至1:1)纯化残余物以获得黄色油状的标题化合物(20g，69％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.14(d,1H),5.11(d,1H),3.57(br s,2H),3.38-3.32(m,1H),0.99-0.95(m,2H)以及0.90-0.87(m,2H)。
LCMS:m/z 124.2(M+H)+(ES+)。
步骤C：1-环丙基-1H-吡唑-3-磺酰氯
在0℃下向1-环丙基-1H-吡唑-3-胺(19g，154.28mmoL，1当量)于MeCN(500mL)和H2O(50mL)中的溶液添加浓HCl溶液(50mL)。然后缓慢添加NaNO2(12.77g，185.13mmoL，1.2当量)于H2O(50mL)中的水溶液。将所得溶液在0℃下搅拌40分钟。添加AcOH(50mL)、CuCl2(10.37g，77.14mmoL，0.5当量)和CuCl(763mg，7.71mmoL，0.05当量)。然后在0℃下使SO2气体(15psi)鼓泡至所得混合物中持续20分钟。将反应混合物在0℃下搅拌1小时且然后在减压下浓缩。用H2O(250mL)稀释残余物并用EtOAc(3×250mL)萃取。用盐水(2×150mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，100:0至1:1)纯化残余物以获得黄色油状的标题化合物(14g，44％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.62(d,1H),6.83(d,1H),3.78-3.72(m,1H),1.28-1.24(m,2H)以及1.16-1.12(m,2H)。
步骤D：1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
向1-环丙基-1H-吡唑-3-磺酰氯(28g，135.49mmoL，1当量)于THF(300mL)中的溶液添加TEA(27.42g，270.99mmoL，2当量)和双(4-甲氧基苄基)胺(34.87g，135.49mmol,1当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。用H2O(500mL)稀释反应混合物并用EtOAc(3×500mL)萃取。用盐水(2×500mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过反相快速色谱法(0.5％NH3.H2O-MeCN)纯化残余物以获得标题化合物(30g，52％产率，LCMS上99.8％纯度)。
1H NMR(CDCl3):δ7.49(d,1H),7.08-7.06(m,4H),6.79-6.77(m,4H),6.62(d,1H),4.32(s,4H),3.80(s,6H),3.68-3.64(m,1H),1.15-1.13(m,2H)以及1.09-1.06(m,2H)。
LCMS:m/z 428.2(M+H)+(ES+)。
步骤E：1-环丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
向1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(1g，2.34mmoL，1当量)于DCM(10mL)中的溶液添加TFA(15.40g，135.06mmoL，57.74当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。蒸发大部分溶剂且将残余物再溶解于MeOH(30mL)中。形成固体且将混合物过滤。在真空中浓缩滤液且然后用PE和EtOAc的混合物(30mL，20:1)研磨粗产物以获得白色固体状的标题化合物(430mg，88％产率，LCMS上90％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.92(s,1H),7.38(s,2H),6.55(s,1H),3.84-3.78(m,1H)以及1.10-0.98(m,4H)。
中间体P30：1-环丙基-1H-吡唑-4-磺酰胺
步骤A：4-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
在20℃下向4-碘-1H-吡唑(50g，257.77mmoL，1当量)和4-甲苯磺酸吡啶-1-鎓(32.39g，128.88mmoL，0.5当量)于DCM(500mL)中的混合物添加3,4-二氢-2H-吡喃(43.4g，515.54mmoL，2当量)。将反应混合物在20℃下搅拌12小时且然后在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，1:0至20:1)纯化残余物以获得无色油状的标题化合物(65g，91％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.67(s,1H),7.55(s,1H),3.84-3.82(m,1H),4.15-4.01(m,1H),3.72-3.66(m,1H),2.07-2.04(m,2H)以及1.69-1.62(m,4H)。
步骤B：硫代苯甲酸S-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)酯
在20℃下在N2下将CuI(2.05g，10.79mmoL，0.1当量)添加至4-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(30g，107.88mmoL，1当量)、硫代苯甲S-酸(17.89g，129.45mmoL，1.2当量)、1,10-菲咯啉(3.89g，21.58mmoL，0.2当量)和DIPEA(27.89g，215.76mmoL，2当量)于甲苯(300mL)中的混合物。将混合物在110℃下在N2下搅拌12小时。将残余物倾倒至1M HCl溶液(500mL)中。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水相。用盐水(200mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，20:1至5:1)纯化残余物以获得黄色油状的标题化合物(28g，85％产率，LCMS上94％纯度)。
1H NMR(CDCl3):δ8.01(d,2H),7.83(s,1H),7.64-7.59(m,2H),7.49(t,2H),5.49(t,1H),4.09-4.05(m,1H),3.76-3.69(m,1H),2.16-2.13(m,2H),1.74-1.62(m,4H)。
步骤C：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-磺酰氯
在20℃下将1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(13.30g，57.22mmoL，1.1当量)添加至苄基三甲基氯化铵(31.88g，171.66mmoL，29.79mL，3.3当量)于MeCN(300mL)中的溶液中。将混合物搅拌30分钟。在0℃下将透明黄色溶液逐滴添加至硫代苯甲酸S-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)酯(15g，52.02mmoL，1当量)于MeCN(150mL)中的溶液中。在0℃下将碳酸钠水溶液(1M，52.02mL，1当量)逐滴添加至混合物中。将混合物搅拌30分钟。用饱和碳酸钠水溶液(100mL)稀释反应溶液并用EtOAc(2×100mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，20:1至5:1)纯化残余物以获得无色油状的标题化合物(3.5g，27％)。
1H NMR(CDCl3):δ8.29(s,1H),8.00(s,1H),5.45(q,1H),4.16-4.08(m,1H),3.78-3.74(m,1H),2.02-1.96(m,2H)以及1.71-1.60(m,4H)。
步骤D：N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
在0℃下将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-磺酰氯(2.5g，9.97mmoL，1当量)添加至双(4-甲氧基苄基)胺(2.31g，8.97mmoL，0.9当量)和TEA(3.03g，29.92mmoL，3当量)于THF(50mL)中的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌12小时。将残余物倾倒至1M HCl溶液(100mL)中。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。用PE和EtOAc的混合物(20mL，v:v＝5:1)研磨固体以获得白色固体状的标题化合物(3g，60％产率，LCMS上94.4％纯度)。
1H NMR(CDCl3):δ7.76(s,1H),7.65(s,1H),7.11(d,4H),6.81(d,4H),3.35(q,1H),4.23(s,4H),4.05(d,1H),3.80(s,6H),3.73-3.64(m,1H),2.10-1.97(m,2H)以及1.76-1.64(m,4H)。
LCMS:m/z 472.1(M+H)+(ES+)。
步骤E：N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
在20℃下将HCl(1M，8.48mL，2当量)添加至N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(2g，4.24mmoL，1当量)于EtOH(20mL)和THF(20mL)中的混合物。将混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)中。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以获得黄色油状的标题化合物(2g，粗制物)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(CDCl3):δ7.78(s,2H),7.10(d,4H),6.81(d,4H),4.24(s,4H)以及3.79(s,6H)。
LCMS:m/z 388.1(M+H)+(ES+)。
步骤F：1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
向环丙基硼酸(109mg，1.28mmoL，1.1当量)于二噁烷(5mL)中的溶液添加N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(450mg，1.16mmoL，1当量)、2,2-联吡啶(181.39mg，1.16mmoL，1当量)和Na2CO3(193mg，1.82mmoL，1.57当量)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后添加Cu(OAc)2(211mg，1.16mmoL，1当量)且将所得混合物升温至70℃并在70℃下搅拌11.5小时。用H2O(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(3×50mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以获得残余物。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，20:1至1:1)纯化残余物以获得黄色固体状的标题化合物(210mg，42％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.31(s,1H),7.78(s,1H),7.09-7.05(m,4H),6.83-6.80(m,4H),4.14(s,4H),3.83-3.77(m,1H),3.72(s,6H),1.08-1.03(m,2H)以及1.02-1.00(m,2H)。
LCMS:m/z 428.2(M+H)+(ES+)
步骤G：1-环丙基-1H-吡唑-4-磺酰胺
向1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(170mg，397.65μmoL，1当量)于DCM(1mL)中的溶液添加TFA(5.24g，45.92mmoL，115.48当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。蒸发大部分溶剂以获得粗产物。将粗产物添加至MeOH(3mL)中且形成固体。将混合物过滤并在真空中浓缩滤液以获得红色固体状的标题化合物(44mg，59％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.29(s,1H),7.74(s,1H),7.23(s,2H),3.83-3.79(m,1H),1.08-1.05(m,2H)以及1.01-0.98(m,2H)。
LCMS:m/z 188.1(M+H)+(ES+)。
中间体P31：(1-甲基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺
步骤A：3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(13g，64.59mmoL，1当量)和TEA(13.07g，129.18mmoL，2.0当量)于DCM(200mL)中的混合物逐滴添加MsCl(8.23g，71.85mmoL，1.1当量)。然后在N2下将反应混合物升温至25℃且搅拌1小时。用水(100mL)淬灭反应混合物并用DCM(3×100mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以获得棕色油状的标题化合物(20g，粗制物)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤B：3-((乙酰基硫基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20g，71.59mmoL，1当量)于乙腈(300mL)中的混合物一次性添加硫代乙酸钾(10g，87.56mmoL，1.22当量)。然后将反应混合物加热至50℃且搅拌12小时。在真空中浓缩混合物。用水(100mL)处理残余物且用EtOAc(3×100mL)萃取混合物。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，50:1至5:1)纯化残余物以获得黄色油状的标题化合物(14.2g，76％)。
1H NMR(CDCl3):δ3.61-3.41(m,2H),3.33-3.23(m,1H),3.05-2.87(m,3H),2.42-2.29(m,4H),2.08-1.99(m,1H),1.64-1.59(m,1H)以及1.46(s,9H)。
步骤C：3-((氯磺酰基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在25℃下向3-((乙酰基硫基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4g，15.42mmoL，1当量)于AcOH(200mL)和H2O(20mL)中的混合物一次性添加NCS(6.18g，46.27mmoL，3当量)。然后将反应混合物在25℃下搅拌1小时。用水(200mL)淬灭混合物并用DCM(2×100mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以获得标题化合物(4.38g，粗制物)于DCM(200mL)中的溶液，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤D：3-(氨磺酰基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在-20℃下使NH3(15psi)鼓泡至3-((氯磺酰基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.38g，粗制物)于DCM(200mL)中的溶液中持续10分钟。然后过滤反应混合物并在真空中浓缩滤液以获得棕色固体状的标题化合物(2g，粗制物)。
1H NMR(CDCl3):δ3.78-3.73(m,1H),3.56-3.47(m,1H),3.37-3.31(m,1H),3.25-3.15(m,2H),3.14-3.04(m,1H),2.78-2.72(m,1H),2.26-2.20(m,1H),1.77-1.71(m,1H)以及1.47(s,9H)。
步骤E：吡咯烷-3-基甲烷磺酰胺盐酸盐
向3-(氨磺酰基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2g，7.57mmoL，1当量)于EtOAc(5mL)中的混合物一次性添加HCl于EtOAc中的溶液(4M，30mL，15.86当量)。然后将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。在真空中浓缩反应混合物以获得棕色油状的标题化合物(2g，粗制物，HCl盐)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
1H NMR(DMSO-d6):δ9.35-9.23(m,2H),6.99(s,2H),3.39-3.36(m,1H),3.22-3.19(m,2H),3.08-3.05(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.65-2.59(m,2H),2.20-2.13(m,1H)以及1.71-1.63(m,1H)。
步骤F：(1-甲基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺
向吡咯烷-3-基甲烷磺酰胺盐酸盐(2g，9.97mmoL，1当量)、TEA(1.21g，11.96mmoL，1.2当量)和HCHO(849mg，10.46mmoL，1.05当量)于MeCN(20mL)中的溶液一次性添加NaBH(OAc)3(2.64g，12.46mmoL，1.25当量)。然后将反应混合物在25℃下搅拌12小时。在真空中浓缩混合物。通过反相快速(0.05％NH3.H2O于水/MeCN中)纯化残余物且然后通过硅胶色谱法(0.1％NH3.H2O,EtOAc:EtOH,1:0至1:1)进一步纯化以获得黄色固体状的标题化合物(1.5g，84％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ5.60(br s,2H),3.04-3.01(m,2H),2.70-2.65(m,1H),2.45-2.37(m,2H),2.30-2.21(m,5H),2.08-1.95(m,1H)以及1.56-1.50(m,1H)。
LCMS:m/z 179.1(M+H)+(ES+)。
中间体P32：3-(二乙基氨基)丙烷-1-磺酰胺
向3-氯丙烷-1-磺酰胺(203mg，1.29mmol)于乙腈(10mL)中的溶液添加三乙胺(214μL，1.55mmoL，1.2当量)、N,N-二乙胺(159μL，1.55mmoL，1.2当量)和碘化钾(43mg，0.26mmol)且将反应混合物在微波中在100℃下照射90分钟。再添加碘化钾(150mg)且将所得混合物以常规方式在100℃下再加热2小时。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物以提供粗标题化合物(>100％产率)；材料仍含有盐和杂质但不经进一步纯化即使用。
1H NMR(CD3OD)δ2.86(m,6H),2.47(m,2H),2.23(m,2H)以及1.18(t,6H)。
LCMS:m/z 195.1(M+H)+(ES+)。
中间体P33：3-(苄基(乙基)氨基)丙烷-1-磺酰胺
步骤A：3-(苄基(乙基)氨基)丙烷-1-磺酸
在0℃下向1,2-氧硫杂环戊烷2,2-二氧化物(1g，8.19mmoL，719.42μL，1当量)于DCM(5mL)中的溶液添加N-苄基乙胺(3.94g，29.15mmoL，3.56当量)。然后将所得混合物在25℃下搅拌2.5小时。在真空中浓缩混合物。用EtOAc(40mL)研磨残余物以获得白色固体状的标题化合物(2.4g，粗制物)。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.37-7.23(m,5H),4.08(s,2H),2.91(q,2H),2.50-2.40(m,4H),1.81-1.73(m,2H)以及0.98(t,3H)。
LCMS:m/z 258.1(M+H)+(ES+)。
步骤B：3-(苄基(乙基)氨基)丙烷-1-磺酰氯
将3-(苄基(乙基)氨基)丙烷-1-磺酸(2.1g，8.16mmoL，1当量)于SOCl2(17.22g，144.74mmoL，17.74当量)中的溶液在80℃下搅拌6小时。在真空中浓缩混合物以获得黄色油状的标题化合物(2g，粗制物)，其直接用于下一步骤中。
步骤C：3-(苄基(乙基)氨基)丙烷-1-磺酰胺
在0℃下向3-(苄基(乙基)氨基)丙烷-1-磺酰氯(2g，粗制物)于THF(3mL)中的溶液添加至NH3于THF(100mL)中的饱和溶液。然后将混合物在20℃下搅拌14小时。将混合物过滤并在真空中浓缩滤液。通过反相快速色谱法(0.1％NH3.H2O-MeCN)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(1.15g，62％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(CDCl3):δ7.37-7.28(m,5H),4.98(br s,2H),3.57(s,2H),3.15(t,2H),2.61-2.52(m,4H),2.06-2.00(m,2H)以及1.07(t,3H)。
中间体P34：3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺
步骤A：3-甲氧基丙烷-1-磺酸钠
将1-溴-3-甲氧基丙烷(2g，13.07mmoL，1当量)和Na2SO3(1.65g，13.07mmoL，1当量)于H2O(20mL)中的混合物加热至100℃且搅拌16小时。然后将反应混合物冷却且冻干以获得白色固体状的标题化合物(2.25g，97％产率，Na盐)。
1H NMR(D2O):δ3.56(t,2H),3.34(s,3H),2.95-2.92(m,2H)以及2.02-1.94(m,2H)。
LCMS:m/z 155.1(M-Na+H)+(ES+)。
步骤B：3-甲氧基丙烷-1-磺酰氯
将3-甲氧基丙烷-1-磺酸钠(0.7g，4.54mmoL，1当量)于POCl3(8.25g，53.80mmoL，11.85当量)中的溶液在80℃下搅拌5小时。然后将混合物在100℃下搅拌2小时。用DCM(80mL)稀释混合物并过滤。在真空中浓缩滤液以获得黄色油状的标题化合物(600mg，粗制物)，其直接用于下一步骤中。
步骤C：3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺
在0℃下使NH3(15psi)鼓泡至THF(20mL)中持续5分钟。将3-甲氧基丙烷-1-磺酰氯(600mg，粗制物)于THF(2mL)中的溶液添加至NH3/THF溶液(20mL)。然后将混合物在20℃下搅拌14小时。过滤反应混合物并在真空中浓缩滤液以获得黄色油状的粗化合物(300mg，粗制物)。
1H NMR(CDCl3):δ4.94(br s,2H),3.53(t,2H),3.35(s,3H),3.25(t,2H)以及2.17-2.10(m,2H)。
中间体P35：N,N-双(2-甲氧基乙基)-1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤A：1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰氯
在0℃下用浓HCl(60mL)和H2O(60mL)处理1-甲基-1H-吡唑-3-胺(25g，257.42mmoL，1当量)于MeCN(600mL)中的溶液。然后缓慢添加NaNO2(21.31g，308.90mmoL，1.2当量)于H2O(60mL)中的水溶液。将所得混合物在0℃下搅拌40分钟。添加AcOH(60mL)、CuCl2(17.31g，128.71mmoL，0.5当量)和CuCl(1.27g，12.87mmoL，307.78μL，0.05当量)，然后在0℃下使SO2气体(15psi)鼓泡至混合物中持续15分钟。在真空中浓缩反应混合物以除去大部分MeCN。然后用H2O(2.5L)处理反应混合物并用EtOAc(2×1.2L)萃取。用盐水(3×2L)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝15:1至5:1)纯化残余物以获得黄色油状的标题化合物(19g，41％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.52(d,1H),6.89(d,1H)以及4.07(s,3H)。
步骤B：N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
向双(4-甲氧基苄基)胺(99.83g，387.96mmoL，0.91当量)于THF(1L)中的溶液添加TEA(86.28g，852.65mmoL，118.68mL，2当量)，然后添加1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰氯(77g，426.33mmoL，1当量)。然后将反应混合物在25℃下搅拌12小时。在真空中浓缩反应混合物以除去大部分THF。通过添加HCl水溶液(1M，500mL)淬灭反应混合物且然后用EtOAc(2×500mL)萃取。用盐水(2×600mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。用石油醚和乙酸乙酯的混合物(70mL，v:v＝5:1)研磨残余物以获得白色固体状的标题化合物(138g，81％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.40(d,1H),7.08(d,4H),6.78(d,4H),6.65-6.63(m,1H),4.32(s,4H),3.98(s,3H)以及3.79(s,6H)。
LCMS:m/z 402.2(M+H)+(ES+)。
步骤C：3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
将N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(100g，249.08mmoL，1当量)于THF(1.35L)中的溶液冷却至-70℃。然后逐滴添加n-BuLi(2.5M，104.61mL，1.05当量)。将反应混合物在-70℃下搅拌1小时，然后使CO2(15psi)鼓泡至混合物中持续15分钟。将反应混合物在-70℃下再搅拌1小时。用H2O(1.2L)淬灭反应混合物且用HCl水溶液(1M)调节至pH＝3。然后用EtOAc(2×1L)萃取混合物。用盐水(2×1L)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。用石油醚和乙酸乙酯的混合物(300mL，v:v＝1:1)研磨残余物以获得白色固体状的标题化合物(94g，84％产率，LCMS上99％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ6.98-7.16(m,5H),6.82(d,4H),4.25(s,4H),4.15(s,3H)以及3.72(s,6H)。
LCMS:m/z 468.2(M+Na)+(ES+)。
步骤D：3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-N,N-双(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
向3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(8g，17.96mmoL，1当量)于DMF(100mL)中的溶液添加HATU(10.24g，26.94mmoL，1.5当量)、DIPEA(6.96g，53.87mmoL，3当量)和双(2-甲氧基乙基)胺(2.87g，21.55mmoL，1.2当量)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。然后用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，用饱和NH4Cl水溶液(3×50mL)和盐水(3×50mL)洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过反相快速色谱法(0.05％NH3.H2O-MeCN)纯化残余物以获得红色油状的标题化合物(8g，79％)。
1H NMR(CD3OD):δ7.05(d,4H),6.81-6.77(m,5H),4.29(s,4H),3.90(s,3H),3.79-3.72(m,8H),3.68-3.57(m,4H),3.48-3.46(m,2H),3.38(s,3H)以及3.27(s,3H)。
LCMS:m/z 561.3(M+H)+(ES+)。
步骤E：N,N-双(2-甲氧基乙基)-1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酰胺
向3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-N,N-双(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8g，14.27mmoL，1当量)于DCM(50mL)中的溶液添加TFA(56g，491.13mmoL，34.42当量)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时且然后在真空中浓缩。用EtOAc和PE的混合物(50mL，v:v＝3:2)研磨残余物以获得白色固体状的标题化合物(4.0g，88％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.50(s,2H),6.74(s,1H),3.84(s,3H),3.63(t,4H),3.43-3.40(m,4H),3.28(s,3H)以及3.18(s,3H)。
中间体P36：N,N,1-三甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤A：1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰氯
在0℃下用浓HCl(60mL)和H2O(60mL)处理1-甲基-1H-吡唑-3-胺(25g，257.42mmoL，1当量)于MeCN(600mL)中的溶液。然后缓慢添加NaNO2(21.31g，308.90mmoL，1.2当量)于H2O(60mL)中的水溶液。将所得混合物在0℃下搅拌40分钟。添加AcOH(60mL)、CuCl2(17.31g，128.71mmoL，0.5当量)和CuCl(1.27g，12.87mmoL，307.78μL，0.05当量)，然后在0℃下使SO2气体(15psi)鼓泡至混合物中持续15分钟。在真空中浓缩反应混合物以除去大部分MeCN。然后用H2O(2.5L)处理反应混合物并用EtOAc(2×1.2L)萃取。用盐水(3×2L)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝15:1至5:1)纯化残余物以获得黄色油状的标题化合物(19g，41％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.52(d,1H),6.89(d,1H)以及4.07(s,3H)。
步骤B：N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
向双(4-甲氧基苄基)胺(99.83g，387.96mmoL，0.91当量)于THF(1L)中的溶液添加TEA(86.28g，852.65mmoL，118.68mL，2当量)，然后添加1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰氯(77g，426.33mmoL，1当量)。然后将反应混合物在25℃下搅拌12小时。在真空中浓缩反应混合物以除去大部分THF。通过添加HCl水溶液(1M，500mL)淬灭反应混合物且然后用EtOAc(2×500mL)萃取。用盐水(2×600mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。用石油醚和乙酸乙酯的混合物(70mL，v:v＝5:1)研磨残余物以获得白色固体状的标题化合物(138g，81％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.40(d,1H),7.08(d,4H),6.78(d,4H),6.65-6.63(m,1H),4.32(s,4H),3.98(s,3H)以及3.79(s,6H)。
LCMS:m/z 402.2(M+H)+(ES+)。
步骤C：3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
将N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(100g，249.08mmoL，1当量)于THF(1.35L)中的溶液冷却至-70℃。然后逐滴添加n-BuLi(2.5M，104.61mL，1.05当量)。将反应混合物在-70℃下搅拌1小时，然后使CO2(15psi)鼓泡至混合物中持续15分钟。将反应混合物在-70℃下再搅拌1小时。用H2O(1.2L)淬灭反应混合物且用HCl水溶液(1M)调节至pH＝3。然后用EtOAc(2×1L)萃取混合物。用盐水(2×1L)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。用石油醚和乙酸乙酯的混合物(300mL，v:v＝1:1)研磨残余物以获得白色固体状的标题化合物(94g，84％产率，LCMS上99％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ6.98-7.16(m,5H),6.82(d,4H),4.25(s,4H),4.15(s,3H)以及3.72(s,6H)。
LCMS:m/z 468.2(M+Na)+(ES+)。
步骤D：3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
在25℃下向3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(100g，224.47mmoL，1当量)、DIPEA(58.02g，448.95mmoL，78.20mL，2当量)和二甲胺(2M，448.95mL，4当量)于DMF(1L)中的溶液添加丙基膦酸酐于EtOAc中的溶液(285.69g，448.95mmoL，267.00mL，50％于EtOAc中，2当量)。然后将反应混合物搅拌30分钟。通过添加H2O(2L)淬灭反应混合物且然后用EtOAc(2×1.1L)萃取。用盐水(2×1.2L)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。用EtOAc和石油醚的混合物(v:v＝5:1，150mL)研磨残余物以获得标题化合物(92.7g，87％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(CDCl3):δ7.09(d,4H),6.78(d,4H),6.63-6.70(m,1H),4.32(s,4H),4.02(s,3H),3.79(s,6H)以及3.11(d,6H)。
LCMS:m/z 473.3(M+H)+(ES+)。
步骤E：N,N,1-三甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酰胺
向3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(80g，169.29mmoL，1当量)于DCM(180mL)中的溶液添加TFA(381.33g，3.34moL，247.62mL，19.75当量)。将反应混合物在15℃下搅拌15小时且然后在真空中浓缩。将残余物再溶解于二氯甲烷(200mL)中。将所得溶液添加至MeOH(1.2L)中且固体发生沉淀。过滤悬浮液并在真空中浓缩滤液。将残余物再溶解于二氯甲烷(150mL)中。然后将所得溶液添加至叔丁基甲醚(700mL)中且固体发生沉淀。过滤悬浮液并干燥滤饼以获得白色固体状的标题化合物(32g，81％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.50(s,2H),6.81(s,1H),3.89(s,3H)以及3.02(d,6H)。
LCMS:m/z 233.2(M+H)+(ES+)。
中间体P37：((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)酰胺
将1-环丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(1.35g，7.21mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.762g，14.42mmol)于无水MeCN(15mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加碳酸二苯基酯(1.70g，7.93mmol)并将反应物搅拌16小时。通过过滤收集所获得的固体并用MTBE(5mL)冲洗以提供固体状的标题化合物(1.57g，55％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.82-8.63(m,2H),7.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.04-6.86(m,2H),6.57(d,J＝2.4Hz,1H),3.76(m,1H),3.25(s,6H),1.07-1.01(m,2H),1.00-0.95(m,2H)。
中间体P38：1-环丁基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂
将n-BuLi的溶液(100mL，250mmoL，2.5M于己烷中)缓慢添加至1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(36.2g，238mmol)于THF(500mL)中的溶液，使温度保持在-65℃以下。将混合物搅拌1.5小时，然后使二氧化硫鼓泡通过持续10分钟。将混合物升温至室温，蒸发溶剂并用TBME(300mL)研磨残余物并过滤。用TBME和异己烷洗涤固体并干燥以提供粗标题化合物(54.89g，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.26(d,J＝1.6Hz,1H),6.10(d,J＝1.7Hz,1H),5.99(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),3.92-3.87(m,1H),3.56-3.49(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.75-1.69(m,1H),1.66-1.46(m,3H)。
LCMS；m/z 215(M-H)-(ES-)。
步骤B：N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺
将NCS(12.0g，90mmol)添加至1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂(20g，90mmol)于冰浴中冷却的DCM(250mL)中的悬浮液。将混合物搅拌4小时，用水(100mL)淬灭，并且然后分配于DCM(300mL)与水(200mL)之间。用水(200mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至约50mL。将溶液添加至双(4-甲氧基苄基)胺(24g，93mmol)和三乙胺(40mL，287mmol)于冰浴中冷却的DCM(300mL)中的混合物。搅拌1小时后，将混合物升温至室温，并且然后分配于DCM(300mL)与水(250mL)之间。用水(250mL)、1M HCl水溶液(2×250mL)、水(250mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发以提供棕色油状粗标题化合物(41.02g，97％)。
LCMS；m/z 494.2(M+Na)+(ES+)。
步骤C：N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
将N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(41g，87mmol)和1M HCl水溶液(30mL)于THF(300mL)和MeOH(50mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂且将残余物分配于EtOAc(400mL)与1M HCl水溶液(200mL)之间。用10％盐水(200mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用TBME研磨残余物，过滤并干燥以提供灰白色固体状的标题化合物(24.87g，69％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.06-7.02(m,4H),6.79-6.75(m,4H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),4.31(s,4H),3.78(s,6H)。未见可交换质子。
LCMS；m/z 388(M+H)+(ES+)；386(M-H)-(ES-)。
步骤D：1-环丁基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
将N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(5g，12.90mmol)于DMF(60mL)中的溶液冷却至0℃，然后添加氢化钠(0.671g，16.78mmol)。将混合物升温至室温且搅拌30分钟，然后经由注射器缓慢添加溴环丁烷(1.3mL，13.81mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌整个周末。用EtOAc(100mL)稀释混合物。添加H2O(100mL)并分离各层。用EtOAc(2x100 mL)萃取水层并用盐水(3×80mL)洗涤合并的有机萃取物，使其通过相分离器并在真空中浓缩。将残余物负载至二氧化硅上并通过色谱法(80g柱，0％-100％EtOAc/异己烷)纯化以提供浅黄色油状的标题化合物(4.72g，75％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,4H),6.81(d,J＝8.6Hz,4H),6.71(d,J＝2.3Hz,1H),4.94(p,J＝8.4Hz,1H),4.22(s,4H),3.72(s,6H),2.49-2.38(m,4H),1.87-1.77(m,2H)。
LCMS；m/z 464.2(M+Na)+(ES+)。
步骤E：1-环丁基-1H-吡唑-3-磺酰胺
将1-环丁基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(4.72g，10.69mmol)溶解于TFA(5mL)和DCM(5mL)中且在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物并通过硅胶上色谱法(40g柱筒，0％-10％MeOH/DCM)纯化残余物以提供淡白色固体状的标题化合物(1.5g，66％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.39(s,2H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),4.96-4.86(m,1H),2.50-2.44(m,2H),2.44-2.36(m,2H),1.85-1.77(m,2H)。
LCMS；m/z 202.0(M+H)+(ES+)。
中间体P39：1-(1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯
将N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(2.00g，5.16mmol)(中间体P38，步骤C)和碳酸钾(2.140g，15.49mmol)悬浮于无水DMF(30mL)中。添加2-溴-2-甲基丙酸甲酯(1.002mL，7.74mmol)且将混合物加热至80℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，倾倒至盐水(200mL)中并用MTBE(2×50mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并蒸发至干燥以获得黄色油状物。通过硅胶上色谱法(80g柱，0％-70％EtOAc/异己烷)纯化粗产物以提供透明无色油状的标题化合物(2.45g，94％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.18(d,J＝2.5Hz,1H),7.05-6.95(m,4H),6.85-6.78(m,4H),6.78(d,J＝2.5Hz,1H),4.18(s,4H),3.72(s,6H),3.65(s,3H),1.81(s,6H)。
LCMS；m/z 511(M+Na)+(ES+)。
步骤B：2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸
将2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(2.4g，4.92mmol)和2M NaOH水溶液(5mL，10.00mmol)于THF(5mL)和MeOH(3mL)中的混合物在室温下搅拌20小时。将混合物分配于EtOAc(100mL)与1M HCl水溶液(100mL)之间。用盐水(50mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发以提供在静置时固化的胶状的标题化合物(2.38g，95％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.64(d,J＝2.5Hz,1H),7.09-7.05(m,4H),6.80-6.77(m,4H),6.73(d,J＝2.5Hz,1H),4.32(s,4H),3.80(s,6H),1.91(s,6H)。未见可交换质子。
LCMS；m/z 472(M-H)-(ES-)。
步骤C：1-(1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
