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CN111132964A - 糖皮质激素受体调节剂 - Google Patents

糖皮质激素受体调节剂 Download PDF

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CN111132964A
CN111132964A CN201880038698.2A CN201880038698A CN111132964A CN 111132964 A CN111132964 A CN 111132964A CN 201880038698 A CN201880038698 A CN 201880038698A CN 111132964 A CN111132964 A CN 111132964A
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CN
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alkyl
cycloalkyl
heterocycloalkyl
aryl
heteroaryl
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Application number
CN201880038698.2A
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杜晓慧
约翰·埃克斯特洛维奇
瓦莱里娅·R·凡廷
柳曜燮
孙大庆
叶秋萍
周海英
川井弘之
贾瑞德·摩尔
约翰尼·法姆
吴克佳
朱柳生
丹尼斯·亚玛西塔
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Oric Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Oric Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

本文描述了糖皮质激素受体调节剂和包含所述化合物的药物组合物。本发明的化合物和组合物可用于治疗癌症和皮质醇增多症。

Description

糖皮质激素受体调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年4月11日提交的系列号为62/484,335的美国临时申请和2017年9月7日提交的系列号为62/555,604的美国临时申请的权益，这些美国临时申请各自通过引用整体并入本文。
背景技术
本领域中对癌症、肿瘤性疾病和皮质醇增多症的有效治疗存在需求。
发明内容
本文提供了式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物和包含所述化合物的药物组合物。本发明的化合物和组合物可用作糖皮质激素受体(GR)调节剂。此外，本发明的化合物和组合物可用于治疗癌症，如前列腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌，以及皮质醇增多症。
本文提供的一些实施方案描述了具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002312661110000011
其中：
Figure BDA0002312661110000012
为
Figure BDA0002312661110000013
Figure BDA0002312661110000014
为单键或双键；
R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-C(R20)2S(O)2R17、-C(O)NR18R19、-S(O)2CH2R17或-S(O)2R1；
R2为氢、卤素、烷基、烯基、-CN、-OR8、-NR8R9、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR8、-OC(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9，其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12b取代；
每个R3和每个R4独立地为卤素或烷基；
R5为氢、烷基或卤代烷基；
R6为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被一个、两个或三个R12c取代；
R7为氢、卤素、-CN、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、-OR8、-NR8R9、环烷基或杂环烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12d取代；
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个R12d取代的杂环烷基；
R10为氢或烷基；
R11为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12f和R12g独立地选自卤素、-CN、烷基、卤代烷基、-OR13、-烷基-OR13、-NR13R14、-烷基-NR13R14、环烷基、-烷基-环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-SR13和-S(O)2NR13R14；其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
每个R13和每个R14独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
或者R13和R14与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环烷基；
每个R15独立地为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
R16为氢、烷基、环烷基或杂环烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、-CN、-OR13、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR13、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-S(O)R15、-SR13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R15和–NR13S(O)2NR13R14的基团取代；
R17为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
R18和R19各自独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12g取代；
R20为氢、卤素、-CN、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、-OR8、-NR8R9、环烷基或杂环烷基；
R1为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代；
m为0、1、2、3或4；且
n为0、1、2或3。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中：
R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-C(R20)2S(O)2R17、-C(O)NR18R19、-S(O)2CH2R17或-S(O)2R1；
R2为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、-CN、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR8、-OC(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12b取代；
每个R3和每个R4独立地为卤素或C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R6为C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R12c取代；
R7为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12d取代；
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个R12d取代的C2-9杂环烷基；
R10为氢或C1-6烷基；
R11为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12f和R12g独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、-C1-6烷基-OR13、-NR13R14、-C1-6烷基-NR13R14、C3-8环烷基、-C1-6烷基-C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-SR13和-S(O)2NR13R14；其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
每个R13和每个R14独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
或者R13和R14与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C2-9杂环烷基；
每个R15独立地为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
R16为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR13、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-S(O)R15、-SR13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R15和–NR13S(O)2NR13R14的基团取代；
R17为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
R18和R19各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12g取代；
R20为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基；
R1为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代；
m为0、1、2、3或4；且
n为0、1、2或3。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-C(R20)2S(O)2R17、-C(O)NR18R19或-S(O)2CH2R17。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19或-C(R20)2S(O)2R17。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，式(I)化合物具有式(II)的结构：
Figure BDA0002312661110000061
其中：
Figure BDA0002312661110000071
为
Figure BDA0002312661110000072
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1a为-NR16C(O)R17。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R16为C1-6烷基或C3-8环烷基，其中C1-6烷基和C3-8环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-C(O)OR13和-S(O)2R15的基团取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R16为未取代的C1-6烷基。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R16为未取代的C3-8环烷基。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R16为未取代的环丙基。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1a为-C(R20)2S(O)2R17。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R20为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R17为C6-10芳基或C2-9杂芳基，并且该C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R17为任选地被一个、两个或三个R12f取代的苯基。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R17为任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R17为任选地被一个、两个或三个R12f取代的C2-9杂芳基。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R17选自吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶，其中吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶任选地被一个、两个或三个R12f取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R17选自吡唑、三唑和吡啶，其中吡唑、三唑和吡啶任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1a为-S(O)2NR18R19。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R18和R19各自独立地为氢、C1-6烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12g取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R18和R19各自独立地为氢、C1-6烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R18为C1-6烷基，且R19为C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，式(I)化合物具有式(III)的结构：
Figure BDA0002312661110000081
Figure BDA0002312661110000091
其中：
Figure BDA0002312661110000092
为
Figure BDA0002312661110000093
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为C6-10芳基或C2-9杂芳基，并且该C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为任选地被一个、两个或三个R12a取代的苯基。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为任选地被一个、两个或三个R12a取代的C2-9杂芳基。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1选自吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶，其中吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶任选地被一个、两个或三个R12a取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1选自吡唑、三唑和吡啶，其中吡唑、三唑和吡啶任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。
在式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R6为任选地被一个、两个或三个R12c取代的苯基。
在式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R6为任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。
在式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R6为被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。
在式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R6为被卤素取代的苯基。
在式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基或-C(O)R11，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C3-8环烷基任选地被一个、两个或三个R12b取代。
在式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2为C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C3-8环烷基被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、-NR13R14和C2-9杂芳基的基团取代。
在式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2为被一个、两个或三个选自卤素、-OR13、-NR13R14和C2-9杂芳基的基团取代的C1-6烷基。
在式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2为C2-6烯基或C3-8环烷基，其中C2-6烯基和C3-8环烷基被C2-9杂芳基取代。
在式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2为-C(O)R11。
在式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R11为C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代。
在式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R11为任选地被一个或两个R12e取代的C2-9杂芳基。
在式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R11为任选地被一个或两个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-8环烷基的基团取代的C2-9杂芳基。
在式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R11选自噻唑和吡啶，其中噻唑和吡啶任选地被一个或两个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-8环烷基的基团取代。
在式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R11选自未取代的噻唑和未取代的吡啶。
在式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R7为氢、卤素或C1-6烷基。
在式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R7为氢。
在式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，m为0。在式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n为0。
在式(I)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R5为氢。
本文还公开了一种药物组合物，其包含本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本文还公开了治疗或预防受试者的癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。本文还公开了一种降低癌症复发的发生率的方法，该方法包括向处于癌症缓解期的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。本文还公开了一种治疗受试者的治疗抗性癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在本文公开的方法的一些实施方案中，所述癌症为三阴性乳腺癌、卵巢癌、去势抗性前列腺癌或双重抗性前列腺癌。在本文公开的方法的一些实施方案中，所述癌症为非小细胞肺癌、透明肾细胞癌、肝细胞癌、黑素瘤或膀胱癌。在本文公开的方法的一些实施方案中，该方法进一步包括向所述受试者施用一种或多种附加治疗剂。在本文公开的方法的一些实施方案中，所述一种或多种附加治疗剂为雄激素受体信号传导抑制剂。在本文公开的方法的一些实施方案中，所述雄激素受体信号传导抑制剂为3,3’-二吲哚基甲烷(DIM)、醋酸阿比特龙、apalutamide、贝氯特来、比卡鲁胺、度他雄胺、爱普列特、恩杂鲁胺、非那雄胺、氟他胺、艾宗特来、酮康唑、N-丁基苯-磺酰胺、尼鲁米特、甲地孕酮、甾族抗雄激素、妥罗特来或其任意组合。在本文公开的方法的一些实施方案中，所述一种或多种附加治疗剂为化疗剂。在本文公开的方法的一些实施方案中，所述化疗剂为顺铂、卡铂、紫杉醇、多西他赛、nab-紫杉醇、吉西他滨、多柔比星、喜树碱、托泊替康、培美曲塞或其组合。在本文公开的方法的一些实施方案中，所述一种或多种附加治疗剂为抗-PD-L1剂或抗-PD1剂、抗-CTLA-4剂、CAR-T细胞疗法、癌症疫苗或IDO-1抑制剂。
本文还公开了一种治疗受试者的皮质醇增多疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在本文公开的方法的一些实施方案中，所述皮质醇增多疾病或病症为库欣综合征。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均为了此处所述的具体目的通过引用并入本文。
具体实施方式
如本文和随附权利要求书中所用的，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，而提及“该细胞”包括提及一个或多个细胞(或多种细胞)和本领域技术人员已知的其等同物，等等。当本文对物理性质如分子量，或化学性质如化学式使用范围时，意在包括该范围及其中具体实施方案的所有组合和子组合。当术语“约”涉及数字或数值范围时，其意指所涉及的数字或数值范围是在实验变异性内(或在统计学实验误差内)的近似值，因此在一些情况下，数字或数值范围将在规定数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(和相关术语，诸如“包括”或“具有”)并非意在排除在其它某些实施方案中，例如，本文所述的任意物质组成、组合物、方法或过程等的实施方案“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。
定义
如本说明书和随附权利要求书中所用的，除非有相反的规定，否则下列术语具有以下所示的含义。
“氨基”是指–NH2基。
“氰基”是指-CN基。
“硝基”是指-NO2基。
“氧杂”是指-O-基。
“氧代”是指＝O基。
“硫代”是指＝S基。
“亚氨基”是指＝N-H基。
“肟基”是指＝N-OH基。
“肼基”是指＝N-NH2基。
“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度、具有1-15个碳原子(例如，C1-C15烷基)的直链或支链的烃链基。在某些实施方案中，烷基包含1-13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1-8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1-5个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1-4个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1-3个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1-2个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1个碳原子(例如，C1烷基)。在其它实施方案中，烷基包含5-15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其它实施方案中，烷基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其它实施方案中，烷基包含2-5个碳原子(例如C2-C5烷基)。在其它实施方案中，烷基包含3-5个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其它实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键与分子的其余部分连接。除非说明书中另有明确规定，否则烷基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“烷氧基”是指通式为-O-烷基的通过氧原子键合的基团，其中烷基为如以上定义的烷基链。
“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳-碳双键且具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2-8个碳原子。在其它实施方案中，烯基包含2-4个碳原子。烯基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基(即丙烯基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另有明确规定，否则烯基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳-碳三键、具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2-8个碳原子。在其它实施方案中，炔基包含2-6个碳原子。在其它实施方案中，炔基包含2-4个碳原子。炔基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有明确规定，否则炔基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不含不饱和度，且具有1-12个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接并且通过单键与基团连接。亚烷基链与分子的其余部分和基团的连接点是通过亚烷基链中的一个碳或通过该链中的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含1-8个碳原子(例如，C1-C8亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1-5个碳原子(例如，C1-C5亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1-4个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1-3个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1-2个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含2-5个碳原子(例如，C2-C5亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含3-5个碳原子(例如，C3-C5亚烷基)。除非在说明书中另有明确规定，否则亚烷基链任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“亚烯基”或“亚烯基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，含有至少一个碳-碳双键，且具有2-12个碳原子。亚烯基链通过单键与分子的其余部分连接并且通过单键与基团连接。在某些实施方案中，亚烯基包含2-8个碳原子(例如，C2-C8亚烯基)。在其它实施方案中，亚烯基包含2-5个碳原子(例如，C2-C5亚烯基)。在其它实施方案中，亚烯基包含2-4个碳原子(例如，C2-C4亚烯基)。在其它实施方案中，亚炔基包含2-3个碳原子(例如，C2-C3亚烯基)。其它实施方案中，亚烯基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8亚烯基)。在其它实施方案中，亚烯基包含2-5个碳原子(例如，C2-C5亚烯基)。在其它实施方案中，亚烯基包含3-5个碳原子(例如，C3-C5亚烯基)。除非在说明书中另有明确规定，否则亚烯基链任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“亚炔基”或“亚炔基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，含有至少一个碳-碳三键，且具有2-12个碳原子。亚炔基链通过单键与分子的其余部分连接并且通过单键与基团连接。在某些实施方案中，亚炔基包含2-8个碳原子(例如，C2-C8亚炔基)。在其它实施方案中，亚炔基包含2-5个碳原子(例如，C2-C5亚炔基)。在其它实施方案中，亚炔基包含2-4个碳原子(例如，C2-C4亚炔基)。在其它实施方案中，亚炔基包含2-3个碳原子(例如，C2-C3亚炔基)。在其它实施方案中，亚炔基包含2个碳原子(例如，C2亚炔基)。在其它实施方案中，亚炔基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8亚炔基)。在其它实施方案中，亚炔基包含3-5个碳原子(例如，C3-C5亚炔基)。除非在说明书中另有明确规定，否则亚炔基链任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“芳基”是指通过从环碳原子上除去氢原子而由芳香族单环或多环烃环系衍生的基团。芳香族单环或多环烃环系仅含有氢和6-18个碳原子，其中该环系中至少一个环是完全不饱和的，即，根据休克尔理论(Hückel theory)，其含有环状、离域的(4n+2)π电子体系。衍生出芳基基团的环系包括但不限于，诸如苯、芴、二氢化茚、茚、四氢化萘和萘等基团。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“芳基”或前缀“芳”(如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。
“芳烷基”是指通式为-Rc-芳基的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。
“芳烯基”是指通式为-Rd-芳基的基团，其中Rd为如上所定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分如上文针对芳基基团所述任选地被取代。芳烯基的亚烯基链部分如上文针对亚烯基基团所述任选地被取代。
“芳炔基”是指通式为-Re-芳基的基团，其中Re为如上所定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分如上文针对芳基基团所述任选地被取代。芳炔基的亚炔基链部分如上文针对亚炔基链所述任选地被取代。
“芳烷氧基”是指通式为-O-Rc-芳基的通过氧原子键合的基团，其中Rc是如上所定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基的芳基部分如上文针对芳基基团所述任选地被取代。
“碳环基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其包括具有3-15个碳原子的稠环或桥环体系。在某些实施方案中，碳环基包含3-10个碳原子。在其它实施方案中，碳环基包含5-7个碳原子。碳环基通过单键与分子的其余部分连接。碳环基是饱和的(即仅含有单一的C-C键)或不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基也被称作“环烷基”。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的碳环基也被称作“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢化萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“碳环基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的碳环基，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。
“碳环基烷基”是指通式为-Rc-碳环基的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基如上所述任选地被取代。
“碳环基炔基”是指通式为-Rc-碳环基的基团，其中Rc是如上所定义的亚炔基链。亚炔基链和碳环基如上所述任选地被取代。
“碳环基烷氧基”是指通式为-O-Rc-碳环基的通过氧原子键合的基团，其中Rc是如上所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基如上所述任选地被取代。
如本文所用的，“羧酸生物电子等排体”是指展现出与羧酸部分相似的物理、生物和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于
Figure BDA0002312661110000211
Figure BDA0002312661110000212
等。
“氘代烷基”是指其中烷基的1个或多个氢原子被氘替代的烷基。
“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代取代基。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤代基团取代的如上定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、2,2,2-三氯乙基、1-氯甲基-2-氯乙基、三溴甲基、二溴甲基、溴甲基、2,2,2-三溴乙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。在一些实施方案中，卤代烷基基团的烷基部分如以上针对烷基所述任选地被取代。
“氟烷基”是指被如上所定义的一个或多个氟代基团取代的如上所定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，氟烷基的烷基部分如以上针对烷基基团所述任选地被取代。
“杂烷基”是指这样的烷基基团，其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在该杂烷基的碳原子处连接至该分子的其余部分。在一个方面，杂烷基是C1-C6杂烷基，其中该杂烷基包含1至6个碳和一个或多个氧、氮(例如–NH-、-N(烷基)-)或硫。除非在说明书中另有明确规定，否则杂烷基链任选地被一个或多个下列取代基所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“杂环基”是指稳定的3-18元非芳香族环基，其包含2-12个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另有明确规定，否则杂环基是单环、双环、三环或四环的环系，任选地包括稠环或桥环体系。杂环基中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季胺化。杂环基是部分或完全饱和的。杂环基通过环中的任何原子与分子的其余部分连接。这样的杂环基基团的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“杂环基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的如上所定义的杂环基，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。
“N-杂环基”或“N-连接的杂环基”是指含有至少一个氮的如上所定义的杂环基，并且其中杂环基与分子的其余部分的连接点是通过杂环基中的氮原子。N-杂环基如上文针对杂环基所述任选地被取代。这样的N-杂环基的实例包括但不限于1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。
“C-杂环基”或“C-连接的杂环基”是指含有至少一个杂原子的如上所定义的杂环基，并且其中杂环基与分子的其余部分的连接点是通过杂环基中的碳原子。C-杂环基如上文针对杂环基所述任选地被取代。这样的C-杂环基的实例包括但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基等。
“杂环基烷基”是指通式为-Rc-杂环基的基团，其中Rc是如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处与烷基连接。杂环基烷基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷基的杂环基部分如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。
“杂环基烷氧基”是指通式为-O-Rc-杂环基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处与烷基连接。杂环基烷氧基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷氧基的杂环基部分如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。
“杂芳基”是指由3-18元芳香族环基衍生的基团，其包含2-17个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。如本文所用的，杂芳基是单环、双环、三环或四环的环系，其中环系的至少一个环是完全不饱和的，即根据休克尔理论，其含有环状、离域的(4n+2)π电子体系。杂芳基包括稠环或桥环体系。杂芳基中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季胺化。杂芳基通过环中的任意原子与分子的其余部分连接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂
Figure BDA0002312661110000241
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂
Figure BDA0002312661110000242
基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂
Figure BDA0002312661110000251
基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基以及噻吩基。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的如上所定义的杂芳基，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上所定义的杂芳基，并且其中杂芳基与分子的其余部分的连接点是通过杂芳基中的氮原子。N-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
“C-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，其中杂芳基与分子的其余部分的连接点是通过杂芳基中的碳原子。C-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
“杂芳基烷基”是指通式为-Rc-杂芳基的基团，其中Rc是如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基连接。杂芳基烷基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂芳基烷基的杂芳基部分如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
“杂芳基烷氧基”是指通式为-O-Rc-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基连接。杂芳基烷氧基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂芳基烷氧基的杂芳基部分如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
在本文所述的一些实施方案中，
Figure BDA0002312661110000261
表示化学部分的连接点。例如，在式(III)化合物
Figure BDA0002312661110000271
中；
Figure BDA0002312661110000272
为
Figure BDA0002312661110000273
并且连接以形成
Figure BDA0002312661110000274
在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，并因此产生了对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。除非另有说明，否则本公开意在涵盖本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则本公开意在同时包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，还意在包括所有可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，诸如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。
本文所述的化合物可以表现出它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以人工富集具有相同原子序数的特定同位素，但原子质量或质量数不同于自然界中主要所见的原子质量或质量数。本发明化合物的所有同位素变化，无论是否是放射性的，均包含在本发明的范围内。例如，氢具有三种天然存在的同位素，表示为1H(氕)、2H(氘)和3H(氚)。氕是氢在自然界中最丰富的同位素。氘的富集可以提供某些治疗优势，如增加的体内半衰期和/或暴露，或者可以提供可用于研究药物消除和代谢的体内路径的化合物。同位素富集的化合物可通过本领域技术人员熟知的常规技术，或通过与本文方案和实施例中所描述的类似的过程，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体来制备。在一些实施方案中，本文所述的化合物含有一种或多种同位素变体(例如，氘、氚、13C和/或14C)。
“互变异构体”是指其中质子可从分子的一个原子移动至同一分子的另一个原子的分子。在某些实施方案中，本文所示的化合物作为互变异构体存在。在可能发生互变异构化的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的准确比例取决于若干种因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
Figure BDA0002312661110000281
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。任一种本文所述化合物的药学上可接受的盐均意在包括任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述化合物优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的、在生物学或其它方面并非不良的且保持游离碱的生物有效性和性质的那些盐。也包括与诸如脂肪族一元和二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等有机酸(包括，例如，乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等)形成的盐。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。也涵盖氨基酸的盐如精氨酸盐、葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M.等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。在一些实施方案中，根据技术人员熟知的方法和技术通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备碱性化合物的酸加成盐。
“药学上可接受的碱加成盐”是指在生物学或其它方面并非不良的、保持游离酸的生物有效性和性质的盐。这些盐通过将无机碱或有机碱添加至游离酸而制备。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐由金属或胺，诸如碱金属和碱土金属或有机胺形成。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。由有机碱衍生的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺、叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、乙二苯胺、N-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人,同上。
如本文所用的，“治疗”或“处理”或“缓解”或“减轻”可互换使用。这些术语是指用于获得有益或所需结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。“治疗益处”意指根除或减轻正在治疗的基础病症。另外，治疗益处也可如下实现：根除或减轻与基础病症相关的一种或多种生理症状，使得在患者中观察到改善，虽然该患者仍患有该基础病症。对于预防获益，在一些实施方案中，将组合物施用于处于发生特定疾病的风险中的患者，或施用于报告了疾病的一种或多种生理学症状的患者，即使尚未对该疾病作出诊断。
“前药”意在表示在一些实施方案中，在生理条件下或通过溶剂分解而转化为本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药在施用给受试者时通常是非活性的，但其在体内通过例如水解而转化为活性化合物。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或缓释的优势(参见，例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。
本文使用的缩写具有其在化学和生物学领域中常规的含义。以下缩写自始至终具有所指出的含义：Na2HPO4＝磷酸氢二钠，AcOH＝乙酸，aq.＝水溶液，NH4Cl＝氯化铵，DCM＝二氯甲烷，DMPU＝1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，ESI＝电喷雾离子化，EtOAc＝乙酸乙酯，g＝克，h＝小时，LCMS＝液相色谱质谱法，LDA＝二异丙基氨基锂，MgSO4＝硫酸镁，m/s＝质荷比，mg＝毫克，MeOH＝甲醇，min＝分钟，NMR＝核磁共振，RT或rt＝室温，sat.＝饱和的，NaHCO3＝碳酸氢钠，NaBH4＝硼氢化钠，Na2CO3＝碳酸钠，NaCl＝氯化钠，Na2SO4＝硫酸钠，Na2S2O3＝硫代硫酸钠，TFA＝三氟乙酸，且THF＝四氢呋喃。
化合物
本文描述了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、
(III)、(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)化合物，其为GR调节剂。这些化合物和包含这些化合物的组合物可用于治疗癌症、肿瘤性疾病和皮质醇增多疾病和病症。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002312661110000301
其中：
Figure BDA0002312661110000311
为
Figure BDA0002312661110000312
Figure BDA0002312661110000313
为单键或双键；
R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-CH2S(O)2R17、-C(O)NR18R19、-C(R20)2S(O)2R17或-S(O)2R1；
R2为氢、卤素、烷基、烯基、-CN、-OR8、-NR8R9、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR8、-OC(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9，其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12b取代；
每个R3和每个R4独立地为卤素或烷基；
R5为氢、烷基或卤代烷基；
R6为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被一个、两个或三个R12c取代；
R7为氢、卤素、-CN、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、-OR8、-NR8R9、环烷基或杂环烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12d取代；
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个R12d取代的杂环烷基；
R10为氢或烷基；
R11为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12f和R12g独立地选自卤素、-CN、烷基、卤代烷基、-OR13、-烷基-OR13、-NR13R14、-烷基-NR13R14、环烷基、-烷基-环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-SR13和-S(O)2NR13R14；其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
每个R13和每个R14独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
或者R13和R14与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环烷基；
每个R15独立地为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
R16为氢、烷基、环烷基或杂环烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、-CN、-OR13、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR13、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-S(O)R15、-SR13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R15和–NR13S(O)2NR13R14的基团取代；
R17为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
R18和R19各自独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12g取代；
R20为氢、卤素、-CN、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、-OR8、-NR8R9、环烷基或杂环烷基；
R1为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代；
m为0、1、2、3或4；且
n为0、1、2或3。
在其它实施方案中，本文提供了具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002312661110000331
其中：
Figure BDA0002312661110000332
为
Figure BDA0002312661110000333
Figure BDA0002312661110000334
为单键或双键；
R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-CH2S(O)2R17、-C(O)NR18R19、-C(R20)2S(O)2R17或-S(O)2R1；
R2为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、-CN、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR8、-OC(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12b取代；
每个R3和每个R4独立地为卤素或C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R6为C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R12c取代；
R7为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12d取代；
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个R12d取代的C2-9杂环烷基；
R10为氢或C1-6烷基；
R11为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12f和R12g独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、-C1-6烷基-OR13、-NR13R14、-C1-6烷基-NR13R14、C3-8环烷基、-C1-6烷基-C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-SR13和-S(O)2NR13R14；其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
每个R13和每个R14独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
或者R13和R14与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C2-9杂环烷基；
每个R15独立地为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
R16为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR13、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-S(O)R15、-SR13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R15和–NR13S(O)2NR13R14的基团取代；
R17为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
R18和R19各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12g取代；
R20为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基；
R1为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代；
m为0、1、2、3或4；且
n为0、1、2或3。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002312661110000351
为单键或双键；
R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-C(R20)2S(O)2R17、-C(O)NR18R19、-S(O)2CH2R17或-S(O)2R1；
R2为-C(O)R11；
每个R3和每个R4独立地为卤素或C1-6烷基；
R5为氢；
R6为任选地被一个、两个或三个R12c取代的C6-10芳基；
R7为氢、卤素或C1-6烷基；
R11为任选地被一个、两个或三个R12e取代的C2-9杂芳基；
每个R12a、R12c、R12e、R12f和R12g独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、C3-8环烷基或-C1-6烷基-C3-8环烷基；
每个R13独立地为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
每个R15独立地为C1-6烷基；
R16为C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-C(O)OR13和-S(O)2R15的基团取代；
R17为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
R18为C1-6烷基或C3-8环烷基；
R19为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12g取代；
R20为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
R1为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代；
m为0；且
n为0。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002312661110000371
为单键或双键；
R1a为-NR16S(O)2R17、-C(R20)2S(O)2R17或-S(O)2R1；
R2为-C(O)R11；
每个R3和每个R4独立地为卤素或C1-6烷基；
R5为氢；
R6为任选地被一个、两个或三个R12c取代的C6-10芳基；
R7为氢、卤素或C1-6烷基；
R11为任选地被一个、两个或三个R12e取代的C2-9杂芳基；
每个R12a、R12c、R12e和R12f独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、C3-8环烷基或-C1-6烷基-C3-8环烷基；
每个R13独立地为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
每个R15独立地为C1-6烷基；
R16为C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-C(O)OR13和-S(O)2R15的基团取代；
R17为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
R20为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
R1为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代；
m为0；且
n为0。在一些实施方案中，
Figure BDA0002312661110000372
为单键或双键；
R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-C(R20)2S(O)2R17、-C(O)NR18R19、-S(O)2CH2R17或-S(O)2R1；
R2为-C(O)R11；
每个R3和每个R4独立地为卤素或C1-6烷基；
R5为氢；
R6为任选地被一个、两个或三个R12c取代的C6-10芳基；
R7为氢、卤素或C1-6烷基；
R11为任选地被一个、两个或三个R12e取代的C2-9杂芳基；
每个R12a、R12c、R12e、R12f和R12g独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、C3-8环烷基或-C1-6烷基-C3-8环烷基；
每个R13独立地为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
每个R15独立地为C1-6烷基；
R16为C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-C(O)OR13和-S(O)2R15的基团取代；
R17为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
R18为C1-6烷基或C3-8环烷基；
R19为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12g取代；
R20为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
R1为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代；
m为0；且
n为0。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002312661110000391
为单键或双键；
R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-C(R20)2S(O)2R17、-C(O)NR18R19、-S(O)2CH2R17或-S(O)2R1；
R2为-C(O)R11；
每个R3和每个R4独立地为卤素或C1-6烷基；
R5为氢；
R6为被卤素取代的苯基；
R7为氢、卤素或C1-6烷基；
R11为任选地被一个、两个或三个R12e取代的C2-9杂芳基；
每个R12e独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13或C3-8环烷基；
每个R13独立地为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素和C1-6卤代烷基的基团取代；
每个R15独立地为C1-6烷基；
R16为C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-C(O)OR13和-S(O)2R15的基团取代；
R17为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
每个R12f独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、C3-8环烷基或-C1-6烷基-C3-8环烷基；其中每个R13独立地为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素和C1-6卤代烷基的基团取代；
R18为C1-6烷基或C3-8环烷基；
R19为C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被烷基取代；
R20为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
R1为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代；
每个R12a独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、C3-8环烷基或-C1-6烷基-C3-8环烷基；其中每个R13独立地为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
m为0；且
n为0。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002312661110000401
为双键；
R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-S(O)2CH2R17或-S(O)2R1；
R2为-C(O)R11；
每个R3和每个R4独立地为卤素或C1-6烷基；
R5为氢；
R6为被卤素取代的苯基；
R7为氢；
R11为任选地被一个、两个或三个R12e取代的C2-9杂芳基；
每个R12e独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13或C3-8环烷基；
每个R13独立地为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个卤素基团取代；
R16为C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13和-C(O)OR13的基团取代；
R17为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
每个R12f独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、C3-8环烷基或-C1-6烷基-C3-8环烷基；其中每个R13独立地为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个卤素取代；
R18为C1-6烷基或C3-8环烷基；
R19为C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被烷基取代；
R1为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代；
每个R12a独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、C3-8环烷基或-C1-6烷基-C3-8环烷基；其中每个R13独立地为氢或C1-6
烷基，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个卤素取代；
m为0；且
n为0。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002312661110000411
为双键；
R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-S(O)2CH2R17或-S(O)2R1；
R2为-C(O)R11；
每个R3和每个R4独立地为卤素或C1-6烷基；
R5为氢；
R6为4-氟-苯基；
R7为氢；
R11为噻唑或吡啶，其中该噻唑或吡啶任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12e独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13或C3-6环烷基；
每个R13独立地为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个氟代取代；
R16为C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13和-C(O)OR13的基团取代；
R17为C3-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、苯基或C2-9杂芳基，其中C3-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、苯基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
每个R12f独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、C3-8环烷基或-C1-6烷基-C3-8环烷基；其中每个R13独立地为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个卤素取代；
R18为C1-3烷基或C3-6环烷基；
R19为苯基或C2-9杂芳基，其中苯基和C2-9杂芳基任选地被烷基取代；
R1为C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环烷基、苯基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环烷基、苯基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代；
每个R12a独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、C3-8环烷基或-C1-6烷基-C3-8环烷基；其中每个R13独立地为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个卤素取代；
m为0；且
n为0。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002312661110000421
为双键；
R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-S(O)2CH2R17或-S(O)2R1；
R2为-C(O)R11；
每个R3和每个R4独立地为卤素或C1-6烷基；
R5为氢；
R6为4-氟-苯基；
R7为氢；
R11为噻唑或吡啶，其中该噻唑或吡啶任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12e独立地为-CF3、甲基、环丙基、Cl、F、甲氧基或-OCF3；
R16为
Figure BDA0002312661110000431
Figure BDA0002312661110000432
R17为丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、四氢吡喃、环丙基、环戊基、环己基、苯基、吡唑、吡啶、噻二唑或三唑，其中R17任选地被一个、两个或三个R12f取代；
每个R12f独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氟代、氯代、甲氧基、甲基环丙基、C1-3氟烷基或OH；
R18为甲基、乙基、环丙基或甲基环丙基；
R19为苯基、吡唑、吡啶、噻二唑或三唑，其中R19任选地被烷基取代；
R1为丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、四氢吡喃、环丙基、环戊基、环己基、苯基、吡唑、吡啶、噻二唑或三唑，其中R1任选地被一个、两个或三个R12a取代；
每个R12a独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氟代、氯代、甲氧基、甲基环丙基、C1-3氟烷基或OH；
m为0；且
n为0。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002312661110000441
为双键；
R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-S(O)2CH2R17或-S(O)2R1；
R2为-C(O)R11；
每个R3和每个R4独立地为卤素或C1-6烷基；
R5为氢；
R6为4-氟-苯基；
R7为氢；
R11为噻唑或吡啶，其中该噻唑或吡啶任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12e独立地为-CF3、甲基、环丙基、Cl、F、甲氧基或-OCF3；
R16为甲基、乙基、环丙基或甲基环丙基；
R17为丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、四氢吡喃、环丙基、环戊基、环己基、苯基、吡唑、吡啶、噻二唑或三唑，其中R17任选地被一个、两个或三个R12f取代；
每个R12f独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氟代、氯代、甲氧基、甲基环丙基、C1-3氟烷基或OH；
R18为甲基、乙基、环丙基或甲基环丙基；
R19为苯基、吡唑、吡啶、噻二唑或三唑，其中R19任选地被烷基取代；
R1为丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、四氢吡喃、环丙基、环戊基、环己基、苯基、吡唑、吡啶、噻二唑或三唑，其中R1任选地被一个、两个或三个R12a取代；
每个R12a独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氟代、氯代、甲氧基、甲基环丙基、C1-3氟烷基或OH；
m为0；且
n为0。
在一些实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000451
在一些实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000452
在一些实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000453
在一些实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000454
在一些实施方案中，本文提供了具有式(Ia)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002312661110000455
其中：
Figure BDA0002312661110000456
为单键或双键；
R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-C(R20)2S(O)2R17、-C(O)NR18R19、-S(O)2CH2R17或-S(O)2R1；
R2为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、-CN、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR8、-OC(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12b取代；
R6为C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R12c取代；
R7为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12d取代；
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个R12d取代的C2-9杂环烷基；
R10为氢或C1-6烷基；
R11为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12f和R12g独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、-C1-6烷基-OR13、-NR13R14、-C1-6烷基-NR13R14、C3-8环烷基、-C1-6烷基-C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-SR13和-S(O)2NR13R14；其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
每个R13和每个R14独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
或者R13和R14与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C2-9杂环烷基；
每个R15独立地为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
R16为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR13、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-S(O)R15、-SR13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R15和–NR13S(O)2NR13R14的基团取代；
R17为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
R18和R19各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12g取代；