将2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸(1.15g，2.234mmol)、许尼希氏碱(1.557mL，8.91mmol)和HATU(0.921g，2.422mmol)于DMF(6.5ml)中的混合物在0℃-5℃下搅拌10分钟。然后添加氮杂环丁烷HCl(0.272g，2.90mmol)。将混合物升温至室温且搅拌20小时。再添加HATU(0.263g，1.117mmol)，然后添加许尼希氏碱(0.390mL，2.234mmol)。将混合物冷却至0℃-5℃持续10分钟。然后再添加氮杂环丁烷HCl(0.064g，1.117mmol)。将混合物升温至室温，再搅拌1小时，并且然后分配于TBME(75ml)与水(40ml)之间。用1M HCl水溶液(40ml)、水(25ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，并且然后通过硅胶上色谱法(120g柱，0％-100％TBME/异己烷)纯化以提供透明胶状的标题化合物(615mg，51％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.13-7.09(m,4H),6.80-6.76(m,5H),4.32(s,4H),3.99(t,J＝7.8Hz,2H),3.79(s,6H),3.23(t,J＝7.7Hz,2H),2.08-2.01(m,2H),1.78(s,6H)。
LCMS；m/z 513.1(M+H)+(ES+)。
步骤D：1-(1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
将BH3.THF(1M于THF中)(21.53mL，21.53mmol)添加至1-(1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(3.1537g，6.15mmol)于THF(26.3mL)中的溶液。将混合物搅拌3分钟，并且然后加热至回流整个周末。将反应物冷却至室温，然后置于冰浴中。逐滴添加MeOH(50mL)且将混合物在60℃下加热3小时，并且然后冷却至室温过夜。将混合物在减压下浓缩并负载至SCX(30g)于MeOH(50mL)中的柱上。用MeOH(100mL)、MeOH(100mL)中的0.7M氨洗涤柱，并且然后用MeOH(100mL)中的7M氨洗脱产物。在真空中浓缩所得混合物以提供无色粘性油状的标题化合物(2.89g，85％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝7.98(d,J＝2.5Hz,1H),7.07-7.02(m,4H),6.84-6.79(m,4H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),4.19(s,4H),3.72(s,6H),2.92(t,J＝7.0Hz,4H),2.68(s,2H),1.84(p,J＝7.0Hz,2H),1.48(s,6H)。
LCMS；m/z 499.2(M+H)+(ES+)。
步骤E：1-(1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
将1-(1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(2.89g，5.80mmol)溶解于TFA(15mL)和DCM(15mL)中且搅拌过夜。再添加TFA(5mL，5.80mmol)并将反应物在室温下搅拌3小时。在真空中浓缩反应混合物，添加MeOH(50mL)，滤出沉淀物并将滤液负载至SCX(30g)柱上。用MeOH(100mL)洗涤柱。然后用MeOH(100mL)中的7N NH3洗脱产物并在真空中浓缩。通过硅胶上色谱法(40g柱，0％-10％MeOH/DCM)纯化产物以提供白色固体状的标题化合物(1.06g，69％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.89(d,J＝2.5Hz,1H),7.34(s,2H),6.54(d,J＝2.4Hz,1H),2.94(t,J＝7.0Hz,4H),2.68(s,2H),1.84(p,J＝7.0Hz,2H),1.47(s,6H)。
LCMS；m/z 259.1(M+H)+(ES+)。
中间体A1：4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺
步骤A：2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺
在0℃下将N-溴琥珀酰亚胺(5.64g，31.7mmol)逐份添加至二氯甲烷(72mL)中的4-氟-2-异丙基苯胺(4.62g，30.2mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时且然后经21小时升温至室温。用氢氧化钠水溶液(2M，2×50mL)洗涤反应混合物，干燥(硫酸镁)，过滤并在真空中浓缩以获得棕色残余物。然后经由二氧化硅塞(50g)过滤粗产物且用异己烷(500mL)中的50％二氯甲烷洗涤。将红色滤液浓缩至干燥并通过硅胶上色谱法(120g柱，0％-10％二氯甲烷/异己烷)纯化粗产物以提供红色油状的标题化合物(4.99g，70％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.07(dd,1H),6.86(dd,1H),4.14(s,2H),2.93(sep,1H)以及1.25(d,6H)。
LCMS m/z 232.2/234.3(M+H)+(ES+)。
步骤B：4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺
向2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺(1.00g，4.27mmol)的搅拌氮脱气混合物添加1,4-二噁烷:水的10:1混合物(33mL)中的吡啶-3-基硼酸(0.577g，4.69mmol)、[1,1'双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2，0.156g，0.213mmol)和碳酸钾(1.769g，12.80mmol)。然后将反应混合物在氮气氛下加热至80℃持续2天，冷却至室温，经由硅藻土垫(10g)过滤且用乙酸乙酯(2×30mL)洗涤滤饼。将滤液倾倒至水(50mL)上且收集有机层。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层且干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤并蒸发至干燥。通过硅胶上色谱法(80g柱，0％-60％乙酸乙酯/异己烷)纯化粗产物以提供棕色胶状的标题化合物(273mg，27％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.70(dd,1H),8.63(dd,1H),7.82(ddd,1H),7.48-7.34(m,1H),6.94(dd,1H),6.70(dd,1H),2.93(sept，1H),3.98-2.44(br s,2H)以及1.29(d,6H)。
LCMS m/z 231.1(M+H)+(ES+)。
按照中间体A1的一般程序合成以下中间体：
中间体A30：4-氟-2-异丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯胺
步骤A：2-溴-4-氟-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺
使氮气鼓泡通过2,6-二溴-4-氟苯胺(5g，18.59mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.2mL，22.34mmol)和三磷酸钾(7.9g，37.2mmol)于二噁烷(50mL)和水(8mL)中的混合物持续15分钟，然后添加(2-双环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)甲烷磺酸盐[XPhos G3 Pd cat(500mg，0.591mmol)]。将混合物在90℃下加热8小时且然后分配于己烷(200mL)与水(100mL)之间。干燥(硫酸镁)有机层，过滤，在真空中蒸发并通过硅胶上色谱法(120g柱，0％-2％乙酸乙酯/异己烷)纯化残余物以提供油状的标题化合物(1.95g，43％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.13(dd,1H),6.77(dd,1H),5.37-5.35(m,1H),5.12-5.10(m,1H),3.52(br s,2H)以及2.08-2.06(m,3H)。
LCMS m/z 230.2(M+H)+(ES+)。
步骤B：2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-氟-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺
将2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(457mg，2.176mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(251mg，0.218mmol)、碳酸钠(923mg，8.70mmol)和水(4mL)添加至含有2-溴-4-氟-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺(500mg，2.173mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(22mL)中的溶液的密封瓶。将反应混合物在100℃下在氮气下加热过夜且冷却，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释残余物，用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。通过二氧化硅上色谱法(40g柱，0％-20％乙酸乙酯/异己烷)纯化粗产物以提供浅棕色油状的标题化合物(355mg，65％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.71(dd,1H),6.67(dd,1H),5.88(m,1H),5.35-5.31(m,1H),5.09(m,1H),4.32(m,2H),3.95(t,2H),3.82(br s,2H),2.42(m,2H)以及2.09-2.07(m,3H)。
步骤C：4-氟-2-异丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯胺
将2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-氟-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺(355mg，1.522mmol)和5％碳载钯[156mg，0.03mmol；87L型(58.5％湿度)]于乙酸乙酯(3.8mL)中的混合物在5巴下氢化1小时。经由硅藻土过滤混合物并蒸发以提供标题化合物(340mg，91％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.80(dd,1H),6.75(dd,1H),4.16-4.14(m,1H),4.13-4.10(m,1H),3.65-3.51(m,4H),3.01-2.89(m,1H),2.85-2.74(m,1H),1.86-1.78(m,4H)以及1.28(d,6H)。
LCMS m/z 238.1(M+H)+(ES+)。
中间体A32：4-(2-氨基-5-氟-3-异丙基苯基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺
步骤A：4-氟-2-异丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
在烘箱干燥的圆底烧瓶中，添加2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺(3.0g，12.93mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(8.21g，32.3mmol)、KOAc(4.44g，45.2mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.11g，2.59mmol)且用氮气吹扫容器。添加无水1,4-二噁烷(86mL)且将反应物在110℃下搅拌2小时。完成后，用水稀释反应混合物，用EtOAc(2×50mL)萃取且用盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅上色谱法(80g柱，0％-10％EtOAc/异己烷)纯化粗产物，然后负载至乙腈中的SCX柱(10g)上。用乙腈洗涤柱且然后用甲醇中的0.7M氨洗脱产物。在真空中浓缩所得混合物以提供浅黄色油状的标题化合物(1.18g，32％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.21(dd,J＝8.7,3.1Hz,1H),6.96(dd,J＝10.0,3.1Hz,1H),4.72(bs,2H),2.93-2.82(m,1H),1.37(s,12H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤B：4-(2-氨基-5-氟-3-异丙基苯基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺
将4-氟-2-异丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.379g，1.356mmol)、4-溴-N,N-二甲基吡啶-2-胺(0.3g，1.49mmol)和碳酸钾(0.6g，4.34mmol)悬浮于二噁烷(10mL)和水(1mL)的混合物中。用氮脱气15分钟后，添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.055g，0.068mmol)且将混合物加热至75℃持续1小时。将混合物冷却至室温，并用EtOAc(10mL)和水(5mL)稀释。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩以获得棕色油状物。通过二氧化硅上色谱法(24g柱，0％-60％EtOAc/异己烷)纯化粗产物以提供橙色油状的标题化合物(201mg，49％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.27(d,J＝5.6Hz,1H),6.96(dd,J＝9.9,3.0Hz,1H),6.79-6.72(m,2H),6.69(s,1H),3.70(s,2H),3.26(s,6H),2.94(sept，J＝7.0Hz,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS m/z 274.4(M+H)+(ES+)；272.8(M-H)-(ES-)。
中间体A33：4-氟-2-异丙基-6-(2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)苯胺
根据4-(2-氨基-5-氟-3-异丙基苯基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺(中间体A32)的程序制备标题化合物(218mg，57％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.63(d,J＝5.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.41(d,J＝5.3Hz,1H),6.97(dd,J＝9.9,2.9Hz,1H),6.72(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),4.30-2.50(br s,2H),2.93(sept，J＝6.6Hz,1H),2.14(s,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS m/z 269.3(M+H)+(ES+)；267.2(M-H)-(ES-)。
中间体A34：7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
步骤A：N-(7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)特戊酰胺
向N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)特戊酰胺(2.5g，11.50mmol)于无水二氯甲烷(50mL)中的冰冷却溶液添加氢氟化吡啶(9mL，69.9mmol)。将浅黄色混合物在0℃下搅拌30分钟。然后经10分钟将双(叔丁基羰基氧基)碘苯(7.5g，17.91mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液缓慢添加至混合物。使反应物缓慢达到室温且搅拌过夜。然后将其用三乙胺(0.5mL，3.58mmol)淬灭且使整个混合物吸收至硅胶上并通过硅胶上色谱法(120g柱，0％-30％EtOAc/异己烷)纯化以提供黄色结晶固体状的标题化合物(0.635g，22％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.68(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.14(s,1H),6.87(t,J＝8.6Hz,1H),3.01(t,J＝7.5Hz,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.18(p,J＝7.5Hz,2H),1.34(s,9H)。
LCMS m/z 236.3(M+H)+(ES+)；234.2(M-H)-(ES-)。
步骤B：7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
在室温下将N-(7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)特戊酰胺(0.632g，2.69mmol)溶解于乙醇(5mL)中且搅拌。将H2SO4(95％水溶液)(5mL，89mmol)缓慢添加至水(5mL)且然后将此混合物添加至反应混合物。将浆液加热至100℃(浴温度)达整个周末。将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释且然后用2M NaOH水溶液碱化。用二氯甲烷(3×100mL)萃取混合物。洗涤合并的有机物，通过穿过疏水玻璃料干燥并在真空中浓缩。通过硅胶上色谱法(24g柱，0％-30％EtOAc/异己烷)纯化粗产物以提供在静置时固化的淡粉色油状的标题化合物(350mg，82％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.71(dd,J＝9.0,8.2Hz,1H),6.46(dd,J＝8.5,3.9Hz,1H),3.45(s,2H),2.96(t,J＝7.6Hz,2H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.16(p,J＝7.6Hz,2H)。
LCMS m/z 152.3(M+H)+(ES+)。
步骤C：5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
将7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(345mg，2.282mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。在室温下一次性添加NBS(450mg，2.53mmol)。在室温下混合物立即变成深棕色且搅拌15分钟。将反应混合物分配于二氯甲烷与1M NaOH水溶液(20mL)之间且搅拌15分钟。分离有机相且用盐水(10mL)洗涤，并且然后通过穿过疏水玻璃料干燥。在真空中除去溶剂以获得深棕色油状物。通过硅胶上色谱法(24g柱，0％-20％EtOAc/异己烷)纯化粗产物以提供深紫色油状的标题化合物(323mg，55％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.08(d,J＝7.8Hz,1H),3.06(t,J＝7.5Hz,2H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.20(p,J＝7.6Hz,2H)，未观察到NH2。
步骤D：7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
将5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(320mg，1.391mmol)溶解于二噁烷(5mL)中。添加碳酸钾(600mg，4.34mmol)于水(1mL)中的溶液和固体(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(250mg，1.635mmol)。将混合物用氮脱气15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(60mg，0.073mmol)。将反应混合物加热至80℃(浴温度)持续24小时。将混合物冷却至室温且分配于二氯甲烷(30mL)与水(20mL)之间。通过穿过疏水玻璃料干燥有机相并在真空中浓缩以获得棕色油状物。通过硅胶上色谱法(12g柱，0％-50％EtOAc/异己烷)纯化粗产物以提供在静置时结晶的浅棕色油状的标题化合物(0.185g，49％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.27(d,J＝5.4Hz,1H),7.06(d,J＝5.3Hz,1H),6.95(s,1H),6.73(d,J＝9.0Hz,1H),4.03(s,3H),3.00(t,J＝7.5Hz,2H),2.85(t,J＝7.4Hz,2H),2.23(p,J＝7.5Hz,2H)，未观察到NH2。
LCMS m/z 259.3(M+H)+(ES+)。
中间体A35：5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
步骤A：N-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-基)特戊酰胺
将N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)特戊酰胺(1g，4.60mmol)、对甲苯磺酸一水合物(0.45g，2.366mmol)、Pd(OAc)2(0.05g，0.223mmol)和NBS(0.9g，5.06mmol)悬浮于甲苯(20mL)中且在空气下搅拌16小时。用EtOAc(20mL)稀释深绿色混合物，并且然后用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)、水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并在真空中浓缩以获得深绿色非晶形固体。通过硅胶上色谱法(40g柱，0％-30％EtOAc/异己烷)纯化粗产物以提供污染有少量反应副产物的无色结晶固体状的标题化合物(1.662g，100％)。
LCMS m/z 296.3/298.3(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
在室温下将N-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-基)特戊酰胺(0.632g，2.134mmol)溶解于乙醇(5mL)中且搅拌。将H2SO4(95％水溶液)(5mL，89mmol)缓慢添加至水(5mL)且然后将此混合物添加至反应混合物。将浆液加热至100℃(浴温度)，此时混合物变得均质且将其在此温度下搅拌整个周末。将混合物冷却至室温且然后用2M NaOH水溶液碱化。用二氯甲烷(3×20mL)萃取混合物。通过穿过疏水玻璃料干燥有机相，并且然后在真空中浓缩。通过硅胶上色谱法(40g柱，0％-50％EtOAc/异己烷)纯化粗产物以提供标题化合物(0.138g，29％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.23(d,J＝7.9Hz,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),3.92(s,2H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),2.15(p,J＝7.5Hz,2H)。
步骤C：5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(280mg，1.320mmol)溶解于二噁烷(5mL)中。添加碳酸钾(600mg，4.34mmol)于水(1mL)中的溶液和(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(250mg，1.635mmol)。将混合物用氮脱气15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(60mg，0.073mmol)。将反应混合物加热至80℃(浴温度)持续2小时。将混合物冷却至室温且分配于二氯甲烷(30mL)与水(20mL)之间。通过穿过疏水玻璃料干燥有机相并在真空中浓缩以获得棕色油状物。通过硅胶上色谱法(12g柱，0％-50％EtOAc/异己烷)纯化粗产物以提供浅黄色结晶固体状的标题化合物(0.289g，87％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.26(d,J＝5.4Hz,1H),7.11(d,J＝5.0Hz,1H),7.01(d,J＝7.7Hz,1H),6.97(s,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),4.06(s,3H),2.98(t,J＝7.6Hz,2H),2.80(t,J＝7.4Hz,2H),2.19(p,J＝7.5Hz,2H)，未观察到NH2。
LCMS m/z 241.3(M+H)+(ES+)。
中间体A36：4-(4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶甲腈
根据5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A35、步骤C)的一般程序自5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A35、步骤B)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶甲腈制备以提供浅黄色固体状的标题化合物(215mg，61％)。
1H(DMSO-d6)δ8.72(dd,J＝5.1,0.8Hz,1H),8.03(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.74(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H),6.91(d,J＝7.7Hz,1H),6.61(d,J＝7.7Hz,1H),4.94(s,2H),2.83(t,J＝7.4Hz,2H),2.71(t,J＝7.4Hz,2H),2.03(p,J＝7.4Hz,2H)。
LCMS:m/z 236.3(M+H)+(ES+)。
中间体A37：4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈
步骤A：4-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺
在氮气氛下向2-溴-4-氟苯胺(39g，205.25mmoL，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(36.21g，215.51mmoL，1.05当量)和K2CO3(70.92g，513.12mmoL，2.5当量)于二噁烷(200mL)和H2O(40mL)中的混合物添加Pd(dppf)Cl2(7.51g，10.26mmoL，0.05当量)。然后将反应混合物在80℃下搅拌5小时。通过添加H2O(600mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(2×500mL)萃取。用盐水(2×600mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯1:0至100:1)纯化残余物以获得黄色油状的标题化合物(27g，77％产率，LCMS上89％纯度)。
1H NMR(CDCl3)δ6.81-6.76(m,2H),6.66-6.62(m,1H),5.38(s,1H),5.08(s,1H),3.69(br s,2H)以及1.25(s,3H)。
LCMS:m/z 152.2(M+H)+(ES+)。
步骤B：4-氟-2-异丙基苯胺
在氮气氛下向4-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺(21g，138.91mmoL，1当量)于MeOH(300mL)中的溶液添加Pd/C(2.1g，178.59mmoL，10wt％负载于活性碳上)。在真空中将反应混合物脱气且用氢吹扫若干次。将反应混合物在25℃下在氢气(50psi)下搅拌12小时。过滤反应混合物并在真空中浓缩滤液以获得黄色油状的标题化合物(20g，粗制物)。
1H NMR(CDCl3)δ6.86(dd,1H),6.75-6.72(m,1H),6.63-6.61(m,1H),3.50(br s,2H),2.95-2.84(m,1H)以及1.25(d,6H)。
LCMS:m/z 154.2(M+H)+(ES+)。
步骤C：2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺
在25℃下向4-氟-2-异丙基苯胺(20g，130.55mmoL，1当量)于甲苯(250mL)中的溶液添加NBS(23.24g，130.55mmoL，1当量)。将反应混合物在25℃下搅拌10分钟。将反应混合物倾倒至H2O(300mL)中并用EtOAc(2×250mL)萃取。用盐水(2×400mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，仅通过使用石油醚洗脱)纯化残余物以获得黑棕色油状的标题化合物(30g，99％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.99(dd,1H),6.78(dd,1H),3.91(br s,2H),2.88-2.71(m,1H)以及1.17(d,6H)。
LCMS:m/z 232.1(M+H)+(ES+)。
步骤D：4-(2-氨基-5-氟-3-异丙基苯基)吡啶甲腈
向2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺(3.6g，15.51mmoL，1当量)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶甲腈(3.60g，15.67mmoL，1.01当量)于二噁烷(90mL)和H2O(9mL)中的溶液添加Na2CO3(4.11g，38.78mmoL，2.5当量)。然后在氮气氛下将Pd(dppf)Cl2(1.13g，1.55mmoL，0.1当量)添加至混合物。将所得混合物在80℃下在氮气下搅拌2小时。然后在真空中浓缩混合物。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，20:1至5:1)纯化残余物且然后用石油醚(10mL)研磨以获得黄色固体状的标题化合物(2.65g，65％产率，LCMS上97％纯度)。
1HNMR(CDCl3)δ8.79(d,1H),7.86(d,1H),7.65(dd,1H),6.99(dd,1H),6.70(dd,1H),3.63(br s,2H),2.98-2.87(m,1H)以及1.30(d,6H)。
LCMS:m/z 256.2(M+H)+(ES+)。
步骤E：4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈
向4-(2-氨基-5-氟-3-异丙基苯基)吡啶甲腈(1g，3.92mmoL，1当量)于THF(40mL)中的溶液添加TEA(793mg，7.83mmoL，2当量)。在5℃下向上述混合物逐份添加三光气(465mg，1.57mmoL，0.4当量)。然后将混合物在70℃下搅拌1小时。用EtOAc(200mL)稀释混合物且然后通过硅胶过滤。在真空中浓缩滤液以获得黄色固体状的标题化合物(1.2g，粗制物)，其直接用于下一步骤中。
中间体A38：4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶
步骤A：4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺
向2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺(12g，51.70mmoL，1当量)于二噁烷(240mL)和H2O(48mL)中的溶液添加(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(9.49g，62.04mmoL，1.2当量)和Na2CO3(13.70g，129.26mmoL，2.5当量)。将反应混合物用氮气吹扫三次。然后在氮气氛下将Pd(dppf)Cl2(3.78g，5.17mmoL，0.1当量)添加至混合物。将所得混合物在80℃下加热2小时。用H2O(800mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(2×600mL)萃取。用盐水(2×800mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，70:1至10:1)纯化残余物且然后用己烷(100mL)研磨以获得标题化合物(10.05g，72％产率，LCMS上96％纯度)。
1H NMR(CDCl3)δ8.24(d,1H),6.97(d,1H),6.93(d,1H),6.83(s,1H),6.73-6.70(m,1H),3.99(s,3H),3.66(br s,2H),2.97-2.89(m,1H)以及1.29(dd,6H)。
LCMS:m/z 261.1(M+H)+(ES+)。
步骤B：4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶
向4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺(1g，3.84mmoL，1当量)于THF(40mL)中的溶液添加TEA(777mg，7.68mmoL，2当量)。然后在5℃下逐份添加三光气(456mg，1.54mmoL，0.4当量)。将混合物在70℃下搅拌1小时。用EtOAc(200mL)稀释混合物且经由硅胶过滤。在真空中浓缩滤液以获得黄色油状的标题化合物(1.1g，粗制物)，其直接用于下一步骤中。
中间体A39：4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶
在0℃下向5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A35)(11g，45.78mmoL，1当量)和TEA(5.10g，50.35mmoL，1.1当量)于THF(275mL)中的溶液逐份添加碳酸双(三氯甲基)酯(4.93g，16.61mmoL，0.36当量)。然后将反应混合物在16℃下搅拌0.5小时。过滤反应混合物且用THF(2L)洗涤滤饼。在真空中浓缩滤液以获得浅黄色固体状的标题化合物(9.04g，74％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.28(d,1H),7.20-7.16(m,3H),7.02(s,1H),4.16(s,3H),3.04-2.99(m,4H)以及2.23-2.15(m,2H)。
中间体A40：4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶
步骤A：7-氟-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
在-15℃下向7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(9.5g，63.27mmoL，1当量)于浓H2SO4(100mL)中的混合物逐滴添加HNO3(5.37mL，82.25mmoL，69wt％于水中，1.3当量)于浓H2SO4(20mL)中的溶液。然后将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。在0℃下用水(500mL)淬灭混合物，并且然后用EtOAc(3×300mL)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，10:1至3:1)纯化残余物以获得黄色固体状的标题化合物(11.4g，92％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.51(dd,1H),7.22(t,1H),3.69-3.65(m,2H)以及2.88-2.82(m,2H)。
步骤B：7-氟-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
向7-氟-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(30g，153.73mmoL，1当量)于EtOH(450mL)中的混合物逐份添加NaBH4(11.63g，307.46mmoL，2当量)。将反应混合物在15℃下搅拌1小时。然后将混合物倾倒至水(500mL)中并用DCM(2×200mL)萃取。用盐水(200mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以获得棕色油状的标题化合物(30g，粗制物)。
1H NMR(CDCl3)δ8.21(dd,1H),7.08(t,1H),5.59-5.56(m,1H),3.66-3.59(m,1H),3.44-3.39(m,1H),2.56-2.51(m,1H)以及2.22-2.17(m,2H)。
步骤C：4-氟-7-硝基-2,3-二氢-1H-茚
向7-氟-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(4.5g，22.82mmoL，1当量)于TFA(20mL)中的混合物一次性添加Et3SiH(7.96g，68.47mmoL，3当量)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。然后用水(100mL)淬灭混合物并用EtOAc(3×100mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以获得棕色油状的标题化合物(5g，粗制物)。
1H NMR(CDCl3)δ8.06(dd,1H),7.01(t,1H),3.46(t,2H),3.04(t,2H)以及2.25-2.20(m,2H)。
步骤D：7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
在25℃下在氮气氛下向4-氟-7-硝基-2,3-二氢-1H-茚(5g，27.60mmoL，1当量)于MeOH(50mL)中的混合物添加Pd/C(0.5g，10wt％负载于活性碳上)。然后将反应混合物在25℃下在氢气(15psi)下搅拌12小时。将混合物过滤并在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，50:1至10:1)纯化残余物以获得棕色固体状的标题化合物(1.8g，43％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.69(t,1H),6.44(dd,1H),3.47(br s,2H),2.95(t,2H),2.75(t,2H)以及2.19-2.11(m,2H)。
步骤E：5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
在25℃下向7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(8.3g，54.90mmoL，1当量)于甲苯(100mL)中的溶液一次性添加NBS(10.26g，57.65mmoL，1.05当量)。反应混合物立即变成深棕色且然后将混合物在25℃下搅拌30分钟。用饱和Na2SO3水溶液(200mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(2×100mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，1:0至20:1)纯化残余物以获得棕色固体状的标题化合物(8.51g，67％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.99(d,1H),3.81(br s,2H),2.92(t,2H),2.78(t,2H)以及2.21-2.13(m,2H)。
步骤F：7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
在氮气氛下向5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(3.5g，15.21mmoL，1当量)和吡啶-4-基硼酸(1.96g，15.97mmoL，1.05当量)于二噁烷(50mL)和H2O(5mL)中的混合物一次性添加K2CO3(6.31g，45.64mmoL，3当量)和Pd(dppf)Cl2(1.11g，1.52mmoL，0.1当量)。然后将反应混合物加热至80℃持续12小时。过滤反应混合物。用水(50mL)稀释滤液并用EtOAc(3×100mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，10:1至2:1)纯化残余物以获得棕色固体状的标题化合物(1.7g，45％产率，HPLC上90.98％纯度)。
1H NMR(CDCl3)δ8.68(dd,2H),7.40(dd,2H),6.72(d,1H),3.76(br s,2H),3.01(t,2H),2.80(t,2H)以及2.26-2.18(m,2H)。
步骤G：4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶
在0℃下向7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(400mg，1.75mmoL，1当量)和TEA(355mg，3.50mmoL，2当量)于THF(30mL)中的溶液添加碳酸双(三氯甲基)酯(208mg，700.94μmoL，0.4当量)。将反应混合物在70℃下搅拌30分钟。然后经由硅胶垫过滤反应混合物且用THF(20mL)洗涤滤饼。在真空中浓缩滤液以减小至10mL，其直接用于下一步骤中。
中间体A41：3-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶
步骤A：4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺
向2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺(21g，90.48mmoL，1当量)于二噁烷(450mL)和H2O(90mL)中的溶液添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(22.26g，108.58mmoL，1.2当量)和Na2CO3(23.98g，226.20mmoL，2.5当量)。将反应混合物用氮气吹扫三次。然后在氮气氛下添加Pd(dppf)Cl2(5.10g，6.97mmoL，0.077当量)。将所得混合物加热至80℃且搅拌2小时。通过添加H2O(800mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(2×600mL)萃取。用盐水(2×800mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，50:1至1:1)纯化残余物且然后用己烷(40mL)研磨以获得灰色固体状的标题化合物(17g，82％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.70(d,1H),8.63(dd,1H),7.79(dd,1H),7.41-7.38(m,1H),6.94(dd,1H),6.71(dd,1H),3.57(s,2H),2.97-2.88(m,1H)以及1.30(d,6H)。
LCMS:m/z 231.2(M+H)+(ES+)。
步骤B：3-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶
在5℃下向4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺(0.5g，2.17mmoL，1当量)和TEA(439mg，4.34mmoL，2当量)于THF(10mL)中的溶液逐份添加三光气(257mg，868.51μmoL，0.4当量)。然后将反应混合物加热至70℃且搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物。用EtOAc(100mL)处理残余物并过滤。在真空中浓缩滤液以获得黄色油状的标题化合物(0.2g，粗制物)，其直接用于下一步骤中。
中间体A42：4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶
步骤A：7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
在氮气下向5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A40，步骤E)(8.5g，36.94mmoL，1当量)和(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(5.93g，38.79mmoL，1.05当量)于二噁烷(150mL)和水(15mL)中的混合物一次性添加K2CO3(15.32g，110.83mmoL，3当量)和Pd(dppf)Cl2(2.70g，3.69mmoL，0.1当量)。然后将反应混合物加热至80℃且搅拌12小时。用水(300mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(3×300mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc，1:0至10:1)纯化残余物且然后通过用TBME和正己烷的混合物(50mL，1:20)研磨来纯化以获得灰白色固体状的标题化合物(5.06g，52％产率，LCMS上97.44％纯度)。
1H NMR(CDCl3)δ8.23(d,1H),6.99(dd,1H),6.86(s,1H),6.71(d,1H),3.99(s,3H),3.67(br s,2H),3.00(t,2H),2.79(t,2H)以及2.25-2.17(m,2H)。
步骤B：4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶
在环境温度下向光气(1.5mL，20wt％于甲苯中，2.9mmol)于甲苯(40mL)中的溶液逐滴添加7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(300mg，1.16mmol)于甲苯(20mL)中的溶液。然后将所得反应混合物加热至回流持续70分钟且在冷却时在真空中浓缩以提供棕色油状的标题化合物(325mg，98％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
1H NMR(CDCl3)δ8.24(d,1H),6.95(dd,1H),6.88(s,1H),6.85-6.75(m,1H),4.00(s,3H),3.15-2.95(m,4H),2.32-2.12(m,2H)。
中间体A43：4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶甲腈
在环境温度下向光气(1.7mL，20wt％于甲苯中，3.2mmol)于甲苯(40mL)中的溶液逐滴添加4-(4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶甲腈(中间体A36)(300mg，1.3mmol)于甲苯(20mL)中的溶液。然后将所得反应混合物加热至回流持续70分钟且在冷却时在真空中浓缩以提供棕色油状的标题化合物(333mg，100％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
1H NMR(CDCl3)δ8.75(dd,1H),7.81(dd,1H),7.63(dd,1H),7.22-7.08(m,2H),3.04(m,4H),2.23(m,2H)。
中间体A44：4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶
步骤A：5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(1.2g，5.7mmol)溶解于二噁烷(25mL)中。添加碳酸钾(3.1g，23mmol)于水(6mL)中的溶液和吡啶-4-基硼酸(0.83g，6.8mmol)。将混合物用氮脱气20分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(0.74g，0.91mmol)。将反应混合物加热至77℃持续2小时。然后将混合物冷却至室温且用DCM(100mL)和水(25mL)经硅藻土过滤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并在真空中浓缩以获得棕色油状物(3.3g)。通过硅胶上色谱法(80g柱，0％-100％EtOAc/庚烷)纯化粗产物以提供浅黄色结晶固体状的标题化合物(0.75g，63％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.72-8.54(m,2H),7.50-7.37(m,2H),6.97(d,1H),6.78(d,1H),3.72(s,2H),2.96(t,2H),2.77(t,2H),2.18(m,2H)。
步骤B：4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶
在环境温度下向光气(1.1mL，20wt％于甲苯中，2.06mmol)于甲苯(40mL)中的溶液逐滴添加5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(175mg，0.83mmol)于甲苯(20mL)中的溶液。然后将所得反应混合物加热至回流持续70分钟且在冷却至室温后，形成黄色沉淀。将固体过滤并在真空中干燥以提供黄色固体状的标题化合物(145mg，74％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
1H NMR(CDCl3)δ8.76(d,2H),8.04(d,2H),7.26-7.08(m,2H),3.08(t,4H),2.26(m,2H)。
中间体A45：4-(6-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶
步骤A：6-溴-2,3-二氢-1H-茚-5-胺
向2,3-二氢-1H-茚-5-胺(10.6g，79.59mmoL，1当量)于甲苯(150mL)中的溶液逐份添加NBS(17.00g，95.50mmoL，1.2当量)，并且然后将混合物在25℃下搅拌12小时。用饱和Na2SO3水溶液(100mL)淬灭反应混合物且然后用EtOAc(3×150mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，1:0至20:1)纯化残余物以获得棕色固体状的标题化合物(9.5g，56％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.15(s,1H),6.56(s,1H),3.72(br s,2H),2.70-2.61(m,4H)以及1.95-1.85(m,2H)。
步骤B：6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-胺
在N2下向6-溴-2,3-二氢-1H-茚-5-胺(1g，4.72mmoL，1当量)和(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(793mg，5.19mmoL，1.1当量)于二噁烷(15mL)和H2O(2mL)中的溶液一次性添加K2CO3(1.95g，14.15mmoL，3当量)和Pd(dppf)Cl2(345mg，471.51μmoL，0.1当量)。然后将反应混合物加热至80℃且搅拌2小时。用水(20mL)洗涤反应混合物并用EtOAc(3×20mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，15:1至10:1)纯化残余物以获得黄色固体状的标题化合物(556.4mg，49％)。
1H NMR(CDCl3):δ8.24(d,1H),7.05(d,1H),7.03(s,1H),6.85(s,1H),6.71(s,1H),3.96(s,3H),2.92-2.76(m,4H)以及2.15-2.05(m,2H)。
步骤C：4-(6-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶
在0℃下向6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-胺(200mg，832.29μmoL，1当量)和TEA(168mg，1.66mmoL，2当量)于THF(2mL)中的溶液添加三光气(99g，332.92μmoL，0.4当量)。然后将反应混合物加热至70℃持续1小时。通过硅胶过滤反应混合物且用THF(50mL)洗涤。然后在真空中浓缩滤液以获得浅黄色固体状的标题化合物(246mg，粗制物)，其直接用于下一步骤中。
中间体A46：4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-异丙氧基吡啶
步骤A：4-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺
在N2气氛下向2-溴-4-氟苯胺(39g，205.25mmoL，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(36.21g，215.51mmoL，1.05当量)和K2CO3(70.92g，513.12mmoL，2.5当量)于二噁烷(200mL)和H2O(40mL)中的混合物添加Pd(dppf)Cl2(7.51g，10.26mmoL，0.05当量)。然后将反应混合物在80℃下搅拌5小时。通过添加H2O(600mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(2×500mL)萃取。用盐水(2×600mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至100:1)纯化残余物以获得黄色油状的标题化合物(27g，77％产率，LCMS上89％纯度)。
1H NMR(CDCl3):δ6.81-6.76(m,2H),6.66-6.62(m,1H),5.38(s,1H),5.08(s,1H),3.69(br s,2H)以及1.25(s,3H)。
LCMS:m/z 152.2(M+H)+(ES+)。
步骤B：4-氟-2-异丙基苯胺
在N2气氛下向4-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺(21g，138.91mmoL，1当量)于MeOH(300mL)中的溶液添加Pd/C(2.1g，178.59mmoL，10wt％负载于活性碳上)。在真空中将反应混合物脱气且用H2吹扫若干次。将反应混合物在25℃下在H2(50psi)下搅拌12小时。过滤反应混合物并在真空中浓缩滤液以获得黄色油状的标题化合物(20g，粗制物)。
1H NMR(CDCl3):δ6.86(dd,1H),6.75-6.72(m,1H),6.63-6.61(m,1H),3.50(br s,2H),2.95-2.84(m,1H)以及1.25(d,6H)。
LCMS:m/z 154.2(M+H)+(ES+)。
步骤C：2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺
在25℃下向4-氟-2-异丙基苯胺(20g，130.55mmoL，1当量)于甲苯(250mL)中的溶液添加NBS(23.24g，130.55mmoL，1当量)。将反应混合物在25℃下搅拌10分钟。然后将反应混合物倾倒至H2O(300mL)中并用EtOAc(2×250mL)萃取。用盐水(2×400mL)洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(仅通过使用石油醚洗脱)纯化残余物以获得黑棕色油状的标题化合物(30g，99％)。
1H NMR(CDCl3):δ6.99(dd,1H),6.78(dd,1H),3.91(br s,2H),2.88-2.71(m,1H)以及1.17(d,6H)。
LCMS:m/z 232.1(M+H)+(ES+)。
步骤D：4-溴-2-异丙氧基吡啶
在0℃下向4-溴-2-氯吡啶(20g，103.93mmoL，1当量)于THF(400mL)中的溶液添加NaH(6.24g，155.89mmoL，60％纯度,1.5当量)。然后将混合物搅拌0.5小时。添加丙-2-醇(6.87g，114.32mmoL，8.75mL，1.1当量)且将所得混合物升温至50℃并搅拌12小时。在25℃下用H2O(1L)淬灭反应混合物并用EtOAc(2×200mL)萃取。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝50:1至40:1)纯化残余物以获得浅黄色油状的标题化合物(22g，98％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.96(d,1H),6.98(dd,1H),6.89(d,1H),5.44-5.24(m,1H)以及1.34(d,6H)。
步骤E：2-异丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
在氮气下向4-溴-2-异丙氧基吡啶(19g，87.93mmoL，1当量)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(22.33g，87.93mmoL，1当量)于1,4-二噁烷(300mL)中的溶液添加KOAc(25.89g，263.80mmoL，3当量)，然后添加Pd(dppf)Cl2(1.93g，2.64mmoL，0.03当量)。然后将反应混合物加热至80℃且搅拌12小时。在真空中浓缩混合物。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝50:1至20:1)纯化残余物以获得浅黄色油状的标题化合物(22g，95％)。
1H NMR(CDCl3):δ8.16(d,1H),7.13(d,1H),7.08(s,1H),5.32-5.24(m,1H),1.34(s,12H)以及1.27(s,6H)。
LCMS:m/z 264.2(M+H)+(ES+)。
步骤F：4-氟-2-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-6-异丙基苯胺
在25℃下向2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺(10.94g，47.12mmoL，1当量)和2-异丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(12.4g，47.12mmoL，1当量)于1,4-二噁烷(200mL)和H2O(20mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(1.72g，2.36mmoL，0.05当量)，然后添加K2CO3(19.54g，141.37mmoL，3当量)。然后将反应混合物加热至80℃且搅拌2小时。将混合物过滤并在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝50:1至20:1)纯化残余物以获得棕色油状的标题化合物(10.3g，69％产率，LCMS上91％纯度)。
1H NMR(CDCl3):δ8.21(d,1H),6.94-6.91(m,2H),6.76(s,1H),6.72(dd,1H),5.38-5.29(m,1H),3.64(br s,2H),2.98-2.89(m,1H),1.38(d,6H)以及1.30-1.27(m,6H)。
LCMS:m/z 289.2(M+H)+(ES+)。
步骤G：4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-异丙氧基吡啶
向4-氟-2-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-6-异丙基苯胺(4g，13.87mmoL，1当量)于THF(80mL)中的溶液添加TEA(2.81g，27.74mmoL，3.86mL，2当量)。将混合物冷却至0℃且然后将三光气(1.65g，5.55mmoL，0.4当量)添加至混合物。将所得混合物加热至70℃且搅拌1小时。将混合物过滤并在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝100:1至30:1)纯化残余物以获得黄色油状的标题化合物(1.9g，44％产率)，其直接用于下一步骤中。
中间体A47：7-环丙基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
步骤A：7-溴-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
将NBS(389mg，2.185mmol)添加至5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A35)(500mg，2.081mmol)于冰浴中冷却的CHCl3(5ml)中的混合物。将所得溶液在室温下搅拌16小时，用10％硫代硫酸钠溶液(20ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶上色谱法(40g柱筒，0％-30％EtOAc/异己烷)纯化粗产物以提供褐色固体状的标题化合物(400mg，57％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(d,J＝5.3Hz,1H),7.04-6.97(m,2H),6.80(d,J＝1.3Hz,1H),4.84(s,2H),3.89(s,3H),2.83(q,J＝7.1Hz,4H),2.06(p,J＝7.6Hz,2H)。
LCMS；m/z 318.9/320.9(M+H)+(ES+)。
步骤B：7-环丙基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
在室温下将7-溴-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(100mg，0.313mmol)、K2CO3(87mg，0.627mmol)、三环己基膦(11.42mg，0.041mmol)和环丙基硼酸(29.6mg，0.345mmol)于甲苯(10ml)和水(2ml)中的搅拌混合物用氮脱气15分钟。此后添加乙酸钯(II)(7.03mg，0.031mmol)且将反应混合物在90℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却并在真空中浓缩。通过硅胶上色谱法(12g柱筒，0％-30％EtOAc/异己烷)纯化粗产物以提供在静置时呈无色固体状的标题化合物(56mg，54％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.00(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),6.78(d,J＝1.4Hz,1H),6.43(s,1H),4.48(s,2H),3.88(s,3H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.72(t,J＝7.4Hz,2H),2.04(q,J＝7.3Hz,2H),1.78-1.71(m,1H),0.81-0.75(m,2H),0.55-0.48(m,2H)。
LCMS；m/z 281.5(M+H)+(ES+)。
中间体A48：4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶
将5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A35)(500mg，2.081mmol)溶解于DCM(10mL)中且添加饱和NaHCO3水溶液(5mL)。添加三光气(250mg，0.842mmol)于DCM(5mL)中的溶液并将混合物在室温下搅拌1小时。分离有机相，通过穿过疏水玻璃料干燥并在真空中浓缩以提供浅黄色油状的标题化合物(523mg，94％)，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(CDCl3)δ8.25(d,J＝5.2Hz,1H),7.18-7.13(m,2H),7.01(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),6.86(s,1H),4.03(s,3H),3.04(t,J＝7.5Hz,4H),2.21(p,J＝7.5Hz,2H)。
中间体A49：4-(4-异氰酸基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基吡啶
步骤A：N-(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙酰胺
将N-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙酰胺(13.1g，73.9mmol)、4-甲基苯磺酸水合物(7.73g，40.7mmol)和二乙酰氧基钯(0.830g，3.70mmol)悬浮于甲苯(250mL)中且搅拌20分钟。添加NBS(14.47g，81mmol)并将混合物搅拌30分钟，用EtOAc(150mL)稀释，并且用NaHCO3水溶液(100mL)和Na2S2O3水溶液(10wt％，100mL)洗涤。用DCM(150mL)进一步萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩以提供标题化合物(22.27g，定量，通过LCMS纯度为85％)，其以粗制物用于下一步骤中。
LCMS；m/z 255.9,257.9(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-4-胺
将N-(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙酰胺(22.27g，73.9mmol)于MeOH(400mL)和浓H2SO4(40mL)中的溶液在回流下搅拌18小时。在减压下除去挥发物，使残余物吸收于DCM(300mL)中并用1M NaOH水溶液(100mL)碱化。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上色谱法(220g柱筒，0％-100％EtOAc/异己烷)纯化粗产物以提供灰白色固体状的标题化合物(9.17g，57％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.16(dt,J＝8.4,0.9Hz,1H),6.17(d,J＝8.4Hz,1H),4.61(t,J＝8.7Hz,2H),3.99(br.s,2H),3.05(t,J＝8.7Hz,2H)。
步骤C：5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-胺
根据5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A35)的一般程序自5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-4-胺和(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸制备以提供灰白色固体状的标题化合物(2.25g，79％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(d,J＝5.2Hz,1H),6.99(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(s,1H),6.14(d,J＝8.1Hz,1H),4.91(s,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),3.87(s,3H),3.01(t,J＝8.7Hz,2H)。
LCMS；m/z 243.1(M+H)+(ES+)。
步骤D：4-(4-异氰酸基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基吡啶
根据4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A48)的一般程序自5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-胺制备以提供浅黄色固体状的标题化合物(926mg，79％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.23(d,J＝5.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),6.83(s,1H),6.74(d,J＝8.3Hz,1H),4.72(t,J＝8.7Hz,2H),4.02(s,3H),3.33(t,J＝8.7Hz,2H)。
实施例的制备
实施例1：N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
将乙腈(2mL)中的4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺(中间体A1；50mg，0.213mmol)添加至(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3；71.8mg，0.213mmol)并将混合物在50℃下搅拌10分钟*，然后在室温下搅拌2小时。通过制备型HPLC(碱性方法，10％-40％乙腈于10mM碳酸氢铵水溶液中，运行6.5分钟)纯化反应混合物以提供白色固体状的标题化合物(41mg，42％)。
(*反应通常进行10分钟与1小时加热之间。)
1H NMR(DMSO-d6)δ11.34(s,1H),8.96(dd,1H),8.93(d,1H),8.35(d,1H),8.29(s,1H),8.14(dt,1H),7.78(dd,1H),7.62(dd,1H),7.48(dd,1H),7.05-6.85(m,1H),5.02(sept，1H),3.48-3.34(m,1H),1.86(d,6H)以及1.51(d,6H)。
LCMS m/z 446.4(M+H)+(ES+)；444.3(M-H)-(ES-)。
按照上述N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例1)的一般程序合成以下实施例2-35。钠盐在陈述时是使用叔丁醇钠合成。
实施例2：N-((4-氟-2-异丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-氟-2-异丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(中间体A2)制备以提供标题化合物(50mg，53％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(br s,1H),7.95(d,1H),7.93(s,1H),7.89(s,1H),7.64(br s,1H),7.14(dd,1H),6.99(dd,1H),6.65(d,1H),4.60(sept，1H),3.85(s,3H),3.02-2.88(m,1H),1.43(d,6H)以及1.06(d,6H)。
LCMS m/z 449.4(M+H)+(ES+)。
实施例3：N-((4-氟-2-异丙基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-氟-2-异丙基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯胺(中间体A3)制备以提供灰白色固体状的标题化合物(20.1mg，42％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.96(s,1H),7.92(s,1H),7.65(s,2H),7.18(dd,1H),7.04(dd,1H),6.77(s,1H),6.53(s,1H),4.61(sept，1H),3.40(s,3H),3.06-2.87(m,1H),1.45(d,6H)以及1.08(d,6H)。
LCMS m/z 449.4(M+H)+(ES+)；447.1(M-H)-(ES-)。
实施例4：N-((5-氟-3-异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和5-氟-3-异丙基-[1,1'-联苯]-2-胺(中间体A4)制备以提供白色固体状的标题化合物(26mg，38％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.79(br s,1H),7.97(d,1H),7.68(s,1H),7.43-7.21(m,5H),7.15(dd,1H),6.96(dd,1H),6.57(d,1H),4.60(sept，1H),3.02-2.87(m,1H),1.44(d,6H)以及1.08(d,6H)。
LCMS m/z 445.4(M+H)+(ES+)；443.4(M-H)-(ES-)。
实施例5：N-((4-氟-2-异丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-氟-2-异丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯胺(中间体A5)制备以提供白色固体状的标题化合物(44mg，64％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.90(s,1H),7.96(s,1H),7.73(s,1H),7.38(d,1H),7.25(dd,1H),7.09(d,1H),6.58(s,1H),6.11(d,1H),4.61(sept，1H),3.55(s,3H),3.08-2.86(m,1H),1.45(d,6H)以及1.09(d,6H)。
LCMS m/z 449.5(M+H)+(ES+)；447.4(M-H)-(ES-)。
实施例6：N-((4-氟-2-异丙基-6-(噻唑-5-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-氟-2-异丙基-6-(噻唑-5-基)苯胺(中间体A6)制备以提供白色固体状的标题化合物(10mg，34％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.20(br s,1H),9.08(s,1H),8.19(s,1H),7.86(s,2H),7.40(dd,1H),7.21-7.08(m,1H),6.56(s,1H),4.77-4.29(m,1H),3.10-2.88(m,1H),1.42(d,6H)以及1.06(s,6H)。
LCMS m/z 452.4(M+H)+(ES+)；450.2(M-H)-(ES-)。
实施例7：N-((4-氟-2-异丙基-6-(异噁唑-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-氟-2-异丙基-6-(异噁唑-4-基)苯胺(中间体A7)制备以提供白色固体状的标题化合物(23mg，57％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.26(s,1H),9.05(s,1H),8.83(s,1H),8.14(s,1H),7.94(d,1H),7.32(dd,1H),7.15(dd,1H),6.64(d,1H),4.60(sept，1H),3.06-2.95(m,1H),1.43(d,6H)以及1.08(br s,6H)。
LCMS 436.5(M+H)+(ES+)；434.3(M-H)-(ES-)。
实施例8：N-((3'-氰基-5-氟-3-异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和2'-氨基-5'-氟-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(中间体A8)制备以提供无色粉末状的标题化合物(14.6mg，14％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.78(s,1H),7.75(d,1H),7.66(d,1H),7.64(s,1H),7.45(s,1H),7.42(t,1H),7.09(dd,1H),6.96(dd,1H),6.16(d,1H),4.48(sept，1H),3.23-3.11(m,1H),1.40(d,6H)以及1.08(d,6H)。
LCMS m/z 470(M+H)+(ES+)；468(M-H)-(ES-)。
实施例9：N-((4'-氰基-5-氟-3-异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和2'-氨基-5'-氟-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-4-甲腈(中间体A9)制备以提供无色粉末状的标题化合物(47.4mg，48％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(s,1H),7.67(d,2H),7.52(d,2H),7.39(s,1H),7.11(dd,1H),6.93(dd,1H),6.24(d,1H),4.51(sept，1H),3.19(br s,1H),1.42(d,6H)以及1.09(d,6H)。
LCMS m/z 470(M+H)+(ES+)；468(M-H)-(ES-)。
实施例10：N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺部分铵盐
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-4-基)苯胺(中间体A10)制备以提供白色固体状的标题化合物(24mg，36％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.55-8.34(m,2H),7.89(s,1H),7.79(s,1H),7.31(d,2H),7.21(dd,1H),7.03(dd,1H),6.49(s,1H),4.57(sept，1H),3.12-2.95(m,1H),1.43(d,6H)以及1.09(d,6H)。一种可交换信号呈极宽单峰形式11.25-10.00ppm。
LCMS m/z 446.4(M+H)+(ES+)；444.1(M-H)-(ES-)。
实施例11：N-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺部分铵盐
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氟-6-异丙基苯胺(中间体A11)制备以提供白色固体状的标题化合物(41mg，57％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(s,1H),7.53(s,1H),7.19(dd,1H),6.97(dd,1H),6.45(s,1H),5.94(s,1H),4.55(sept，1H),3.45(s,3H),3.10-2.95(m,1H),2.13(s,3H),1.43(d,6H)以及1.08(d,J＝6.8Hz,6H)；未观察到一种可交换信号。
LCMS m/z 463.4(M+H)+(ES+)；461.3(M-H)-(ES-)。
实施例12：N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺部分铵盐
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基-吡啶-4-基)苯胺(中间体A12)制备以提供白色固体状的标题化合物(32mg，44％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(d,1H),7.78(s,1H),7.69(s,1H),7.11(dd,1H),6.93(dd,1H),6.83(d,1H),6.70(s,1H),6.40(s,1H),4.48(sept，1H),3.80(s,3H),3.02-2.82(m,1H),1.35(d,6H)以及1.00(d,6H)；未观察到一种可交换信号。
LCMS m/z 476.4(M+H)+(ES+)；474.3(M-H)-(ES-)。
实施例13：N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺部分铵盐
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-氟-2-异丙基-6-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(中间体A13)制备以提供白色固体状的标题化合物(37mg，53％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.33(d,1H),7.83(s,1H),7.69(s,1H),7.21(s,1H),7.17(dd,1H),7.11(d,1H),7.05-6.89(m,1H),6.44(s,1H),4.54(sept，1H),3.15-2.96(m,1H),2.45(s,3H),1.42(d,6H)以及1.08(d,6H)；未观察到一种可交换信号。
LCMS m/z 460.5(M+H)+(ES+)；458.4(M-H)-(ES-)。
实施例14：N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺部分铵盐
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-氟-2-异丙基-6-(2-甲基吡啶-3-基)苯胺(中间体A14)制备以提供白色固体状的标题化合物(8mg，11％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.39(dd,1H),7.83(s,1H),7.54(s,1H),7.46-7.32(m,1H),7.21-7.03(m,2H),7.02-6.79(m,1H),6.34(s,1H),4.54(sept，1H),3.16-2.93(m,1H),2.19(s,3H),1.43(d,6H)以及1.17-1.04(m,6H)；未观察到一种可交换信号。
LCMS m/z 460.5(M+H)+(ES+)；458.4(M-H)-(ES-)。
实施例15：N-((4-氟-2-异丙基-6-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺部分铵盐
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-氟-2-异丙基-6-(6-甲基吡啶-3-基)苯胺(中间体A15)制备以提供白色固体状的标题化合物(21mg，30％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.84(s,1H),7.66(s,1H),7.61(d,1H),7.19(d,1H),7.13(dd,1H),6.99(dd,1H),6.44(s,1H),4.56(sept，1H),3.14-2.88(m,1H),2.50(s,3H),1.42(d,6H)以及1.07(d,6H)；未观察到一种可交换信号。
LCMS m/z 460.5(M+H)+(ES+)；458.3(M-H)-(ES-)。
实施例16：N-((2-(5-氯吡啶-3-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺部分铵盐
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和2-(5-氯吡啶-3-基)-4-氟-6-异丙基苯胺(中间体A16)制备以提供白色固体状的标题化合物(43.2mg，58％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(d,1H),8.46(s,1H),7.98-7.79(m,3H),7.21(dd,1H),7.11(dd,1H),6.45(d,1H),4.56(sept，1H),3.07-2.92(m,1H),1.42(d,6H)以及1.09(d,6H)。
LCMS m/z 480.4/482.4(M+H)+(ES+)；478.3/480.3(M-H)-(ES-)。
实施例17：N-((4-氟-2-异丙基-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺部分铵盐
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-氟-2-异丙基-6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)苯胺(中间体A17)制备以提供白色固体状的标题化合物(44.6mg，60％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(d,1H),8.09(d,1H),7.93-7.75(m,2H),7.38(s,1H),7.18(dd,1H),7.06(dd,1H),6.50(s,1H),4.57(sept，1H),3.82(s,3H),3.06-2.89(m,1H),1.43(d,6H)以及1.08(d,6H)。
LCMS m/z 476.4(M+H)+(ES+)；474.5(M-H)-(ES-)。
实施例18：N-((4-氟-2-异丙基-6-(嘧啶-5-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-氟-2-异丙基-6-(嘧啶-5-基)苯胺(中间体A18)制备以提供无色固体状的标题化合物(24.7mg，25％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.13(s,1H),8.75(s,2H),8.01(s,1H),7.90(s,1H),7.25(dd,1H),7.18(dd,1H),6.49(s,1H),4.59(sept，1H),3.04(sept，1H),1.44(d,6H)以及1.10(d,6H)。
LCMS m/z 447(M+H)+(ES+)；445(M-H)-(ES-)。
实施例19：N-((4-氟-2-异丙基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-氟-2-异丙基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)苯胺(中间体A19)制备以提供白色固体状的标题化合物(29mg，53％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.10(d,1H),7.91(s,1H),7.80(s,1H),7.63(dd,1H),7.15(dd,1H),7.01(dd,1H),6.74(d,1H),6.55(s,1H),4.59(sept，1H),3.89(s,3H),3.07-2.86(m,1H),1.43(d,6H)以及1.08(d,6H)。
LCMS m/z 476.5(M+H)+(ES+)；474.4(M-H)-(ES-)。
实施例20：N-((4-氟-2-异丙基-6-(4-甲基吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺部分铵盐
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-氟-2-异丙基-6-(4-甲基吡啶-3-基)苯胺(中间体A20)制备以提供白色固体状的标题化合物(23mg，40％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.40-8.34(m,1H),8.32(s,1H),7.85(s,1H),7.74(s,1H),7.57(s,1H),7.16(dd,1H),7.02(dd,1H),6.45(s,1H),4.55(sept，1H),3.12-2.93(m,1H),2.29(s,3H),1.42(d,6H)以及1.08(d,6H)；未观察到一种可交换信号。
LCMS m/z 460.6(M+H)+(ES+)；458.4(M-H)-(ES-)。
实施例21：N-((4-氟-2-(5-氟吡啶-3-基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺部分铵盐
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-氟-2-(5-氟吡啶-3-基)-6-异丙基苯胺(中间体A21)制备以提供无色固体状的标题化合物(14.1mg，21％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.51(d,1H),8.41(s,1H),7.81-7.63(m,3H),7.17(dd,1H),7.07(dd,1H),6.31(s,1H),4.51(sept，1H),3.21-3.04(m,1H),1.41(d,6H)以及1.09(d,6H)；未观察到一种可交换信号。
LCMS m/z 464(M+H)+(ES+)；462(M-H)-(ES-)。
实施例22：N-((4-氟-2-异丙基-6-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-氟-2-异丙基-6-(3-甲基吡啶-4-基)苯胺(中间体A22)制备以提供无色粉末状的标题化合物(27.9mg，41％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.42(s,1H),8.28(d,1H),7.96(s,1H),7.70(s,1H),7.22(dd,1H),7.02(s,1H),6.93(dd,1H),6.49(s,1H),4.60(sept，1H),2.98(sept，1H),2.00(s,3H),1.45(d,6H)以及1.11(d,6H)。
LCMS m/z 460(M+H)+(ES+)；458(M-H)-(ES-)。
实施例23：N-((2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-(2-氨基-5-氟-3-异丙基苯基)吡啶-2-胺(中间体A23)制备以提供白色固体状的标题化合物(19mg，27％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.90(br s,1H),7.95(d,1H),7.78(dd,1H),7.70(s,1H),7.18(dd,1H),6.93(dd,1H),6.58(d,1H),6.41-6.35(m,1H),6.32(s,1H),5.95(br s,2H),4.60(sept，1H),3.06-2.83(m,1H),1.44(d,6H)以及1.07(d,6H)。
LCMS m/z 461.5(M+H)+(ES+)；459.3(M-H)-(ES-)。
实施例24：N-((2-(2-乙氧基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和2-(2-乙氧基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯胺(中间体A24)制备以提供白色固体状的标题化合物(20mg，27％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.06(d,1H),7.92(s,1H),7.85(s,1H),7.20(dd,1H),7.02(dd,1H),6.93-6.79(m,1H),6.73(d,1H),6.55(s,1H),4.59(sept，1H),4.32(q,2H),3.07-2.88(m,1H),1.43(d,6H),1.34(t,3H)以及1.20-0.88(m,6H)。
LCMS m/z 490.5(M+H)+(ES+)；488.3(M-H)-(ES-)。
实施例25：N-((4-氟-2-(2-羟基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-(2-氨基-5-氟-3-异丙基苯基)吡啶-2-醇(中间体A25)制备以提供无色粉末状的标题化合物(10.5mg，15％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.89(s,1H),7.75(br s,2H),7.23(d,1H),7.13(dd,1H),6.92(dd,1H),6.45(s,1H),6.18(s,1H),6.07(d,1H),4.54(sept，1H),3.21-3.02(m,1H),1.40(d,6H)以及1.08(d,6H)；未观察到一种可交换信号。
LCMS m/z 462(M+H)+(ES+)；460(M-H)-(ES-)。
实施例26：N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)苯胺(中间体A26)制备以提供无色粉末状的标题化合物(16.7mg，23％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.74(s,1H),7.57(s,1H),7.13(dd,1H),6.94(dd,1H),6.82(s,1H),6.60(s,1H),6.35(s,1H),4.51(sept，1H),3.85(s,3H),3.19-3.02(m,1H),2.36(s,3H),1.41(d,6H)以及1.08(d,6H)。