R20为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基；且
R1为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代。
在一些实施方案中，式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000481
在一些实施方案中，式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000482
在一些实施方案中，式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000483
在一些实施方案中，式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000484
在一些实施方案中，本文提供了具有式(Ib)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002312661110000491
其中：
R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-C(R20)2S(O)2R17、-C(O)NR18R19、-S(O)2CH2R17或-S(O)2R1；
R2为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、-CN、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR8、-OC(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12b取代；
R6为C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R12c取代；
R7为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12d取代；
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个R12d取代的C2-9杂环烷基；
R10为氢或C1-6烷基；
R11为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12f和R12g独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、-C1-6烷基-OR13、-NR13R14、-C1-6烷基-NR13R14、C3-8环烷基、-C1-6烷基-C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-SR13和-S(O)2NR13R14；其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
每个R13和每个R14独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
或者R13和R14与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C2-9杂环烷基；
每个R15独立地为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
R16为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR13、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-S(O)R15、-SR13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R15和–NR13S(O)2NR13R14的基团取代；
R17为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
R18和R19各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12g取代；
R20为氢、卤素、-CN、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、-OR8、-NR8R9、环烷基或杂环烷基；且
R1为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代。
在一些实施方案中，式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000511
在一些实施方案中，式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000512
在一些实施方案中，式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000513
在一些实施方案中，式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000514
在一些实施方案中，本文提供了具有式(Ic)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002312661110000521
其中：
R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-C(R20)2S(O)2R17、-C(O)NR18R19、-S(O)2CH2R17或-S(O)2R1；
R2为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、-CN、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR8、-OC(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12b取代；
R6为C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R12c取代；
R7为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12d取代；
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个R12d取代的C2-9杂环烷基；
R10为氢或C1-6烷基；
R11为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12f和R12g独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、-C1-6烷基-OR13、-NR13R14、-C1-6烷基-NR13R14、C3-8环烷基、-C1-6烷基-C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-SR13和-S(O)2NR13R14；其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
每个R13和每个R14独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
或者R13和R14与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C2-9杂环烷基；
每个R15独立地为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
R16为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR13、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-S(O)R15、-SR13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R15和–NR13S(O)2NR13R14的基团取代；
R17为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
R18和R19各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12g取代；
R20为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基；且
R1为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代。
在一些实施方案中，式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000541
在一些实施方案中，式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000542
在一些实施方案中，式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000543
在一些实施方案中，式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000551
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-S(O)2R1且R1为任选地被一个、两个或三个R12a取代的C1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-S(O)2R1且R1为被苯基取代的C1-6烷基，其中苯基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-S(O)2R1且R1为被苯基取代的C1-6烷基，其中苯基为未取代的。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-S(O)2R1且R1为被苯基取代的C1-6烷基，其中苯基被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-CH2S(O)2R17、-C(O)NR18R19或-S(O)2CH2R17。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19或-
CH2S(O)2R17。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16C(O)R17或-NR16S(O)2R17。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16S(O)2R17或-S(O)2NR18R19。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-C(O)NR18R19或-S(O)2CH2R17。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16C(O)R17或-C(O)NR18R19。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-CH2S(O)2R17或-S(O)2CH2R17。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16S(O)2R17。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16S(O)2R17且R16为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR13、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-S(O)R15、-SR13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R15和–NR13S(O)2NR13R14的基团取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16S(O)2R17且R16为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-C(O)OR13和-S(O)2R15的基团取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16S(O)2R17且R16为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-C(O)OR13和-S(O)2R15的基团取代，R13为氢或C1-6烷基且R15为C1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16S(O)2R17且R16为
Figure BDA0002312661110000561
Figure BDA0002312661110000562
Figure BDA0002312661110000563
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16S(O)2R17且R16为未取代的C1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16S(O)2R17且R16为-CH3。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16S(O)2R17且R16为未取代的C3-8环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16S(O)2R17且R16为未取代的环丙基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16S(O)2R17且R16为未取代的甲基环丙基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16S(O)2R17且R17为C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16S(O)2R17且R17为任选地被一个、两个或三个R12f取代的苯基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16S(O)2R17且R17为任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16S(O)2R17且R17为任选地被一个、两个或三个R12f取代的C2-9杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16S(O)2R17且R17选自吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶，其中吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶任选地被一个、两个或三个R12f取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-
NR16S(O)2R17且R17选自吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶，其中吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16C(O)R17。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16C(O)R17且R16为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR13、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-S(O)R15、-SR13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R15和–NR13S(O)2NR13R14的基团取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16C(O)R17且R16为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-C(O)OR13和-S(O)2R15的基团取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16C(O)R17且R16为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-C(O)OR13和-S(O)2R15的基团取代，R13为氢或C1-6烷基，且R15为C1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16C(O)R17且R16为
Figure BDA0002312661110000581
Figure BDA0002312661110000582
Figure BDA0002312661110000583
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16C(O)R17且R16为未取代的C1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16C(O)R17且R16为-CH3。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16C(O)R17且R16为未取代的C3-8环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16C(O)R17且R16为未取代的环丙基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16C(O)R17且R17为C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16C(O)R17且R17为任选地被一个、两个或三个R12f取代的苯基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16C(O)R17且R17为任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16C(O)R17且R17为任选地被一个、两个或三个R12f取代的C2-9杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16C(O)R17且R17选自吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶，其中吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶任选地被一个、两个或三个R12f取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-NR16C(O)R17且R17选自吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶，其中吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-C(R20)2S(O)2R17，每个R20独立地为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基，且R17为C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-CH2S(O)2R17。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-CH2S(O)2R17且R17为C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-CH2S(O)2R17且R17为任选地被一个、两个或三个R12f取代的苯基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-CH2S(O)2R17且R17为任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-CH2S(O)2R17且R17为任选地被一个、两个或三个R12f取代的C2-9杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R17选自吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶，其中吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶任选地被一个、两个或三个R12f取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-CH2S(O)2R17且R17选自吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶，其中吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-S(O)2NR18R19。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-S(O)2NR18R19且R18和R19各自独立地为氢、C1-6烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12g取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-S(O)2NR18R19且R18和R19各自独立地为氢、C1-6烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-S(O)2NR18R19，R18为C1-6烷基，且R19为C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-S(O)2NR18R19，R18为C1-6烷基，且R19为任选地被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C6-10芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-S(O)2NR18R19，R18为-CH3，且R19为任选地被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C6-10芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-S(O)2NR18R19，R18为C1-6烷基，且R19为任选地被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C2-9杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-S(O)2NR18R19，R18为-CH3，且R19为任选地被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C2-9杂芳基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-S(O)2CH2R17。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-S(O)2CH2R17且R17为C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-S(O)2CH2R17且R17为任选地被一个、两个或三个R12f取代的苯基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-S(O)2CH2R17且R17为任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-S(O)2CH2R17且R17为任选地被一个、两个或三个R12f取代的C2-9杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R17选自吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶，其中吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶任选地被一个、两个或三个R12f取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-S(O)2CH2R17且R17选自吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶，其中吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-C(O)NR18R19。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-C(O)NR18R19且R18和R19各自独立地为氢、C1-6烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12g取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-C(O)NR18R19且R18和R19各自独立地为氢、C1-6烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-C(O)NR18R19，R18为C1-6烷基，且R19为C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-C(O)NR18R19，R18为C1-6烷基，且R19为任选地被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C6-10芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-C(O)NR18R19，R18为-CH3，且R19为任选地被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C6-10芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-C(O)NR18R19，R18为C1-6烷基，且R19为任选地被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C2-9杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1a为-C(O)NR18R19，R18为-CH3，且R19为任选地被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C2-9杂芳基。
本文涉及以上针对各个变量所描述的基团的任意组合。在整个说明书中，由本领域技术人员选择基团及其取代基，以提供稳定的部分和化合物。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(II)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002312661110000621
其中：
Figure BDA0002312661110000622
为
Figure BDA0002312661110000623
Figure BDA0002312661110000624
为单键或双键；
R2为氢、卤素、烷基、烯基、-CN、-OR8、-NR8R9、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR8、-OC(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9，其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12b取代；
每个R3和每个R4独立地为卤素或烷基；
R5为氢、烷基或卤代烷基；
R6为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被一个、两个或三个R12c取代；
R7为氢、卤素、-CN、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、-OR8、-NR8R9、环烷基或杂环烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12d取代；
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个R12d取代的杂环烷基；
R10为氢或烷基；
R11为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代；
R16为氢、烷基、环烷基或杂环烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、-CN、-OR13、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR13、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-S(O)R15、-SR13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R15和–NR13S(O)2NR13R14的基团取代；
R17为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
每个R12b、R12c、R12d、R12e和R12f独立地选自卤素、-CN、烷基、卤代烷基、-OR13、-烷基-OR13、-NR13R14、-烷基-NR13R14、环烷基、-烷基-环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-SR13和-S(O)2NR13R14；其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
每个R13和每个R14独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
或者R13和R14与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环烷基；
每个R15独立地为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
m为0、1、2、3或4；且
n为0、1、2或3。
在其它实施方案中，本文提供了具有式(II)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002312661110000641
其中：
Figure BDA0002312661110000642
为
Figure BDA0002312661110000643
Figure BDA0002312661110000644
为单键或双键；
R2为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、-CN、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR8、-OC(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12b取代；
每个R3和每个R4独立地为卤素或C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R6为C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R12c取代；
R7为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12d取代；
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个R12d取代的C2-9杂环烷基；
R10为氢或C1-6烷基；
R11为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代；
R16为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR13、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-S(O)R15、-SR13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R15和–NR13S(O)2NR13R14的基团取代；
R17为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
每个R12b、R12c、R12d、R12e和R12f独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、-C1-6烷基-OR13、-NR13R14、-C1-6烷基-NR13R14、C3-8环烷基、-C1-6烷基-C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-SR13和-S(O)2NR13R14；其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
每个R13和每个R14独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
或者R13和R14与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C2-9杂环烷基；
每个R15独立地为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
m为0、1、2、3或4；且
n为0、1、2或3。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002312661110000661
为单键或双键；
R2为-C(O)R11；
每个R3和每个R4独立地为卤素或C1-6烷基；
R5为氢；
R6为任选地被一个、两个或三个R12c取代的C6-10芳基；
R7为氢、卤素或C1-6烷基；
R11为任选地被一个、两个或三个R12e取代的C2-9杂芳基；
每个R12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12f和R12g独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、C3-8环烷基或-C1-6烷基-C3-8环烷基；
每个R13独立地为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
每个R15独立地为C1-6烷基；
R16为C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-C(O)OR13或-S(O)2R15的基团取代；
R17为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
m为0；且
n为0。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002312661110000671
为单键或双键；
R2为-C(O)R11；
每个R3和每个R4独立地为卤素或C1-6烷基；
R5为氢；
R6为被卤素取代的苯基卤素；
R7为氢、卤素或C1-6烷基；
R11为任选地被一个、两个或三个R12e取代的C2-9杂芳基；
每个R12e独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13或C3-8环烷基；
每个R13独立地为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
R16为C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13或-C(O)OR13的基团取代；
R17为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
每个R12f独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、C3-8环烷基或-C1-6烷基-C3-8环烷基；其中每个R13独立地为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素和C1-6卤代烷基的基团取代；
m为0；且
n为0。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002312661110000681
为双键；
R2为-C(O)R11；
每个R3和每个R4独立地为卤素或C1-6烷基；
R5为氢；
R6为被卤素取代的苯基；
R7为氢、卤素或C1-6烷基；
R11为任选地被一个、两个或三个R12e取代的C2-9杂芳基；
每个R12e独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13或C3-8环烷基；
每个R13独立地为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
R16为C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13或-C(O)OR13的基团取代；
R17为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
每个R12f独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、C3-8环烷基或-C1-6烷基-C3-8环烷基；其中每个R13独立地为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个卤素取代；
m为0；且
n为0。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002312661110000682
为双键；
R2为-C(O)R11；
每个R3和每个R4独立地为卤素或C1-6烷基；
R5为氢；
R6为4-氟-苯基；
R7为氢、卤素或C1-6烷基；
R11为噻唑或吡啶，其中该噻唑或吡啶任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12e独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
每个R13独立地为氢或C1-6烷基；
R16为C1-6烷基或C3-8环烷基，其中C1-6烷基和C3-8环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13或-C(O)OR13的基团取代；
R17为C4-6杂环烷基、苯基或C2-9杂芳基，其中C3-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、苯基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
每个R12f独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基或-C1-6烷基-C3-8环烷基；
m为0；且
n为0。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002312661110000691
为双键；
R2为-C(O)R11；
每个R3和每个R4独立地为卤素或C1-6烷基；
R5为氢；
R6为4-氟-苯基；
R7为氢、甲基或氟代；
R11为噻唑或吡啶，其中该噻唑或吡啶任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12e独立地为-CF3或环丙基；
R16为
Figure BDA0002312661110000701
Figure BDA0002312661110000702
R17为四氢吡喃、苯基、吡唑、咪唑、吡啶或三唑，其中R17任选地被一个、两个或三个R12f取代；
每个R12f独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、氟代、氯代、环丙基、甲基环丙基或CHF2、-CF3；
m为0；且
n为0。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002312661110000703
为双键；
R2为-C(O)R11；
每个R3和每个R4独立地为卤素或C1-6烷基；
R5为氢；
R6为4-氟-苯基；
R7为氢；
R11为噻唑或吡啶，其中该噻唑或吡啶任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12e独立地为-CF3或环丙基；
R16为甲基、乙基、环丙基或甲基环丙基；
R17为四氢吡喃、苯基、吡唑、吡啶或三唑，其中R17任选地被一个、两个或三个R12f取代；
每个R12f独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、氟代、氯代、甲基环丙基或-CF3；
m为0；且
n为0。
在一些实施方案中，式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000711
在一些实施方案中，式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000712
在一些实施方案中，式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000713
在一些实施方案中，式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000714
在一些实施方案中，本文提供了具有式(IIa)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002312661110000721
其中：
Figure BDA0002312661110000722
为单键或双键；
R2为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、-CN、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR8、-OC(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12b取代；
R6为C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R12c取代；
R7为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12d取代；
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个R12d取代的C2-9杂环烷基；
R10为氢或C1-6烷基；
R11为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12b、R12c、R12d、R12e和R12f独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、-C1-6烷基-OR13、-NR13R14、-C1-6烷基-NR13R14、C3-8环烷基、-C1-6烷基-C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-SR13和-S(O)2NR13R14；其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
每个R13和每个R14独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
或者R13和R14与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C2-9杂环烷基；
每个R15独立地为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
R16为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR13、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-S(O)R15、-SR13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R15和–NR13S(O)2NR13R14的基团取代；且
R17为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代。
在一些实施方案中，式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000741
在一些实施方案中，式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000742
在一些实施方案中，式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000743
在一些实施方案中，式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000744
在一些实施方案中，本文提供了具有式(IIb)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002312661110000745
其中：
R2为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、-CN、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR8、-OC(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12b取代；
R6为C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R12c取代；
R7为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12d取代；
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个R12d取代的C2-9杂环烷基；
R10为氢或C1-6烷基；
R11为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12b、R12c、R12d、R12e和R12f独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、-C1-6烷基-OR13、-NR13R14、-C1-6烷基-NR13R14、C3-8环烷基、-C1-6烷基-C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-SR13和-S(O)2NR13R14；其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
每个R13和每个R14独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
或者R13和R14与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C2-9杂环烷基；
每个R15独立地为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
R16为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR13、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-S(O)R15、-SR13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R15和–NR13S(O)2NR13R14的基团取代；且
R17为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代。
在一些实施方案中，式(IIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000761
在一些实施方案中，式(IIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000771
在一些实施方案中，式(IIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000772
在一些实施方案中，式(IIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000773
在一些实施方案中，本文提供了具有式(IIc)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002312661110000774
其中：
R2为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、-CN、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR8、-OC(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12b取代；
R6为C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R12c取代；
R7为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12d取代；
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个R12d取代的C2-9杂环烷基；
R10为氢或C1-6烷基；
R11为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12b、R12c、R12d、R12e和R12f独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、-C1-6烷基-OR13、-NR13R14、-C1-6烷基-NR13R14、C3-8环烷基、-C1-6烷基-C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-SR13和-S(O)2NR13R14；其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
每个R13和每个R14独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
或者R13和R14与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C2-9杂环烷基；
每个R15独立地为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
R16为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR13、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-S(O)R15、-SR13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R15和–NR13S(O)2NR13R14的基团取代；且
R17为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代。
在一些实施方案中，式(IIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000791
在一些实施方案中，式(IIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000792
在一些实施方案中，式(IIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000801
在一些实施方案中，式(IIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000802
在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施方案中，R16为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR13、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-S(O)R15、-SR13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R15和–NR13S(O)2NR13R14的基团取代。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施方案中，R16为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-C(O)OR13和-S(O)2R15的基团取代。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施方案中，R16为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-C(O)OR13和-S(O)2R15的基团取代，R13为氢或C1-6烷基，且R15为C1-6烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施方案中，R16为
Figure BDA0002312661110000803
Figure BDA0002312661110000811
在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施方案中，R16为未取代的C1-6烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施方案中，R16为-CH3。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施方案中，R16为未取代的C3-8环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施方案中，R16为未取代的环丙基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施方案中，R17为C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施方案中，R17为任选地被一个、两个或三个R12f取代的苯基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施方案中，R17为任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施方案中，R17为任选地被一个、两个或三个R12f取代的C2-9杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施方案中，R17选自吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶，其中吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶任选地被一个、两个或三个R12f取代。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施方案中，R17选自吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶，其中吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施方案中，R17选自吡唑、三唑和吡啶，其中吡唑、三唑和吡啶任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。
本文涉及以上针对各个变量所描述的基团的任意组合。在整个说明书中，由本领域技术人员选择基团及其取代基，以提供稳定的部分和化合物。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(III)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002312661110000821
其中：
Figure BDA0002312661110000822
为
Figure BDA0002312661110000823
Figure BDA0002312661110000824
为单键或双键；
R1为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代；
R2为氢、卤素、烷基、烯基、-CN、-OR8、-NR8R9、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR8、-OC(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9，其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12b取代；
每个R3和每个R4独立地为卤素或烷基；
R5为氢、烷基或卤代烷基；
R6为芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12c取代；
R7为氢、卤素、-CN、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、-OR8、-NR8R9、环烷基或杂环烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12d取代；
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个R12d取代的杂环烷基；
R10为氢或烷基；
R11为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12a、R12b、R12c、R12d和R12e独立地选自卤素、-CN、烷基、卤代烷基、-OR13、-烷基-OR13、-NR13R14、-烷基-NR13R14、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-SR13和-S(O)2NR13R14；其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
每个R13和每个R14独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
或者R13和R14与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环烷基；
每个R15独立地为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
m为0、1、2、3或4；且
n为0、1、2或3。
在其它实施方案中，本文提供了具有式(III)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002312661110000841
其中：
Figure BDA0002312661110000842
为
Figure BDA0002312661110000843
Figure BDA0002312661110000844
为单键或双键；
R1为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代；
R2为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、-CN、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR8、-OC(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12b取代；
每个R3和每个R4独立地为卤素或C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R6为C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12c取代；
R7为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12d取代；
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个R12d取代的C2-9杂环烷基；
R10为氢或C1-6烷基；
R11为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12a、R12b、R12c、R12d和R12e独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、-C1-6烷基-OR13、-NR13R14、-C1-6烷基-NR13R14、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-SR13和-S(O)2NR13R14；其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
每个R13和每个R14独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
或者R13和R14与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C2-9杂环烷基；
每个R15独立地为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
m为0、1、2、3或4；且
n为0、1、2或3。
在一些实施方案中，式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000861
在一些实施方案中，式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000862
在一些实施方案中，式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000863
在一些实施方案中，式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000864
在一些实施方案中，本文提供了具有式(IIIa)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002312661110000865
其中：
Figure BDA0002312661110000866
为单键或双键；
R1为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代；
R2为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、-CN、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR8、-OC(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12b取代；
R6为C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12c取代；
R7为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12d取代；
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个R12d取代的C2-9杂环烷基；
R10为氢或C1-6烷基；
R11为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12a、R12b、R12c、R12d和R12e独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、-C1-6烷基-OR13、-NR13R14、-C1-6烷基-NR13R14、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-SR13和-S(O)2NR13R14；其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
每个R13和每个R14独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
或者R13和R14与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C2-9杂环烷基；且
每个R15独立地为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。
在一些实施方案中，式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000881
在一些实施方案中，式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000882
在一些实施方案中，式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000883
在一些实施方案中，式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000891
在一些实施方案中，本文提供了具有式(IIIb)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002312661110000892
其中：
R1为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代；
R2为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、-CN、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR8、-OC(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12b取代；
R6为C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12c取代；
R7为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12d取代；
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个R12d取代的C2-9杂环烷基；
R10为氢或C1-6烷基；
R11为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12a、R12b、R12c、R12d和R12e独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、-C1-6烷基-OR13、-NR13R14、-C1-6烷基-NR13R14、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-SR13和-S(O)2NR13R14；其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
每个R13和每个R14独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
或者R13和R14与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C2-9杂环烷基；且
每个R15独立地为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。
在一些实施方案中，式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000901
在一些实施方案中，式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000911
在一些实施方案中，式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000912
在一些实施方案中，式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000913
在一些实施方案中，本文提供了具有式(IIIc)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002312661110000914
其中：
R1为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代；
R2为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、-CN、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR8、-OC(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12b取代；
R6为C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12c取代；
R7为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基
R8和R9各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12d取代；
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个R12d取代的C2-9杂环烷基；
R10为氢或C1-6烷基；
R11为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12a、R12b、R12c、R12d和R12e独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、-C1-6烷基-OR13、-NR13R14、-C1-6烷基-NR13R14、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-SR13和-S(O)2NR13R14；其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
每个R13和每个R14独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
或者R13和R14与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C2-9杂环烷基；且
每个R15独立地为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。
在一些实施方案中，式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000931
在一些实施方案中，式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000932
在一些实施方案中，式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000933
在一些实施方案中，式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，具有以下结构：
Figure BDA0002312661110000934
在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为任选地被一个、两个或三个R12a取代的C6-10芳基。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为任选地被一个、两个或三个R12a取代的苯基。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为未取代的苯基。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被一个、两个或三个选自卤素、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被一个、两个或三个卤素取代的苯基。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被两个卤素取代的苯基。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被一个卤素取代的苯基。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被一个C1-6烷基取代的苯基。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被一个-CH3取代的苯基。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被一个C1-6卤代烷基取代的苯基。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被一个-CF3取代的苯基。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被一个-CN取代的苯基。
在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为任选地被一个、两个或三个R12a取代的C2-9杂芳基。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1选自吡唑、噻唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶，其中吡唑、噻唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶任选地被一个、两个或三个R12a取代。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1选自吡唑、三唑和吡啶，其中吡唑、三唑和吡啶任选地被一个、两个或三个R12a取代。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为未取代的吡唑、三唑或吡啶。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的吡唑。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被一个C1-6烷基取代的吡唑。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被一个-CH3取代的吡唑。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的三唑。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被一个C1-6烷基取代的三唑。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被一个-CH3取代的三唑。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的吡啶。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被一个或两个卤素取代的吡啶。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被一个卤素取代的吡啶。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被一个C1-6烷基取代的吡啶。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被一个-CH3取代的吡啶。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被一个C1-6卤代烷基取代的吡啶。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被一个-CF3取代的吡啶。
在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为任选地被一个、两个或三个R12a取代的C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地被一个、两个或三个R12a取代。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为未取代的环丁基。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为未取代的环戊基。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为未取代的环己基。