LCMS m/z 490(M+H)+(ES+)；488(M-H)-(ES-)。
实施例27：N-((4-氟-2-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-6-异丙基-苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-氟-2-(2-异丙氧基-吡啶-4-基)-6-异丙基苯胺(中间体A27)制备以提供无色粉末状的标题化合物(31.6mg，42％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.04(d,1H),7.87(s,1H),7.75(s,1H),7.18(dd,1H),7.01(dd,1H),6.86(d,1H),6.70(s,1H),6.50(s,1H),5.27(sept，1H),4.57(sept，1H),3.14-2.89(m,1H),1.43(d,6H),1.32(d,6H)以及1.08(d,6H)。
LCMS m/z 504(M+H)+(ES+)；502(M-H)-(ES-)。
实施例28：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-(2-氨基-5-氟-3-异丙基苯基)-吡啶甲腈(中间体A28)制备以提供无色粉末状的标题化合物(18.5mg，26％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.67(d,1H),8.06-8.01(m,2H),7.85(d,1H),7.67(dd,1H),7.27(dd,1H),7.15(dd,1H),6.43(s,1H),4.56(sept，1H),3.18-2.96(m,1H),1.43(d,6H)以及1.11(d,6H)。
LCMS m/z 471(M+H)+(ES+)；469(M-H)-(ES-)。
实施例29：N-((2-(2-乙基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和2-(2-乙基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯胺(中间体A29)制备以提供无色粉末状的标题化合物(27.8mg，39％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.41(dd,1H),7.95(d,1H),7.88(s,1H),7.26-7.20(m,2H),7.11(dd,1H),7.06(dd,1H),6.58(d,1H),4.60(sept，1H),2.97(sept，1H),2.75(q,2H),1.44(d,6H),1.25(t,3H)以及1.09(br s,6H)。
LCMS m/z 474(M+H)+(ES+)；472(M-H)-(ES-)。
实施例30：3-(N-((4-氟-2-异丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P4)和4-氟-2-异丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯胺(中间体A30)制备以提供固体状的标题化合物(5mg，5％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.39(s,1H),6.81(td,2H),6.61(s,1H),3.90-3.81(m,5H),3.28-3.11(m,3H),3.04-2.97(m,7H),1.57-1.43(m,4H)以及1.04(d,6H)。
LCMS m/z 496.5(M+H)+(ES+)；494.3(M-H)-(ES-)。
实施例31：N-((4-氟-2-异丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-磺酰胺
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)酰胺(中间体P6)和4-氟-2-异丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(中间体A2)制备以提供白色固体状的标题化合物(24.9mg，37％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.90(s,1H),7.81(s,1H),7.68(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.14(dd,1H),6.94(dd,1H),4.44(sept，1H),3.87(s,3H),3.14-2.87(m,1H),1.38(d,6H)以及1.04(d,6H)；未观察到一种可交换信号。
LCMS m/z 449.4(M+H)+(ES+)；447.2(M-H)-(ES-)。
实施例32：3-(N-((4-氟-2-异丙基-6-(嘧啶-5-基)苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P4)和4-氟-2-异丙基-6-(嘧啶-5-基)苯胺(中间体A18)制备以提供白色固体状的标题化合物(31mg，11％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.76(s,2H),7.30(br s,1H),7.11(dd,1H),7.03(dd,1H),6.43(s,1H),3.85(s,3H),3.26(sept，1H),3.04(s,6H)以及1.14(d,6H)。
LCMS m/z 490.4(M+H)+(ES+)。
实施例33：3-(N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P4)和4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺(中间体A1)制备以提供白色固体状的标题化合物(23mg，9％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.55(m,1H),8.45(dd,1H),7.77(dt,1H),7.25(ddd,1H),7.06(dd,1H),6.91(dd,1H),6.44(s,1H),3.84(s,3H),3.26(sept，1H),3.04(s,6H)以及1.13(d,6H)。
LCMS m/z 489.4(M+H)+(ES+)。
实施例34：3-(N-((4-氟-2-异丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P4)和4-氟-2-异丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(中间体A2)制备以提供白色固体状的标题化合物(40mg，21％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.76(s,1H),7.25(s,1H),7.10(dd,1H),6.86(dd,1H),6.58(s,1H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.20(m,1H),2.99(s,6H)以及1.06(d,6H)。
LCMS m/z 492.4(M+H)+(ES+)；490.3(M-H)-(ES-)。
实施例35：N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(2-甲氧基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P5)和4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺(中间体A1)制备以提供白色固体状的标题化合物(7mg，13％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.93(br s,1H),8.55(dd,1H),8.49(d,1H),7.89(s,1H),7.73(dt,1H),7.38(ddd.1H),7.22(dd,1H),7.07(dd,1H),6.56(s,1H),4.00(s,3H),3.11-2.99(m,1H),2.99(s,3H),1.51(s,6H)以及1.19-1.00(br s,6H)。
LCMS m/z 490.4(M+H)+(ES+)。
实施例36：5-((二甲基氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
将4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺(中间体A12；0.1g，0.384mmol)溶解于无水四氢呋喃(2mL)中。添加三乙胺(0.06mL，0.430mmol)和三光气(0.108g，0.365mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液。将稠不透明混合物搅拌过夜且然后通过相柱筒过滤，用甲苯(30mL)洗涤。在真空中浓缩后，分离油状4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶。将5-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体P1；0.042g，0.192mmol)溶解于无水四氢呋喃(1mL)中。添加叔丁醇钠(2M于四氢呋喃中；0.1mL，0.200mmol)且将混合物在室温下搅拌1小时。经由注射器添加先前制备的异氰酸酯(0.192mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液并将混合物搅拌过夜。在真空中除去挥发物并将残余物溶解于二甲亚砜(1mL)中且然后通过制备型HPLC(碱性运行6.5分钟，10％-40％乙腈于10mM碳酸氢铵水溶液中)纯化以提供无色粉末状的标题化合物(15.2mg，16％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.09(dd,1H),7.85(s,1H),7.22(dd,1H),7.04(dd,1H),6.89(dd,1H),6.77(s,1H),6.51(s,1H),3.88(s,6H),3.49(s,2H),3.02(sept，1H),2.17(s,6H)以及1.09(d,6H)。
LCMS m/z 505(M+H)+(ES+)；503(M-H)-(ES-)。
实施例37：5-((二甲基氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
根据5-((二甲基氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例36)的一般程序自5-((二甲基氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体P2)和4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺(中间体A12)制备以提供无色粉末状的标题化合物(44.1mg，43％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.09(dd,1H),7.87(s,1H),7.22(dd,1H),7.04(dd,1H),6.92(dd,1H),6.79(s,1H),6.48(s,1H),4.81(sept，1H),3.88(s,3H),3.48(s,2H),2.98(sept，1H),2.15(s,6H),1.37(d,6H)以及1.08(d,6H)。
LCMS m/z 533(M+H)+(ES+)；531(M-H)-(ES-)。
实施例38：N-((3'-氰基-5-氟-3-异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酰基)-5-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
根据5-((二甲基氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例36)的一般程序自5-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体P1)和2'-氨基-5'-氟-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(中间体A8)制备以提供无色粉末状的标题化合物(37.3mg，34％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.86(s,1H),7.90(s,1H),7.84-7.78(m,2H),7.65-7.60(m,1H),7.53(t,1H),7.21(dd,1H),7.06(dd,1H),6.45(s,1H),3.87(s,3H),3.49(s,2H),3.04(sept，1H),2.17(s,6H)以及1.10(br s,6H)。
LCMS m/z 499(M+H)+(ES+)；497(M-H)-(ES-)。
实施例39：N-((3'-氰基-5-氟-3-异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酰基)-5-((二甲基氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
根据5-((二甲基氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例36)的一般程序自5-((二甲基氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体P2)和2'-氨基-5'-氟-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(中间体A8)制备以提供无色粉末状的标题化合物(27.6mg，24％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.92(s,1H),7.93(s,1H),7.82(dt,2H),7.66(dt,1H),7.57-7.51(m,1H),7.21(dd,1H),7.07(dd,1H),6.42(s,1H),4.79(sept，1H),3.48(s,2H),3.00(sept，1H),2.15(s,6H),1.37(d,6H)以及1.09(s,6H)。
LCMS m/z 527(M+H)+(ES+)；525(M-H)-(ES-)。
实施例40：5-((二甲基氨基)甲基)-N-((5-氟-3-异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
根据5-((二甲基氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例36)的一般程序自5-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体P1)和5-氟-3-异丙基-[1,1'-联苯]-2-胺(中间体A4)制备以提供无色固体状的标题化合物(14.2mg，14％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(s,1H),7.68(s,1H),7.42-7.30(m,3H),7.31-7.24(m,2H),7.16(dd,1H),6.96(dd,1H),6.54(s,1H),3.90(s,3H),3.50(s,2H),2.99(sept，1H),2.17(s,6H)以及1.09(d,6H)。
LCMS m/z 474(M+H)+(ES+)；472(M-H)-(ES-)。
实施例41：5-((二甲基氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
在室温下将5-((二甲基氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体P2；0.020g，0.081mmol)和N,N-二甲基氨基吡啶(0.030g，0.244mmol)溶解于无水乙腈(1mL)中且搅拌10分钟，此后混合物已变得均质。然后添加固体状碳酸二苯基酯(0.019g，0.089mmol)且将稍微混浊的反应混合物在室温下搅拌过夜。将此在不同温度下重复4次。将粗反应混合物合并且添加至4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺(中间体A1；36.4mg，0.158mmol)。然后将混合物加热至70℃持续2小时，在真空中蒸发至干燥且用1:4乙酸乙酯:二氯甲烷(4mL)研磨所获得的棕色残余物。然后通过制备型HPLC[Gilson装置，碱性程序(0.1％碳酸氢铵)，碱性Waters X-Bridge制备型C18，5μM，19×50mm柱，5％-95％乙腈于含有10mM碳酸氢铵的水中)纯化滤液以提供白色固体状的标题化合物(26mg，30％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.91(br s,1H),8.60-8.39(m,2H),7.86(s,1H),7.73(dt,1H),7.36(ddd,1H),7.21(dd,1H),7.07(dd,1H),6.44(s,1H),4.80(sept，1H),3.48(s,2H),3.04-2.93(m,1H),2.15(s,6H),1.38(d,6H)以及1.09(d,6H)。
LCMS m/z 503.6(M+H)+(ES+)；501.4(M-H)-(ES-)。
实施例42：5-((二甲基氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(嘧啶-5-基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
根据5-((二甲基氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例36)的一般程序自5-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体P1)和4-氟-2-异丙基-6-(嘧啶-5-基)苯胺(中间体A18)制备以提供无色粉末状的标题化合物(13.7mg，10％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.93(s,1H),9.15(s,1H),8.73(s,2H),8.02(s,1H),7.27(dd,J＝10.0,3.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.48(s,1H),3.90(s,3H),3.53(s,2H),3.06(hept,J＝6.9Hz,1H),2.19(s,6H),1.11(d,J＝6.7Hz,6H)。
LCMS m/z 476(M+H)+(ES+)；474(M-H)-(ES-)。
实施例43：5-((二甲基氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(嘧啶-5-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
根据5-((二甲基氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例36)的一般程序自5-((二甲基氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体P2)和4-氟-2-异丙基-6-(嘧啶-5-基)苯胺(中间体A18)制备以提供无色粉末状的标题化合物(17.4mg，12％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.13(s,1H),8.76(s,2H),8.04(s,1H),7.26(dd,J＝10.0,3.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.44(s,1H),4.81(sept，J＝6.6Hz,1H),3.51(s,2H),3.03(sept，J＝7.0Hz,1H),2.17(s,6H),1.38(d,J＝6.6Hz,6H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS m/z 504(M+H)+(ES+)；502(M-H)-(ES-)。
实施例44：5-((二甲基氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
根据5-((二甲基氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例36)的一般程序自5-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体P1)和4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺(中间体A1)制备以提供无色粉末状的标题化合物(35.8mg，34％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.57-8.52(m,1H),8.49(s,1H),7.83(s,1H),7.73-7.67(m,1H),7.35(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),7.21(dd,J＝10.1,3.0Hz,1H),7.06(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.47(s,1H),3.89(s,3H),3.49(s,2H),3.04(sept，J＝6.4Hz,1H),2.17(s,6H),1.10(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS m/z 475(M+H)+(ES+)；473(M-H)-(ES-)。
实施例45：N-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-5-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
根据5-((二甲基氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例36)的一般程序自5-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体P1)和2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氟-6-异丙基苯胺(中间体A11)制备以提供无色粉末状的标题化合物(15.9mg，22％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.84(s,1H),7.68(s,1H),7.24(dd,J＝10.1,3.0Hz,1H),7.04(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),6.52(s,1H),5.93(s,1H),3.89(s,3H),3.50(s,2H),3.45(s,3H),3.08-2.92(m,1H),2.17(s,6H),2.14(s,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS m/z 492(M+H)+(ES+)；490(M-H)-(ES-)。
实施例46：5-((二甲基氨基)甲基)-N-((5-氟-3-异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
根据5-((二甲基氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例36)的一般程序自5-((二甲基氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体P2)和5-氟-3-异丙基-[1,1'-联苯]-2-胺(中间体A4)制备以提供无色粉末状的标题化合物(35.8mg，32％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.77(s,1H),7.70(s,1H),7.39-7.27(m,5H),7.16(dd,J＝10.1,3.0Hz,1H),6.97(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.51(s,1H),4.83(hept,J＝6.6Hz,1H),3.50(s,2H),2.95(hept,J＝7.9Hz,1H),2.17(s,6H),1.39(d,J＝6.5Hz,6H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS m/z 502(M+H)+(ES+)；500(M-H)-(ES-)。
实施例47：N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
根据N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例1)的一般程序自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-氟-2-异丙基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯胺(中间体A31)制备以提供无色粉末状的标题化合物(21.9mg，28％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.70(d,J＝5.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.89(s,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(d,J＝4.6Hz,1H),7.28(dd,J＝9.9,3.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.48(s,1H),4.57(sept，J＝6.5Hz,1H),3.06(sept，J＝6.4Hz,1H),1.42(d,J＝6.7Hz,6H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS m/z 514(M+H)+(ES+)；512(M-H)-(ES-)。
实施例48：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-5-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
根据5-((二甲基氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例36)的一般程序自5-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体P1)和4-(2-氨基-5-氟-3-异丙基苯基)吡啶甲-腈(中间体A28)制备以提供无色粉末状的标题化合物(7.9mg，7％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.66(d,J＝5.1Hz,1H),8.07-7.97(m,2H),7.73-7.61(m,1H),7.27(dd,J＝9.9,3.0Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.33(s,1H),3.86(s,3H),3.48(s,2H),3.12(sept，J＝6.5Hz,1H),2.17(s,6H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS m/z 500.5(M+H)+(ES+)；498.4(M-H)-(ES-)。
实施例49：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-5-((二甲基氨基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
根据5-((二甲基氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例36)的一般程序自5-((二甲基氨基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体P7)和4-(2-氨基-5-氟-3-异丙基苯基)吡啶甲-腈(中间体A28)制备以提供无色粉末状的标题化合物(6.9mg，6％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(d,J＝5.0Hz,1H),8.03(d,J＝1.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.73-7.65(m,1H),7.26(dd,J＝10.0,3.0Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.29(s,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.46(s,2H),3.21-3.02(m,1H),2.16(s,6H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS m/z 514.6(M+H)+(ES+)；512.4(M-H)-(ES-)。
实施例50：N-((2-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
根据N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例1)的一般程序自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-(2-氨基-5-氟-3-异丙基苯基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺(中间体A32)制备以提供无色粉末状的标题化合物(23.7mg，32％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d,J＝5.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.62(s,1H),7.15(dd,J＝10.1,3.0Hz,1H),6.98(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),6.58(s,1H),6.54-6.43(m,2H),4.56(sept，J＝6.7Hz,1H),3.02(s,6H),3.02(m,1H),1.43(d,J＝6.7Hz,6H),1.07(d,J＝6.8Hz,6H)，未见一种可交换质子。
LCMS m/z 489.6(M+H)+(ES+)；487.5(M-H)-(ES-)。
实施例51：N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
根据N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例1)的一般程序自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和4-氟-2-异丙基-6-(2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)苯胺(中间体A33)制备以提供无色粉末状的标题化合物(21.2mg，29％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.94(br s,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.86(s,2H),7.41(s,1H),7.28-7.23(m,1H),7.21(dd,J＝10.0,3.0Hz,1H),7.05(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.46(s,1H),4.56(sept，J＝6.7Hz,1H),3.12-2.95(m,1H),2.09(s,3H),1.43(d,J＝6.7Hz,6H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS m/z 484.4(M+H)+(ES+)；482.3(M-H)-(ES-)。
实施例52：N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-5-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
根据5-((二甲基氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例36)的一般程序自5-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体P8)和4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺(中间体A12)制备以提供无色粉末状的标题化合物(22.5mg，22％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.12(d,J＝5.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.23(dd,J＝10.1,2.9Hz,1H),7.05(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.99(s,1H),6.92(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),6.79(s,1H),4.86(d,J＝7.4Hz,2H),4.79(d,J＝7.3Hz,2H),3.75(s,3H),3.34(s,3H),3.04(sept，J＝7.0Hz,1H),2.95(s,3H),1.09(br s,6H)。
LCMS m/z 534.4(M+H)+(ES+)；532.2(M-H)-(ES-)。
实施例53：N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-磺酰胺
根据N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例1)的一般程序自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)酰胺(中间体P6)和4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺(中间体A12)制备以提供白色固体状的标题化合物(20mg，28％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.55(bs,1H),8.09(d,J＝5.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.90(s,1H),7.80(s,1H),7.21(dd,J＝10.0,3.0Hz,1H),7.03(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.83(d,J＝5.3Hz,1H),6.74(s,1H),4.48(sept，J＝6.1Hz,1H),3.88(s,3H),3.02-2.93(m,1H),1.41(d,J＝6.7Hz,6H),1.16-0.95(m,6H)。
LCMS m/z 476.6(M+H)+(ES+)。
实施例54：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-磺酰胺
根据N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例1)的一般程序自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)酰胺(中间体P6)和4-(2-氨基-5-氟-3-异丙基苯基)吡啶甲-腈(中间体A28)制备以提供白色固体状的标题化合物(19mg，27％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.78(bs,1H),8.68(d,J＝5.1Hz,1H),8.02(s,2H),7.89(s,1H),7.82(s,1H),7.63(d,J＝5.0Hz,1H),7.28(dd,J＝10.1,3.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),4.46(sept，J＝6.9Hz,1H),3.13-3.01(m,1H),1.41(d,J＝6.7Hz,6H),1.10(d,J＝6.2Hz,6H)。
LCMS m/z 471.2(M+H)+(ES+)。
实施例55：N-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
根据N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例1)的一般程序自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A34)制备以提供无色粉末状的标题化合物(23.7mg，34％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.14(d,J＝5.3Hz,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.01(d,J＝9.2Hz,1H),6.89(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),6.75(s,1H),6.61(s,1H),4.60(sept，J＝6.7Hz,1H),3.89(s,3H),2.94(t,J＝7.4Hz,2H),2.66(t,J＝7.5Hz,2H),2.03(p,J＝7.5Hz,2H),1.44(d,J＝6.7Hz,6H)。
LCMS m/z 474.4(M+H)+(ES+)；472.3(M-H)-(ES-)。
实施例56：1-异丙基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
根据N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例1)的一般程序自(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间体P3)和5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A35)制备以提供无色粉末状的标题化合物(20.7mg，30％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.12(d,J＝5.4Hz,1H),7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.62(s,1H),4.60(sept，J＝6.3Hz,1H),3.88(s,3H),2.91(t,J＝7.4Hz,2H),2.62(t,J＝7.4Hz,2H),1.97(p,J＝7.4Hz,2H),1.44(d,J＝6.7Hz,6H)。
LCMS m/z 456.4(M+H)+(ES+)；454.3(M-H)-(ES-)。
实施例57：1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
在5℃下向4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺(中间体A1)(0.5g，2.17mmoL，1当量)和三乙胺(439mg，4.34mmoL，604.43μL，2当量)于THF(10mL)中的溶液逐份添加三光气(257mg，868.51μmoL，0.4当量)。然后将反应混合物加热至70℃且搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物溶解于EtOAc(100mL)中且将所得混合物过滤。在真空中浓缩滤液以获得黄色油状的3-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶(0.2g，粗制物)。向1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体P9)(100mg，458.14μmoL，1当量)于THF(10mL)中的溶液添加MeONa(29mg，549.76μmoL，1.2当量)和先前制备的3-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶(129mg，503.95μmoL，1.1当量)。然后将溶液在70℃下搅拌20分钟。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型反相HPLC(参见“实验方法”，制备型反相HPLC方法3)纯化残余物以获得黄色固体状的标题化合物(19.52mg，40.72μmoL，9％产率，99％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.51-8.48(m,2H),7.70(s,2H),7.49(s,1H),7.28-7.26(m,1H),7.10(dd,1H),6.97(dd,1H),6.28(s,1H),4.20(t,2H),3.14-3.12(m,1H),2.67-2.62(m,2H),2.18(s,6H)以及1.08(dd,6H)。
LCMS:m/z 475(M+H)+(ES+)。
实施例58：3-(二乙基氨基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺
向3-(二乙基氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P32)(200mg，1.03mmoL，1当量)于THF(5mL)中的溶液添加NaOMe(56mg，1.03mmoL，1当量)和3-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶(中间体A41)(263.80mg，1.03mmoL，1当量)。将反应混合物在70℃下搅拌30分钟。过滤反应混合物并在真空中浓缩滤液。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini,250mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.04％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：18％-39％，10分钟)纯化残余物以获得棕色固体状的标题化合物(58.2mg，11％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.59(br s,1H),8.50(dd,1H),7.83-7.81(m,1H),7.38(dd2H),7.12(dd,1H),6.97(d,1H),3.29-3.25(m,1H),2.75-2.73(m,2H),2.49-2.43(m,6H),1.64-1.60(m,2H),1.16(d,6H)以及0.97(t,6H)。
LCMS:m/z 451.2(M+H)+(ES+)。
实施例61：1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
将5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A35)(100mg，0.416mmol)溶解于无水THF(5mL)中。添加三乙胺(70μL，0.502mmol)，然后添加碳酸双(三氯甲基)酯(123mg，0.416mmol)于THF(1mL)中的溶液。在过滤之前，将浆液在室温下搅拌两小时。用THF(5mL)和DCM(5mL)洗涤固体，且然后将滤液在真空中浓缩以获得淡黄色固体状的4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶，其无需进一步纯化即使用。将1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(45mg，0.206mmol)(中间体P9)溶解于无水THF(2mL)中。添加叔丁醇钠(2M于THF中)(104μL，0.208mmol)且将混合物在室温下搅拌30分钟。添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(55mg，0.205mmol)于DMF(2mL)中的溶液，并将混合物搅拌过夜。在真空中除去THF。添加DMSO(1mL)，并将所得溶液通过反相制备型HPLC(一般方法，碱性制备)纯化以提供无色粉末状的标题化合物(16mg，16％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.70(br s,1H),8.12(dd,J＝5.3,0.7Hz,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),6.73-6.71(m,1H),6.58(d,J＝2.4Hz,1H),4.31(t,J＝6.5Hz,2H),3.89(s,3H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.75(t,J＝6.7Hz,2H),2.67(t,J＝7.5Hz,2H),2.23(s,6H),1.99(p,J＝7.5Hz,2H).
LCMS；m/z 485.4(M+H)+(ES+)；483.3(M-H)-(ES-).
实施例64：5-((二甲基氨基)甲基)-1-乙基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
根据1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例61)的一般程序自5-((二甲基氨基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体P7)和5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A35)制备以提供无色粉末状的标题化合物(29mg，28％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.13(dd,J＝5.3,0.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),6.73-6.71(m,1H),6.56(s,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(s,3H),3.50(s,2H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),2.17(s,6H),1.96(p,J＝7.5Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS；m/z 499.4(M+H)+(ES+)；497.3(M-H)-(ES-).
实施例59、60、62、63以及65-69的化合物通过与上文和下文所概述的方法类似的方法合成。
表1：1H NMR和MS数据
实施例70：1-异丙基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺
将5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A35)(0.30g，1.25mmol)溶解于THF(10mL)中。添加TEA(0.20mL，1.43mmol)，然后添加碳酸双(三氯甲基)酯(0.35g，1.18mmol)于THF(2mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空中浓缩并干燥30分钟以提供浅黄色固体状的中间体4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶，其不经进一步纯化即使用。
将1-异丙基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺(中间体P12)(45mg，0.21mmol)溶解于无水THF(2mL)中。添加NaOtBu(2M于THF中)(0.125mL，0.250mmol)且将混合物在室温下搅拌1小时。添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(上文制备)(55mg)于THF(2mL)中的溶液且将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂并将残余物溶解于DMSO(2mL)中且通过碱性制备型HPLC纯化以提供无色粉末状的标题化合物(41mg，40％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.13(d,J＝2.6Hz,1H),8.03(dd,J＝5.3,0.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.60(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),6.65(s,1H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),4.99(sept，J＝6.8Hz,1H),3.84(s,3H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.67(t,J＝7.5Hz,2H),1.98(p,J＝7.4Hz,2H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS:m/z 483.3(M+H)+(ES+)；481.5(M-H)-(ES-)。
实施例71：N-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺钠盐
步骤A：N-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺
根据1-异丙基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺(实施例70)的一般程序自4-(4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶甲腈(中间体A36)(0.03g，0.123mmol)和1-异丙基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺(中间体P12)(0.027g，0.123mmol)制备并通过反相快速C18色谱法(12g柱，0％-60％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化以提供絮状白色固体状的标题化合物(35mg，30％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.56(d,J＝5.1Hz,1H),7.93(d,J＝2.6Hz,1H),7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.75(br s,1H),7.59(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H),7.51(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),7.17-7.12(m,2H),6.32(d,J＝9.4Hz,1H),4.96(sept，J＝6.7Hz,1H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.74(t,J＝7.4Hz,2H),1.98(p,J＝7.5Hz,2H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 478.3(M+H)+(ES+)；476.2(M-H)-(ES-)。
步骤B：N-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺钠盐
用0.1M NaOH溶液(520μL)处理N-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺(0.025g，0.052mmol)且将所得溶液冷冻干燥以提供白色固体状的标题化合物(26mg，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.54(dd,J＝5.1,0.8Hz,1H),7.91-7.89(m,1H),7.87(d,J＝2.5Hz,1H),7.60(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H),7.54-7.46(m,2H),7.13-7.09(m,2H),6.27(d,J＝9.4Hz,1H),4.97(sept，J＝6.7Hz,1H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),1.96(p,J＝7.5Hz,2H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS:m/z 478.3(M+H)+(ES+)；476.2(M-H)-(ES-)。
实施例72：N-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-4-异丙基-5-氧代基-4,5-二氢吡嗪-2-磺酰胺钠盐
步骤A：N-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-4-异丙基-5-氧代基-4,5-二氢吡嗪-2-磺酰胺
根据1-异丙基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺(实施例70)的一般程序自4-(4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶甲腈(中间体A36)(0.03g，0.123mmol)和4-异丙基-5-氧代基-4,5-二氢吡嗪-2-磺酰胺(中间体P13)(0.027g，0.123mmol)制备并通过反相快速C18色谱法(12g柱，0％-60％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化以提供絮状黄色固体状的标题化合物(0.023g，19％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.58(d,J＝5.1Hz,1H),7.93(s,2H),7.89(d,J＝1.7Hz,1H),7.76(br s,1H),7.59(dd,J＝5.2,1.7Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),4.84(p,J＝6.8Hz,1H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),1.99(p,J＝7.5Hz,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS:m/z 479.3(M+H)+(ES+)；477.2(M-H)-(ES-)。
步骤B：N-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-4-异丙基-5-氧代基-4,5-二氢吡嗪-2-磺酰胺钠盐
用0.1M NaOH溶液(310μL)处理N-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-4-异丙基-5-氧代基-4,5-二氢吡嗪-2-磺酰胺(0.015g，0.031mmol)且将所得溶液冷冻干燥以提供黄色固体状的标题化合物(16mg，定量产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.56(d,J＝5.1Hz,1H),7.89(t,J＝1.6Hz,2H),7.84(d,J＝1.1Hz,1H),7.67-7.56(m,2H),7.13-7.09(m,2H),4.85(sept，J＝6.8Hz,1H),2.90(t,J＝7.5Hz,2H),2.77(t,J＝7.3Hz,2H),1.98(p,J＝7.5Hz,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS:m/z 479.3(M+H)+(ES+)；477.1(M-H)-(ES-)。
实施例73：4-异丙基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-5-氧代基-4,5-二氢吡嗪-2-磺酰胺部分铵盐
根据1-异丙基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺(实施例70)的一般程序自4-异丙基-5-氧代基-4,5-二氢吡嗪-2-磺酰胺(中间体P13)(26mg，0.12mmol)和5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A35)(50mg，0.21mmol)制备以提供标题化合物(13.2mg，23％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.09(s,1H),8.05(d,J＝5.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.71(s,1H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝5.3Hz,1H),6.65(s,1H),4.86(sept，J＝7.2,6.7Hz,1H),3.86(s,3H),2.90(t,J＝7.4Hz,2H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),1.98(p,J＝7.4Hz,2H),1.30(d,J＝6.7Hz,6H)。
LCMS:m/z 484.3(M+H)+(ES+)。
实施例74：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺
向1-异丙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺(中间体P14)(70mg，392.70μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液添加t-BuONa(37mg，392.70μmoL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈(中间体A37)(110mg，392.70μmoL，1当量)。将反应混合物在70℃下搅拌30分钟。然后在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：12％-42％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(80.02mg，43％产率，LCMS上96％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.75(d,1H),8.06(s,1H),7.77-7.66(m,2H),7.21(dd,1H),7.12(dd,1H),3.78-3.49(m,4H),3.26-3.22(d,2H),2.83-2.79(m,1H),1.15(d,6H)以及0.95(d,6H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 460.2(M+H)+(ES+)。
实施例75：N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺
向1-异丙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺(中间体P14)(70mg，392.70μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液添加t-BuONa(38mg，392.70μmoL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A38)(112mg，392.70μmoL，1当量)。将混合物在70℃下搅拌30分钟。然后在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：12％-42％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(87.88mg，48％产率，LCMS上99％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.11(d,1H),7.17(br s,1H),7.11(d,1H),7.01(s,1H),6.93(d,1H),6.85(s,1H),3.86(s,3H),3.81-3.77(m,1H),3.26-3.22(m,1H),3.18-3.15(m,2H),3.03-3.00(m,2H),2.22-1.98(m,1H),1.16-1.12(m,6H)以及0.80(d,6H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 465.2(M+H)+(ES+)。
实施例76：1-异丙基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺
向1-异丙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺(中间体P14)(70mg，392.70μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液添加t-BuONa(38mg，392.70μmoL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。然后添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)(104mg，392.70μmoL，1当量)。将混合物在70℃下搅拌30分钟。然后在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：8％-38％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(56.2mg，32％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.13(d,1H),7.49(br s,1H),7.12(d,1H),7.07(d,1H),6.98(d,1H),6.79(s,1H),4.00-3.94(m,1H),3.87(s,3H),3.70-3.64(m,2H),3.58-3.54(m,2H),2.91(t,2H),2.83(t,2H),2.76-2.73(m,1H),2.04-1-97(m,2H)以及0.94(d,6H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 445.2(M+H)+(ES+)。
实施例77：N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺
将1-异丙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺(中间体P14)(50mg，280.50μmoL，1当量)和t-BuONa(27mg，280.50μmoL，1当量)于THF(2mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟。添加4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A40)(71mg，280.50μmoL，1当量)且将所得混合物在70℃下搅拌30分钟。然后在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：12％-42％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(7.96mg，7％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.55(d,2H),7.41-7.38(m,3H),6.95(d,1H),3.94-3.88(m,1H),3.70-3.67(m,2H),3.61-3.58(m,2H),2.95(t,2H),2.86(t,2H),2.82-2.75(m,1H),2.10-2.02(m,2H)以及0.96(d,6H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 433.2(M+H)+(ES+)。
实施例78：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-环丁基氮杂环丁烷-3-磺酰胺
将1-环丁基氮杂环丁烷-3-磺酰胺(中间体P15)(30mg，157.68μmoL，1当量)和t-BuONa(15mg，157.68μmoL，1当量)于THF(1mL)中的溶液在25℃下搅拌10分钟。添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈(中间体A37)(44mg，157.68μmoL，1当量)且将所得混合物在25℃下搅拌10分钟。然后在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(6.35mg，8％产率，LCMS上97％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.75(d,1H),8.05(s,1H),7.77-7.75(m,1H),7.67-7.65(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.12(d,1H),3.95-3.68(m,2H),3.67-3.56(m,2H),3.55-3.42(m,2H),3.25-3.21(m,1H),1.99-1.97(m,2H),1.86-1.84(m,2H),1.71-1.62(m,2H)以及1.16(d,6H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 472.2(M+H)+(ES+)。
实施例79：1-环丁基-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺
向1-环丁基氮杂环丁烷-3-磺酰胺(中间体P15)(25mg，131.40μmoL，1当量)于THF(1mL)中的溶液添加t-BuONa(13mg，131.40μmoL，1当量)。将反应混合物在20℃下搅拌10分钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A38)(38mg，131.40μmoL，1当量)且将所得混合物在20℃下搅拌20分钟。然后在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(10mMNH4HCO3)；B：MeCN]；B％：15％-45％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(41.16mg，66％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.16(d,1H),7.61(br s,1H),7.16(d,1H),7.03-6.96(m,2H),6.83(s,1H),4.02-3.92(m,1H),3.88(s,3H),3.75-3.48(m,4H),3.22-3.02(m,2H),2.15-1.95(m,2H),1.94-1.76(m,2H),1.74-1.56(m,2H)以及1.14(d,6H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 477.2(M+H)+(ES+)。
实施例80：1-环丁基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺
将1-环丁基氮杂环丁烷-3-磺酰胺(中间体P15)(40mg，210.24μmoL，1当量)和t-BuONa(20mg，210.24μmoL，1当量)于THF(2mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟。然后添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)(56mg，210.24μmoL，1当量)且将所得混合物在70℃下搅拌30分钟。然后在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：10％-40％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(20.06mg，21％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.13(d,1H),7.40(br s,1H),7.12(d,1H),7.06(d,1H),6.96(d,1H),6.77(s,1H),4.06-3.98(m,1H),3.87(s,3H),3.49-3.44(m,3H),3.38-3.35(m,2H),2.91(t,2H),2.82(t,2H),2.03-1.99(m,2H),1.98-1.94(m,2H),1.85-1.81(m,2H)以及1.71-1.62(m,2H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 457.3(M+H)+(ES+)。
实施例81：1-环丁基-N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺
将1-环丁基氮杂环丁烷-3-磺酰胺(中间体P15)(37mg，194.47μmoL，1当量)和t-BuONa(19mg，194.47μmoL，1当量)于THF(2mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟。然后添加4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A40)(49mg，194.47μmoL，1当量)且将所得混合物在25℃下搅拌10分钟。然后在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18，250mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：0％-30％，10分钟)纯化残余物以获得黄色固体状的标题化合物(18.09mg，20％产率，LCMS上97％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(d,2H),7.57(br s,1H),7.39(d,2H),6.97(d,1H),4.02-3.95(m,1H),3.70-3.66(m,3H),3.57-3.54(m,1H),3.37-3.27(m,1H),2.96(t,2H),2.86(t,2H),2.11-2.00(m,4H),1.92-1.87(m,2H)以及1.72-1.65(m,2H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 445.2(M+H)+(ES+)。
实施例82：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-乙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺
向1-乙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺(中间体P16)(40mg，243.57μmoL，1当量)于THF(1mL)中的溶液添加t-BuONa(23mg，243.57μmoL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌10分钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-吡啶甲腈(中间体A37)(68mg，243.57μmoL，1当量)并将混合物在70℃下搅拌10分钟。然后在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：8％-38％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(48.97mg，45％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.75(d,1H),8.05(s,1H),7.76(s,1H),7.66(s,1H),7.22-7.18(m,1H),7.12-7.09(m,1H),3.83-3.76(m,5H),3.24-3.20(m,1H),2.93-2.88(m,2H),1.16(d,6H)以及0.99(t,3H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 446.2(M+H)+(ES+)。
实施例83：1-乙基-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺
向1-乙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺(中间体P16)(40mg，243.57μmoL，1当量)于THF(1mL)中的溶液添加t-BuONa(23mg，243.57μmoL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌10分钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A38)(69mg，243.57μmoL，1当量)并将混合物在75℃下再搅拌10分钟。然后在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：8％-38％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(46.05mg，42％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(d,1H),7.48(s,1H),7.17-7.12(m,1H),7.03-6.94(m,2H),6.84(s,1H),3.99-3.77(m,8H),3.24-3.20(m,1H),2.95-2.92(m,2H),1.15(d,6H)以及1.00(t,3H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 451.2(M+H)+(ES+)。
实施例84：1-乙基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺
向1-乙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺(中间体P16)(40mg，243.57μmoL，1当量)于THF(1mL)中的溶液添加t-BuONa(23mg，243.57μmoL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌10分钟。然后添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)(64mg，243.57μmoL，1当量)并将混合物在70℃下搅拌10分钟。然后在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：8％-38％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(52.99mg，51％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.13(d,1H),7.43(br s,1H),7.12(d,1H),7.06(d,1H),6.97(dd,1H),6.79(s,1H),4.08-4.00(m,1H),3.88(s,3H),3.85-3.80(m,2H),3.77-3.72(m,2H),2.91(t,2H),2.87-2.80(m,4H),2.04-1.96(m,2H)以及0.98(t,3H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 431.2(M+H)+(ES+)。
实施例85：1-乙基-N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺
将1-乙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺(中间体P16)(50mg，304.46μmoL，1当量)和t-BuONa(29mg，304.46μmoL，1当量)于THF(1mL)中的溶液在25℃下搅拌10分钟。然后添加4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A40)(77mg，304.46μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液且将反应混合物在25℃下搅拌10分钟。然后在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(9.59mg，8％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(d,2H),7.43(br s,1H),7.40(d,2H),6.96(d,1H),4.01-3.88(m,5H),2.98-2.93(m,4H),2.86(t,2H),2.11-2.03(m,2H)以及1.01(t,3H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 419.2(M+H)+(ES+)。
实施例86：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-(吡啶-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺
将1-(吡啶-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺(中间体P17)(50mg，219.99μmoL，1当量)、4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈(中间体A37)(68mg，241.99μmoL，1.1当量)和t-BuONa(25mg，263.99μmoL，1.2当量)于THF(1.5mL)中的溶液在16℃下搅拌0.5小时。然后在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％NH4HCO3v/v)；B：MeCN]；B％：15％-45％，12分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(10mg，9％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.74(d,1H),8.50-8.47(m,2H),8.05(s,1H),8.00(br s,1H),7.73(d,1H),7.68(d,1H),7.39-7.35(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.16(d,1H),4.03-3.97(m,1H),3.73-3.68(m,2H),3.45-3.38(m,4H),3.19-3.15(m,1H)以及1.14(d,6H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 509.3(M+H)+(ES+)。
实施例87：N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-(吡啶-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺
将1-(吡啶-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺(中间体P17)(50mg，219.99μmoL，1当量)、4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)(64mg，241.99μmoL，1.1当量)和t-BuONa(25mg，263.99μmoL，1.2当量)于THF(1.5mL)中的溶液在16℃下搅拌0.5小时。然后在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％NH4HCO3 v/v)；B：MeCN]；B％：15％-45％，12分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(37mg，34％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.49-8.45(m,2H),8.12(d,1H),7.79(br s,1H),7.67(d,1H),7.38-7.33(m,1H),7.18(d,1H),7.09(d,1H),6.92(d,1H),6.73(s,1H),4.19-4.15(m,1H),3.80(s,3H),3.66(s,2H),3.50-3.43(m,2H),3.38-3.34(m,2H),2.91(t,2H),2.78(t,2H)以及2.04-1.98(m,2H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 494.2(M+H)+(ES+)。
实施例88：N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-(吡啶-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺
向1-(吡啶-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺(中间体P17)(54mg，235.98μmoL，1当量)于THF(5mL)中的溶液添加t-BuONa(27mg，283.18μmoL，1.2当量)和4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A40)(60mg，235.98μmoL，1当量)于THF(5mL)和DCM(5mL)中的溶液。将反应混合物在16℃下搅拌0.5小时。然后在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％NH4HCO3v/v)；B：MeCN]；B％：5％-50％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(35.53mg，31％产率，LCMS上99.4％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.56-8.54(m,2H),8.49-8.47(m,2H),7.76(br s,1H),7.68(d,1H),7.36(dd,3H),7.00(d,1H),4.17-4.12(m,1H),3.68(s,2H),3.47(t,2H),3.40(t,2H),2.96(t,2H),2.84(t,2H)以及2.11-2.03(m,2H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 482.2(M+H)+(ES+)。
实施例89：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺
将1-异丙基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺(中间体P12)(60mg，225.09μmoL，1当量)、4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-吡啶甲腈(中间体A37)(70mg，247.60μmoL，1.1当量)和t-BuONa(26mg，270.11μmoL，1.2当量)于THF(1.5mL)中的溶液在16℃下搅拌0.5小时。然后在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％NH4HCO3 v/v)；B：MeCN]；B％：15％-45％，12分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(30mg，26％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(d,1H),7.99-7.92(m,3H),7.64-7.62(m,1H),7.47-7.45(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.14-7.11(m,1H),6.36(d,1H),4.99-4.91(m,1H),3.10-3.05(m,1H),1.25(d,6H)以及1.09(d,6H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 498.3(M+H)+(ES+)。
实施例90：N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺
将1-异丙基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺(中间体P12)(60mg，225.09μmoL，1当量)、4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A38)(71mg，247.60μmoL，1.1当量)和t-BuONa(26mg，270.11μmoL，1.2当量)于THF(1.5mL)中的溶液在16℃下搅拌0.5小时。然后在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：XtimateC18，250mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：2％-32％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(61mg，54％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(d,2H),7.51(d,2H),7.13(dd,1H),6.96-6.89(m,2H),6.73(s,1H),6.35(d,1H),5.00-4.95(m,1H),3.83(s,3H),3.09-3.04(m,1H),1.25(d,6H)以及1.05(d,6H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 503.2(M+H)+(ES+)。
实施例91：N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺
将1-异丙基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺(中间体P12)(50mg，187.58μmoL，1当量)、4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A40)(52mg，206.34μmoL，1.1当量)和t-BuONa(22mg，225.10μmoL，1.2当量)于THF(1.5mL)中的溶液在16℃下搅拌0.5小时。然后在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％NH4HCO3 v/v)；B：MeCN]；B％：12％-42％，12分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(6mg，7％产率，LCMS上99.17％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.46(d,2H),8.08(s,1H),7.83(br s,1H),7.58(dd,1H),7.26(d,2H),6.99(d,1H),6.45(d,1H),5.02-4.94(m,1H),2.94(t,2H),2.71(t,2H),2.07-2.01(m,2H)以及1.28(d,6H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 471.2(M+H)+(ES+)。
实施例92：N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺
向1-异丙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺(中间体P14)(200mg，1.12mmoL，1当量)于THF(5mL)中的溶液添加MeONa(60mg，1.12mmoL，1当量)。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。然后添加3-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶(中间体A41)(431mg，1.68mmoL，1.5当量)且将所得混合物在70℃下搅拌30分钟。然后在真空中浓缩反应混合物。通过反相快速色谱法(柱：Welch Ultimate XB_C18，35mm*235mm*20/35μm，流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵)；B：MeCN]；B％：0％-40％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(33mg，7％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.60-8.51(m,2H),7.92-7.77(m,1H),7.57(s,1H),7.44-7.40(m,1H),7.14(d,1H),7.00(d,1H),3.92-3.74(m,3H),3.29-2.95(m,4H),1.26-1.10(m,6H)以及1.02(d,6H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 435.2(M+H)+(ES+)。
实施例93：N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基哌啶-4-磺酰胺
向1-异丙基哌啶-4-磺酰胺(中间体P18)(720mg，3.49mmoL，1当量)于THF(10mL)中的溶液添加NaOMe(226mg，4.19mmoL，1.2当量)和3-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶(中间体A41)(805mg，3.14mmoL，0.9当量)。然后将反应混合物在70℃下搅拌20分钟。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex GeminiC18，250mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(10mM NH4HCO3)；B：MeCN]；B％：15％-45％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(69.36mg，4％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.48(d,1H),7.87-7.80(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.25(s,1H),7.10(d,1H),6.95(d,1H),6.09(s,1H),2.95-2.85(m,1H),2.79-2.76(m,2H),2.70-2.63(m,2H),1.98-1.85(m,2H),1.65-1.61(m,2H),1.42-1.38(m,2H),1.14(d,6H)以及0.94(d,6H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 463.4(M+H)+(ES+)。
实施例94：N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-(吡啶-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺
将1-(吡啶-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺(中间体P17)(50mg，219.99μmoL，1当量)、4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A38)(69mg，241.99μmoL，1.1当量)和t-BuONa(25mg，263.99μmoL，1.2当量)于THF(1.5mL)中的溶液在16℃下搅拌0.5小时。然后在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*50mm*10μm，流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：8％-38％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(44mg，38％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.47(s,2H),8.12(d,1H),7.67(d,2H),7.35(dd,1H),7.19(d,1H),7.01-6.95(m,2H),6.80(s,1H),4.04-3.98(m,1H),3.78(s,3H),3.64(s,2H),3.43-3.36(m,4H),3.16-3.12(m,1H)以及1.12(d,6H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS:m/z 514.3(M+H)+(ES+)。
实施例95：1-异丙基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-氧代基-1,2-二氢嘧啶-5-磺酰胺钠盐
将5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(0.033g，0.137mmol)(中间体A35)和(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((1-异丙基-2-氧代基-1,2-二氢嘧啶-5-基)磺酰基)酰胺(中间体P19)(0.069g，0.123mmol)于无水MeCN(2mL)中的悬浮液在50℃下搅拌2小时。然后在真空中浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，19mm*15mm*5μm；流动相：[A：水(0.1％NH4HCO3)；B：MeCN]；B％：10％-40％)纯化粗产物以提供絮状白色固体状的1-异丙基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-氧代基-1,2-二氢嘧啶-5-磺酰胺(0.031g，52％)。用0.1M NaOH(水溶液)(0.500mL，0.05mmol)处理游离酸(0.024g，0.050mmol)且将所得溶液冷冻干燥以提供白色固体状的标题化合物(0.025g，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(d,J＝3.0Hz,1H),8.35(d,J＝3.1Hz,1H),7.98(d,J＝5.2Hz,1H),7.24(br s,1H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),6.70(t,J＝1.0Hz,1H),4.76(sept，J＝6.7Hz,1H),3.82(s,3H),2.88(t,J＝7.4Hz,2H),2.70(t,J＝7.4Hz,2H),1.94(p,J＝7.5Hz,2H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS:m/z 484.1(M+H)+(ES+)；482.1(M-H)-(ES-)。
实施例96：1-异丙基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-4-磺酰胺钠盐
向5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A35)(0.156g，0.65mmol)于DCM(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)中的溶液添加碳酸双(三氯甲基)酯(0.079g，0.264mmol)于甲苯(1mL)中的溶液，在不搅拌下至DCM层。将反应混合物搅拌1小时，使其通过相分离器，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩以提供橙色油状的粗异氰酸酯中间体，其不经进一步纯化即使用。将粗异氰酸酯中间体溶解于无水THF(11mL)中。
用叔丁醇钠(2M于THF中)(0.120mL，0.24mmol)处理1-异丙基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-4-磺酰胺(中间体P20)(0.050g，0.224mmol)于无水THF(3mL)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌1小时，用粗异氰酸酯中间体于无水THF(4mL)中的溶液处理且然后在室温下搅拌22小时。在真空中浓缩反应混合物并通过反相快速C18色谱法(液体负载)(12g柱筒，5％-50％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化残余物以提供絮状白色固体状的1-异丙基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-4-磺酰胺(0.079g，70％)。用0.1M NaOH(水溶液)(1.410mL，0.141mmol)处理游离酸(0.071g，0.141mmol)且将混合物冷冻干燥以提供白色固体状的标题化合物(0.073g，102％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.06(dd,J＝5.3,0.7Hz,1H),7.87(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.76(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H),7.30(br s,1H),7.06(d,J＝7.7Hz,1H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),6.94(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),6.76(t,J＝1.0Hz,1H),6.30(t,J＝6.9Hz,1H),5.14(sept，J＝6.8Hz,1H),3.85(s,3H),2.85(t,J＝7.4Hz,2H),2.67(t,J＝7.4Hz,2H),1.90(p,J＝7.5Hz,2H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS:m/z 483.1(M+H)+(ES+)；481.0(M-H)-(ES-)。
实施例97：1-乙基-N-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺钾盐
向1-乙基哌啶-4-磺酰胺(中间体P11；90mg，0.37mmol)于THF(5mL)中的溶液添加叔丁醇钾(49mg，0.44mmol)。将混合物在室温下搅拌45分钟。然后添加4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A42；90mg，0.32mmol)并将混合物室温搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物且添加DMSO(0.5-1mL)。将混合物(当存在固体时经脱脂棉过滤)提交以通过反相柱色谱法(参见“实验方法”，制备型反相HPLC方法4)纯化以提供白色固体状的标题化合物(18mg，10％)。
1H NMR(甲醇-d4)δ8.10(d,1H),7.03(d,1H),6.87(s,1H),6.84(s,1H),3.92(s,3H),3.23(m,2H),3.07(m,1H),3.00(m,4H),2.68(m,2H),2.32-2.08(m,4H),2.03(m,2H),1.86(m,2H),1.18(t,3H)。
LCMS:m/z 477(M+H)+(ES+)；475(M-H)-(ES-)。
实施例98：1-乙基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺钾盐
如针对1-乙基-N-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺钾盐(实施例97)所述使用4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)和1-乙基哌啶-4-磺酰胺(中间体P11)制备以提供白色固体状的标题化合物(54mg，30％)。
1H NMR(甲醇-d4)δ8.08(d,1H),7.25-7.08(m,2H),7.03(dd,1H),6.86(s,1H),3.92(s,3H),3.39-3.17(m,3H),2.95(m,4H),2.71(q,2H),2.33(t,2H),2.22-1.97(m,4H),1.97-1.72(m,2H),1.18(t,3H)。
LCMS:m/z 459(M+H)+(ES+)；457(M-H)-(ES-)。
实施例99：N-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-乙基哌啶-4-磺酰胺钾盐
如针对1-乙基-N-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺钾盐(实施例97)所述使用4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶甲腈(中间体A43)和1-乙基哌啶-4-磺酰胺(中间体P11)制备以提供白色固体状的标题化合物(18mg，18％)。
1H NMR(甲醇-d4)δ8.66(dd,1H),7.95(d,1H),7.73(dd,1H),7.20(q,2H),3.55(m,1H),3.09(q,2H),2.98(m,4H),2.85(m,4H),2.13(m,2H),2.1-1.97(m,4H),1.31(t,3H)。
LCMS:m/z 454(M+H)+(ES+)；452(M-H)-(ES-)。
实施例100：1-乙基-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺钾盐
如针对1-乙基-N-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺钾盐(实施例97)所述使用4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A38)和1-乙基哌啶-4-磺酰胺(中间体P11)制备以提供白色固体状的标题化合物(23mg，14％)。
1H NMR(甲醇-d4)δ8.09(d,1H),7.06(dd,2H),6.88(m,2H),3.92(s,3H),3.72(m,1H),3.19(m,1H),3.08(m,2H),2.49(d,2H),1.87(m,6H),1.23(d,6H),1.12(t,3H)。
LCMS:m/z 479(M+H)+(ES+)；477(M-H)-(ES-)。
实施例101：1-乙基-N-((5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺钾盐
如针对1-乙基-N-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺钾盐(实施例97)所述使用4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A44)和1-乙基哌啶-4-磺酰胺(中间体P11)制备以提供白色固体状的标题化合物(11mg，13％)。
1H NMR(甲醇-d4)δ8.55-8.42(m,2H),7.58-7.44(m,2H),7.24-7.05(m,2H),3.22(d,2H),3.07(m,1H),2.97(m,4H),2.65(t,2H),2.23(t,2H),2.10(m,2H),2.04-1.67(m,4H),1.18(t,3H)。
LCMS:m/z 429(M+H)+(ES+)；427(M-H)-(ES-)。
实施例102：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-6-(二甲基氨基)吡嗪-2-磺酰胺
向6-(二甲基氨基)吡嗪-2-磺酰胺(中间体P21)(65mg，321.41μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液添加t-BuONa(30mg，321.41μmoL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈(中间体A37)(90mg，321.41μmoL，1当量)且将所得混合物在70℃下搅拌10分钟。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：18％-48％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(75.35mg，48％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.57(d,1H),8.05(s,1H),7.96(s,1H),7.64(br s,1H),7.20-7.14(m,4H),3.19-3.15(m,1H),3.07(s,6H)以及1.08(d,6H)。