在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为任选地被一个、两个或三个R12a取代的C1-6烷基。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被苯基取代的C1-6烷基，其中苯基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被苯基取代的C1-6烷基，其中苯基为未取代的。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为被苯基取代的C1-6烷基，其中苯基被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。
在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基或-C(O)R11，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C3-8环烷基任选地被一个、两个或三个R12b取代。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C3-8环烷基任选地被一个、两个或三个R12b取代。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C3-8环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、-NR13R14和C2-9杂芳基的基团取代。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为任选地被一个、两个或三个选自卤素、-OR13、-NR13R14和C2-9杂芳基的基团取代的C1-6烷基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为被一个、两个或三个选自卤素、-OR13、-NR13R14和C2-9杂芳基的基团取代的C1-3烷基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为被一个、两个或三个选自卤素、-OH和C2-9杂芳基的基团取代的C1-3烷基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为被一个、两个或三个选自卤素、-OH和吡啶的基团取代的C1-3烷基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为任选地被一个、两个或三个选自卤素、-OR13、-NR13R14和C2-9杂芳基的基团取代的C2-6烯基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为被一个C2-9杂芳基取代的C2-6烯基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为被一个吡啶取代的C2-6烯基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为任选地被一个、两个或三个选自卤素、-OR13、-NR13R14和C2-9杂芳基的基团取代的C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为被一个C2-9杂芳基取代的C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为被一个吡啶取代的C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为被一个C2-9杂芳基取代的环丙基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为被一个吡啶取代的环丙基。
在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-C(O)R11。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-C(O)R11且R11为C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-C(O)R11且R11为任选地被一个、两个或三个R12e取代的C2-9杂芳基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-C(O)R11且R11为任选地被一个或两个R12e取代的C2-9杂芳基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-C(O)R11且R11为任选地被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C2-9杂芳基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-C(O)R11且R11选自噻唑和吡啶，其中噻唑和吡啶任选地被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-C(O)R11且R11为任选地被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的噻唑。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-C(O)R11且R11为未取代的噻唑。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-C(O)R11且R11为被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的噻唑。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-C(O)R11且R11为任选地被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的吡啶。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-C(O)R11且R11为未取代的吡啶。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-C(O)R11且R11为被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的吡啶。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-C(O)R11且R11为被一个卤素取代的吡啶。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-C(O)R11且R11为被一个C1-6烷基取代的吡啶。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-C(O)R11且R11为被一个-CH3取代的吡啶。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-C(O)R11且R11为被一个C1-6卤代烷基取代的吡啶。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-C(O)R11且R11为被一个-CF3取代的吡啶。
在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为C6-10芳基、C2-9杂芳基或C2-9杂环烷基，其中C6-10芳基、C2-9杂芳基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R12c取代。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12c取代。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为任选地被一个、两个或三个R12c取代的C6-10芳基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为任选地被一个、两个或三个R12c取代的苯基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为未取代的苯基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为被一个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为被一个卤素取代的苯基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为被一个F取代的苯基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为被一个Cl取代的苯基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为被一个C1-6烷基取代的苯基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为被一个-CH3取代的苯基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为被一个C1-6卤代烷基取代的苯基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为被一个-CF3取代的苯基。
在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R7为氢、卤素或C1-6烷基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R7为氢或C1-6烷基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R7为氢。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R7为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R7为-CH3。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R7为氟代。
在一些实施方案中是式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为氢。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为-CH3。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为-CF3。
在一些实施方案中是式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为2。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为3。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为4。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为2。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0且n为0。
在一些实施方案中是式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为卤素。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为C1-6烷基。
在一些实施方案中是式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为卤素。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为C1-6烷基。
在一些实施方案中是式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0002312661110001032
为单键。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0002312661110001033
为双键。
本文涉及以上针对各个变量所描述的基团的任意组合。在整个说明书中，由本领域技术人员选择基团及其取代基，以提供稳定的部分和化合物。
在一些实施方案中是具有选自以下的结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002312661110001031
Figure BDA0002312661110001041
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在一些实施方案中是具有选自以下的结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002312661110001072
Figure BDA0002312661110001081
Figure BDA0002312661110001091
在一些实施方案中是具有选自以下的结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002312661110001101
Figure BDA0002312661110001111
Figure BDA0002312661110001121
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在一些实施方案中是具有选自以下的结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002312661110001272
Figure BDA0002312661110001281
Figure BDA0002312661110001291
Figure BDA0002312661110001301
在一些实施方案中是具有选自以下的结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002312661110001302
Figure BDA0002312661110001311
Figure BDA0002312661110001321
Figure BDA0002312661110001331
在一些实施方案中是具有选自以下的结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002312661110001341
Figure BDA0002312661110001351
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化合物的制备
本文所述的反应中使用的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从可商购的化学品和/或化学文献中所述的化合物开始制得。“可商购的化学品”从标准商业来源获得，包括Acros Organics(Pittsburgh,PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、ChemserviceInc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、Eastman OrganicChemicals、Eastman Kodak Company(Rochester,NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick,NJ)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond,VA)。
详细描述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或提供了描述该制备的文献参考的合适参考书和论文包括，例如，"Synthetic Organic Chemistry",JohnWiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,"Organic Functional GroupPreparations,"第二版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"Modern SyntheticReactions",第二版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry",第二版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",第四版,Wiley-Interscience,New York,1992。详细描述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或提供了描述该制备的文献参考的其它合适参考书和论文包括，例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G."Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials",第二版、修订版和增补版(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."OrganicChemistry,An Intermediate Text"(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations"第二版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"第四版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编者)"Modern Carbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992Guide to theChemistry of Functional Groups"(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"第七版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry"第二版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:StartingMaterials and Intermediates:An Ullmann's Encyclopedia"(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,共8卷；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,共超过55卷；以及"Chemistry of Functional Groups"John Wiley&Sons,共73卷。
任选地通过可在大多数公共图书馆和大学图书馆中以及通过在线数据库获得的、由美国化学学会(American Chemical Society)化学文摘服务(Chemical AbstractService)编制的已知化学品索引来鉴别具体和类似的反应物(联系American ChemicalSociety，Washington，D.C获取更多细节)。目录中已知但不可商购的化学品任选地由定制化学品合成机构制备，其中许多标准化学品供应机构(例如，上文列举的那些)提供定制合成服务。关于本文所述化合物的药用盐的制备和选择的参考文献为P.H.Stahl和C.G.Wermuth"Handbook of Pharmaceutical Salts",Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002。
在一些实施方案中，本文所述化合物如方案1-9所概述的那样制备。
方案1
Figure BDA0002312661110001491
方案2
Figure BDA0002312661110001492
方案3
Figure BDA0002312661110001501
方案4
Figure BDA0002312661110001511
方案5
Figure BDA0002312661110001512
方案6
Figure BDA0002312661110001521
方案7
Figure BDA0002312661110001522
方案8
Figure BDA0002312661110001531
方案9
Figure BDA0002312661110001532
药物组合物
在某些实施方案中，本文所述化合物作为纯化学品施用。在一些实施方案中，本文所述化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文中也称作药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体的选择基于选定的给药途径和如例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中所述的标准药学实践。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物的其它成分相容且对组合物的接受者(即受试者)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在某些实施方案中，本文提供的化合物是基本上纯的，因为其包含少于约5％、或少于约1％或少于约0.1％的其它有机小分子，如未反应的中间体或在例如合成方法的一个或多个步骤中产生的合成副产物。
合适的口服剂型包括，例如，片剂、丸剂、囊剂，或硬明胶或软明胶、甲基纤维素或另一种易溶于消化道的合适材料的胶囊。在一些实施方案中，使用合适的无毒固体载体，其包括，例如，药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等(参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))。
包含至少一种本文所述化合物的组合物的剂量根据患者(例如人类)的状况，即疾病阶段、总体健康状态、年龄和其它因素而变化。
药物组合物以适合待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将取决于诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的具体形式和给药方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案提供的组合物的量足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，诸如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总生存期，或症状严重程度减轻)。最佳剂量通常采用实验模型和/或临床试验来确定。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
口服剂量的范围通常为约1.0mg至约1000mg，每天1-4次或更多次。
化合物的用途
糖皮质激素受体调节剂
米非司酮是数种核受体的非选择性调节剂。米非司酮在科学文献中曾被称为GR拮抗剂、孕酮受体(PR)拮抗剂、GR部分激动剂、雄激素受体(AR)拮抗剂和AR部分激动剂。在多种激素受体上观察到的活性导致各种不希望的副作用，并且在某些情况下，促发癌症。因此，AR激动作用是在癌症(例如，AR阳性或AR依赖性癌症，包括“去势抗性”前列腺癌(CRPC)、乳腺癌或卵巢癌)治疗中使用的GR拮抗剂的不良特征。与其它激素受体如雄激素受体(AR)的结合降至最小的GR拮抗剂是有效治疗本文所述疾病且副作用减轻所需要的。
本文提供的一些实施方案描述了作为糖皮质激素受体(GR)调节剂的本文公开的化合物。在一些实施方案中，本文公开的化合物改变GR的水平和/或活性。在一些实施方案中，本文公开的化合物是GR拮抗剂。在一些情况下，糖皮质激素受体拮抗剂与受体结合并阻止糖皮质激素受体激动剂结合并引发GR介导的事件，包括转录的调节。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物抑制GR转录激活活性。在一些实施方案中，本文公开的化合物是选择性GR拮抗剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物不是GR激动剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物不是GR部分激动剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物降低细胞中的皮质醇活性并使第二治疗剂更有效。
在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防体重增加(例如，奥氮平诱发的体重增加)、子宫纤维化、酒精中毒、酒精滥用病症、可卡因依赖、双相抑郁症、肾上腺皮质醇增多症、创伤后应激障碍、焦虑性障碍、情绪障碍、高血糖症，并诱发流产。
在一些实施方案中，本文公开的化合物不是雄激素受体(AR)信号传导抑制剂。在这些情况下，本文公开的化合物不会显著调节AR水平和/或活性。在一些实施方案中，本文公开的化合物不是AR激动剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物具有最小化的与雄激素受体(AR)的结合。在一些实施方案中，本文公开的化合物不是部分AR激动剂。在一些实施方案中，与米非司酮相比，本文公开的化合物具有最小化的部分AR激动作用。
在一些实施方案中，本文公开的化合物不是部分AR激动剂或部分GR激动剂。
在一些实施方案中，本文公开的化合物不调节孕酮受体。在一些实施方案中，本文所述的化合物不是孕酮受体(PR)抑制剂。在这些情况下，本文公开的化合物不会显著调节PR水平和/或活性。在一些实施方案中，本文公开的化合物不是PR激动剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物不是PR部分激动剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物不是PR拮抗剂。
在一些实施方案中，本文公开的化合物是选择性抑制剂。在一些实施方案中，在患者中使用本文公开的化合物不会引起或导致阴道出血、痉挛(cramping)、恶心、呕吐、腹泻、头晕、背痛、虚弱、疲倦或其组合。在某些实施方案中，在患者中使用本文公开的化合物不会引起或导致阴道出血。在某些实施方案中，在患者中使用本文公开的化合物不会引起或导致痉挛。在一些实施方案中，在患者中使用本文公开的化合物不会引起或导致变态反应、低血压、意识丧失、呼吸短促、心跳加快或其组合。
CYP抑制
CYP是参与药物代谢的主要酶，约占总代谢的75％。大多数药物直接或通过促进的身体排泄而被CYP灭活。另外，许多物质被CYP生物激活，以形成其活性化合物。在一些情况下，药物通过诱导同工酶的生物合成(酶诱导)或通过直接抑制CYP的活性(酶抑制)来提高或降低各种CYP同工酶的活性。该活性是药物不良相互作用的主要来源，因为CYP酶活性的改变可影响各种药物的代谢和清除。例如，如果一种药物抑制另一种药物的CYP介导的代谢，则第二种药物可在体内积累至毒性水平。因此，在一些情况下，药物相互作用导致必须调整剂量或选择不与CYP系统相互作用的药物。当使用对患者至关重要的药物、具有不良副作用的药物和治疗窗口小的药物时，考虑这类药物相互作用是特别重要的，但是由于药物代谢的改变，任何药物可能会经历血浆浓度的改变。
细胞色素P4502C8(缩写为CYP2C8)是细胞色素P450混合功能氧化酶系统的成员，参与体内异源物质的代谢。CYP2C8参与诸如恩杂鲁胺、紫杉醇和索拉非尼等多种癌症药物的代谢和清除。为了避免由CYP2C8同工型的抑制引起的药物-药物相互作用，低水平的CYP2C8抑制是所期望的。
本文提供的一些实施方案描述了不具有由CYP酶的抑制或诱导引起的在临床上有意义的药物相互作用的GR拮抗剂。在一些实施方案中，该GR拮抗剂不具有由CYP2C8的抑制或诱导引起的在临床上有意义的药物相互作用。在一些实施方案中，本文公开的化合物具有降低的CYP抑制。在一些实施方案中，本文公开的化合物具有降低的CYP2C8抑制。在一些实施方案中，当使用紫杉醇作为底物时，本文公开的化合物对CYP2C8具有<25％的抑制。在一些实施方案中，当使用紫杉醇作为底物时，本文公开的化合物对CYP2C8具有<50％的抑制。在一些实施方案中，当使用紫杉醇作为底物时，本文公开的化合物对CYP2C8具有<60％的抑制。在一些实施方案中，当使用紫杉醇作为底物时，本文公开的化合物对CYP2C8具有<70％的抑制。在一些实施方案中，当使用紫杉醇作为底物时，本文公开的化合物对CYP2C8具有<90％的抑制。在一些实施方案中，本文公开的化合物不抑制CYP2C8。
治疗方法
癌症
一个实施方案提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括向该受试者施用本文提供的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文公开的化合物与第二治疗剂(例如，抗癌剂)联合用于治疗癌症。在一些实施方案中，与单独施用的第二治疗剂(例如，抗癌剂)相比，本文公开的化合物与第二治疗剂(例如，抗癌剂)的组合提供了用于治疗癌症的更有效的初始疗法。在一些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂(例如，抗癌剂)联合用于治疗癌症。在一些实施方案中，与单独施用的一种或多种治疗剂(例如，抗癌剂)相比，本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂(例如，抗癌剂)的组合提供了用于治疗癌症的更有效的初始疗法。
在一些实施方案中，所述癌症是化学抗性癌症、放射抗性癌症、抗激素疗法抗性癌症或治疗难治性癌症。在一些实施方案中，所述癌症是复发的癌症、持续性癌症或复发性癌症。本文提供的另一个实施方案描述了降低癌症复发的发生率的方法。在此在一些实施方案中还提供了用于对治疗抗性癌症进行治疗的方法。
前列腺癌
前列腺癌是美国男性癌症死亡的第二大常见原因，并且每六名美国男性中大约有一人将在有生之年被诊断出患有该疾病。以根除该肿瘤为目标的治疗在30％的男性中是不成功的。
一个实施方案提供了治疗有需要的受试者的前列腺癌的方法，其包括向该受试者施用本文提供的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文公开的化合物与第二治疗剂(例如，抗癌剂)联合用于治疗前列腺癌。在一些实施方案中，与单独施用的第二治疗剂(例如，抗癌剂)相比，本文公开的化合物与第二治疗剂(例如，抗癌剂)的组合提供了用于治疗前列腺癌的更有效的初始疗法。在一些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂(例如，抗癌剂)联合用于治疗前列腺癌。在一些实施方案中，与单独施用的一种或多种治疗剂(例如，抗癌剂)相比，本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂(例如，抗癌剂)的组合提供了用于治疗前列腺癌的更有效的初始疗法。
在一些实施方案中，所述前列腺癌是化学抗性癌症、放射抗性癌症、抗雄激素抗性或难治性癌症。在一些实施方案中，所述前列腺癌是复发的癌症、持续性癌症或复发性癌症。
在一些实施方案中，所述前列腺癌是腺泡状腺癌、萎缩癌、泡沫癌、胶体癌或印戒癌。在一些实施方案中，所述前列腺癌是导管腺癌、移行细胞癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、类癌、小细胞癌，肉瘤癌或肉瘤样癌。在一些实施方案中，所述前列腺癌是转移性去势抗性前列腺癌、双重抗性前列腺癌、去势抗性前列腺癌、激素抗性前列腺癌、雄激素非依赖性或雄激素难治性癌症。
在一些情况下，抗雄激素可用于在其早期阶段治疗前列腺癌。在一些情况下，前列腺癌细胞的增殖和存活依赖于雄激素受体(AR)。一些前列腺癌患者进行物理去势，或者通过单独地或与抗雄激素组合地用阻断睾酮产生的药剂(例如GnRH激动剂)治疗而进行化学去势，该抗雄激素拮抗任何残留睾酮的作用。
在一些情况下，前列腺癌发展为激素难治性状态，其中尽管持续使用雄激素消融或抗雄激素治疗，疾病仍然进展。大多数患者在持续使用雄激素消融或抗雄激素治疗的情况下最终进展成的激素难治性状态被称为“去势抗性”前列腺癌(CRPC)。CRPC与AR的过表达相关。AR在大多数前列腺癌细胞中表达，并且AR的过表达对于前列腺癌细胞的雄激素非依赖性生长是必需且足够的。由雄激素非依赖性生长的发展导致的激素治疗失败是成功治疗晚期前列腺癌的障碍。
虽然少数CRPC确实绕过了对AR信号传导的需要，但是绝大多数CRPC仍保留其对AR信号传导的谱系依赖性，尽管其常常被称为“雄激素非依赖性前列腺癌”或“激素难治性前列腺癌”。
最近获批的靶向雄激素受体(AR)信号传导的疗法如阿比特龙和恩杂鲁胺已被用于治疗CRPC。尽管取得了这些成功，但这些药剂的持续反应受限于通常在6-12个月内发生的获得性抗药性。双重抗性前列腺癌的特征在于肿瘤细胞已经变成去势抗性的并且当用第二代抗雄激素处理时是抗性的。双重抗性前列腺癌细胞的特征在于第二代抗雄激素在抑制肿瘤生长方面缺乏有效性。
在一些实施方案中，当癌细胞过表达雄激素受体(AR)时，发生抗性前列腺癌(例如，双重抗性和去势抗性前列腺癌)。在一些情况下，通过糖皮质激素受体(GR)的信号传导增加补偿了抗性前列腺癌中对雄激素受体信号传导的抑制。当通过GR的活性使AR靶基因的子集的表达恢复时，发生双重抗性前列腺癌。在一些情况下，GR活化负责该靶基因活化。在一些实施方案中，GR转录在易患或患有抗性前列腺癌(例如，双重抗性和去势抗性前列腺癌)的患者中被激活。在一些情况下，癌细胞中的GR上调赋予对抗雄激素的抗性。
本文提供的一些实施方案描述了本文公开的化合物在治疗有需要的受试者的前列腺癌(包括双重抗性前列腺癌和去势抗性前列腺癌)中的用途。在一些实施方案中，有需要的受试者具有升高的肿瘤GR表达。在一些实施方案中，本文公开的化合物也是AR信号传导抑制剂或抗雄激素。
在一些实施方案中，本文公开的化合物与第二治疗剂联合使用。在一些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂联合使用。在一些实施方案中，所述第二或附加药剂是抗癌剂。在某些实施方案中，该抗癌剂可用于AR阳性或AR阴性前列腺癌。
乳腺癌
乳腺癌是美国女性中的癌症的第二大原因。三阴性乳腺癌是所有乳腺癌类型中最具侵袭性且难以治疗的。三阴性乳腺癌是这种疾病的一种形式，其中不存在三种促进大多数乳腺癌生长的受体——雌激素、孕酮和HER-2。由于肿瘤细胞缺乏这些受体，因此针对雌激素、孕酮和HER-2的治疗无效。每年约有40,000名女性被诊断出患有三阴性乳腺癌。据估计，这些女性的肿瘤细胞中有一半以上表达大量的GR。
在一些情况下，GR表达与雌激素受体(ER)阴性早期乳腺癌的不良预后相关。在一些情况下，三阴性乳腺癌细胞中的GR活化启动与抑制化疗诱导的肿瘤细胞死亡相关的抗凋亡基因表达谱。这些癌细胞中的GR活性与化疗抗性和癌症复发增加相关。
本文在一些实施方案中提供了治疗乳腺癌的方法，该方法包括向有需要的受试者施用本文提供的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文公开的化合物与第二治疗剂(例如，化疗剂)联合用于治疗乳腺癌。在一些实施方案中，与单独施用的第二治疗剂(例如，化疗剂)相比，本文公开的化合物与第二治疗剂(例如，化疗剂)的组合提供了用于治疗乳腺癌的更有效的初始疗法。在一些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂(例如，抗癌剂)联合用于治疗乳腺癌。在一些实施方案中，与单独施用的一种或多种治疗剂(例如，抗癌剂)相比，本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂(例如，抗癌剂)的组合提供了用于治疗乳腺癌的更有效的初始疗法。
在一些实施方案中，所述乳腺癌是化学抗性癌症、放射抗性癌症、抗激素疗法抗性癌症或难治性癌症。在一些实施方案中，所述乳腺癌是复发的癌症、持续性癌症或复发性癌症。乳腺癌可包括但不限于导管癌、浸润性导管癌、管状乳腺癌、髓样乳腺癌、粘液乳腺癌、乳头状乳腺癌、筛状乳腺癌、浸润性小叶癌、炎性乳腺癌、原位小叶癌、男性乳腺癌、乳头Paget病、叶状乳腺瘤、复发性和转移性乳腺癌、三阴性乳腺癌或其组合。
在一些实施方案中，所述乳腺癌是复发性和转移性乳腺癌、三阴性乳腺癌或其组合。在一些实施方案中，所述乳腺癌是化学抗性三阴性乳腺癌或雌激素受体(ER)阴性乳腺癌。在一些实施方案中，所述乳腺癌是化学抗性三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，所述乳腺癌是雌激素受体(ER)阴性乳腺癌。在一些实施方案中，所述乳腺癌是GR+三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，所述乳腺癌是GR+雌激素受体(ER)阴性乳腺癌。
本文提供的一些实施方案描述了本文公开的化合物在治疗患者乳腺癌(包括三阴性乳腺癌或ER阴性乳腺癌)中的用途。在一些实施方案中，本文所述的化合物抑制GR的抗凋亡信号传导途径并增加第二化疗剂的细胞毒性功效。在一些实施方案中，本文所述的化合物增强化疗在乳腺癌患者如三阴性乳腺癌患者中的功效。在一些实施方案中，该乳腺癌患者具有升高的肿瘤GR表达。
本文提供的一些实施方案描述了治疗雌激素阳性乳腺癌的方法。在一些情况下，雌激素阳性乳腺癌患者变得对雌激素受体调节剂具有抗性。在一些实施方案中，本文公开的化合物增强雌激素受体调节剂在雌激素阳性乳腺癌患者中的功效。在一些实施方案中，该乳腺癌患者具有升高的肿瘤GR表达。在一些实施方案中，本文所述的GR抑制剂与雌激素受体调节剂联合使用。在一些实施方案中，该雌激素受体调节剂是他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、替勃龙、氟维司群、拉索昔芬、氯米芬、奥美昔芬或奥培米芬。在一些实施方案中，该雌激素受体调节剂是他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、替勃龙或氟维司群。在一些实施方案中，该雌激素受体调节剂是他莫昔芬、雷洛昔芬或托瑞米芬。在某些实施方案中，该雌激素受体调节剂是他莫昔芬。
卵巢癌
卵巢癌是妇科恶性肿瘤死亡的首要原因。一些卵巢癌(例如，高分级浆液性卵巢癌)最初对基于铂的疗法敏感，但复发率仍然很高。
一个实施方案提供了治疗有需要的患者的卵巢癌的方法，其包括向该患者施用本文提供的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该患者具有升高的肿瘤GR表达。在一些实施方案中，本文公开的化合物与第二治疗剂(例如，化疗剂)联合用于治疗卵巢癌。在一些实施方案中，与单独施用的第二治疗剂(例如，化疗剂)相比，本文公开的化合物与第二治疗剂(例如，化疗剂)的组合提供了用于治疗卵巢癌的更有效的初始疗法。在一些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂(例如，抗癌剂)联合用于治疗卵巢癌。在一些实施方案中，与单独施用的一种或多种治疗剂(例如，抗癌剂)相比，本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂(例如，抗癌剂)的组合提供了用于治疗卵巢癌的更有效的初始疗法。