LCMS:m/z 484.2(M+H)+(ES+)。
实施例103：6-(二甲基氨基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)吡嗪-2-磺酰胺
向6-(二甲基氨基)吡嗪-2-磺酰胺(中间体P21)(65mg，321.41μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液添加t-BuONa(30mg，321.41μmoL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A38)(92mg，321.41μmoL，1当量)。将混合物在70℃下搅拌10分钟且然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(10mM NH4HCO3)；B：MeCN]；B％：20％-50％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(41.48mg，26％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.27(s,1H),8.10(s,1H),8.05(d,1H),7.74(br s,1H),7.14(d,1H),6.97(d,1H),6.91(s,1H),6.76(s,1H),3.87(s,3H),3.11(s,6H),3.04-2.95(m,1H)以及1.25-1.02(m,6H)。
LCMS:m/z 489.2(M+H)+(ES+)。
实施例104：6-(二甲基氨基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)吡嗪-2-磺酰胺
向6-(二甲基氨基)吡嗪-2-磺酰胺(中间体P21)(65mg，321.41μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液添加t-BuONa(30mg，321.41μmoL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。然后添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)(85mg，321.41μmoL，1当量)。将混合物在70℃下搅拌10分钟且然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(10mM NH4HCO3)；B：MeCN]；B％：18％-48％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(96.47mg，64％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.23(s,1H),8.14(s,1H),8.06(d,1H),7.65(br s,1H),7.13(d,1H),7.06(d,1H),6.90(d,1H),6.74(s,1H),3.87(s,3H),3.09(s,6H),2.89(t,2H),2.71-2.67(m,2H)以及2.00-1.91(m,2H)。
LCMS:m/z 469.2(M+H)+(ES+)。
实施例105：6-(二甲基氨基)-N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)吡嗪-2-磺酰胺
将6-(二甲基氨基)吡嗪-2-磺酰胺(中间体P21)(60mg，296.69μmoL，1当量)和t-BuONa(29mg，296.69μmoL，1当量)于THF(2mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟。然后添加4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A40)(75mg，296.69μmoL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌10分钟且然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Waters XbridgeC18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(10mg，7％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ11.13(br s,1H),8.50(d,2H),8.30(s,1H),8.15(s,1H),7.83(br s,1H),7.30(d,2H),6.98(d,1H),3.11(s,6H),2.94(t,2H),2.73-2.69(m,2H)以及2.08-2.00(m,2H)。
LCMS:m/z 457.2(M+H)+(ES+)。
实施例106：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-5-(二甲基氨基)吡嗪-2-磺酰胺
向5-(二甲基氨基)吡嗪-2-磺酰胺(中间体P22)(60mg，296.69μmoL，1当量)于THF(4mL)中的溶液添加t-BuONa(29mg，296.69μmoL，1当量)和4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈(中间体A37)(83mg，296.69μmoL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟且然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex GeminiC18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(49mg，34％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.58(d,1H),8.24(s,1H),7.99(s,1H),7.92(s,1H),7.78(brs,1H),7.60(s,1H),7.20(dd,1H),7.06(dd,1H),3.18(s,6H),3.14-1.09(m,1H)以及1.10(d,6H)。
LCMS:m/z 484.2(M+H)+(ES+)。
实施例107：5-(二甲基氨基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)吡嗪-2-磺酰胺
向5-(二甲基氨基)吡嗪-2-磺酰胺(中间体P22)(71mg，349.28μmoL，1当量)于THF(5mL)中的溶液添加t-BuONa(34mg，349.28μmoL，1当量)和4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A38)(100mg，349.28μmoL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟且然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：0％-30％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(30mg，18％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.40(s,1H),8.12(s,1H),8.06(d,1H),7.73(br s,1H),7.16(dd,1H),6.99-6.96(m,1H),6.82(d,1H),6.72(s,1H),3.87(s,3H),3.18(s,6H),2.95-2.91(m,1H)以及1.12-0.95(m,6H)。
LCMS:m/z 489.3(M+H)+(ES+)。
实施例108：5-(二甲基氨基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)吡嗪-2-磺酰胺
向5-(二甲基氨基)吡嗪-2-磺酰胺(中间体P22)(70mg，346.13μmoL，1当量)于THF(5mL)中的溶液添加t-BuONa(33mg，346.13μmoL，1当量)和4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)(92mg，346.13μmoL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟且然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：2％-32％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(40mg，24％产率，LCMS上98.92％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.46-8.41(m,1H),8.09-8.07(t,2H),7.60(br s,1H),7.13(d,1H),7.05(d,1H),6.82(d,1H),6.68(s,1H),3.86(s,3H),3.16(s,6H),2.88(t,2H),2.65(t,2H)以及1.99-1.91(m,2H)。
LCMS:m/z 469.3(M+H)+(ES+)。
实施例109：5-(二甲基氨基)-N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)吡嗪-2-磺酰胺
在15℃下向5-(二甲基氨基)吡嗪-2-磺酰胺(中间体P22)(80mg，393.30μmoL，1当量)于THF(5mL)中的混合物一次性添加t-BuONa(41mg，432.63μmoL，1.1当量)。然后将反应混合物搅拌15分钟。然后添加4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A40)(100mg，393.30μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液。将所得混合物在15℃下搅拌30分钟且然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，10分钟)纯化残余物以获得灰白色固体状的标题化合物(72.57mg，40％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.49(d,2H),8.40(s,1H),8.07(s,1H),7.54(br s,1H),7.28(d,2H),6.93(d,1H),3.16(s,6H),2.93(t,2H),2.74(t,2H)以及2.07-1.99(m,2H)。
LCMS:m/z 457.2(M+H)+(ES+)。
实施例110：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-3-(二氟甲基)吡嗪-2-磺酰胺
向3-(二氟甲基)吡嗪-2-磺酰胺(中间体P23)(74mg，355.51μmoL，1当量)于THF(4mL)中的溶液添加t-BuONa(34mg，355.51μmoL，1当量)和4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈(中间体A37)(0.1g，355.51μmoL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌10分钟且然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％NH4HCO3)；B：MeCN]；B％：20％-50％，12分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(13.20mg，7％产率，LCMS上98.3％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6+D2O):δ8.75-8.61(m,2H),8.45(d,1H),7.95-7.59(m,2H),7.48(d,1H),7.19-7.13(m,1H),7.12-6.95(m,1H),3.20-3.04(m,1H)以及1.19-0.93(m,6H)。
LCMS:m/z 491.2(M+H)+(ES+)。
实施例111：3-(二氟甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)吡嗪-2-磺酰胺
向3-(二氟甲基)吡嗪-2-磺酰胺(中间体P23)(73mg，349.28μmoL，1当量)于THF(4mL)中的溶液添加t-BuONa(34mg，349.28μmoL，1当量)和4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A38)(100mg，349.28μmoL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌10分钟且然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％NH4HCO3)；B：MeCN]；B％：17％-47％，12分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(14.57mg，8％产率，LCMS上98.6％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6+D2O):δ8.82-8.76(m,2H),7.98-7.65(m,2H),7.15-7.00(m,1H),6.88-6.86(m,1H),6.79(d,1H),6.61(s,1H),3.82-3.79(m,3H),3.19-2.93(m,1H)以及1.21-0.97(m,6H)。
LCMS:m/z 496.2(M+H)+(ES+)。
实施例112：3-(二氟甲基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)吡嗪-2-磺酰胺
向3-(二氟甲基)吡嗪-2-磺酰胺(中间体P23)(75mg，358.55μmoL，1当量)于THF(5mL)中的溶液添加t-BuONa(34mg，358.55μmoL，1当量)和4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)(95mg，358.55μmoL，1当量)。将混合物在10℃下搅拌1小时且然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(10mM NH4HCO3)；B：MeCN]；B％：15％-45％，12分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(24.17mg，14％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.78(s,2H),8.15-7.87(m,2H),7.07(d,1H),7.00(d,1H),6.85-6.83(m,1H),6.67(s,1H),6.06(br s,1H),3.85(s,3H),2.88-2.84(m,2H),2.68-2.63(m,2H)以及1.96-1.90(m,2H)。
LCMS:m/z 476.2(M+H)+(ES+)。
实施例113：3-(二氟甲基)-N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)吡嗪-2-磺酰胺
向3-(二氟甲基)吡嗪-2-磺酰胺(中间体P23)(82.27mg，393.30μmoL，1当量)于THF(5mL)中的溶液添加t-BuONa(42mg，432.63μmoL，1.1当量)和4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A40)(100mg，393.30μmoL，1当量)于THF(5mL)和DCM(5mL)中的溶液。将反应混合物在16℃下搅拌0.5小时且然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％NH4HCO3)；B：MeCN]；B％：15％-45％，10分钟)纯化残余物以获得浅黄色固体状的标题化合物(25.31mg，14％)。
1H NMR(DMSO-d6+D2O):δ8.89(s,1H),8.85(d,1H),8.49(d,2H),7.76(t,1H),7.45-7.25(m,2H),6.96(d,1H),2.92(t,2H),2.72-2.67(m,2H)以及2.05-2.01(m,2H)。
LCMS:m/z 464.1(M+H)+(ES+)。
实施例114：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-4,6-二甲基嘧啶-2-磺酰胺
在25℃下在N2下向4,6-二甲基嘧啶-2-磺酰胺(中间体P24)(65mg，347.19μmoL，1当量)于THF(5mL)中的混合物一次性添加t-BuONa(33mg，347.19μmoL，1当量)。然后将反应混合物搅拌10分钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈(中间体A37)(98mg，347.19μmoL，1当量)。将所得混合物加热至70℃且搅拌10分钟。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(10mM NH4HCO3)；B：MeCN]；B％：12％-42％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(19.94mg，12％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.69-8.68(m,1H),8.02(s,1H),7.71-7.69(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.13-7.09(m,2H),3.33-3.16(m,1H),2.43(s,6H)以及1.10(d,6H)。
LCMS:m/z 469.2(M+H)+(ES+)。
实施例115：N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-4,6-二甲基嘧啶-2-磺酰胺
在25℃下在N2下向4,6-二甲基嘧啶-2-磺酰胺(中间体P24)(65mg，349.28μmoL，1当量)于THF(5mL)中的混合物一次性添加t-BuONa(34mg，349.28μmoL，1当量)。然后将反应混合物搅拌10分钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A38)(100mg，349.28μmoL，1当量)。将反应混合物加热至70℃且搅拌10分钟。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(60.47mg，37％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.11-8.07(m,1H),7.85(br s,1H),7.42-7.39(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.05-6.94(m,2H),6.76(s,1H),3.90(s,3H),3.12-3.08(m,1H),2.46(s,6H)以及1.14-1.07(m,6H)。
LCMS:m/z 474.2(M+H)+(ES+)。
实施例116：N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-4,6-二甲基嘧啶-2-磺酰胺
在25℃下在N2下向4,6-二甲基嘧啶-2-磺酰胺(中间体P24)(70mg，375.52μmoL，1当量)于THF(5mL)中的混合物一次性添加t-BuONa(36mg，375.52μmoL，1当量)。然后将反应混合物搅拌10分钟。然后添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)(100mg，375.52μmoL，1当量)。将反应混合物加热至70℃且搅拌10分钟。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：2％-32％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(41.33mg，24％产率，LCMS上98.29％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.10(d,1H),7.32-7.30(m,1H),7.11(d,1H),7.05(d,1H),6.98(d,1H),6.76(s,1H),3.86(s,3H),2.87(t,2H),2.76-2.73(m,2H),2.49(s,6H)以及1.98-1.93(m,2H)。
LCMS:m/z 454.2(M+H)+(ES+)。
实施例117：N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-4,6-二甲基嘧啶-2-磺酰胺
在25℃下在N2下向4,6-二甲基嘧啶-2-磺酰胺(中间体P24)(50mg，267.07μmoL，1当量)于THF(3mL)中的混合物一次性添加t-BuONa(26mg，267.07μmoL，1当量)。然后将反应混合物搅拌10分钟。然后添加4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A40)(68mg，267.07μmoL，1当量)。将反应混合物在25℃下搅拌10分钟且然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(22.84mg，19％产率，LCMS上97.11％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.56(d,2H),7.75(br s,1H),7.39-7.36(m,3H),6.98(d,1H),2.93(t,2H),2.85-2.75(m,2H),2.49(s,6H)以及2.06-2.02(m,2H)。
LCMS:m/z 442.1(M+H)+(ES+)。
实施例118：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-5-(二甲基氨基)哒嗪-3-磺酰胺
在25℃下在N2下向5-(二甲基氨基)哒嗪-3-磺酰胺(中间体P25)(70mg，346.13μmoL，1当量)于THF(2mL)中的混合物一次性添加t-BuONa(33mg，346.13μmoL，1当量)。然后将反应混合物搅拌10分钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈(中间体A37)(97mg，346.13μmoL，1当量)。将反应混合物在25℃下搅拌10分钟且然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(65.88mg，39％产率，LCMS上99.38％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.77(d,1H),8.61-8.59(m,1H),7.94(s,1H),7.87-7.84(m,1H),7.59-7.58(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.07(dd,1H),6.96(s,1H),3.21-3.17(m,1H),3.09(s,6H)以及1.15-1.08(m,6H)。
LCMS:m/z 484.2(M+H)+(ES+)。
实施例119：5-(二甲基氨基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)哒嗪-3-磺酰胺
在25℃下在N2下向5-(二甲基氨基)哒嗪-3-磺酰胺(中间体P25)(40mg，197.79μmoL，1当量)于THF(5mL)中的混合物一次性添加t-BuONa(19mg，197.79μmoL，1当量)。然后将反应混合物搅拌10分钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A38)(57mg，197.79μmoL，1当量)。将所得混合物加热至70℃且搅拌10分钟。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(10mM NH4HCO3)；B：MeCN]；B％：13％-43％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(49.52mg，51％产率，LCMS上98.93％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.90-8.85(m,1H),8.09-8.05(m,1H),7.92-7.87(m,1H),7.18-7.15(m,1H),7.07(d,1H),6.98(d,1H),6.84(d,1H),6.73(s,1H),3.85(s,3H),3.07(s,6H),3.06-3.01(m,1H)以及1.09-0.94(m,6H)。
LCMS:m/z 489.2(M+H)+(ES+)。
实施例120：5-(二甲基氨基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)哒嗪-3-磺酰胺
在25℃下在N2下向5-(二甲基氨基)哒嗪-3-磺酰胺(中间体P25)(35mg，173.07μmoL，1当量)于THF(2mL)中的混合物一次性添加t-BuONa(17mg，173.07μmoL，1当量)。然后将反应混合物搅拌10分钟。然后添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)(46mg，173.07μmoL，1当量)。将反应混合物加热至25℃且搅拌20分钟。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(21.73mg，27％产率，LCMS上99.14％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.83(d,1H),8.06(d,1H),7.75-7.74(m,1H),7.13(d,1H),7.07-7.05(m,2H),6.86(d,1H),6.71(s,1H),3.88(s,3H),3.06(s,6H),2.86(t,2H),2.68(t,2H)以及1.99-1.93(m,2H)。
LCMS:m/z 469.2(M+H)+(ES+)。
实施例121：5-(二甲基氨基)-N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)哒嗪-3-磺酰胺
在25℃下在N2下向5-(二甲基氨基)哒嗪-3-磺酰胺(中间体P25)(50mg，247.24μmoL，1当量)于THF(3mL)中的混合物一次性添加t-BuONa(24mg，247.24μmoL，1当量)。然后将反应混合物搅拌10分钟。然后添加4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A40)(63mg，247.24μmoL，1当量)。将反应混合物在25℃下搅拌10分钟。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(22.81mg，20％产率，LCMS上98.41％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.83(d,1H),8.51(d,2H),7.71(br s,1H),7.31-7.30(m,2H),7.04(d,1H),6.95(d,1H),3.06(s,6H),2.92(t,2H),2.78-2.75(m,2H)以及2.05-2.00(m,2H)。
LCMS:m/z 457.0(M+H)+(ES+)。
实施例122：3-(N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)脲
向异氰酸氯磺酰基酯(59mg，0.41mmol)于DCM(5mL)中的冷却(0℃)溶液添加5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A35；100mg，0.41mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟。添加DCM(5mL)中的N,1-二甲基吡咯烷-3-胺(95mg，0.83mmol)且使反应物经30分钟达到室温。将混合物在真空中蒸发至干燥并通过反相色谱法纯化以提供白色固体状的标题化合物(9mg；5％)。
1H NMR(CD3OD)δ8.12(d,1H),7.19(d,1H),7.13(d,1H),6.99(d,1H),6.83(s,1H),4.48(m,1H),3.92(s,3H),2.92(m,6H),2.82(m,2H),2.71(s,3H),2.50(s,3H),2.10(m,3H)以及1.92(m,1H)。
LCMS:m/z 460(M+H)+(ES+)；458(M-H)-(ES-)。
实施例123：3-(N-甲基-N-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨磺酰基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)脲
如针对3-(N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)脲(实施例122)所述，使用异氰酸氯磺酰基酯(59mg，0.41mmol)、5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A35；100mg，0.41mmol)和N-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺(107mg，0.83mmol)制备以提供白色固体状的标题化合物(2mg；1％)。
1H NMR(CD3OD)δ8.12(d,1H),7.19(m,2H),7.09(d,1H),6.93(s,1H),3.92(s,3H),3.88(m,1H),3.65(m,1H),3.09(m,1H),2.98(m,6H),2.79(s,3H),2.69(s,3H),2.10(m,3H),1.97(m,2H)以及1.60(m,1H)。
LCMS:m/z 474(M+H)+(ES+)。
实施例124：3-(N-甲基-N-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨磺酰基)-1-(7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)脲
如针对3-(N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)脲(实施例122)所述，使用异氰酸氯磺酰基酯(55mg，0.38mmol)、7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A34；100mg，0.38mmol)和N,1-二甲基吡咯烷-3-胺(95mg，0.83mmol)制备以提供白色固体状的标题化合物(12mg；10％)。
1H NMR(CD3OD)δ8.14(d,1H),7.08(d,1H),6.98(m,2H),4.48(m,1H),3.92(s,3H),2.98(m,8H),2.71(s,3H),2.60(s,3H),2.10(m,3H)以及1.92(m,1H)。
LCMS:m/z 479(M+H)+(ES+)。
实施例125：3-(N-甲基-N-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨磺酰基)-1-(7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)脲
如针对3-(N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)脲(实施例122)所述，使用异氰酸氯磺酰基酯(55mg，0.38mmol)、7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A34；100mg，0.38mmol)和N-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺(139mg，1.16mmol)制备以提供白色固体状的标题化合物(23mg；12％)。
1H NMR(CD3OD)δ8.12(d,1H),7.00(d,1H),6.90(d,1H),6.83(s,1H),3.92(s,3H),3.78(m,1H),3.55(m,1H),3.00(m,7H),2.79(s,3H),2.67(s,3H),2.19(m,3H),2.01(m,2H)以及1.62(m,1H)。
LCMS:m/z 492(M+H)+(ES+)；490(M-H)-(ES-)。
实施例126：(1R,4R)-N-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺
将(1R,4R)-2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二氢溴化物(50mg，0.18mmol)和氢化钠(60％)(150mg，3.7mmol)于THF(10mL)中回流1小时。将混合物冷却至室温且经硅藻土过滤。将滤液在真空中蒸发至干燥且将残余物溶解于DCM(10mL)中，此后添加DABCO(20mg，0.18mmol)。
同时，向异氰酸氯磺酰基酯(35mg，0.25mmol)于DCM(5mL)中的冷却(0℃)溶液添加7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A34；66mg，0.26mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟。
将两种DCM混合物合并且使其在1小时后达到室温。将混合物在真空中蒸发至干燥并通过反相色谱法纯化以提供白色固体状的标题化合物(4mg；5％)。
1H NMR(CD3OD)δ8.12(d,1H),7.02(d,1H),6.90(m,2H),4.54(m,1H),4.24(m,1H),3.92(s,3H),3.39(m,2H),2.98(m,4H),2.75(s,3H),2.20(m,2H)以及1.64(m,2H)。
LCMS:m/z 476(M+H)+(ES+)；474(M-H)-(ES-)。
实施例127：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-苯基甲烷磺酰胺
向苯基甲烷磺酰胺(61mg，355.51μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液添加t-BuONa(34mg，355.51μmoL，1当量)且将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈(中间体A37)(0.1g，355.51μmoL，1当量)且将所得混合物加热至70℃并搅拌0.1小时。在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％NH3.H2O)；B：MeCN]；B％：15％-45％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(0.038g，23％产率，LCMS上99％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ10.59(br s,1H),8.77(d,1H),8.12(s,1H),7.80(dd,1H),7.30-7.10(m,7H),4.30(s,2H),3.24-3.20(m,1H)以及1.20(d,6H)。
LCMS:m/z 453.3(M+H)+(ES+)。
实施例128：N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-苯基甲烷磺酰胺
向苯基甲烷磺酰胺(60mg，349.28μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液添加t-BuONa(34mg，349.28μmoL，1当量)且将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A38)(0.1g，349.28μmoL，1当量)且将所得混合物加热至70℃并搅拌0.1小时。在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters XbridgeC18，150mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％NH3.H2O)；B：MeCN]；B％：10％-40％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(0.04g，25％产率，LCMS上99％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.15(d,1H),7.52(br s,1H),7.34-7.11(m,6H),7.10-6.95(m,2H),6.87(s,1H),4.27(s,2H),3.85(s,3H),3.25-3.19(m,1H)以及1.18(d,6H)。
LCMS:m/z 458.3(M+H)+(ES+)。
实施例129：N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-苯基甲烷磺酰胺
向苯基甲烷磺酰胺(64mg，375.52μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液添加t-BuONa(36mg，375.52μmoL，1当量)且将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)(0.1g，375.52μmoL，1当量)且将所得混合物加热至70℃并搅拌0.1小时。在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters XbridgeC18，150mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％NH3.H2O)；B：MeCN]；B％：8％-38％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(90.80mg，55％产率，LCMS上99％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.14(d,1H),7.50(br s,1H),7.32-7.30(m,3H),7.25-7.24(m,2H),7.17(d,1H),7.09(d,1H),6.97(dd,1H),6.80(s,1H),4.37(s,2H),3.87(s,3H),2.94(t,2H),2.85(t,2H)以及2.09-1.97(m,2H)。
LCMS:m/z 438.2(M+H)+(ES+)。
实施例130：N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-苯基甲烷磺酰胺
将苯基甲烷磺酰胺(70mg，408.84μmoL，1当量)和t-BuONa(39mg，408.84μmoL，1当量)于THF(2mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟。然后添加4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A40)(104mg，408.84μmoL，1当量)。将混合物在70℃下搅拌10分钟。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：XtimateC18，250mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(16.61mg，10％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.54(d,2H),7.41(d,2H),7.26-7.22(m,4H),7.18-7.02(m,2H),6.95(d,1H),4.21(s,2H),2.96(t,2H),2.89(t,2H)以及2.12-2.03(m,2H)。
LCMS:m/z 426.2(M+H)+(ES+)。
实施例131：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺
向2-甲基丙烷-1-磺酰胺(49mg，355.51μmoL，1当量)(中间体P26)于THF(2mL)中的溶液添加t-BuONa(34mg，355.51μmoL，1当量)和4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈(中间体A37)(100mg，355.51μmoL，1当量)。将反应混合物在20℃下搅拌20分钟且然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*5μm，流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN],B％：3％-33％，12.0分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(48.16mg，32％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.72(d,1H),8.07(s,1H),7.77(s,1H),7.67(s,1H),7.21(d,1H),7.11(d,1H),3.26-3.23(m,1H),2.67-2.63(m,2H),1.77-1.66(m,1H),1.15(d,6H)以及0.84(d,6H)。
LCMS:m/z 419.2(M+H)+(ES+)。
实施例132：N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺
向2-甲基丙烷-1-磺酰胺(中间体P26)(48mg，349.28μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液添加t-BuONa(34mg，349.28μmoL，1当量)和4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A38)(100mg，349.28μmoL，1当量)。将反应混合物在25℃下搅拌10分钟且然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*5μm，流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN],B％：15％-45％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(101.64mg，69％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.17(d,1H),7.91(s,1H),7.27-7.24(m,1H),7.06(dd,1H),6.99(d,1H),6.82(s,1H),3.87(s,3H),3.16-3.09(m,1H),3.00(d,2H),1.91-1.81(m,1H),1.16(d,6H)以及0.91(d,6H)。
LCMS:m/z 424.2(M+H)+(ES+)。
实施例133：N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺
向2-甲基丙烷-1-磺酰胺(中间体P26)(55mg，401.36μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液添加t-BuONa(39mg，401.36μmoL，1当量)和4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)(167mg，401.36μmoL，1当量)。将反应混合物在25℃下搅拌20分钟且然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex GeminiC18，150mm*25mm*10μm，流动相：[A：水(10mM NH4HCO3)；B：MeCN],B％：18％-48％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(16.29mg，10％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.15(d,1H),7.93(br s,1H),7.22(d,1H),7.12(d,1H),6.94-6.91(m,1H),6.74(s,1H),3.86(s,3H),3.10(d,2H),2.93(t,2H),2.79(t,2H),2.05-1.95(m,3H)以及0.95(d,6H)。
LCMS:m/z 404.2(M+H)+(ES+)。
实施例134：N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺
向2-甲基丙烷-1-磺酰胺(中间体P26)(54mg，393.30μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液添加t-BuONa(38mg，393.30μmoL，1当量)。然后将混合物在25℃下搅拌10分钟。添加4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A40)(100mg，393.30μmoL，1当量)于THF(2.5mL)中的溶液。将所得混合物在25℃下搅拌30分钟且然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18，250mm*50mm*10μm，流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN],B％：1％-31％，10.0分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(45.33mg，29％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.54(d,2H),7.40(d,2H),6.96(d,1H),2.95(t,2H),2.89-2.83(m,4H),2.09-2.03(m,2H),1.96-1.91(m,1H)以及0.93(d,6H)。
LCMS:m/z 392.2(M+H)+(ES+)。
实施例135：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-2-苯基乙烷磺酰胺
向2-苯基乙烷磺酰胺(中间体P27)(66mg，355.51μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液添加t-BuONa(34mg，355.51μmoL，1当量)且将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈(中间体A37)(0.1g，355.51μmoL，1当量)且将所得混合物加热至70℃并搅拌0.1小时。在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge C18，150mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％NH3.H2O)；B：MeCN]；B％：12％-42％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(0.07g，42％产率，LCMS上99％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ10.77(br s,1H),8.67(d,1H),8.11(s,1H),7.92(br s,1H),7.80(d,1H),7.31-7.18(m,5H),7.09(d,2H),3.25-3.19(m,3H),2.70-2.51(m,2H)以及1.17(d,6H)。
LCMS:m/z 467.3(M+H)+(ES+)。
实施例136：N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-2-苯基乙烷磺酰胺
向2-苯基乙烷磺酰胺(中间体P27)(65mg，349.28μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液添加t-BuONa(34mg，349.28μmoL，1当量)且将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A38)(0.1g，349.28μmoL，1当量)且将所得混合物加热至70℃并搅拌0.1小时。在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％NH3.H2O)；B：MeCN]；B％：22％-52％，11分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(0.0317g，19％产率，LCMS上99％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.10(d,1H),8.00(br s,1H),7.34-7.22(m,4H),7.16-6.99(m,4H),6.84(s,1H),3.73(s,3H),3.44-3.40(m,2H),3.18-3.13(m,1H),2.80-2.76(m,2H)以及1.16(d,6H)。
LCMS:m/z 472.2(M+H)+(ES+)。
实施例137：N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-苯基乙烷磺酰胺
向2-苯基乙烷磺酰胺(中间体P27)(70mg，375.52μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液添加t-BuONa(36mg，375.52μmoL，1当量)且将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)(0.1g，375.52μmoL，1当量)且将所得混合物加热至70℃并搅拌0.1小时。在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(10mM NH4HCO3)；B：MeCN]；B％：17％-47％，11分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(0.021g，12％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.07(d,1H),7.50(br s,1H),7.33-7.26(m,2H),7.19-7.13(m,4H),7.10-7.08(m,1H),6.99(d,1H),6.81(s,1H),3.77(s,3H),3.30-3.23(m,2H),2.92(t,2H),2.86-2.80(m,4H)以及2.07-1.98(m,2H)。
LCMS:m/z 452.2(M+H)+(ES+)。
实施例138：N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-苯基乙烷磺酰胺
将2-苯基乙烷磺酰胺(中间体P27)(75mg，404.87μmoL，1当量)和t-BuONa(39mg，404.87μmoL，1当量)于THF(2mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟。然后添加4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A40)(103mg，404.87μmoL，1当量)。将所得混合物在25℃下搅拌10分钟，然后升温至70℃且搅拌10分钟。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18，250mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(15.1mg，8％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.53(d,2H),7.63(br s,1H),7.42(d,2H),7.31(t,2H),7.23-7.16(m,3H),7.00(d,1H),3.39-3.35(m,2H),2.99(t,2H),2.90-2.82(m,4H)以及2.10-2.06(m,2H)。
LCMS:m/z 440.2(M+H)+(ES+)。
实施例139：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-苯基乙烷磺酰胺
向1-苯基乙烷磺酰胺(中间体P28)(50mg，269.92μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液添加t-BuONa(26mg，269.92μmoL，1当量)。在20℃下搅拌10分钟后，添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈(中间体A37)(76mg，269.92μmoL，1当量)。将反应混合物在20℃下搅拌20分钟且然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(10mM NH4HCO3)；B：MeCN]；B％：22％-52％，12分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(14.74mg，11％产率，LCMS上98％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ10.53(br s,1H),8.77(d,1H),8.10(s,1H),7.97-7.93(m,1H),7.77(d,1H),7.32-7.24(m,4H),7.23-7.19(m,3H),4.57-4.54(m,1H),3.15-3.12(m,1H),1.46-1.40(m,3H)以及1.20-1.08(m,6H)。
LCMS:m/z 467.2(M+H)+(ES+)。
实施例140：N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-苯基乙烷磺酰胺
向1-苯基乙烷磺酰胺(中间体P28)(50mg，269.92μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液添加t-BuONa(26mg，269.92μmoL，1当量)。将混合物在20℃下搅拌10分钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A38)(77mg，269.92μmoL，1当量)。将反应混合物在20℃下搅拌20分钟且然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：10％-40％，12分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(12.98mg，10％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ10.40(br s,1H),8.15(d,1H),7.70(br s,1H),7.32-7.20(m,6H),7.05-7.00(m,2H),6.85(s,1H),4.60-4.56(m,1H),3.86(s,3H),3.16-3.11(m,1H),1.45(d,3H)以及1.18(dd,6H)。
LCMS:m/z 472.2(M+H)+(ES+)。
实施例141：N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-苯基乙烷磺酰胺
向1-苯基乙烷磺酰胺(中间体P28)(50mg，269.92μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液添加t-BuONa(26mg，269.92μmoL，1当量)。将混合物在20℃下搅拌10分钟。然后添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)(72mg，269.92μmoL，1当量)且然后将所得混合物在20℃下搅拌20分钟。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，12分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(34.56mg，28％产率，LCMS上99.8％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.12(d,1H),7.60(br s,1H),7.33-7.30(m,5H),7.19(d,1H),7.09(d,1H),6.94-6.92(m,1H),6.77(s,1H),4.69-4.66(m,1H),3.86(s,3H),2.93(t,2H),2.81(t,2H),2.07-2.01(m,2H)以及1.54(d,3H)。
LCMS:m/z 452.2(M+H)+(ES+)。
实施例142：N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-苯基乙烷磺酰胺
向1-苯基乙烷磺酰胺(中间体P28)(75mg，404.87μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液添加t-BuONa(39mg，404.87μmoL，1当量)。然后将反应混合物在20℃下搅拌10分钟。添加4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A40)(103mg，404.87μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液。将所得混合物在20℃下搅拌20分钟且然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(10mM NH4HCO3)；B：MeCN]；B％：13％-43％，10分钟)纯化残余物以获得浅红色固体状的标题化合物(63.22mg，35％产率，LCMS上99％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.57(d,2H),7.69(br s,1H),7.37-7.30(m,7H),7.02(d,1H),4.75-4.67(m,1H),2.98(t,2H),2.84(t,2H),2.14-2.08(m,2H)以及1.55(d,3H)。
LCMS:m/z 440.2(M+H)+(ES+)。
实施例143：N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺
将5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(326mg，1.36mmol)(中间体A35)溶解于THF(5mL)中。添加三乙胺(208μL，1.49mmol)，然后添加碳酸双(三氯甲基)酯(382mg，1.29mmol)于THF(2mL)中的溶液。将稠反应混合物在室温下搅拌1小时。在真空中除去溶剂且在高真空下将所形成的固体干燥1小时。将固体4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶悬浮于THF(8mL)中，之后使用其中2mL。
将甲烷磺酰胺(30mg，0.315mmol)悬浮于THF(2mL)中，添加叔丁醇钠(2M于THF中)(175μL，0.351mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后添加先前制备的4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(78mg，0.292mmol)于THF(2mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去THF并将残余物溶解于DMSO(2mL)中且然后通过碱性制备型HPLC纯化以提供无色固体状的标题化合物(23.5mg，21％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.17(d,J＝5.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.14(d,J＝7.7Hz,1H),6.95(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),6.77(s,1H),3.88(s,3H),3.01(s,3H),2.94(t,J＝7.4Hz,2H),2.82(t,J＝7.4Hz,2H),2.04(p,J＝7.5Hz,2H)，未观察到NH。
LCMS；m/z 362.2(M+H)+(ES+)；360.0(M-H)-(ES-)。
实施例144：1-环丙基-N-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
向1-环丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体P29)(50mg，267.07μmoL，0.7当量)于THF(1.5mL)中的溶液添加t-BuONa(36mg，375.52μmoL，1当量)和4-(6-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A45)(100mg，375.52μmoL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。浓缩大部分溶剂以获得粗产物。通过制备型HPLC(柱：XtimateC18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：9％-39％，8分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(22.39mg，13％产率，LCMS上98％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.19(d,1H),7.80-7.74(m,2H),7.24(br s,1H),7.01(s,1H),6.91(d,1H),6.72(s,1H),6.42(s,1H),3.89(s,3H),3.76-3.73(m,1H),2.84-2.78(m,4H),2.04-1.98(m,2H)以及1.03-0.95(d,4H)。
LCMS:m/z 454.3(M+H)+(ES+)。
实施例145：1-环丙基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
向4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)(71mg，267.07μmoL，1当量)于THF(1mL)中的溶液添加t-BuONa(26mg，267.07μmoL，1当量)和1-环丙基-1H-吡唑-4-磺酰胺(中间体P30)(50mg，267.07μmoL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌20分钟。蒸发大部分溶剂以获得粗产物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：12％-42％,10分钟)纯化粗产物以获得白色固体状的标题化合物(12.82mg，11％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.16(s,1H),8.04-8.03(d,1H),7.69(s,1H),7.63(s,1H),7.18-7.16(d,1H),7.09-7.07(d,1H),6.82-6.80(d,1H),6.68(s,1H),3.87(s,3H),3.85-3.78(m,1H),2.92-2.89(m,2H),2.68-2.64(m,2H),2.01-1.94(m,2H),1.06-1.03(m,2H)以及1.01-0.96(m,2H)。
LCMS:m/z 454.4(M+H)+(ES+)。
实施例146：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-3-(二乙基氨基)丙烷-1-磺酰胺
向3-(二乙基氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P32)(80mg，411.75μmoL，1当量)于THF(1mL)中的溶液添加t-BuONa(40mg，411.75μmoL，1当量)且将混合物在25℃下搅拌10分钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈(中间体A37)(116mg，411.75μmoL，1当量)。将所得混合物在70℃下搅拌10分钟。在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：12％-42％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(105.29mg，55％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.75(d,1H),8.08(s,1H),7.79-7.73(m,2H),7.23(d,1H),7.13(d,1H),3.09-3.06(m,1H),3.03-2.88(m,8H),1.75-1.72(m,2H),1.16(d,6H)以及1.09(t,6H)。
LCMS:m/z 476.3(M+H)+(ES+)。
实施例147：3-(二乙基氨基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺
向3-(二乙基氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P32)(80mg，411.75μmoL，1当量)于THF(1mL)中的溶液添加t-BuONa(40mg，411.75μmoL，1当量)且将混合物在25℃下搅拌10分钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A38)(118mg，411.75μmoL，1当量)。将所得混合物在70℃下搅拌10分钟。在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：18％-48％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(59.65mg，30％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.15(d,1H),7.64(s,1H),7.19(d,1H),7.09-6.95(m,2H),6.85(s,1H),3.87(s,3H),3.23-3.20(m,1H),3.04-2.75(m,8H),1.77-1.72(m,2H),1.16(d,6H)以及1.09-1.04(m,6H)。
LCMS:m/z 481.3(M+H)+(ES+)。
实施例148：3-(二乙基氨基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺
向3-(二乙基氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P32)(80mg，411.75μmoL，1当量)于THF(1mL)中的溶液添加t-BuONa(40mg，411.75μmoL，1当量)且将混合物在25℃下搅拌10分钟。然后添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)(171mg，411.75μmol，纯度：LCMS上64％，1当量)。将所得混合物在70℃下搅拌10分钟。在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：15％-45％，11.5分钟)纯化残余物以获得粉色固体状的标题化合物(53.15mg，28％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.13(d,1H),7.64(br s,1H),7.15(d,1H),7.09(d,1H),6.97(dd,1H),6.78(s,1H),3.86(s,3H),3.08(t,2H),2.91(t,2H),2.85-2.76(m,8H),2.03-2.00(m,2H),1.82-1.78(m,2H)以及1.05(t,6H)。
LCMS:m/z 461.3(M+H)+(ES+)。
实施例149：3-(二乙基氨基)-N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺
将3-(二乙基氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P32)(60mg，308.81μmoL，1当量)和t-BuONa(30mg，308.81μmoL，1当量)于THF(2mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟。然后添加4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A40)(78mg，308.81μmoL，1当量)。将所得混合物在25℃下搅拌10分钟。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：10％-40％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(18.1mg，13％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.58-8.56(m,2H),7.61(br s,1H),7.41(d,2H),6.99(d,1H),3.03(t,2H),2.96(t,2H),2.90-2.78(m,8H),2.11-2.04(m,2H),1.82-1.75(m,2H)以及1.07(t,6H)。
LCMS:m/z 449.2(M+H)+(ES+)。
实施例150：3-(苄基(乙基)氨基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺
向3-(苄基(乙基)氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P33)(90mg，351.06μmoL，1当量)于THF(1mL)中的溶液添加t-BuONa(34mg，351.06μmoL，1当量)且将混合物在25℃下搅拌10分钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A38)(101mg，351.06μmoL，1当量)。将所得混合物在70℃下搅拌10分钟。在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：20％-50％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(66.21mg，35％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.13(d,1H),7.72(s,1H),7.32-7.20(m,6H),7.06-7.01(m,2H),6.83(s,1H),3.85(s,3H),3.53(s,2H),3.19-3.15(m,1H),3.04-3.01(m,2H),2.44-2.40(m,4H),1.68-1.64(m,2H),1.15(d,6H)以及0.96(t,3H)。
LCMS:m/z 543.4(M+H)+(ES+)。
实施例151：3-(苄基(乙基)氨基)-N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺
向3-(苄基(乙基)氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P33)(100mg，390.07μmoL，1当量)于THF(1mL)中的溶液添加t-BuONa(37mg，390.07μmoL，1当量)且将混合物在25℃下搅拌10分钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈(中间体A37)(110mg，390.07μmoL，1当量)。将所得混合物在70℃下搅拌10分钟。在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：28％-58％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(37.69mg，18％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ10.49(br s,1H),8.76(d,1H),8.14(s,1H),8.09(s,1H),7.76(dd,1H),7.34-7.20(m,7H),3.74(s,2H),3.18-3.09(m,3H),2.47-2.42(m,4H),1.65-1.62(m,2H),1.17(d,6H)以及0.96(t,3H)。
LCMS:m/z 538.4(M+H)+(ES+)。
实施例152：3-(苄基(乙基)氨基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺
向3-(苄基(乙基)氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P33)(100mg，390.07μmoL，1当量)于THF(1mL)中的溶液添加t-BuONa(37mg，390.07μmoL，1当量)且将混合物在25℃下搅拌10分钟。然后添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)(146mg，390.07μmoL，1当量)。将所得混合物在70℃下搅拌10分钟。在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(10mM NH4HCO3)；B：MeCN]；B％：18％-48％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(35.98mg，17％产率，LCMS上98％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ10.31(br s,1H),8.16(d,1H),8.00(s,1H),7.32-7.26(m,4H),7.24(d,2H),7.14(d,1H),6.93(d,1H),6.75(s,1H),3.86(s,3H),3.56(s,2H),3.26-3.22(m,2H),2.93(t,2H),2.79(t,2H),2.47-2.40(m,4H),2.02-1.97(m,2H),1.81-1.76(m,2H)以及0.96(t,3H)。
LCMS:m/z 523.3(M+H)+(ES+)。
实施例153：3-(苄基(乙基)氨基)-N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺
向3-(苄基(乙基)氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P33)(101mg，393.30μmoL，1当量)于THF(1mL)中的溶液添加t-BuONa(38mg，393.30μmoL，1当量)。将反应混合物在15℃下搅拌10分钟。然后添加4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A40)(100mg，393.30μmoL，1当量)。将所得混合物在15℃下搅拌10分钟。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm，流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，10分钟)纯化残余物以获得粉色固体状的标题化合物(67.23mg，33％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.57(d,2H),7.86(br s,1H),7.38(d,2H),7.31(d,4H),7.26-7.23(m,1H),7.03(d,1H),3.56(s,2H),3.18-3.15(m,2H),2.96(t,2H),2.85(t,2H),2.47-2.42(m,4H),2.10-2.03(m,2H),1.76-1.70(m,2H)以及0.96(t,3H)。
LCMS:m/z 511.3(M+H)+(ES+)。
实施例154：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺
向3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺(中间体P34)(65mg，426.62μmoL，1.2当量)于THF(1mL)中的溶液添加t-BuONa(34mg，355.51μmoL，1当量)且将混合物在25℃下搅拌10分钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈(中间体A37)(100mg，355.51μmoL，1当量)。将所得混合物在70℃下搅拌10分钟。在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(113.93mg，74％产率，LCMS上100％纯度)。
1HNMR(DMSO-d6):δ8.71(d,1H),8.06(s,1H),7.77(s,1H),7.58(s,1H),7.23-7.18(m,1H),7.10(d,1H),3.29-3.24(m,3H),3.21(s,3H),2.76-2.73(m,2H),1.60-1.57(m,2H)以及1.16(d,6H)。
LCMS:m/z 435.2(M+H)+(ES+)。
实施例155：N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺
向3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺(中间体P34)(64mg，419.14μmoL，1.2当量)于THF(1mL)中的溶液添加t-BuONa(34mg，349.28μmoL，1当量)且将混合物在25℃下搅拌10分钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A38)(100mg，349.28μmoL，1当量)。将所得混合物在70℃下搅拌10分钟。在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：8％-38％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(130.95mg，85％产率，LCMS上99.7％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.11(d,1H),7.51(s,1H),7.16(d,1H),7.02-6.95(m,2H),6.84(s,1H),3.86(s,3H),3.34-3.27(m,3H),3.21(s,3H),2.90-2.86(m,2H),1.72-1.61(m,2H)以及1.15(d,6H)。
LCMS:m/z 440.2(M+H)+(ES+)。
实施例156：3-甲氧基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺
向3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺(中间体P34)(72mg，469.98μmoL，1.2当量)于THF(1mL)中的溶液添加t-BuONa(38mg，391.65μmoL，1当量)且将混合物在25℃下搅拌10分钟。然后添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)(163mg，391.65μmoL，1当量)。将所得混合物在70℃下搅拌10分钟。在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(15.13mg，9％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ10.34(br s,1H),8.17(d,1H),7.97(br s,1H),7.24(d,1H),7.14(d,1H),6.94(d,1H),6.76(s,1H),3.88(s,3H),3.37(t,2H),3.26-3.20(m,5H),2.95(t,2H),2.81(t,2H),2.06-2.02(m,2H)以及1.84-1.78(m,2H)。
LCMS:m/z 420.2(M+H)+(ES+)。
实施例157：N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺
向3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺(中间体P34)(60mg，393.30μmoL，1当量)于THF(1mL)中的溶液添加t-BuONa(38mg，393.30μmoL，1当量)。将反应混合物在15℃下搅拌10分钟。然后添加4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A40)(100mg，393.30μmoL，1当量)。将所得混合物在15℃下搅拌20分钟。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：0％-30％，10分钟)纯化残余物以获得粉色固体状的标题化合物(62.33mg，38％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.57(d,2H),7.63(br s,1H),7.40(d,2H),7.00(d,1H),3.37-3.34(m,2H),3.23(s,3H),3.07-3.04(m,2H),2.97(t,H),2.87(t,2H),2.11-2.05(m,2H)以及1.79-1.72(m,2H)。
LCMS:m/z 408.2(M+H)+(ES+)。
实施例158：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-(吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
向吡啶-3-基甲烷磺酰胺(70mg，406.49μmoL，1当量)于THF(5mL)中的溶液添加t-BuONa(39mg，406.49μmoL，1当量)和4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈(中间体A37)(114mg，406.49μmoL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(68mg，37％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.77(d,1H),8.50(d,1H),8.37(s,1H),8.10(s,1H),7.86(brs,1H),7.79(d,1H),7.61-7.45(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.19-7.02(m,1H),4.31(s,2H),3.24-3.18(m,1H)以及1.20-1.06(m,6H)。
LCMS:m/z 454.3(M+H)+(ES+)。
实施例159：N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-(吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
向吡啶-3-基甲烷磺酰胺(60mg，348.42μmoL，1当量)于THF(5mL)中的溶液添加t-BuONa(33mg，348.42μmoL，1当量)和4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A38)(100mg，348.42μmoL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：8％-38％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(70mg，44％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.50(d,1H),8.41(s,1H),8.16(d,1H),7.61(br s,1H),7.50(d,1H),7.33-7.30(m,1H),7.21(d,1H),7.06-7.00(m,2H),6.87(s,1H),4.33(s,2H),3.85(s,3H),3.22-3.17(t,1H)以及1.20-1.04(m,6H)。
LCMS:m/z 459.3(M+H)+(ES+)。
实施例160：N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-(吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
向吡啶-3-基甲烷磺酰胺(70mg，406.49μmoL，1当量)于THF(5mL)中的溶液添加t-BuONa(39mg，406.49μmoL，1当量)和4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)(108mg，406.49μmoL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，11.5分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(65mg，36％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.52(d,1H),8.46(d,1H),8.16(d,1H),7.61(d,1H),7.37-7.34(m,1H),7.17(d,1H),7.10(d,1H),6.97-6.95(m,1H),6.78(s,1H),4.45(s,2H),3.86(s,3H),2.93(t,2H),2.83(t,2H)以及2.07-1.98(m,2H)。
LCMS:m/z 439.3(M+H)+(ES+)。
实施例161：N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-(吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
向吡啶-3-基甲烷磺酰胺(68mg，393.30μmoL，1当量)于THF(2mL)中的溶液添加t-BuONa(38mg，393.30μmoL，1当量)。然后将反应混合物在25℃下搅拌10分钟。添加4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A40)(100mg，393.30μmoL，1当量)于THF(2.5mL)中的溶液。将所得混合物在25℃下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18，250mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：1％-31％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(22.34mg，13％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.57(d,2H),8.49-8.45(m,2H),7.59(d,1H),7.39(d,2H),7.34-7.30(m,1H),6.96(d,1H),4.34(s,2H),2.95(t,2H),2.87(t,2H)以及210-2.05(m,2H)。
LCMS:m/z 427.2(M+H)+(ES+)。
实施例162：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺
将(1-甲基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P31)(180mg，粗制物)和t-BuONa(97mg，1.01mmoL，1当量)于THF(3mL)中的溶液在25℃下搅拌10分钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈(中间体A37)(57mg，201.96μmoL，0.2当量)。将所得混合物在25℃下搅拌30分钟。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini C18，150mm*25mm*5μm，流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN],B％：10％-40％，10.0分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(17.51mg，4％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6+D2O):δ8.70(d,1H),8.00(s,1H),7.74(s,1H),7.17(dd,1H),7.06(dd,1H),3.26-3.15(m,2H),3.10-3.01(m,2H),2.95-2.80(m,2H),2.77-2.72(m,1H),2.67(s,3H),2.45-2.40(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.62-1.51(m,1H)以及1.13(d,6H)。
LCMS:m/z 460.2(M+H)+(ES+)。
实施例163：N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺
将(1-甲基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P31)(180mg，粗制物)和t-BuONa(97mg，1.01mmoL，1当量)于THF(3mL)中的溶液在25℃下搅拌10分钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A38)(58mg，201.96μmoL，0.2当量)。将所得混合物在25℃下搅拌30分钟且然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini C18，150mm*25mm*5μm，流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN],B％：12％-42％，10.0分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(4.92mg，1％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6+D2O):δ8.12(d,1H),7.14-7.11(m,1H),7.04-7.02(m,1H),6.96-6.93(m,1H),6.85-6.83(m,1H),3.86(s,3H),3.30-3.14(m,2H),3.05-2.98(m,3H),2.92-2.83(m,2H),2.63(s,3H),2.60-2.57(m,1H),2.04-2.00(m,1H),1.61-1.57(m,1H)以及1.14(d,6H)。
LCMS:m/z 465.2(M+H)+(ES+)。
实施例164：N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺
将(1-甲基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P31)(180mg，粗制物)和t-BuONa(97mg，1.01mmoL，1当量)于THF(3mL)中的溶液在25℃下搅拌10分钟。然后添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)(54mg，201.96μmoL，0.2当量)。将所得混合物在25℃下搅拌30分钟且然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini C18，150mm*25mm*5μm，流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN],B％：10％-40％，10.0分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(5.47mg，1％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6+D2O):δ8.09(d,1H),7.11(d,1H),7.04(d,1H),6.98(d,1H),6.78(s,1H),3.84(s,3H),3.28-3.21(m,1H),3.15-3.01(m,3H),2.95-2.90(m,1H),2.89-2.86(m,3H),2.84-2.78(m,2H),2.64(s,3H),2.61-2.55(m,1H),2.11-1.96(m,3H)以及1.66-1.55(m,1H)。
LCMS:m/z 445.2(M+H)+(ES+)。
实施例165：N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺
向(1-甲基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P31)(180mg，1.01mmoL，5当量)于THF(2mL)中的溶液添加t-BuONa(97mg，1.01mmoL，5当量)且将混合物在25℃下搅拌10分钟。然后添加THF(1.5mL)中的4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A40)(51mg，201.96μmoL，1当量)。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。在减压下蒸发大部分溶剂。通过制备型HPLC(Phenomenex GeminiC18，150mm*25mm*5μm，流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN),B％：8％-38％，10分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(5.52mg，6％产率，LCMS上100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.55(d,2H),7.41(d,2H),7.40(br s,1H),6.95(d,1H),3.12-3.08(m,2H),2.97-2.85(m,7H),2.75-2.71(m,1H),2.58(s,3H),2.53-2.50(m,1H),2.09-2.00(m,3H)以及1.59-1.57(m,1H)。
LCMS:m/z 433.2(M+H)+(ES+)。
实施例166：3-(N-((4-氟-2-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-6-异丙基-苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N-双(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
步骤A：3-(N-((4-氟-2-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N-双(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将N,N-双(2-甲氧基乙基)-1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体P35)(2.2g，6.87mmoL，1当量)、4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-异丙氧基吡啶(中间体A46)(2.16g，6.87mmoL，1当量)和t-BuONa(659mg，6.87mmoL，1当量)于THF(100mL)中的溶液在25℃下搅拌30分钟。在真空中浓缩反应混合物。通过反相快速色谱法(柱：WelchUltimate XB_C18，41mm*235mm*20/40μm，流动相：[A：水(10mM NH4HCO3)；B：MeCN]；B％：0％-30％，35分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(2.5g，56％产率，LCMS上98％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ11.10(br s,1H),8.06(d,1H),7.79(br s,1H),7.18(d,1H),7.02(d,1H),6.83-6.72(m,2H),6.70(s,1H),5.29-5.23(m,1H),3.83(s,3H),3.64-3.61(m,2H),3.55-3.50(m,4H),3.45-3.40(m,2H),3.28(s,3H),3.14(s,3H),3.03-3.00(m,1H),1.30(d,6H)以及1.09-1.05(m,6H)。
LCMS:m/z 635.4(M+H)+(ES+)。
步骤B：3-(N-((4-氟-2-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N-双(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
向3-(N-((4-氟-2-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N-双(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(2.5g，3.94mmoL，1当量，游离形式)于THF(100mL)中的溶液添加t-BuONa(378mg，3.94mmoL，1当量)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时且然后在真空中浓缩。用异丙基醚(20mL)研磨残余物以获得白色固体状的标题化合物(2.2g，85％产率，LCMS上99％纯度，钠盐)。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.99-7.88(m,1H),7.53-7.40(m,1H),7.15-7.08(m,1H),6.94-6.82(m,2H),6.68(s,1H),6.51-6.44(m,1H),5.28-5.22(m,1H),3.75(s,3H),3.74-3.56(m,6H),3.45-3.38(m,2H),3.29(s,3H),3.17(s,3H),3.12-3.07(m,1H),1.29(d,6H)以及1.20-1.04(m,6H)。
LCMS:m/z 635.1(M+H)+(ES+)。
实施例167：N,N-双(2-甲氧基乙基)-3-(N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
步骤A：N,N-双(2-甲氧基乙基)-3-(N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将N,N-双(2-甲氧基乙基)-1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体P35)(2.56g，7.99mmoL，1当量)和t-BuONa(768mg，7.99mmoL，1当量)于THF(200mL)中的溶液在25℃下搅拌30分钟。然后添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)(3.34g，8.79mmoL，1.1当量)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时且然后在真空中浓缩。通过反相快速色谱法(柱：Welch UltimateXB_C18，41mm*235mm*20/40μm，流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵)；B：MeCN]；B％：0％-30％，35分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(1.35g，29％产率，LCMS上99％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.08(d,1H),7.14-7.11(m,1H),7.07-7.05(m,1H),6.91(d,1H),6.74(s,1H),6.60(s,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),3.64-3.62(m,2H),3.56-3.54(m,4H),3.39-3.37(m,2H),3.28(s,3H),3.14(s,3H),2.89(t,2H),2.71(t,2H)以及1.99-1.94(m,2H)。
LCMS:m/z 587.3(M+H)+(ES+)。
步骤B：N,N-双(2-甲氧基乙基)-3-(N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
向N,N-双(2-甲氧基乙基)-3-(N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(1.35g，2.30mmoL，1当量，游离形式)于THF(20mL)中的溶液添加t-BuONa(221mg，2.30mmoL，1当量)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时且然后在真空中浓缩。用异丙基醚(20mL)研磨残余物以获得白色固体状的标题化合物(1.2g，85％产率，HPLC上99％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.05(d,1H),7.30(br s,1H),7.04(dd,2H),6.92(d,1H),6.76(s,1H),6.48(d,1H),3.85(s,3H),3.75(s,3H),3.64-3.62(m,2H),3.56-3.53(m,4H),3.39-3.37(m,2H),3.29(s,3H),3.15(s,3H),2.87(t,2H),2.73-2.70(m,2H)以及1.98-1.91(m,2H)。
LCMS:m/z 587.1(M+H)+(ES+)。
实施例168：3-(N-((4-氟-2-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-6-异丙基-苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
步骤A：3-(N-((4-氟-2-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
在25℃下向N,N,1-三甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体P36)(1.7g，7.32mmoL，1当量)于THF(20mL)中的溶液添加t-BuONa(703mg，7.32mmoL，1当量)且搅拌0.5小时。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-异丙氧基吡啶(中间体A46)(2.30g，7.32mmoL，1当量)且将所得混合物搅拌0.5小时。在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：Welch Ultimate XB_C18，41mm*235mm*20/40μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：0％-30％，35分钟)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(2.34g，59％产率，HPLC上98％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.03(d,1H),7.65(br s,1H),7.16(d,1H),6.98(d,1H),6.85(d,1H),6.74(s,1H),6.70(s,1H),5.30-5.21(m,1H),3.89(s,3H),3.09-3.03(m,1H),3.00(s,6H),1.30(d,6H)以及1.07(d,6H)。
LCMS:m/z 547.4(M+H)+(ES+)。
步骤B：3-(N-((4-氟-2-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
在25℃下向3-(N-((4-氟-2-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(1.71g，3.13mmoL，1当量，游离形式)于THF(40mL)中的溶液添加t-BuONa(300mg，3.13mmoL，1当量)。然后将混合物搅拌1小时。在真空中浓缩混合物。用MTBE(100mL)研磨残余物。将固体溶解于水(100mL)中且然后冻干以获得白色固体状的标题化合物(1.60g，90％产率，HPLC上99.9％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.95(d,1H),7.37(br s,1H),7.09(d,1H),6.93-6.90(m,2H),6.69(s,1H),6.53(s,1H),5.29-5.22(m,1H),3.83(s,3H),3.15-3.09(m,1H),3.01(d,6H),1.29(d,6H)以及1.05(d,6H)。
LCMS:m/z 547.3(M+H)+(ES+)。
实施例169：3-(N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
将N,N,1-三甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体P36)(6.59g，28.39mmoL，0.9当量)和t-BuONa(3.33g，34.70mmoL，1.1当量)于THF(200mL)中的溶液在16℃下搅拌0.5小时。然后添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)(8.4g，31.54mmoL，1当量)。将反应混合物在16℃下搅拌0.5小时且然后过滤。用MeCN(125mL)洗涤滤饼。然后将固体溶解于H2O(100mL)中并过滤。将滤液冻干以获得白色固体状的标题化合物(8.02g，49％产率，LCMS上99.54％纯度，Na盐)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.02(d,1H),7.42(br s,1H),7.10-7.02(m,2H),6.89(dd,1H),6.74(s,1H),6.59(s,1H),3.84(d,6H),3.02(d,6H),2.87(t,2H),2.72(t,2H)以及1.97-1.90(m,2H)。
LCMS:m/z 499.3(M+H)+(ES+)。
实施例170：1-环丙基-N-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
将7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A34)(60mg，0.232mmol)和((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)酰胺(中间体P37)(80mg，0.239mmol)悬浮于MeCN(2mL)中且将混合物加热至50℃持续1小时。在真空中除去MeCN。将残余物溶解于DMSO(2mL)中并通过碱性制备型HPLC纯化。浓缩含有产物的级分后，分离无色固体状的游离酸(55mg，50％)。将此固体溶解于0.1M NaOH水溶液(1.17mL，1当量)中且冷冻干燥过夜以提供无色固体状的标题化合物(50mg，43％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.09-8.03(m,1H),7.70(d,J＝9.9Hz,1H),7.32(s,1H),6.94(s,1H),6.90(d,J＝9.3Hz,1H),6.79(s,1H),6.31-6.24(m,1H),3.87(s,3H),3.76-3.66(m,1H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.02(p,J＝7.5Hz,2H),1.08-1.00(m,2H),0.99-0.90(m,2H)。
LCMS；m/z 472.2(M+H)+(ES+)；470.0(M-H)-(ES-)。
实施例171：1-环丙基-N-((7-环丙基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
根据1-环丙基-N-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(实施例170)的一般程序自((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)(4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)酰胺(中间体P37)和7-环丙基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A47)制备以提供白色固体状的标题化合物(36mg，39％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d,J＝5.3Hz,1H),7.70(d,J＝2.3Hz,1H),7.24(s,1H),6.90(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),6.74(d,J＝1.3Hz,1H),6.54(s,1H),6.28(d,J＝2.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.76-3.67(m,1H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.73(t,J＝7.5Hz,2H),1.98(p,J＝7.6Hz,2H),1.90-1.80(m,1H),1.08-1.01(m,2H),0.98-0.92(m,2H),0.90-0.84(m,2H),0.67-0.59(m,2H)。
LCMS；m/z 494.1(M+H)+(ES+)。
实施例172：1-环丁基-N-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
将7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A34)(154mg，0.596mmol)溶解于DCM(5mL)中。添加饱和NaHCO3水溶液(3mL)，然后添加三光气(70mg，0.236mmol)于DCM(1mL)中的溶液。将两相混合物在室温下搅拌1小时。然后通过穿过疏水玻璃料干燥有机相并在真空中浓缩以提供黄色固体状的粗4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(85mg，50％)，其不经进一步纯化即使用。
将1-环丁基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体P38)(60mg，0.298mmol)溶解于无水THF(2mL)中且添加叔丁醇钠(2M于THF中)(160μL，0.320mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后添加4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(85mg，0.298mmol)于THF(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。然后在真空中除去溶剂，将残余物溶解于DMSO(2mL)中并通过碱性制备型HPLC纯化。分离无色固体状的游离酸，将其溶解于0.1MNaOH水溶液(0.8mL，0.08mmoL，1当量)中且将溶液冷冻干燥以提供无色固体状的标题化合物(37mg，24％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.04(d,J＝5.1Hz,1H),7.77-7.72(m,1H),7.33(s,1H),6.94(d,J＝4.6Hz,1H),6.90(d,J＝9.3Hz,1H),6.80(s,1H),6.32-6.29(m,1H),4.82(p,J＝8.3Hz,1H),3.86(s,3H),2.91(t,J＝7.4Hz,2H),2.76(t,J＝7.7Hz,2H),2.49-2.41(m,2H),2.39-2.31(m,2H),2.00(p,J＝7.6Hz,2H),1.83-1.70(m,2H)。
LCMS；m/z 486.1(M+H)+(ES+)；484.3(M-H)-(ES-)。
实施例173：1-(1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-基)-N-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
根据1-环丁基-N-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(实施例172)的一般程序自1-(1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体P39)和7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A34)制备以提供无色固体状的标题化合物(60mg，37％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.07(d,J＝5.5Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),7.34(s,1H),6.96(d,J＝4.6Hz,1H),6.90(d,J＝9.3Hz,1H),6.81(s,1H),6.30(q,J＝2.1Hz,1H),3.87(s,3H),2.95(t,J＝7.0Hz,4H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),2.64(s,2H),1.99(p,J＝7.6Hz,2H),1.82(p,J＝7.0Hz,2H),1.44(s,6H)。
LCMS；m/z 543.1(M+H)+(ES+)；541.0(M-H)-(ES-)。
实施例174：2-异丙氧基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)乙烷磺酰胺钠盐
将2-异丙氧基乙烷磺酰胺(50mg，0.299mmol)溶解于无水THF(2mL)中。添加叔丁醇钠(2M于THF中)(160μl，0.320mmol)且将混合物在室温下搅拌30分钟。添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A48)(80mg，0.299mmol)于THF(1mL)中的溶液并将混合物在室温下搅拌2小时。在真空中除去THF。将残余物溶解于DMSO(2mL)中且然后通过碱性制备型HPLC纯化以提供无色固体状的2-异丙氧基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)乙烷磺酰胺。将固体溶解于NaOH水溶液(0.1M，0.74mL，1当量)中且将溶液冷冻干燥过夜以提供无色固体状的标题化合物(30mg，22％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.10(d,J＝5.3Hz,1H),7.13-7.02(m,3H),7.00(d,J＝5.3Hz,1H),6.81(s,1H),3.86(s,3H),3.57-3.48(m,3H),3.14-3.06(m,2H),2.90(t,J＝7.4Hz,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),1.99(p,J＝7.5Hz,2H),1.07(d,J＝6.1Hz,6H)。
LCMS；m/z 434.2(M+H)+(ES+)；432.1(M-H)-(ES-)。
实施例175：2-异丙氧基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)乙烷磺酰胺钠盐
根据2-异丙氧基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)乙烷磺酰胺钠(实施例174)的一般程序自2-异丙氧基乙烷磺酰胺和4-(4-异氰酸基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A49)和2-异丙氧基乙烷磺酰胺制备以提供白色固体状的标题化合物(22mg，16％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.09(d,J＝5.3Hz,1H),7.20(s,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),6.96(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),6.77(d,J＝1.3Hz,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),3.86(s,3H),3.65-3.47(m,3H),3.20-3.09(m,4H),1.07(d,J＝6.1Hz,6H)。