在一些情况下，GR活化增加了卵巢癌(例如，高分级浆液性卵巢癌)中对化疗的抗性。在一些情况下，GR活化显著抑制化疗诱导的卵巢癌细胞中的凋亡。本文在一些实施方案中提供了治疗受试者的卵巢癌的方法，该方法包括用本文公开的化合物治疗受试者以改善对化疗的敏感性。在一些实施方案中，该卵巢癌已经变得对化疗具有抗性。在一些实施方案中，卵巢癌细胞对单独或组合的顺铂、卡铂、紫杉醇、多西他赛、nab-紫杉醇、卡巴他赛、吉西他滨、培美曲塞具有抗性。在一些实施方案中，卵巢癌细胞对单独或组合的顺铂、紫杉醇、卡铂、吉西他滨具有抗性。在一些实施方案中，本文公开的化合物逆转细胞存活效应。
卵巢癌可能包括但不限于上皮卵巢癌，如浆液性上皮卵巢癌、子宫内膜样上皮卵巢癌、透明细胞上皮卵巢癌、粘液性上皮卵巢癌、未分化或不可分类的上皮卵巢癌，难治性卵巢癌，性索-间质肿瘤，Sertoli和Sertoli-Leydig细胞瘤，生殖细胞肿瘤，如无性细胞瘤和非生殖细胞异常肿瘤(nondysgerminomatous tumor)，Brenner瘤、原发性腹膜癌，输卵管癌，或其组合。
非小细胞肺癌
一个实施方案提供了治疗有需要的患者的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，其包括向该患者施用本文提供的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该患者具有升高的肿瘤GR表达。在一些实施方案中，本文公开的化合物与第二治疗剂(例如，化疗剂)联合用于治疗NSCLC。在一些实施方案中，与单独施用的第二治疗剂(例如，化疗剂)相比，本文公开的化合物与第二治疗剂(例如，化疗剂)的组合提供了用于治疗NSCLC的更有效的初始疗法。在一些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂(例如，抗癌剂)联合用于治疗NSCLC。在一些实施方案中，与单独施用的一种或多种治疗剂(例如，抗癌剂)相比，本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂(例如，抗癌剂)的组合提供了用于治疗NSCLC的更有效的初始疗法。
皮质醇增多症/库欣病
一个实施方案提供了治疗有需要的患者的皮质醇增多症或库欣病的方法，其包括向该患者施用本文提供的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
库欣病的类型包括但不限于复发性库欣病、难治性库欣病、持续性库欣病、内源性库欣病、自发性皮质醇增多症、促肾上腺皮质激素依赖性、促肾上腺皮质激素非依赖性或其组合。
皮质醇增多症的原因可包括但不限于长期暴露于皮质醇、产生过量皮质醇的肿瘤、导致皮质醇过度产生的肿瘤，或其组合。
联合治疗
在一些实施方案中，本文公开的化合物与至少第二治疗剂如化疗或免疫疗法联合使用。在一些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂联合使用。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂是顺铂、卡铂、环磷酰胺、卡培他滨、吉西他滨、紫杉醇、nab-紫杉醇、六甲蜜胺、多西他赛、表柔比星、美法仑、甲氨蝶呤、米托蒽醌、伊沙匹隆、异环磷酰胺、伊立替康、艾立布林、依托泊苷、多柔比星、脂质体多柔比星、喜树碱、培美曲塞、托泊替康、长春瑞滨、长春碱、柔红霉素、氟尿嘧啶、丝裂霉素、噻替派、长春新碱、依维莫司、维利帕尼(veliparib)、glembatumumab vedotin、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗或其任意组合或任何盐。在一些实施方案中，顺铂、卡铂、紫杉醇、多西他赛、nab-紫杉醇、卡巴他赛、吉西他滨、培美曲塞或其任意组合或任何盐。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂是吉西他滨。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂是卡铂。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂是顺铂。在一些实施方案中，所述第二或附加药剂是紫杉醇。在一些实施方案中，本文公开的化合物与吉西他滨和卡铂联合使用。在一些实施方案中，本文公开的化合物与卡铂和顺铂联合使用。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂是抗-PD-L1剂。在某些实施方案中，该抗-PD-L1剂是阿特朱单抗(atezolizumab)(MPDL3280A)或avelumab。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂是抗-PD1剂。在某些实施方案中，该抗-PD1剂是纳武单抗或permbrolizumab。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂是抗-CTLA-4剂。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂是CAR-T细胞疗法。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂是癌症疫苗。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂是IDO-1抑制剂。
在一些实施方案中，所述第二或附加药剂是AR信号传导抑制剂或抗雄激素。在某些实施方案中，该AR信号传导抑制剂是AR拮抗剂。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂选自非那雄胺、度他雄胺、阿法雌二醇、醋酸环丙孕酮、螺内酯、达那唑、孕三烯酮、酮康唑、醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺、apalutamide、达那唑、孕三烯酮、达那唑、辛伐他汀、氨鲁米特、阿托伐他汀、辛伐他汀、孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、螺内酯、屈螺酮、雌二醇、乙炔雌二醇、己烯雌酚、缀合的马雌激素、布舍瑞林、地洛瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林、曲普瑞林、阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克或其任意组合或任何盐。在一些实施方案中，所述第二或附加治疗剂选自氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、螺内酯、坎利酮、屈螺酮、酮康唑、托匹芦胺、西咪替丁或其任意组合或任何盐。在一些实施方案中，所述AR信号传导抑制剂是3,3'-二吲哚基甲烷(DIM)、醋酸阿比特龙、apalutamide、贝氯特来、比卡鲁胺、度他雄胺、爱普列特、恩杂鲁胺、非那雄胺、氟他胺、艾宗特来、酮康唑、N-丁基苯-磺酰胺、尼鲁米特、甲地孕酮、甾族抗雄激素、妥罗特来或其任意组合。在一些实施方案中，所述AR信号传导抑制剂是氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺或甲地孕酮。在其它实施方案中，所述雄激素受体信号传导抑制剂是恩杂鲁胺和apalutamide。在一些实施方案中，所述AR信号传导抑制剂是apalutamide。在其它实施方案中，所述AR信号传导抑制剂是恩杂鲁胺。
在一些实施方案中，所述抗癌剂是米托蒽醌、雌莫司汀、依托泊苷、长春碱、卡铂、长春瑞滨、紫杉醇、柔红霉素、依达比星(darubicin)、表柔比星、多西他赛、nab-紫杉醇、卡巴他赛、培美曲塞或多柔比星。在一些实施方案中，所述抗癌剂是紫杉醇、柔红霉素、依达比星、表柔比星、多西他赛、卡巴他赛或多柔比星。在某些实施方案中，所述抗癌剂是多西他赛。
根据本公开内容，其它实施方案和用途对本领域技术人员将是显而易见的。下列实施例仅作为多个实施方案的示例提供，而不应以任何方式解释为限制本发明。
实施例
I.化学合成
除非另有说明，否则试剂和溶剂按照从商业供应商处收到时那样使用。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧敏感的合成转化。产率并未优化。反应时间是近似值，并且未优化。除非另有说明，否则柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行。
实施例1：((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-甲苯磺酰基-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(1)
Figure BDA0002312661110001661
步骤A：8-氧代-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯(1a)
Figure BDA0002312661110001662
将碳酸二乙酯(567.7g，4.81mmol)和1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(75g，0.481mol)在无水THF(300mL)中的溶液添加到氢化钠(矿物油中60％，48g，1.2mol)在无水THF(500mL)中的悬浮液中。将混合物在搅拌下回流3h后，将其冷却至0℃，用AcOH(pH 7)中和，并用水稀释。将溶液用EtOAc萃取，合并的有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(1a)(76.2g，70％)。m/z(ESI,+ve ion)＝250.96[M+Na]+。
步骤B：(S)-8-((1-(二乙基氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-7-甲酸乙酯(1b)
Figure BDA0002312661110001671
将(S)-2-氨基-N,N-二乙基-3-甲基丁酰胺(33g，0.145mol)、分子筛(6.0g，
Figure BDA0002312661110001672
)和浓盐酸(2mL)依次添加到8-氧代-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯(1a)(50g，0.29mol)的甲苯(400mL)溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌16h后，将其过滤，将残余物用DCM洗涤，并将滤液在真空下蒸发。通过在中性氧化铝上的柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(1b)(28.7g，51％)。
步骤C：(S)-8-氧代-7-(3-氧代丁基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯(1c)
Figure BDA0002312661110001673
将(S)-8-((1-(二乙基氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-7-甲酸乙酯(1b)(25.0g，65.4mmol)、Cu(OAc)2·H2O(1.19g，6.54mmol)在丙酮(250mL)中的混合物在室温下搅拌30min，添加甲基乙烯基酮(13.93g，0.196mmol)，并将混合物在室温下搅拌3天。真空除去所有挥发性物质，并将残余物用10％乙酸水溶液稀释。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用DCM萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(1c)(15.4g，67％)。
步骤D：(S)-6-氧代-4,6,7,8-四氢-1H-螺[萘-2,2'-[1,3]二氧戊环]-8a(3H)-甲酸乙酯(1d)
Figure BDA0002312661110001681
将吡咯烷(0.734g，10.3mmol)和AcOH(0.62g，10.3mmol)添加到(S)-8-氧代-7-(3-氧代丁基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯(1c)(15.4g，51.7mmol)的甲苯(160mL)溶液中。在100℃下搅拌2h后，使反应混合物冷却至室温并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(1d)(12.2g，84％)。
步骤E：(S,Z)-7-(羟基亚甲基)-6-氧代-4,6,7,8-四氢-1H-螺[萘-2,2'-[1,3]二氧戊环]-8a(3H)-甲酸乙酯(1e)
Figure BDA0002312661110001682
在-78℃下，将(S)-6-氧代-4,6,7,8-四氢-1H-螺[萘-2,2'-[1,3]二氧戊环]-8a(3H)-甲酸乙酯(1d)(11.9g，42.5mmol)的醚(80mL)溶液添加到在乙醚(200mL)中的六甲基二硅氮化锂(255mL，255mmol)中。20min后，添加2,2,2-三氟乙基甲酸酯(54.4g，0.425mol)。将反应在-78℃下搅拌2h，然后使其缓慢升温至室温。用饱和NH4Cl猝灭反应，并用DCM萃取。分离有机相，用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物(1e)(13.0g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。m/z(ESI,+ve ion)＝306.85[M-H]-。
步骤F：(S)-1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-四氢螺[苯并[f]吲唑-6,2'-[1,3]二氧戊环]-4a(5H)-甲酸乙酯(1f)
Figure BDA0002312661110001691
向(S,Z)-7-(羟基亚甲基)-6-氧代-4,6,7,8-四氢-1H-螺[萘-2,2'-[1,3]二氧戊环]-8a(3H)-甲酸乙酯(1e)(13.0g，42.2mmol)在乙酸(90mL)中的悬浮液中添加乙酸钠(3.81g，46.4mmol)和4-氟苯基肼(7.2g，44.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，并用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，并减压浓缩。所得到的油通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1f)(13g，91％)。m/z(ESI,+ve ion)＝398.65[M+H]+。
步骤G：(S)-1-(4-氟苯基)-6-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(1g)
Figure BDA0002312661110001692
向(S)-1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-四氢螺[苯并[f]吲唑-6,2'-[1,3]二氧戊环]-4a(5H)-甲酸乙酯(1f)(13g，32.7mmol)的丙酮(140mL)溶液中添加4N HCl水溶液(140mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液碱化，并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(1g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。m/z(ESI,+ve ion)＝354.85[M+H]+。
步骤H：(4aS)-1-(4-氟苯基)-6-羟基-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(1h)
Figure BDA0002312661110001693
在0℃下，向(S)-1-(4-氟苯基)-6-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(1g)(11.6g，32.8mmol)的MeOH(450mL)溶液中添加NaBH4(2.24g，59mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h，然后用水猝灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到作为非对映异构体混合物的标题化合物(1h)(9.4g，74.3％)。m/z(ESI,+ve ion)＝356.72[M+H]+。
步骤I：(4aS)-1-(4-氟苯基)-6-(对甲苯基硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(1i)
Figure BDA0002312661110001701
在0℃下，将三乙胺(682mg，6.75mmol)和甲磺酰氯(307mg，2.70mmol)添加到(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-羟基-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯和(4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-羟基-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(1h)(800mg，2.25mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将混合物搅拌1h后，将其用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，得到粗产物(100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
在室温下，将甲醇钠(365mg，6.75mmol)添加到4-甲基苯硫醇(736mg，6.75mmol)的DMF(10ml)溶液中。将反应混合物搅拌10min后，添加在DMF(5mL)中的以上制备的甲磺酸酯，并将得到的混合物在80℃下搅拌2h。使反应混合物冷却至室温，倒入水中，并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到作为非对映异构体混合物的标题化合物(1i)(580mg，56％)。
m/z(ESI,+ve ion)＝463.38[M+H]+。
步骤J：((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-(对甲苯基硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(1j)和((4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-(对甲苯基硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(2j)
Figure BDA0002312661110001711
在-78℃和N2下，将2-溴吡啶(405mg，2.58mmol)直接添加到在无水醚(5mL)中的n-BuLi(己烷中1.6M)中。在-78℃下将反应混合物搅拌45min后，逐滴添加(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-(对甲苯基硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯和(4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-(对甲苯基硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(1i)(200mg，0.43mmol)在无水醚(5ml)中的溶液。在-78℃下搅拌30min后，将混合物用饱和NaHCO3猝灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-(对甲苯基硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(1j)(100mg，47％，极性较低的异构体)和((4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-(对甲苯基硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(2j)(70mg，33％，极性较高的异构体)。m/z(ESI,+ve ion)＝496.27[M+H]+。
步骤K：((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-甲苯磺酰基-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(1)
Figure BDA0002312661110001712
将3-氯苯过氧甲酸(85％,78mg，0.38mmol)添加到((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-(对甲苯基硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(1j)(95mg，0.19mmol)的DCM(8mL)溶液中。在室温下搅拌1h后，将反应混合物用饱和NaHCO3猝灭，并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈黄色固体的((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-甲苯磺酰基-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(1)(37mg，37％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.65(1H,br d,J＝4.4Hz),7.78-7.86(2H,m),7.75(2H,br d,J＝8.1Hz),7.38-7.51(3H,m),7.36(2H,br d,J＝8.1Hz),7.28(1H,br s),7.14(2H,br t,J＝8.5Hz),6.44(1H,s),4.12(1H,br d,J＝16.5Hz),3.33-3.53(1H,m),3.12(1H,br d,J＝13.3Hz),2.92(1H,br d,J＝16.5Hz),2.54-2.68(1H,m),2.47(3H,s),2.39-2.45(2H,m),2.07-2.20(1H,m),1.69-1.82(1H,m)；m/z(ESI,+ve ion)＝528.3[M+H]+。
实施例2：((4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-甲苯磺酰基-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(化合物2)
Figure BDA0002312661110001721
在室温下，将3-氯苯过氧甲酸(85％,57mg，0.28mmol)添加到((4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-(对甲苯基硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(2j)(70mg，0.14mmol)的DCM(8mL)溶液中。将反应搅拌1h后，将其用饱和NaHCO3猝灭，并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈黄色固体的((4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-甲苯磺酰基-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(2)(38mg，53％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.36(1H,d,J＝4.6Hz),7.79-7.85(2H,m),7.71(2H,d,J＝8.2Hz),7.52-7.58(2H,m),7.51(1H,s),7.42(1H,br t,J＝6.7Hz),7.33(2H,br d,J＝8.1Hz),7.24-7.26(2H,m),6.36(1H,s),3.97(1H,d,J＝16.9Hz),3.39(1H,br d,J＝12.8Hz),3.20(1H,br t,J＝12.3Hz),2.86(1H,d,J＝17.0Hz),2.55-2.65(1H,m),2.48(3H,s),2.24-2.38(2H,m),2.01(1H,t,J＝13.0Hz),1.73-1.86(1H,m)；m/z(ESI,+ve ion)＝528.3[M+H]+。
实施例3：((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(3)
Figure BDA0002312661110001731
步骤A：(4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-((甲基磺酰基)氧基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(3a)
Figure BDA0002312661110001732
向(4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-羟基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(1h)(6.00g，16.8mmol，根据1HNMR，反式:顺式＝60:40，与甲苯共沸)的DCM(150mL)溶液中添加三乙胺(7.04mL，50.6mmol)。将反应混合物冷却至0℃后，滴加甲磺酰氯(1.69mL，21.9mmol)。使反应升温至室温，并在相同温度下搅拌1h。将反应用水猝灭，并用DCM萃取(x2)。将有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到橙色发泡固体，将其通过硅胶色谱法纯化(330g SiO2，30％-100％EtOAc/己烷，梯度洗脱)，依次得到标题化合物(反式异构体，在含50％EtOAc的己烷中Rf＝0.42，3.90g，53％)(3a)和另一非对映异构体(顺式异构体，在含50％EtOAc的己烷中Rf＝0.3，2.56g，35％)，其为白色固体。
步骤B：(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(3b)
Figure BDA0002312661110001741
在室温和Ar下，向搅拌的氢化钠(在矿物油中60％，120mg，3.0mmol)在DMF(4mL)中的悬浮液中加入1-甲基吡唑-4-硫醇(343mg，3.0mmol)。将混合物在室温下搅拌至气体析出停止(约5min)。向制备的硫醇化物溶液中加入(4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-((甲基磺酰基)氧基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(3a)(434mg，1mmol)的DMF(2mL)溶液，并将得到的混合物在55℃下加热1h。冷却至室温后，将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中，并萃取(3×EtOAc)。将合并的有机层洗涤(水，2×盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(40g SiO2，50％至80％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈白色泡沫状固体的(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(3b)(319mg，70％)。m/z(ESI,+ve ion)＝453.3[M+H]+。
步骤C：((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(3c)
Figure BDA0002312661110001742
在0℃下，向搅拌的(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(3b)(319mg，0.70mmol)的乙醚(10mL)溶液中添加氢化铝锂(在THF中1.0M，0.85mL，0.85mmol)。观察到气体析出，反应混合物变成白色混浊悬浮液。将混合物在0℃下搅拌10min，然后加入EtOAc(约15mL)直至反应变为澄清的均相。让其升温至室温并搅拌20min。反应变成白色混浊悬浮液，并加水。将悬浮液通过小Celite垫过滤，将有机相洗涤(2×水，盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，得到呈白色固体的((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(3c)(290mg，100％)。m/z(ESI,+ve ion)＝411.1[M+H]+。
步骤D：(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲醛(3d)
Figure BDA0002312661110001751
在室温下，向搅拌的((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(290mg，0.70mmol)(3c)的DCM(10mL)溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(314mg，0.74mmol)，并将混合物搅拌20min。用饱和NaHCO3水溶液和10％Na2S2O3水溶液猝灭反应。将混合物在室温下搅拌15min并萃取(3×DCM)。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(24g SiO2，70％至100％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈白色固体的(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲醛(3d)(231mg，80％)。m/z(ESI,+ve ion)＝409.1[M+H]+。
步骤E：((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(3e)
Figure BDA0002312661110001752
在-78℃下，将正丁基锂溶液(己烷中1.6M，0.46mL，0.73mmol)添加到含有乙醚(2.0mL)的烧瓶中，然后逐滴添加2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(0.10mL，0.81mmol)，并将得到的混合物在-78℃下搅拌45min。向制得的芳基锂溶液中逐滴加入(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲醛(3d)(50mg，0.12mmol)的THF(1.2mL)溶液，并在-78℃下搅拌30min。通过加水(8mL)猝灭反应。移除干冰浴，并将混合物搅拌10min。然后加入少量饱和NH4Cl水溶液，并将溶液萃取(3×EtOAc)。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(12gSiO2，1％至3％MeOH/DCM，梯度洗脱)纯化残余物得到呈灰白色固体的((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(3e)(43mg，63％)。m/z(ESI,+ve ion)556.2[M+H]+。
步骤F：((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(3f)
Figure BDA0002312661110001761
在室温下，向搅拌的((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(3e)(43mg，0.077mmol)的DCM(1.5mL)溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(34.5mg，0.081mmol)。将反应混合物搅拌30min后，将其用饱和NaHCO3水溶液和10％Na2S2O3水溶液猝灭。将该溶液在室温下搅拌15min并萃取(3×DCM)。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(12g SiO2，50％至100％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈白色固体的((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(3f)(36mg，84％)。m/z(ESI,+veion)＝554.2[M+H]+。
步骤G：((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(3)
Figure BDA0002312661110001771
在0℃下，向搅拌的((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(3f)(36mg，0.070mmol)的DCM(3.8mL)溶液中添加m-CPBA(75％，29.9mg，0.13mmol)。让所得混合物升温至室温，搅拌20min，用饱和NaHCO3水溶液猝灭，并萃取(3×DCM)。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(12g SiO2，40％至80％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈灰白色固体的((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(3)(25mg，66％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.89(1H,d,J＝5.2Hz),8.05(1H,m),7.82(1H,s),7.77(1H,d,J＝0.8Hz),7.42-7.39(2H,m),7.17-7.13(2H,m),6.48(1H,d,J＝1.6Hz),4.05(1H,d,J＝16.4Hz),3.98(3H,s),3.46-3.37(1H,m),3.12(1H,dd,J＝13.6,2.6Hz),3.0(1H,d,J＝16.4Hz),2.63-2.41(3H,m),2.17-2.08(1H,m),1.97-1.88(1H,m)；m/z(ESI,+ve ion)＝586.2[M+H]+。
实施例4：4-氯-N-((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-4a-皮考啉酰基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)-N-甲基苯磺酰胺(4)
Figure BDA0002312661110001772
步骤A：(4aS,6S)-6-叠氮基-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(4a)
Figure BDA0002312661110001781
在Ar下，向圆底烧瓶中装入(4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-甲基磺酰基氧基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(3a的甲酯)(290mg，0.69mmol)和叠氮化钠(67mg，1.04mmol)，然后加入无水DMF(4mL)。将所得混合物在90℃下加热过夜后，将其用水和EtOAc猝灭。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(12g SiO2，0％至25％EtOAc/己烷，梯度洗脱)，得到呈无色油状物的标题化合物(4a)(180mg，71％)。m/z(ESI,+ve ion)＝368.1[M+H]+。
步骤B：(4aS,6S)-6-氨基-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(4b)
Figure BDA0002312661110001782
向烧瓶中依次装入(4aS,6S)-6-叠氮基-1-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(4a)(592mg，1.61mmol)、锌(422mg，6.45mmol)、甲酸铵(406mg，6.45mmol)和无水甲醇(16mL)。在氮气下，将反应在室温下搅拌50min，并添加另外的锌(422mg)和甲酸铵(400mg)。起始材料耗尽(通过LCMS监测)后，将混合物通过Celite过滤，并用MeOH和EtOAc漂洗。将有机物浓缩，用水稀释，并用含30％异丙醇的氯仿萃取。有机层用无水硫酸盐干燥并浓缩。纯化残余物(24g SiO2，0％-75％EtOAc/己烷，然后0％-5％MeOH/DCM+0.5％NH4OH，梯度洗脱)，得到呈白色固体的标题化合物(4b)(301mg，55％)。m/z(ESI,+veion)＝342.2[M+H]+。
步骤C：(4aS,6S)-6-((4-氯苯基)磺酰胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(4c)
Figure BDA0002312661110001791
将(4aS,6S)-6-氨基-1-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(4b)(82mg，0.24mmol)与甲苯共沸并用氩气冲洗。依次添加DCM(2mL)、吡啶(0.05mL，0.6mmol)和4-氯苯磺酰氯(81mg，0.38mmol)。将反应在室温下搅拌3.5h并浓缩。将残余物直接纯化(12g SiO2，0％-40％EtOAc/己烷，梯度洗脱)，得到呈无色油状物的标题化合物(4c)(57mg，46％)。m/z(ESI,+ve ion)＝516.0[M+H]+。
步骤D：(4aS,6S)-6-((4-氯-N-甲基苯基)磺酰胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(4d)
Figure BDA0002312661110001792