LCMS；m/z 436.1(M+H)+(ES+)；434.4(M-H)-(ES-)。
实施例221：1-环丙基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
将1-环丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体P29)(516mg，2.76mmol)溶解于THF(20mL)中，并且添加THF(1.52mL，3.04mmol)中的2M叔丁醇钠。在1小时后，添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A39)(810mg，3.04mmol)且将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物蒸发至干燥，再溶解于DMSO(5mL)中并通过RP快速C18上色谱法(40g柱筒，5-50％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化以提供1-环丙基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(830mg，1.83mmol)。将固体用0.1M氢氧化钠水溶液(18.30mL，1.83mmol)溶解并且将所获得的溶液冷冻干燥以提供白色固体状的标题化合物(837mg，63％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.04(d,J＝5.3Hz,1H),7.70(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),6.75(s,1H),6.28(d,J＝2.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.71(tt,J＝7.6,3.9Hz,1H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),1.95(p,J＝7.5Hz,2H),1.08-0.91(m,4H)。
LCMS；m/z 454.3(M+H)+(ES+)；452.1(M-H)-(ES-)。
实施例176-220和222-323的化合物通过与上文所概述的方法类似的方法合成。
表2：1H NMR和MS数据
实施例-生物学研究
NLRP3和细胞焦亡
已充分确认，NLRP3的活化导致细胞焦亡并且这种特征在临床疾病的表现方面起重要作用(Yan-gang Liu等人,Cell Death&Disease,2017,8(2),e2579；Alexander Wree等人,Hepatology,2014,59(3),898-910；Alex Baldwin等人,Journal of MedicinalChemistry,2016,59(5),1691-1710；Ema Ozaki等人,Journal of InflammationResearch,2015,8,15-27；Zhen Xie和Gang Zhao,Neuroimmunology Neuroinflammation,2014,1(2),60-65；Mattia Cocco等人,Journal of Medicinal Chemistry,2014,57(24),10366-10382；T.Satoh等人,Cell Death&Disease,2013,4,e644)。因此，预期NLRP3的抑制剂将阻断细胞焦亡以及从细胞释放促炎性细胞因子(例如IL-1β)。
THP-1细胞：培养和制备
使THP-1细胞(ATCC#TIB-202)生长于含有L-谷氨酰胺的RPMI(Gibco#11835)中，其中补充有1mM丙酮酸钠(Sigma#S8636)和青霉素(100单位/ml)/链霉素(0.1mg/ml)(Sigma#P4333)于10％胎牛血清(FBS)(Sigma#F0804)中。使细胞以常规方式传代且生长至汇合(约106个细胞/ml)。在实验当天，收获THP-1细胞且再悬浮于RPMI培养基(不含FBS)中。然后对细胞计数且通过台盼蓝(Sigma#T8154)检查存活力(>90％)。制备适当稀释液以获得625,000个细胞/ml的浓度。向此稀释的细胞溶液添加LPS(Sigma#L4524)以获得1μg/ml最终测定浓度(FAC)。将40μl最终制剂等分至96孔板的每个孔中。将由此制备的板用于化合物筛选。
THP-1细胞焦亡测定
化合物筛选遵循以下逐步测定方法。
1.将含有1.0μg/ml LPS的THP-1细胞(25,000个细胞/孔)接种于经聚-D-赖氨酸(VWR#734-0317)涂覆的96孔黑壁透明底细胞培养板中的40μl RPMI培养基(不含FBS)中
2.将5μl化合物(8点半对数稀释，使用10μM最高剂量)或媒介物(DMSO 0.1％FAC)添加至适当孔中
3.在37℃和5％CO2下孵育3小时
4.将5μl尼日利亚菌素(nigericin)(Sigma#N7143)(FAC 5μM)添加至所有孔
5.在37℃和5％CO2下孵育1小时
6.在孵育期结束时，使板在300×g下旋转3分钟且除去上清液
7.然后添加50μl刃天青(resazurin)(Sigma#R7017)(FAC 100μM刃天青于不含FBS的RPMI培养基中)且将板在37℃和5％CO2下再孵育1-2小时
8.在Envision读数器中在Ex 560nm和Em 590nm下读取板
9.将IC50数据拟合至非线性回归方程(log抑制剂对应答-可变斜率4-参数)
96孔板图谱
所进行的细胞焦亡测定的结果以THP IC50汇总于下表3中。
人全血IL1β释放测定
对于全身性递送，当化合物存在于血流内时抑制NLRP3的能力至关重要。为此，根据以下方案研究多种化合物在人全血中的NLRP3抑制活性。
从志愿者供体组的健康供体获得肝素锂管中的人全血。
1.使含有1μg/ml LPS的80μl全血在96孔透明底细胞培养板(Corning#3585)中析出
2.将10μl化合物(8点半对数稀释，使用10μM最高剂量)或媒介物(DMSO 0.1％FAC)添加至适当孔中
3.在37℃、5％CO2下孵育3小时
4.将10μl尼日利亚菌素(Sigma#N7143)(10μM FAC)添加至所有孔
5.在37℃、5％CO2下孵育1小时
6.在孵育期结束时，使板在300×g下旋转5分钟以使细胞沉淀且除去20μl上清液并添加至96孔v底板用于IL-1β分析(注意：含有上清液的这些板可储存在-80℃下以供后期分析)
7.根据制造商的方案(Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1药盒AL220F-5000)测量IL-1β
8.将IC50数据拟合至非线性回归方程(log抑制剂对应答-可变斜率4-参数)
人全血测定的结果以HWB IC50汇总于下表3中。
表3：NLRP3抑制活性(≤0.5μM＝‘++++’，≤1μM＝‘+++’，≤5μM＝‘++’，≤10μM＝‘+’，未测定＝‘ND’)。
PK方案
在雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River,UK,250-350g；或Vital RiverLaboratory Animal Technology Co Ltd，北京，中国，7-9周龄)中测定药物动力学参数。将动物在研究期间单独圈养且维持在12小时光照/黑暗循环下。动物可自由获得食物和水。
对于静脉内施用，将化合物配制为呈2mL/kg给药体积的水或DMSO:PBS[10:90]中的溶液且经由尾静脉施用。对于经口施用，将化合物配制为呈5mL/kg给药体积的DMSO:水[10:90]中的溶液且经口施用。
在给药后8个时间点中的每个(0.083小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8h以及24小时)或在给药后12个时间点中的每个(0.03小时、0.1小时、0.17小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时以及24小时)或给药前和在给药后9个时间点中的每个(0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时以及24小时)从每个动物采集连续血液样品(约120-300μL)。使样品保持在冰上不长于30分钟，然后离心(10,000rpm(8,385g)3分钟；或离心5,696rpm(3,000g)15分钟)以产生血浆。在生物分析之前将血浆冷冻于干冰上。使用Dotmatics或Phoenix WinNonlin 6.3软件根据LC-MS/MS数据产生PK参数。
表4：PK数据(静脉内施用)
表5：PK数据(经口施用)
如根据表3中所呈现的结果显而易见，出人意料地，尽管本发明的化合物相对于先前技术化合物具有结构差异，但本发明的化合物在细胞焦亡测定中且特别是在人全血测定中显示较高水平的NLRP3抑制活性。
如根据表4和5中所呈现的结果显而易见，与先前技术化合物相比，本发明的化合物显示有利的药物动力学性质，例如半衰期T1/2、曲线下面积AUC、清除率Cl和/或生物利用度。特别地，根据药物动力学数据显而易见的是，本发明的化合物特别适于局部施用途径。
应理解，上文仅通过实施例阐述本发明。所述实施例并不意图限制本发明的范围。可在不背离本发明的范围和精神的情况下进行各种修改和实施方案，本发明的范围和精神仅由以下权利要求书限定。

Claims (22)

1.一种式(I)化合物：
其中：
Q选自O或S；
R1为饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链，或包括环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S，并且其中R1含有1至30个不为氢的原子；并且
R2为在α位被单价杂环基团或单价芳族基团取代的环状基团，其中所述杂环或芳族基团的环原子直接连接至所述环状基团的环原子，其中所述杂环或芳族基团可任选地被取代，其中所述环状基团可任选地被进一步取代，并且其中R2含有10至50个不为氢的原子；
其中在任选取代的基团或部分中：
(i)每个氢原子可任选地被独立地选自以下的基团替代：卤基；-CN；-NO2；-N3；-Rβ；-OH；-ORβ；-Rα-卤基；-Rα-CN；-Rα-NO2；-Rα-N3；-Rα-Rβ；-Rα-OH；-Rα-ORβ；-SH；-SRβ；-SORβ；-SO2H；-SO2Rβ；-SO2NH2；-SO2NHRβ；-SO2N(Rβ)2；-Rα-SH；-Rα-SRβ；-Rα-SORβ；-Rα-SO2H；-Rα-SO2Rβ；-Rα-SO2NH 2；-Rα-SO2NHRβ；-Rα-SO2N(Rβ)2；-Si(Rβ)3；-O-Si(Rβ)3；-Rα-Si(Rβ)3；-Rα-O-Si(Rβ)3；-NH2；-NHRβ；-N(Rβ)2；-N(O)(Rβ)2；-N+(Rβ)3；-Rα-NH2；-Rα-NHRβ；-Rα-N(Rβ)2；-Rα-N(O)(Rβ)2；-Rα-N+(Rβ)3；-CH O；-CORβ；-COOH；-COORβ；-OCORβ；-Rα-CHO；-Rα-CORβ；-Rα-COOH；-Rα-COORβ；-Rα-OCORβ；-C(＝NH)Rβ；-C(＝NH)NH2；-C(＝NH)NHRβ；-C(＝NH)N(Rβ)2；-C(＝NRβ)Rβ；-C(＝NRβ)NHRβ；-C(＝NRβ)N(Rβ)2；-C(＝NOH)Rβ；-C(N2)Rβ；-Rα-C(＝NH)Rβ；-Rα-C(＝NH)NH2；-Rα-C(＝NH)NHRβ；-Rα-C(＝NH)N(Rβ)2；-Rα-C(＝NRβ)Rβ；-Rα-C(＝NRβ)NHRβ；-Rα-C(＝NRβ)N(Rβ)2；-Rα-C(＝NOH)Rβ；-Rα-C(N2)Rβ；-NH-CHO；-NRβ-CHO；-NH-CORβ；-NRβ-CORβ；-CONH2；-CONHRβ；-CON(Rβ)2；-Rα-NH-CHO；-Rα-NRβ-CHO；-Rα-NH-CORβ；-Rα-NRβ-CORβ；-Rα-CONH2；-Rα-CONHRβ；-Rα-CON(Rβ)2；-O-Rα-OH；-O-Rα-ORβ；-O-Rα-NH2；-O-Rα-NHRβ；-O-Rα-N(Rβ)2；-O-Rα-N(O)(Rβ)2；-O-Rα-N+(Rβ)3；-NH-Rα-OH；-NH-Rα-ORβ；-NH-Rα-NH2；-NH-Rα-NHRβ；-NH-Rα-N(Rβ)2；-NH-Rα-N(O)(Rβ)2；-NH-Rα-N+(Rβ)3；-NRβ-Rα-OH；-NRβ-Rα-ORβ；-NRβ-Rα-NH2；-NRβ-Rα-NHRβ；-NRβ-Rα-N(Rβ)2；-NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2；-NRβ-Rα-N+(Rβ)3；-N(O)Rβ-Rα-OH；-N(O)Rβ-Rα-ORβ；-N(O)Rβ-Rα-NH2；-N(O)Rβ-Rα-NHRβ；-N(O)Rβ-Rα-N(Rβ)2；-N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2；-N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3；-N+(Rβ)2-Rα-OH；-N+(Rβ)2-Rα-ORβ；-N+(Rβ)2-Rα-NH2；-N+(Rβ)2-Rα-NHRβ；-N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2；或-N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2；和/或
(ii)连接至同一原子的任何两个氢原子可任选地被独立地选自以下的π键合的取代基替代：氧代基(＝O)、＝S、＝NH或＝NRβ；和/或
(iii)在同一任选取代的基团或部分内连接至相同或不同原子的任何两个氢原子可任选地被独立地选自以下的桥接取代基替代：-O-、-S-、-NH-、-N＝N-、-N(Rβ)-、-N(O)(Rβ)-、-N+(Rβ)2-或-Rα-；
其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基在其主链中含有1至6个原子，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个杂原子N、O或S替代，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个-CH2-基团可任选地被一个或多个-N(O)(Rβ)-或-N+(Rβ)2-基团替代，并且其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或多个卤基和/或-Rβ基团取代；并且
其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，或者其中连接至同一氮原子的任何两个或三个-Rβ可与其所连接的氮原子一起形成C2-C7环状基团，并且其中任一-Rβ可任选地被一个或多个C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、-O(C3-C7卤代环烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4卤代烷基)、-COO(C1-C4烷基)、-COO(C1-C4卤代烷基)、卤基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、氧代基(＝O)或4至6元杂环基团取代；
具有限制条件(i)至(vi)中的至少一项：
(i)限制条件为α-取代的环状基团进一步在α’位被取代并且可任选地被进一步取代；限制条件为R1不为取代的或未取代的苯基；并且限制条件为R2的α-取代的环状基团的α’位的取代基不为-CN、-CH3、-COOH或-COOEt；或者
(ii)限制条件为α-取代的环状基团进一步在α’位被取代并且可任选地被进一步取代；限制条件为R1不为未取代的甲基、未取代的环丙基、未取代的环己基或取代的或未取代的苯基；并且限制条件为R2的α-取代的环状基团的α’位的取代基不为-CN；或者
(iii)限制条件为α-取代的环状基团进一步在α’位被取代并且可任选地被进一步取代；限制条件为R1不为取代的或未取代的苯基；限制条件为R2的α-取代的环状基团的α’位的取代基不为-CN；并且限制条件为R2的α-取代的环状基团不为吡唑-5-基或异噁唑-4-基；或者
(iv)限制条件为R2为在α和α’位以及至少一个另一位置被取代且任选地被进一步取代的5元或6元环状基团；并且限制条件为所述5元或6元环状基团不为吡唑-5-基、1,2-二氢吡唑-3-酮-4-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、1,4-二氢吡啶-2-基、4H-1,2,4-三嗪-5-酮-4-基、3H-喹唑啉-4-酮-3-基或1,4-二氧桥-喹喔啉-2-基；或者
(v)限制条件为R2为在α和α’位被取代且任选地被进一步取代的5元或6元环状基团；并且限制条件为所述5元或6元环状基团不为吡唑-5-基、咪唑-5-基、异噁唑-4-基、1,2-二氢吡唑-3-酮-4-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、1,4-二氢吡啶-2-基、4H-1,2,4-三嗪-5-酮-4-基、3H-喹唑啉-4-酮-3-基或1,4-二氧桥-喹喔啉-2-基；或者
(vi)限制条件为R2为在2位和6位被取代且任选地被进一步取代的6元环状基团；并且限制条件为所述6元环状基团不为1,4-二氢吡啶-2-基、4H-1,2,4-三嗪-5-酮-4-基、3H-喹唑啉-4-酮-3-基或1,4-二氧桥-喹喔啉-2-基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为环状基团，其中所述环状基团可任选地被取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为4至10元环状基团，其中所述环状基团可任选地被取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为C1-C15烷基、C2-C15烯基或C2-C15炔基，其均可任选地被取代，并且其均可任选地在其碳骨架中包括一个、两个或三个杂原子N、O或S。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤基；-CN；-N3；-Rβ；-OH；-ORβ；-SO2Rβ；-NH2；-NHRβ；-N(Rβ)2；-Rα-NH2；-Rα-NHRβ；-Rα-N(Rβ)2；-CORβ；-COORβ；-OCORβ；-Rα-CORβ；-Rα-COORβ；-Rα-OCORβ；-CONH2；-CONHRβ；-CON(Rβ)2；或氧代基(＝O)；
其中每个-Rα-独立地选自C1-C6亚烷基，其中所述亚烷基的主链中的一个或两个碳原子可任选地被一个或两个杂原子N、O或S替代，并且其中所述亚烷基可任选地被一个或两个卤基和/或-Rβ基团取代；并且
其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中任一-Rβ可任选地被一个、两个或三个C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、卤基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH或氧代基(＝O)基团取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2的α取代的环状基团为5元或6元环状基团，其中所述环状基团可任选地被进一步取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2的所述环状基团α位的所述单价杂环或芳族基团为苯基或5元或6元杂环基团，其均可任选地被取代。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2的所述环状基团α位的所述单价杂环或芳族基团为苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，其均可任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤基、-OH、-NH2、-CN、C1-C3烷基或-O(C1-C3烷基)基团。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R2的所述环状基团进一步被一个或两个独立地选自卤基、-Rδ、-ORδ或-CORδ基团的取代基取代，其中每个Rδ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中每个Rδ任选地进一步被一个或多个卤基取代。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中Q为O。
11.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
12.一种根据权利要求1至11中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1至11中任一项所述的化合物，或权利要求12所述的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述药物组合物为局部药物组合物。
15.权利要求1至11中任一项所述的化合物、或权利要求12所述的药学上可接受的盐、或权利要求13或14所述的药物组合物，其用于药物中。
16.根据权利要求15所述的化合物、药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗或预防疾病、病症或疾患，其中所述疾病、病症或疾患对NLRP3抑制有反应。
17.根据权利要求15所述的化合物、药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗或预防疾病、病症或疾患，其中所述疾病、病症或疾患选自：
(i)炎症；
(ii)自身免疫性疾病；
(iii)癌症；
(iv)感染；
(v)中枢神经系统疾病；
(vi)代谢疾病；
(vii)心血管疾病；
(viii)呼吸系统疾病；
(ix)肝病；
(x)肾病；
(xi)眼病；
(xii)皮肤病；
(xiii)淋巴疾患；
(xiv)心理病症；
(xv)移植物抗宿主病；
(xvi)异常性疼痛；以及
(xvii)已确定个体携带NLRP3中的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
18.根据权利要求15所述的化合物、药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗或预防疾病、病症或疾患，其中所述疾病、病症或疾患选自：
(i)隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)；
(ii)穆-韦二氏综合征(MWS)；
(iii)家族性寒冷型自身炎症性综合征(FCAS)；
(iv)新生儿发作型多系统炎症性疾病(NOMID)；
(v)家族性地中海热(FMF)；
(vi)化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮综合征(PAPA)；
(vii)高免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征(HIDS)；
(viii)肿瘤坏死因子(TNF)受体相关的周期性综合征(TRAPS)；
(ix)全身性幼年型特发性关节炎；
(x)成年发作性斯蒂尔病(AOSD)；
(xi)复发性多发性软骨炎；
(xii)施尼茨勒氏综合征；
(xiii)斯威特氏综合征；
(xiv)白塞氏病；
(xv)抗合成酶综合征；
(xvi)白细胞介素1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)；以及
(xvii)A20单倍剂量不足(HA20)。
19.权利要求1至11中任一项所述的化合物、或权利要求12所述的药学上可接受的盐、或权利要求13或14所述的药物组合物在制造用于治疗或预防疾病、病症或疾患的药物中的用途，其中所述疾病、病症或疾患对NLRP3抑制有反应。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述疾病、病症或疾患选自：
(i)炎症；
(ii)自身免疫性疾病；
(iii)癌症；
(iv)感染；
(v)中枢神经系统疾病；
(vi)代谢疾病；
(vii)心血管疾病；
(viii)呼吸系统疾病；
(ix)肝病；
(x)肾病；
(xi)眼病；
(xii)皮肤病；
(xiii)淋巴疾患；
(xiv)心理病症；
(xv)移植物抗宿主病；
(xvi)异常性疼痛；以及
(xvii)已确定个体携带NLRP3中的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
21.根据权利要求19所述的用途，其中所述疾病、病症或疾患选自：
(i)隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)；
(ii)穆-韦二氏综合征(MWS)；
(iii)家族性寒冷型自身炎症性综合征(FCAS)；
(iv)新生儿发作型多系统炎症性疾病(NOMID)；
(v)家族性地中海热(FMF)；
(vi)化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮综合征(PAPA)；
(vii)高免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征(HIDS)；
(viii)肿瘤坏死因子(TNF)受体相关的周期性综合征(TRAPS)；
(ix)全身性幼年型特发性关节炎；
(x)成年发作性斯蒂尔病(AOSD)；
(xi)复发性多发性软骨炎；
(xii)施尼茨勒氏综合征；
(xiii)斯威特氏综合征；
(xiv)白塞氏病；
(xv)抗合成酶综合征；
(xvi)白细胞介素1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)；以及
(xvii)A20单倍剂量不足(HA20)。
22.一种非用于诊断或治疗疾病的离体或在体外抑制NLRP3的方法，所述方法包括使用权利要求1至11中任一项所述的化合物、或权利要求12所述的药学上可接受的盐、或权利要求13或14所述的药物组合物来抑制NLRP3。
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Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3259253T (pt) 2015-02-16 2020-03-11 Univ Queensland Sulfonilureias e compostos relacionados e uso dos mesmos
BR112018016671A2 (pt) 2016-02-16 2018-12-26 The University Of Queensland sulfonilureias e compostos relacionados e uso do mesmo
EP3851434A1 (en) 2017-01-23 2021-07-21 Genentech, Inc. Chemical compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
JP7072586B2 (ja) 2017-05-24 2022-05-20 ザ ユニバーシティ オブ クィーンズランド 新規な化合物及び使用
WO2019008029A1 (en) * 2017-07-07 2019-01-10 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
HUE057414T2 (hu) 2017-07-07 2022-05-28 Inflazome Ltd Új szulfonamid karboxamid vegyületek
DE102017118230B4 (de) * 2017-08-10 2021-04-22 Christoph Lucks Verfahren zur Analyse und/oder Überwachung von Brücken sowie entsprechendes System und entsprechende Verwendung
BR112020003014A2 (pt) 2017-08-15 2020-07-28 Inflazome Limited sulfonilureias e sulfoniltioureias como inibidores de vnlrp3
WO2019034693A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
AU2018317800A1 (en) * 2017-08-15 2020-02-13 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
EP3668840A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
US11542255B2 (en) 2017-08-15 2023-01-03 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
US12221434B2 (en) 2017-11-09 2025-02-11 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
CN111315733A (zh) * 2017-11-09 2020-06-19 英夫拉索姆有限公司 新颖磺酰胺甲酰胺化合物
GB201721185D0 (en) 2017-12-18 2018-01-31 Nodthera Ltd Sulphonyl urea derivatives
US12168653B2 (en) 2018-03-02 2024-12-17 Inflazome Limited Sulfonamide derivates as NLRP3 inhibitors
EP3759090A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
US11530200B2 (en) 2018-03-02 2022-12-20 Inflazome Limited Compounds
EP3759078A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
WO2019166619A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
EP3759102A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
MA52489A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Inflazome Ltd Nouveaux composés
CN112584899A (zh) 2018-07-03 2021-03-30 诺华股份有限公司 Nlrp调节剂
AU2019306658A1 (en) 2018-07-20 2021-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonimidamide compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
SG11202012159TA (en) 2018-07-20 2021-01-28 Hoffmann La Roche Sulfonylurea compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
GB201902327D0 (en) 2019-02-20 2019-04-03 Inflazome Ltd Novel compounds
MX2021001754A (es) 2018-08-15 2021-04-19 Inflazome Ltd Compuestos de sulfonamidaurea novedosos.
US20230011652A1 (en) 2018-10-24 2023-01-12 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
GB201819083D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Inflazome Ltd Novel compounds
GB201905265D0 (en) 2019-04-12 2019-05-29 Inflazome Ltd Inflammasome inhibition
SI3983387T1 (sl) * 2019-06-12 2024-09-30 NodThera Limited Derivati sulfoniluree in njihove uporabe
EP3986879B1 (en) 2019-06-21 2024-10-02 AC Immune SA Fused 1,2-thiazoles and 1,2-thiazines which act as nlrp3 modulators
US20220289766A1 (en) 2019-08-16 2022-09-15 Inflazome Limited Macrocyclic sulfonylurea derivatives useful as nlrp3 inhibitors
US20220289692A1 (en) 2019-09-06 2022-09-15 Inflazome Limited Nlrp3 inhibitors
MY209754A (en) * 2019-11-12 2025-07-31 Kangbaida Sichuan Biotechnology Co Ltd Amide derivative and preparation method therefore and use thereof in medicine
WO2021111351A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Cadila Healthcare Limited Novel substituted sulfonylurea and sulfoximineurea derivatives
EP4107153A1 (en) 2020-02-18 2022-12-28 Inflazome Limited Compounds
KR20230035031A (ko) 2020-06-05 2023-03-10 킨네이트 바이오파마 인크. 섬유아세포 성장 인자 수용체 키나아제의 억제제
EP4166541A4 (en) * 2020-06-11 2024-09-04 Cisen Pharmaceutical Co.,Ltd Dimethylsulfoximine derivative
WO2021255279A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Ac Immune Sa D i h yd rooxazo le and thiourea derivatives modulating the nlrp3 inflammasome pathway
US20230348437A1 (en) * 2020-07-02 2023-11-02 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
CN116635374B (zh) * 2021-05-10 2025-05-06 康百达（四川）生物医药科技有限公司 酰胺衍生物及其应用
WO2022237782A1 (zh) * 2021-05-10 2022-11-17 成都百裕制药股份有限公司 酰胺衍生物及其应用
AU2022300325A1 (en) * 2021-06-23 2023-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of nlrp3 inhibitors
MX2024003948A (es) * 2021-09-29 2024-06-28 Viva Star Biosciences Suzhou Co Ltd Nuevos compuestos de sulfonilurea sustituidos como inhibidores de la actividad de interleucina-1.
CN115894478B (zh) * 2021-09-30 2025-04-04 杭州民生药物研究院有限公司 一种新型吡啶并吡唑类杂环化合物及其应用
JP7774326B2 (ja) * 2021-12-02 2025-11-21 上▲海▼栖臻医▲薬▼科技有限公司 芳香族化合物、その医薬組成物及びその使用
US20250109126A1 (en) 2021-12-22 2025-04-03 Ac Immune Sa Dihydro-oxazol derivative compounds
AR128498A1 (es) * 2022-02-15 2024-05-15 Hoffmann La Roche Procesos novedosos
WO2023158824A1 (en) * 2022-02-21 2023-08-24 Viva Star Biosciences (Suzhou) Co., Ltd. Novel bicyclic substituted sulfonylurea compounds as inhibitors of interleukin- 1 activity
WO2023211929A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 Vanderbilt University Probes and methods for targeted visualization of nlrp3 inflammasomes
AU2023307538A1 (en) 2022-07-14 2025-01-23 Ac Immune Sa Pyrrolotriazine and imidazotriazine derivatives as modulators of the nlrp3 inflammasome pathway
US20240101563A1 (en) 2022-07-28 2024-03-28 Ac Immune Sa Novel compounds
AR130151A1 (es) * 2022-08-10 2024-11-06 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto heterocíclico
TW202502344A (zh) 2023-06-02 2025-01-16 美商默沙東有限責任公司 作為nod樣受體蛋白3抑制劑之5,6不飽和雙環雜環
GB202319256D0 (en) 2023-12-15 2024-01-31 Amphista Therapeutics Ltd Novel compounds for targeted protein degradation
WO2025133307A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Ac Immune Sa Heterocyclic modulators of the nlrp3 inflammasome pathway
WO2025153532A1 (en) 2024-01-16 2025-07-24 NodThera Limited Nlrp3 inhibitors and glp-1 agonists combination therapies
WO2025153624A1 (en) 2024-01-17 2025-07-24 Ac Immune Sa Imidazo[1,2-d][1,2,4]triazine derivatives for use as inhibitors of the nlrp3 inflammasome pathway
WO2025153625A1 (en) 2024-01-17 2025-07-24 Ac Immune Sa Imidazo[1,2-d][1,2,4]triazine derivatives for use as inhibitors of the nlrp3 inflammasome pathway
WO2025163069A1 (en) 2024-01-31 2025-08-07 Ac Immune Sa Novel compounds
WO2026001614A1 (zh) * 2024-06-26 2026-01-02 拜西欧斯（北京）生物技术有限公司 一种磺酰脲类化合物及其用途

Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB797474A (en) * 1955-07-20 1958-07-02 Boehringer & Soehne Gmbh Sulphonylurea derivatives
GB1146979A (en) * 1965-07-14 1969-03-26 Science Union & Cie New isoindolino-sulphonylurea derivatives and process for preparing them
WO1993004046A1 (en) * 1991-08-19 1993-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
WO1993004045A1 (en) * 1991-08-19 1993-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
EP0610653A1 (en) * 1993-01-08 1994-08-17 New Oji Paper Co., Ltd. Thermosensitive recording material
US5486618A (en) * 1990-12-13 1996-01-23 Basf Aktiengesellschaft Substituted 5-aminopyrazoles
WO1997011057A1 (en) * 1995-09-22 1997-03-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal 1,4-dihydropyridines and 1,4-dihydropyrimidines
EP0885890A1 (en) * 1996-02-26 1998-12-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sulfonylureidopyrazole derivatives
WO2000055126A2 (en) * 1999-03-15 2000-09-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. N-cyanomethylamides as protease inhibitors
WO2002006246A1 (en) * 2000-07-19 2002-01-24 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Dihydroxypyrimidine carboxylic acids as viral polymerase inhibitors
EP1236468A1 (en) * 2001-02-12 2002-09-04 Warner-Lambert Company Sulfonylaminocarbonyl derivatives for the treatment of nuclear factor-kappa B mediated diseases and disorders
WO2002094176A2 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of compounds with combined nep/mp-inhibitory activity on the preparation of medicaments
WO2003031194A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Jujo Thermal Oy Heat-sensitive recording material
WO2003035076A1 (en) * 2001-10-26 2003-05-01 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of hiv integrase
WO2003099805A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-04 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Novel thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
WO2006085815A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Astrazeneca Ab Thiazole derivatives, their process for their preparation and their use in therapy
WO2009065096A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Mechanism-based small-molecule parasite inhibitors
WO2011041694A2 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
PL221813B1 (pl) * 2013-02-22 2016-05-31 Univ Medyczny W Lublinie Pochodne 1-arylo-6-benzenosulfonyloimidazo[1,2-a][1,3,5] triazyny oraz sposób ich otrzymywania
WO2016131098A1 (en) * 2015-02-16 2016-08-25 The University Of Queensland Sulfonylureas and related compounds and use of same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1874788A1 (en) * 2005-04-19 2008-01-09 Ranbaxy Laboratories Limited Monosaccharide derivatives as anti-inflammatory and/or anti-cancer agents
FR3046933B1 (fr) * 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
WO2017189652A1 (en) * 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
HUE057414T2 (hu) * 2017-07-07 2022-05-28 Inflazome Ltd Új szulfonamid karboxamid vegyületek
WO2019034693A1 (en) * 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
EP3668840A1 (en) * 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
BR112020003014A2 (pt) * 2017-08-15 2020-07-28 Inflazome Limited sulfonilureias e sulfoniltioureias como inibidores de vnlrp3
US11542255B2 (en) * 2017-08-15 2023-01-03 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
AU2018317800A1 (en) * 2017-08-15 2020-02-13 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds

Patent Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB797474A (en) * 1955-07-20 1958-07-02 Boehringer & Soehne Gmbh Sulphonylurea derivatives
GB1146979A (en) * 1965-07-14 1969-03-26 Science Union & Cie New isoindolino-sulphonylurea derivatives and process for preparing them
US5486618A (en) * 1990-12-13 1996-01-23 Basf Aktiengesellschaft Substituted 5-aminopyrazoles
WO1993004046A1 (en) * 1991-08-19 1993-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
WO1993004045A1 (en) * 1991-08-19 1993-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
EP0610653A1 (en) * 1993-01-08 1994-08-17 New Oji Paper Co., Ltd. Thermosensitive recording material
WO1997011057A1 (en) * 1995-09-22 1997-03-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal 1,4-dihydropyridines and 1,4-dihydropyrimidines
EP0885890A1 (en) * 1996-02-26 1998-12-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sulfonylureidopyrazole derivatives
WO2000055126A2 (en) * 1999-03-15 2000-09-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. N-cyanomethylamides as protease inhibitors
WO2002006246A1 (en) * 2000-07-19 2002-01-24 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Dihydroxypyrimidine carboxylic acids as viral polymerase inhibitors
EP1236468A1 (en) * 2001-02-12 2002-09-04 Warner-Lambert Company Sulfonylaminocarbonyl derivatives for the treatment of nuclear factor-kappa B mediated diseases and disorders
WO2002094176A2 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of compounds with combined nep/mp-inhibitory activity on the preparation of medicaments
WO2003031194A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Jujo Thermal Oy Heat-sensitive recording material
WO2003035076A1 (en) * 2001-10-26 2003-05-01 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of hiv integrase
WO2003099805A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-04 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Novel thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
WO2006085815A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Astrazeneca Ab Thiazole derivatives, their process for their preparation and their use in therapy
WO2009065096A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Mechanism-based small-molecule parasite inhibitors
WO2011041694A2 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
PL221813B1 (pl) * 2013-02-22 2016-05-31 Univ Medyczny W Lublinie Pochodne 1-arylo-6-benzenosulfonyloimidazo[1,2-a][1,3,5] triazyny oraz sposób ich otrzymywania
WO2016131098A1 (en) * 2015-02-16 2016-08-25 The University Of Queensland Sulfonylureas and related compounds and use of same

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2-(3-Thienyl)-5,6-dihydroxypyrimidine-4-carboxylic acids as inhibitors of HCV NS5B RdRp;Barbara Pacini等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20091101;第19卷(第21期);表2化合物15-24 *
786688-48-0等;CAS：;《STN-Registry数据库》;20041123;1-14 *
A convenient synthesis of sulfonylureas from carboxylic acids and sulfonamides via an in situ Curtius rearrangement;Christopher A. Luckhurst等;《Tetrahedron Letters》;20071014;第48卷(第50期);表1，表5产物1-6，产物21-27 *
A new and efficient approach to the synthesis of 6-amidino-2-oxopurines;Brian L. Booth等;《J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1》;20010101;第1卷(第10期);方案4，方案6化合物9b，9e，11，17，18b *
Design, Synthesis and Biological Activity of Novel Non-Peptidyl Endothelin Converting Enzyme Inhibitors,1-Phenyl-tetrazole-formazan Analogues;Kazuto Yamazaki等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20020101;第12卷(第9期);第1页图1化合物2 *
Discovery of the first SecA inhibitors using structure-based virtual screening;Minyong Li等;《Biochemical and Biophysical Research Communications》;20080207;第368卷(第4期);图2化合物CD09529 *
Novel axially chiral bis-arylthiourea-based organocatalysts for asymmetric Friedel-Crafts type reactions;Eimear M. Fleming等;《Tetrahedron Letters》;20060925;第47卷(第39期);图1化合物7 *
Recent Advances in Discovery and Development of Promising Therapeutics against Hepatitis C Virus NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase;Jim Zhen Wu等;《Mini-Reviews in Medicinal Chemistry》;20050101;第5卷(第12期);方案1化合物3 *
Synthesis and Vasodilator Effects of 3- and 7-Sulfonylurea-1,2,4-Benzothiadiazin-l,l-Dioxides on Rat Aorta;Smail Khelili等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;19950101;第3卷(第5期);方案4化合物18a *
Synthesis of new imidazo[4,5-d][1,3]diazepine derivatives from 5-amino-4-(cyanoformimidoyl)imidazoles;DIAS ALICE W等;《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》;19960101;第33卷(第3期);方案1化合物4a-d *

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Publication number Publication date
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