向烧瓶中装入(4aS,6S)-6-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]-1-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(4c)(57mg，0.11mmol，与甲苯共沸)、氢化钠(8.84mg，0.22mmol)，然后装入无水DMF(1.5mL)。将反应在室温下搅拌10min，然后加入碘甲烷(0.03mL，0.55mmol)。将反应在室温下搅拌2h后，将其用水和饱和氯化铵猝灭，并用EtOAc萃取。有机物用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(12g SiO2，0％-70％EtOAc/己烷，梯度洗脱)，得到呈白色固体的标题化合物(4d)(59mg，100％)。m/z(ESI,+veion)＝530.2[M+H]+。
步骤E：4-氯-N-((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-4a-皮考啉酰基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)-N-甲基苯磺酰胺(4)
Figure BDA0002312661110001801
将装有(4aS,6S)-6-[(4-氯苯基)磺酰基-甲基-氨基]-1-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(4d)(59mg，0.11mmol)的25mL干燥烧瓶与甲苯共沸，并置于高真空泵上约1h。在氩气球下向另一个干燥烧瓶中装入无水乙醚(1.7mL)，冷却至-78℃，添加正丁基锂(0.28mL，0.45mmol)，然后逐滴添加2-溴吡啶(0.05mL，0.51mmol)。溶液保持棕红色，并在-78℃下搅拌45min。
将装有(4aS,6S)-6-(3,4-二氟苯基)硫基-1-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(52mg，0.11mmol)的烧瓶用氩气冲洗，并溶于无水THF(0.3mL)和无水醚(0.9mL)中。在-78℃下将所得溶液逐滴添加到装有锂化物质的烧瓶中。将混合物搅拌50min，然后用水和饱和NH4Cl猝灭。使溶液升温至室温，并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并浓缩。纯化残余物(12g SiO2，0％-45％EtOAc/己烷，梯度洗脱)，得到呈淡黄色固体的标题化合物(4)(47mg，72％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.55-8.59(m,1H),7.79-7.84(m,2H),7.73-7.79(m,2H),7.55-7.61(m,2H),7.40-7.47(m,3H),7.29(s,1H),7.13-7.21(m,2H),6.46(d,J＝1.75Hz,1H),4.35-4.46(m,1H),3.91(d,J＝16.22Hz,1H),3.07(d,J＝16.08Hz,1H),2.79(s,3H),2.52-2.63(m,1H),2.40-2.48(m,1H),2.30-2.37(m,1H),2.15-2.24(m,1H),1.74(td,J＝9.46,4.17Hz,2H)；m/z(ESI,+ve ion)＝577.1[M+H]+。
实施例5：4-氟-N-((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-4a-(4-(三氟甲基)皮考啉酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)-N-甲基苯磺酰胺(5)
Figure BDA0002312661110001811
步骤A：(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-(甲基氨基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(5a)
Figure BDA0002312661110001812
向(4aS)-1-(4-氟苯基)-6-氧代-4,5,7,8-四氢苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(1g的甲酯)(422mg，1.24mmol)和甲胺(0.92mL，7.44mmol，在乙醇中的33％溶液)在DCE(6mL)中的溶液中添加乙酸(214.36uL,3.72mmol)。将反应搅拌2min并冷却至0℃后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(788mg，3.72mmol)。5min后，使溶液升温至室温，并将烧瓶超声处理2min。将反应在室温下再搅拌18min后，将其猝灭(饱和NaHCO3水溶液)，并萃取(2x EtOAc)。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。纯化粗产物(24g SiO2，0％-75％EtOAc/己烷和DCM中的0-6％MeOH梯度+0.5％NH4OH，梯度)，得到呈白色固体的标题化合物(5a)(300mg，68％)。m/z(ESI,+ve ion)＝356.1[M+H]+。
步骤B：(4aS,6S)-6-((4-氟-N-甲基苯基)磺酰胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(5b)
Figure BDA0002312661110001813
向烧瓶中装入(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-(甲基氨基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(5a)(60mg，0.17mmol，与甲苯共沸)，添加4-氟苯磺酰氯(65mg，0.34mmol)，然后依次添加DCM(1mL)和三乙胺(0.12mL，0.84mmol)。在氩气下将反应于室温下搅拌3h，然后浓缩至干。将残余物直接纯化(12g SiO2，0％-35％EtOAc/己烷，梯度洗脱)，得到呈白色固体的标题化合物(5b)(86mg，99％)。m/z(ESI,+ve ion)＝514.2[M+H]+。
步骤C：4-氟-N-((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-4a-(4-(三氟甲基)皮考啉酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)-N-甲基苯磺酰胺(5)
Figure BDA0002312661110001821
将装有(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-[(4-氟苯基)磺酰基-甲基-氨基]-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(5b)(44mg，0.09mmol)的烧瓶与甲苯共沸，并置于高真空下。在氩气球下向另外干燥的烧瓶中装入无水醚(1.7mL)，冷却至-78℃，加入正丁基锂(0.24mL，0.39mmol)，然后逐滴添加2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(0.05mL，0.43mmol)。溶液保持棕红色，并在-78℃下搅拌45min。将装有酯的烧瓶用氩气冲洗，并溶解在无水THF(0.2mL)和无水乙醚(0.5mL)中。在-78℃下将所得溶液逐滴添加到装有锂化物质的烧瓶中。将混合物连续搅拌37min，然后用水和饱和NH4Cl猝灭。使溶液升温至室温，并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并浓缩。纯化残余物(4g SiO2，0％-30％EtOAc/己烷，梯度洗脱)，得到呈淡黄色固体的标题化合物(5)(30mg，57％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.78(d,J＝4.97Hz,1H),8.02(s,1H),7.85-7.94(m,2H),7.68(dd,J＝5.04,1.10Hz,1H),7.37-7.50(m,2H),7.30(s,1H),7.25-7.28(m,2H),7.14-7.21(m,2H),6.48(s,1H),4.35-4.47(m,1H),3.88(d,J＝16.37Hz,1H),3.12(d,J＝16.52Hz,1H),2.79(s,3H),2.41-2.59(m,2H),2.29-2.37(m,1H),2.16-2.26(m,1H),1.68-1.78(m,2H)；m/z(ESI,+ve ion)＝629.2[M+H]+。
实施例6：N-环丙基-N-((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-4a-皮考啉酰基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)苯甲酰胺(6)
Figure BDA0002312661110001831
步骤A：(4aS,6S)-6-(环丙基氨基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(6a)
Figure BDA0002312661110001832
向圆底烧瓶中装入(S)-1-(4-氟苯基)-6-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(1g的甲酯)(248mg，0.73mmol)，并在Ar下添加3mL 1,2-二氯乙烷。接着加入环丙胺(151μL，2.2mmol)，并将反应溶液冷却至0℃。之后添加乙酸(0.13mL，2.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(463mg，2.2mmol)，并在0℃下搅拌。5min后，使溶液升温至室温并搅拌。通过LCMS监测起始材料的消耗，反应在3h后完成。用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，并萃取(2×DCM)。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到呈深褐色产物的(4aS,6S)-6-(环丙基氨基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(6a)(278mg)。m/z(ESI,+ve ion)＝382.3[M+H]+。
步骤B：(4aS,6S)-6-(N-环丙基苯甲酰胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(6b)
Figure BDA0002312661110001841
向粗品(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-(甲基氨基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(6a)(278mg，0.73mmol)和苯甲酸(98mg，0.80mmol)在DMF(3mL)中的溶液中依次添加EDC(182mg，0.95mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(129mg，0.95mmol)和碳酸氢钠(122mg，1.46mmol)。将反应在Ar下搅拌过夜。用10％柠檬酸水溶液猝灭反应，并萃取(2×EtOAc)。合并有机层并洗涤(饱和NaHCO3水溶液和盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(40g SiO2，20％至70％EtOAc/己烷，梯度洗脱)，得到呈灰白色膜的(4aS,6S)-6-(N-环丙基苯甲酰胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(6b)(240mg，68％)。m/z(ESI,+ve ion)＝486.2[M+H]+。
步骤C：N-环丙基-N-((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-4a-皮考啉酰基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)苯甲酰胺(6)
Figure BDA0002312661110001842
向圆底烧瓶中加入乙醚(1.5mL)，并在Ar下冷却至-78℃。将0.16M n-BuLi的己烷溶液(0.44mL，0.70mmol)添加至烧瓶中，然后逐滴添加2-溴吡啶(0.06mL，0.74mmol)。加入2-溴吡啶后，溶液从黄色变为深褐红色。将反应溶液在-78℃下搅拌30min。在Ar下，用0.75mL乙醚溶解预先与甲苯共沸的(4aS)-6-[苯甲酰基(环丙基)氨基]-1-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯(6b)(38mg，0.08mmol)。将醚中的(4aS,6S)-6-[苯甲酰基(甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸甲酯逐滴添加到锂化物质中，并在Ar下在-78℃下搅拌30min。通过加水猝灭反应，并萃取(3×EtOAc)，洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，得到深橙色油状物。粗产物通过硅胶色谱法纯化(4g SiO2，0％至50％EtOAc/己烷，梯度洗脱)，得到呈白色固体的N-环丙基-N-((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-4a-皮考啉酰基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)苯甲酰胺(6)(11mg，26％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.66(1H,dt,J＝1.9,1.3Hz),7.77(1H,d,J＝1.32Hz),7.76(1H,m),7.49(2H,m),7.35–7.44(6H,m),7.26(1H,br s),7.14(2H,t,J＝8.33Hz),6.46(1H,br d),4.47(1H,br m),4.1(1H,d,J＝16.5Hz),3.23(1H,br d,J＝16.9Hz),2.91(1H,t,J＝13.2Hz),2.69–2.84(3H,m),2.50(1H,m),2.32(1H,m),2.00(1H,m),0.85(2H,m),0.56(2H,m).m/z(ESI,+ve ion)＝533.3[M+H]+。
实施例7：[(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-(1-哌啶基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-基]-(2-吡啶基)甲酮(7)
Figure BDA0002312661110001851
步骤A：(4aS,6S)-6-苄基硫基-1-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(7a)
Figure BDA0002312661110001852
向20mL小瓶中加入氢化钠(362mg，9.05mmol)和DMF(2.0mL)。在滴加苄硫醇(1.17mL，9.95mmol)之前，将得到的悬浮液在0℃下搅拌2min。气体析出停止后，添加在DMF(1mL)中的(4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-甲基磺酰基氧基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(3a)(1.31g，3.02mmol)，并将反应混合物在55℃下搅拌至起始材料完全耗尽(通过LCMS监测)。残余物用饱和NH4Cl水溶液稀释，并萃取(3×EtOAc)。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(24g SiO2，0％至30％EtOAc/己烷，梯度洗脱)，得到呈白色泡沫的(4aS,6S)-6-苄基硫基-1-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(7a)(721mg，52％)。m/z(ESI,+ve ion)＝463.3[M+H]+。
步骤B：(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-(1-哌啶基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(7b)
Figure BDA0002312661110001861
在室温下向(4aS,6S)-6-苄基硫基-1-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(7a)(200mg，0.43mmol)的乙醚(20mL)溶液中添加亚碘酰苯(285mg，1.3mmol)。在滴加浓HCl(5.1mL，62mmol)之前，将得到的悬浮液剧烈搅拌。连续搅拌反应直至起始材料几乎耗尽。用水猝灭反应，并萃取(3×DCM)。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，并真空干燥2h。然后将粗物质溶解在DCM中，搅拌，并冷却至0℃保持5min，然后依次添加哌啶(184mg，0.210mL，2.16mmol)和N-乙基二异丙胺(279mg，0.380mL，2.16mmol)。将反应搅拌1h，同时磺酰氯被完全耗尽(通过LCMS监测)。残余物用水猝灭并萃取(3×DCM)。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(24g SiO2，25％至60％EtOAc/己烷，梯度洗脱)，得到呈黄色油状物的(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-(1-哌啶基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(7b)(119mg，57％)。m/z(ESI,+ve ion)＝488.3[M+H]+。
步骤C：[(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-(1-哌啶基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-基]-(2-吡啶基)甲酮(7)
Figure BDA0002312661110001871
向10mL干燥小瓶中装入乙醚(1mL)，并在氩气下冷却至-78℃。搅拌后，逐滴添加正丁基锂(0.15mL，0.38mmol)，并将所得溶液搅拌10min，然后逐滴添加2-溴吡啶(39uL，0.41mmol)。当逐滴添加在THF(0.5mL)中的(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-(1-哌啶基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(7b)(30.6mg，0.06mmol)时，将红棕色溶液继续搅拌另外45min。将反应混合物再搅拌30min(通过LCMS监测)，然后在-78℃下用少量水猝灭，稀释(EtOAc)，逐渐升至室温，再次稀释(饱和NaHCO3水溶液)，并萃取(3×EtOAc)。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(12gSiO2，10％至40％丙酮/己烷，梯度洗脱)，得到呈淡黄色固体的[(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-(1-哌啶基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-基]-(2-吡啶基)甲酮(7)(9.2mg，28％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ1.52-1.66(m,6H),1.73-1.83(m,1H),2.05(t,J＝12.94Hz,1H),2.22-2.29(m,1H),2.30-2.40(m,1H),2.51-2.61(m,1H),2.86(d,J＝16.66Hz,1H),3.12-3.35(m,5H),3.50(dt,J＝13.26,2.58Hz,1H),3.96(d,J＝16.66Hz,1H),6.40(d,J＝1.61Hz,1H),7.14-7.23(m,2H),7.29(s,1H),7.42-7.49(m,3H),7.80-7.86(m,2H),8.62(dt,J＝4.82,1.24Hz,1H)；m/z(ESI,+ve ion)＝521.3[M+H]+。
实施例8-110：实施例8-110通过与实施例1-7中所述类似的程序制备。
Figure BDA0002312661110001881
Figure BDA0002312661110001891
Figure BDA0002312661110001901
Figure BDA0002312661110001911
Figure BDA0002312661110001921
Figure BDA0002312661110001931
Figure BDA0002312661110001941
Figure BDA0002312661110001951
Figure BDA0002312661110001961
Figure BDA0002312661110001971
Figure BDA0002312661110001981
Figure BDA0002312661110001991
Figure BDA0002312661110002001
Figure BDA0002312661110002011
Figure BDA0002312661110002021
Figure BDA0002312661110002031
Figure BDA0002312661110002041
Figure BDA0002312661110002051
实施例111.N-((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-4a-(4-(三氟甲基)皮考啉酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)-1-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(111)
Figure BDA0002312661110002052
步骤A：(4aS,6S)-6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(111a)
Figure BDA0002312661110002053
向(4aS)-1-(4-氟苯基)-6-氧代-4,5,7,8-四氢苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(1g)(3.16g，8.92mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(2.68mL，17.83mmol)在DCE(40mL)中的溶液中添加乙酸(1.54mL，26.75mmol)。将反应在室温下搅拌5min并在冰浴中冷却后，分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.1g，24.08mmol)。5分钟后，使反应溶液升温至室温并继续搅拌30min。将该溶液猝灭(饱和NaHCO3水溶液)并萃取(EtOAc)。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(SiO2，0％-75％EtOAc/己烷，梯度洗脱)，得到呈灰白色固体的标题化合物(111a)(4.15g，92％产率)。m/z(ESI,+ve ion)＝506.3[M+H]+。
步骤B：(4aS,6S)-6-((N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑)-3-磺酰胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(111b)
Figure BDA0002312661110002061
向50mL烧瓶中依次加入1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰氯(1.12g,6.22mmol)、(4aS,6S)-6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-1-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(111a)(1.57g,3.11mmol)、DCM(8mL)和三乙胺(1.73mL，12.45mmol)。将反应在40℃下搅拌5h后，将其直接减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(SiO2，40％-65％EtOAc/己烷，梯度洗脱)，得到呈黄色固体的(4aS,6S)-6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基-(1-甲基吡唑-3-基)磺酰基-氨基]-1-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(111b)(1.86g,92％产率)。m/z(ESI,+ve ion)＝650.3[M+H]+。
步骤C：N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-4a-(4-(三氟甲基)皮考啉酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(111c)
Figure BDA0002312661110002062
在-78℃下，向装有无水醚(17mL)的100mL干燥烧瓶中加入正丁基锂(5.37mL,8.59mmol)，随后逐滴添加2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(1.17mL，9.45mmol)。将该反应另外搅拌15min，并逐滴添加(4aS,6S)-6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基-(1-甲基吡唑-3-基)磺酰基-氨基]-1-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(111b)(1.86g，2.86mmol)在醚(9mL)和THF(2.0mL)中的溶液。将反应在-78℃下搅拌25min后，将其用少量水及随后用NH4Cl水溶液猝灭，萃取(EtOAc)，洗涤(饱和NaCl水溶液)，并干燥(Na2SO4)。将合并的有机层减压浓缩，并将残余物溶解在乙腈(6mL)和1N HCl(6mL)中。将溶液搅拌1.5h，稀释(EtOAc)，猝灭(饱和NaHCO3)，萃取(EtOAc)，洗涤(饱和NaCl水溶液)，并干燥(Na2SO4)。将合并的有机层减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(SiO2，40％-65％EtOAc/己烷，梯度洗脱)，得到呈黄色固体的标题化合物(111c)(1.93g,89.8％产率)。m/z(ESI,+ve ion)＝751.2[M+H]+。
步骤D：N-((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-4a-(4-(三氟甲基)皮考啉酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(111d)
Figure BDA0002312661110002071
向装有N-[(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-4a-[4-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-6-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑-3-磺酰胺(111c)(107mg，0.14mmol)的压力小瓶中加入TFA(0.3mL)和DCM(0.7mL)。将反应在室温下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物与甲苯共沸，并直接通过硅胶柱色谱法纯化(SiO2，0％-75％EtOAc/己烷，梯度洗脱)，得到呈白色固体的标题化合物(111d)(60mg，70％产率)。m/z(ESI,+ve ion)＝601.2[M+H]+。
步骤E：N-((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-4a-(4-(三氟甲基)皮考啉酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)-1-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(111)
Figure BDA0002312661110002081
在烧瓶中装入N-[(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-4a-[4-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-6-基]-1-甲基-吡唑-3-磺酰胺(111d)(1.89g，3.15mmol)和氢化钠(377mg，9.44mmol)。将烧瓶置于高真空下20min并用氩气冲洗后，添加DMF(32mL)以形成均匀溶液。将反应在冰浴中冷却，并缓慢添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(2.27mL，15.73mmol)。5分钟后，使反应升温至室温，并继续搅拌3h。将反应物在冰浴中冷却回去，用10％柠檬酸猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层洗涤(盐水)，干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(SiO2，0％-55％EtOAc/己烷，梯度洗脱)。粗产物通过反向HPLC纯化(50％-70％水/乙腈，含有0.1％甲酸)，得到呈黄色固体的标题化合物(111)(1.01g，47％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.85(d,J＝5.12Hz,1H),8.05(m,1H),7.68(d,J＝5.04Hz,1H),7.39-7.49(m,3H),7.26(s,1H),7.16(t,J＝8.07Hz,2H),6.69(d,J＝2.34Hz,1H),6.46(d,J＝1.75Hz,1H),4.23-4.34(m,1H),4.00(s,3H),3.90–3.97(m,2H),3.86(d,J＝16.52Hz,1H),3.08(d,J＝16.66Hz,1H),2.57-2.69(m,2H),2.34-2.52(m,2H),1.78-1.98(m,2H)；m/z(ESI,+ve ion)＝683.2[M+H]+。
实施例112.N-(2-氟乙基)-N-((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-4a-(5-(三氟甲基)噻唑-2-羰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺(112)
Figure BDA0002312661110002082
步骤A：(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑)-3-磺酰胺基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(112a)
Figure BDA0002312661110002091
将(4aS,6S)-6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)磺酰基]氨基]-1-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(111b的三唑类似物)(397mg，0.61mmol)溶解于三氟乙酸(3.06mL，39.66mmol)和DCM(7mL)的混合物中。将反应搅拌1h，并添加另外的TFA(0.1mL)。将反应另外搅拌1.5h后，将其倒入冰冷的NaHCO3溶液中并萃取(EtOAc)。有机相通过celite垫过滤，洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(SiO2，0％-10％MeOH/DCM，梯度洗脱)，得到呈白色固体的标题化合物(112a)(306mg，100％产率)。m/z(ESI,+ve ion)＝501.3[M+H]+。
步骤B：(4aS,6S)-6-((N-(2-氟乙基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑)-3-磺酰胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(112b)
Figure BDA0002312661110002092
向装有(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)磺酰基氨基]-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(112a)(156mg，0.31mmol)的烧瓶中添加DMF(6mL)和碳酸铯(203.09mg，0.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10min，并添加1-氟-2-碘乙烷(0.13mL，1.25mmol)。将反应在室温下搅拌3h后，添加额外的氟化物(50uL)和Cs2CO3(50mg)。将反应搅拌过夜，然后猝灭(水)并萃取(EtOAc)。将有机相洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(SiO2，0％-100％EtOAc/己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(112b)(127mg，74.6％产率)。m/z(ESI,+ve ion)＝547.2[M+H]+。
步骤C：N-(2-氟乙基)-N-((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-4a-(5-(三氟甲基)噻唑-2-羰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺(112)
Figure BDA0002312661110002101
将(4aS,6S)-6-[2-氟乙基-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)磺酰基]氨基]-1-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(112b)(50mg，0.09mmol)与甲苯在25mL烧瓶中共沸，并将烧瓶置于高真空下。在-78℃下，向氩气球下的另一个干燥烧瓶中添加无水醚(1.3mL)和正丁基锂(0.31mL，0.50mmol)，然后逐滴添加在醚(0.5mL)中的2-溴-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑(0.07mL，0.55mmol)。将该溶液在-78℃下搅拌30min。用氩气冲洗装有112b(50mg，0.09mmol)的烧瓶，并添加混合溶剂THF(0.3mL)和无水醚(0.7mL)。将该溶液在-78℃下逐滴添加到第一烧瓶中的锂化物质中。将反应搅拌1h后，将其用水/饱和NH4Cl猝灭，萃取(EtOAc)，洗涤(盐水)，干燥(MgSO4)，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(SiO2，0％-100％EtOAc/己烷，梯度洗脱)，得到呈黄色固体的标题化合物(112)(36mg，60％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.24-8.29(m,1H),8.17(s,1H),7.41-7.48(m,2H),7.30-7.34(m,1H),7.13-7.21(m,2H),6.50(d,J＝1.75Hz,1H),4.68-4.76(m,1H),4.55-4.65(m,1H),4.35-4.46(m,1H),4.06(s,3H),3.92(d,J＝16.66Hz,1H),3.61-3.66(m,1H),3.54-3.60(m,1H),3.24(d,J＝16.81Hz,1H),2.40-2.63(m,4H),1.83-1.94(m,2H)；m/z(ESI,+ve ion)＝654.1[M+H]+。
实施例113.((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(113)
Figure BDA0002312661110002111
步骤A：(4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-羟基-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(113a)
Figure BDA0002312661110002112
通过硅胶柱色谱法(330g SiO2，10-40％丙酮/己烷，梯度洗脱)分离(4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-羟基-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯和(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-羟基-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(1h)(6.0g)的非对映异构体混合物得到呈橙色泡沫状固体的标题化合物(113a)(第二个洗脱下来的异构体，3.3g)。m/z(ESI,+ve ion)＝356.7[M+H]+。
步骤B：3-((4-甲氧基苄基)硫基)-1-甲基-1H-吡唑(113b)
Figure BDA0002312661110002113
在圆底烧瓶中装入3-碘-1-甲基-1H-吡唑(5.08g，24.4mmol)、4-甲氧基苄硫醇(4.40mL，31.8mmol)、xantphos(707mg，1.20mmol)和1,4-二氧杂环己烷(130mL)，在氩气下依次添加N-乙基二异丙胺(8.50mL，48.8mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(559mg，0.60mmol)。用氩气吹扫烧瓶，并将混合物在90℃下加热5h。将反应混合物冷却至室温后，将其在Celite垫上过滤并用EtOAc冲洗。减压浓缩滤液，并将橙色残余物通过硅胶柱色谱法纯化(120g SiO2，20％至50％EtOAc/己烷，梯度洗脱)，得到呈橙色固体的标题化合物(113b)(5.30g,93％)。m/z
(ESI,+ve ion)＝235.1[M+H]+。
步骤C：1,2-双(1-甲基-1H-吡唑-3-基)二硫烷(113c)
Figure BDA0002312661110002121
向压力管中装入3-((4-甲氧基苄基)硫基)-1-甲基-1H-吡唑(113b)(5.30g,22.6mmol)的TFA(70mL)溶液，并将溶液在100℃下加热20h。将溶液冷却至室温后，减压除去TFA，并将残余物与甲苯共沸。将该深绿色残余物溶解在DCM(200mL)中，并一次性添加碘代苯二乙酸酯(7.29g，22.6mmol)。将混合物在室温下搅拌10min后，将反应猝灭(饱和NaHCO3水溶液，10％NaS2O3水溶液)。将得到的溶液在室温下搅拌20min并萃取(DCM)。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(220g SiO2，2％至5％MeOH/DCM，梯度洗脱)，然后进行另一次柱色谱法纯化(80g SiO2，50％至100％EtOAc/己烷，梯度洗脱)，得到呈橙色固体的标题化合物(113c)(1.80g,70％)。m/z(ESI,+ve ion)＝227.1[M+H]+。
步骤D：(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(113d)
Figure BDA0002312661110002122
在氩气下于15min内，向(4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-羟基-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(113a)(2.59g，7.3mmol)和1,2-双(1-甲基-1H-吡唑-3-基)二硫烷(113c)(3.78g，16.7mmol)在甲苯(36mL)中的混合物中逐滴添加n-Bu3P(4.20mL，16.7mmol)的甲苯(18mL)溶液。将混合物在100℃下加热20h。将混合物冷却至室温后，减压除去甲苯。通过硅胶柱色谱法(330g SiO2，10％至30％丙酮/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈黄色泡沫状固体的标题化合物(113d)(2.79g,85％)。m/z(ESI,+ve ion)＝453.1[M+H]+。
步骤E：((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(113e)
Figure BDA0002312661110002131
在0℃下，向搅拌的(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(113d)(2.92g,6.45mmol)的乙醚(100mL)溶液中加入氢化铝锂(THF中1.0M，8.4mL，8.4mmol)。观察到气体析出，并且反应混合物变成白色混浊悬浮液。将混合物在0℃下搅拌10min，然后添加EtOAc(70mL)。使混合物升温至室温并再搅拌20min后，将其猝灭(水)，并将所得的悬浮液通过小Celite垫过滤。将有机相洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，得到呈灰白色泡沫状固体的标题化合物(113e)(2.65g，100％)。m/z(ESI,+ve ion)＝411.1[M+H]+。
步骤F：((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(113)
Figure BDA0002312661110002132
按照与实施例3的步骤D、E、F和G中所述类似的程序，由((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(113e)制备标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.87(1H,d,J＝5.2Hz),8.05(1H,m),7.69-7.67(1H,m),7.48(1H,d,J＝2.0Hz),7.43-7.39(2H,m),7.27(1H,s),7.17-7.13(2H,m),6.76(1H,d,J＝2.4Hz),6.48(1H,d,J＝1.6Hz),4.05(1H,d,J＝16.4Hz),4.02(3H,s),3.70-3.62(1H,m),3.09(1H,dd,J＝14.0,2.4Hz),3.02(1H,d,J＝16.4Hz),2.67-2.45(3H,m),2.29-2.20(1H,m),1.92-1.82(1H,m)；m/z(ESI,+ve ion)＝586.2[M+H]+。
实施例114.((4aS,6S)-6-氟-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(114)
Figure BDA0002312661110002141
步骤A：((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(114a)
Figure BDA0002312661110002142
在室温下，向搅拌的((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(113e)(1.00g,2.44mmol)在MeOH(6.7mL)、水(6.7mL)和THF(13.3mL)中的溶液中一次性加入过氧单磺酸钾(oxone)(1.85g,12.2mmol)。将混合物在40℃下加热5h。将混合物冷却至0℃后，将其猝灭(10％Na2S2O3水溶液，饱和NaHCO3水溶液)，并萃取(EtOAc)。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(40g SiO2，0％至15％MeOH/EtOAc，梯度洗脱)纯化残余物得到呈灰白色泡沫状固体的标题化合物(114a)(1.09g,100％)。m/z(ESI,+ve ion)＝443.2[M+H]+。
步骤B：(4aS,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑(114b)
Figure BDA0002312661110002151
向((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(114a)(1.17g,2.66mmol)在DMF(12mL)中的0℃溶液中依次加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.39g，9.25mmol)和咪唑(846mg，12.4mmol)。使溶液升温至室温并搅拌2h后，将其猝灭(水)并萃取(EtOAc)。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(24g SiO2，20％至100％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈白色泡沫状固体的标题化合物(114b)(1.19g,81％)。m/z(ESI,+ve ion)＝557.3[M+H]+。
步骤C：(4aS,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑(114c)
Figure BDA0002312661110002152
向搅拌的(4aS,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑(114b)(600mg，1.08mmol)在THF(7.0mL)中的-78℃溶液中逐滴加入正丁基锂溶液(己烷中1.6M，0.94mL，1.51mmol)。将反应在-78℃下搅拌30min，然后逐滴添加N-氟苯磺酰亚胺(476mg，1.51mmol)的THF(7.0mL)溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌10min，并猝灭(水)。移除干冰浴并添加饱和NH4Cl水溶液。使溶液升温至室温后，将其萃取(3×EtOAc)。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(120g SiO2，15％至60％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈白色泡沫状固体的标题化合物(114c)(332mg，54％)。m/z(ESI,+veion)575.2[M+H]+。
步骤D：((4aS,6S)-6-氟-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(114d)
Figure BDA0002312661110002161
向搅拌的(4aS,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑(114c)(320mg，0.557mmol)的MeOH(40mL)溶液中逐滴加入3N HCl水溶液(5.6mL，16.7mmol)。将反应在室温下搅拌4h，猝灭(饱和NaHCO3水溶液)，并萃取(EtOAc)。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(24g SiO2，50％至100％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈白色泡沫状固体的标题化合物(114d)(256mg，100％)。m/z(ESI,+veion)＝461.1[M+H]+。
步骤E：((4aS,6S)-6-氟-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(114)
Figure BDA0002312661110002162
按照与实施例3的步骤D、E和F所述类似的程序，由((4aS,6S)-6-氟-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(114d)制备标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.88(1H,d,J＝5.2Hz),8.07(1H,m),7.70-7.68(1H,m),7.54(1H,d,J＝2.4Hz),7.43-7.39(2H,m),7.25(1H,s),7.17-7.13(2H,m),6.83(1H,d,J＝2.4Hz),6.53(1H,s),4.08(1H,d,J＝17.4Hz),4.06(3H,s),3.36-3.11(3H,m),2.90-2.67(2H,m),2.63-2.57(1H,m),2.01-1.87(1H,m)；m/z(ESI,+ve ion)＝604.2[M+H]+。
实施例115.((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(115)
Figure BDA0002312661110002171
步骤A：(4aS,6S)-6-((1H-1,2,3-三唑-5-基)硫基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(115a)
Figure BDA0002312661110002172
在氩气和室温下，向搅拌的(4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-((甲基磺酰基)氧基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(3a)(1.19g,2.74mmol)的DMF(40mL)溶液中加入1H-1,2,3-三唑-4-硫醇钠(2.0g，16.4mmol)。将得到的混合物在90℃下加热3.5h。使反应冷却至室温后，将其倒入饱和NH4Cl水溶液中。萃取(EtOAc)该溶液，并将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(80g SiO2，40％至70％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈灰白色固体的(4aS,6S)-6-((1H-1,2,3-三唑-5-基)硫基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(115a)(765mg，64％)。m/z(ESI,+ve ion)＝440.2[M+H]+。
步骤B：(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(115b)
Figure BDA0002312661110002181
向搅拌的(4aS,6S)-6-((1H-1,2,3-三唑-5-基)硫基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(115a)(310mg，0.71mmol)的DMF(7mL)溶液中加入碳酸铯(689mg，2.12mmol)。将混合物在室温下搅拌3min，并添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.20mmol，1.42mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h后，将其倒入水中，萃取(EtOAc)。将有机层洗涤(水和盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(40g SiO2，15％至60％丙酮/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈灰白色固体的标题化合物(115b)(148mg，40％)。m/z(ESI,+ve ion)＝522.2[M+H]+。
步骤C：(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲醛(115c)
Figure BDA0002312661110002182
按照与实施例3的步骤C和D所述类似的程序，由(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(115b)制备标题化合物。m/z(ESI,+ve ion)＝478.1[M+H]+。
步骤D：((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(115d)
Figure BDA0002312661110002191
在0℃下，向装有乙醚(1.5mL)的烧瓶中加入异丙基氯化镁溶液(THF中2.0M，0.44mL，0.88mmol)，然后逐滴添加2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(0.11mL，0.88mmol)。将混合物在0℃下搅拌50min后，逐滴添加(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲醛(115c)(105mg，0.22mmol)的THF(1.0mL)溶液。将所得混合物在0℃下搅拌15min，然后升温至室温。在室温下反应2小时后，将其猝灭(饱和NH4Cl水溶液)并萃取(EtOAc)。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(24g SiO2，0.5％至3％MeOH/DCM，梯度洗脱)纯化残余物得到呈黄色固体的((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(115d)(57.9mg，42％)。m/z(ESI,+ve ion)625.2[M+H]+。
步骤E：((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(115)
Figure BDA0002312661110002192
按照与实施例3的步骤F和G所述类似的程序，由((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(115d)制备标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.76(1H,d,J＝4.8Hz),8.06(1H.s),7.99(1H,m),7.62(1H,ddd,J＝4.8,1.6,0.6Hz),7.36-7.33(2H,m),7.21(1H,s),7.11-7.06(2H,m),7.44(1H,d,J＝1.2Hz),5.06(2H,q,J＝7.7Hz),3.95(1H,d,J＝16.4Hz),3.69-3.61(1H,m),2.98(1H,dd,J＝14.0,2.8Hz),2.91(1H,d,J＝16.8Hz),2.56-2.43(3H,m),2.23-2.14(1H,m),1.90-1.80(1H,m)；m/z(ESI,+veion)＝655.2[M+H]+。
实施例116.((4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-6-(苯基磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮或((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-6-(苯基磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(116)
Figure BDA0002312661110002201
步骤A：(4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-(苯基硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(116a)
Figure BDA0002312661110002202
在室温和Ar下，向搅拌的氢化钠(矿物油60％，574mg，14.4mmol)在DMF(14mL)中的悬浮液中加入苯硫酚(1.6mL，15.8mmol)。将混合物在室温下搅拌到气体析出停止。向上述制备的硫醇盐溶液中加入(4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((甲基磺酰基)氧基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(3a的顺式异构体)(1.56g，3.6mmol)的DMF(7mL)溶液。将混合物在55℃下加热1h并冷却至室温后，将其倒入饱和NH4Cl水溶液中，并萃取(EtOAc)。将有机层洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(120gSiO2，5％至30％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈白色固体的(4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-(苯基硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(116a)(790mg，49％)。m/z(ESI,+ve ion)＝449.2[M+H]+。
步骤B：((4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-(苯基硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(116b)
Figure BDA0002312661110002211
在0℃下，向搅拌的(4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-(苯基硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-甲酸乙酯(116a)(790mg，1.76mmol)的乙醚(24mL)溶液中加入氢化铝锂(THF中1.0M，1.95mL，1.95mmol)。将混合物在0℃下搅拌20min，并添加EtOAc(20mL)。使混合物升温至室温，并搅拌20min。将反应猝灭(水)，并将所得悬浮液通过小Celite垫过滤，并将有机相洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(40g SiO2，30％至100％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈白色泡沫状固体的((4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-(苯基硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(116b)(678mg，95％)。m/z(ESI,+ve ion)＝407.1[M+H]+。
步骤C：((4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-(苯基磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(116c)
Figure BDA0002312661110002212
在室温下，向搅拌的((4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-(苯基硫基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(116b)(345mg，0.85mmol)在MeOH(2.2mL)、水(2.2mL)和THF(4.4mL)中的溶液中一次性加入过氧单磺酸钾(646mg，4.2mmol)。将混合物在40℃下加热1h。使反应冷却至室温后，将其猝灭(10％Na2S2O3水溶液，饱和NaHCO3水溶液)并萃取(EtOAc)。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(24g SiO2，50％至100％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈白色固体的((4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-(苯基磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(116c)(376mg，100％)。m/z(ESI,+ve ion)＝439.1[M+H]+。
步骤D：(4aS,6R)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-6-(苯基磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑(116d)
Figure BDA0002312661110002221
向((4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-(苯基磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(116c)(392mg，0.89mmol)在DMF(4mL)中的0℃溶液中依次加入叔丁基二甲基氯硅烷(270mg，1.79mmol)和咪唑(164mg，2.41mmol)。使溶液升温至室温并搅拌1h后，将其猝灭(水)并萃取(EtOAc)。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(40g SiO2，10％至50％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈白色泡沫状固体的(4aS,6R)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-6-(苯基磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑(116d)(416mg，84％)。m/z(ESI,+ve ion)＝553.3[M+H]+。
步骤E：(4aS,6R)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-6-(苯基磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑或(4aS,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-6-(苯基磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑(116e-1)和(4aS,6R)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-6-(苯基磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑或(4aS,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-6-(苯基磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑(116e-2)
Figure BDA0002312661110002231
向搅拌的(4aS,6R)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-6-(苯基磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑(116d)(276mg，0.50mmol)在THF(4.0mL)中的-78℃溶液中逐滴加入正丁基锂溶液(己烷中1.6M，0.47mL，0.75mmol)。在-78℃下将反应搅拌30min后，滴加碘甲烷(106mg，0.75mmol)的THF(2.0mL)溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌30min，然后用水猝灭。移除干冰浴并添加饱和NH4Cl水溶液。使溶液升温至室温后，将其萃取(EtOAc)。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(40g SiO2，20％至40％MTBE/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到标题化合物(116e-1)(第一个洗脱下来的异构体，190mg，67％)和化合物(116e-2)(第二个洗脱下来的异构体，104mg，37％)。m/z(ESI,+ve ion)567.2[M+H]+。
步骤F：((4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-6-(苯基磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮或((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-6-(苯基磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(116)
Figure BDA0002312661110002241
按照与实施例114的步骤D和E所述类似的程序，由(4aS,6R)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-6-(苯基磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑或(4aS,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-6-(苯基磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑(116e-1)制备标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.49-8.47(1H,m),7.89-7.87(2H,m),7.75-7.63(3H,m),7.59-7.55(2H,m),7.39-7.35(3H,m),7.22(1H,s),7.17-7.13(2H,m),6.46(1H,d,J＝2.4Hz),4.09-4.01(2H,m),2.91(1H,d,J＝16.4Hz),2.71-2.59(2H,m),2.46(1H,d,J＝13.6Hz),2.15(1H,td,J＝12.8,4.8Hz),1.85-1.80(1H,m),1.10(3H,s)；m/z(ESI,+ve ion)＝528.2[M+H]+。
实施例117：((4aS,6R)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-6-(苯基磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮或((4aS,6S)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-6-(苯基磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(117)
Figure BDA0002312661110002242
按照与实施例116的步骤F所述类似的程序，由(4aS,6R)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-6-(苯基磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑或(4aS,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-6-(苯基磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑(116e-2)制备标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)8.67-8.66(1H,m),7.90(1H,dt,J＝8.0,1.0Hz),7.81(1H,td,J＝7.8,1.9Hz),7.76-7.74(2H,m),7.65(1H,tt,J＝7.6,1.4Hz),7.55-7.50(2H,m),7.47-7.42(3H,m),7.24(1H,s),7.18-7.13(2H,m),6.52(1H,m),4.27(1H,d,J＝16.4Hz),3.66(1H,d,J＝15.2Hz),2.94(1H,d,J＝16.4Hz),2.83-2.77(1H,m),2.54-2.48(2H,m),2.34(1H,d,J＝15.2Hz),1.62-1.56(1H,m),1.41(3H,s)；m/z(ESI,+ve ion)＝528.1[M+H]+。
实施例118.((4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-6-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)甲基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(118)
Figure BDA0002312661110002251
步骤A：(S)-(1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-四氢螺[苯并[f]吲唑-6,2'-[1,3]二氧戊环]-4a(5H)-基)甲醇(118a)
Figure BDA0002312661110002252
在0℃下，向搅拌的(S)-1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-四氢螺[苯并[f]吲唑-6,2'-[1,3]二氧戊环]-4a(5H)-甲酸乙酯(1f)(14.4g，36.1mmol)的乙醚(300mL)溶液中加入氢化锂铝(THF中1.0M，47.0mL，47.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌20min，并添加EtOAc(200mL)。使混合物升温至室温并搅拌20min后，将其猝灭(水)，并将所得的悬浮液通过小Celite垫过滤。将有机相洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，得到呈黄色泡沫状固体的(S)-(1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-四氢螺[苯并[f]吲唑-6,2'-[1,3]二氧戊环]-4a(5H)-基)甲醇(118a)(12.9g，100％)。m/z(ESI,+ve ion)＝357.2[M+H]+。
步骤B：(S)-1-(4-氟苯基)-4a-(羟基甲基)-1,4,4a,5,7,8-六氢-6H-苯并[f]吲唑-6-酮(118b)
Figure BDA0002312661110002261
向搅拌的(S)-(1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-四氢螺[苯并[f]吲唑-6,2'-[1,3]二氧戊环]-4a(5H)-基)甲醇(118a)(12.9g，36.1mmol)的丙酮(200mL)溶液中加入4N HCl水溶液(108mL，433mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用2N NaOH(55mL)和饱和NaHCO3水溶液(500mL)中和。减压除去丙酮，并将剩余物萃取(EtOAc)。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶色谱法(220g SiO2，50％至100％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈黄色固体的(S)-1-(4-氟苯基)-4a-(羟基甲基)-1,4,4a,5,7,8-六氢-6H-苯并[f]吲唑-6-酮(118b)(11.1g,98％)。m/z(ESI,+ve ion)313.1[M+H]+。
步骤C：(S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,7,8-六氢-6H-苯并[f]吲唑-6-酮(118c)
Figure BDA0002312661110002262
在0℃下，向(S)-1-(4-氟苯基)-4a-(羟基甲基)-1,4,4a,5,7,8-六氢-6H-苯并[f]吲唑-6-酮(118b)(4.0g，12.8mmol)的DMF(55mL)溶液中依次加入叔丁基二甲基氯硅烷(6.76g，44.8mmol)和咪唑(4.10g，60.2mmol)。使溶液升温至室温并搅拌过夜后，将其猝灭(水)并萃取(EtOAc)。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(220g SiO2，10％至40％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈橙色胶状物的(S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,7,8-六氢-6H-苯并[f]吲唑-6-酮(118c)(4.82g，88％)。m/z(ESI,+ve ion)＝427.2[M+H]+。
步骤D：(S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-6-(甲氧基亚甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑(118d)
Figure BDA0002312661110002271
在10min内，向搅拌的(S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,7,8-六氢-6H-苯并[f]吲唑-6-酮(118c)(3.4g，8.0mmol)和重氮甲基膦酸二甲酯(3.36g，22.4mmol)在MeOH(14mL)中的0℃溶液中逐滴加入叔丁醇钾(2.5g，22.4mml)的MeOH(12mL)溶液。使混合物升温至室温并在室温下搅拌30min后，将其倒入饱和NaHCO3水溶液(80mL)中。减压除去MeOH，并将剩余物萃取(EtOAc)。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(220g SiO2，0％至15％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈无色胶状物的(S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-6-(甲氧基亚甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑(118d)(3.08g，85％)。m/z(ESI,+veion)455.1[M+H]+。
步骤E：(4aR)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-甲醛(118e)
Figure BDA0002312661110002272
向搅拌的(S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-6-(甲氧基亚甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑(118d)(2.10g,4.62mmol)在湿DCM(220mL)中的溶液中加入三氯乙酸(7.17g，43.9mmol)，然后在室温下加入水(0.45mL)。将反应在室温下搅拌4h后，将其猝灭(饱和NaHCO3水溶液)，并萃取(DCM)。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(80g SiO2，5％至20％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到作为非对映异构体混合物(顺式:反式＝2.2:1.0，1.64g，81％)的(4aR)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-甲醛(118e)。m/z(ESI,+ve ion)＝441.1[M+H]+。
步骤F：((4aR,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)甲醇(118f-1)和((4aR,6R)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)甲醇(118f-2)
Figure BDA0002312661110002281
在0℃下，向搅拌的(4aR)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-甲醛(118e)(347mg，0.788mmol)的MeOH(8mL)溶液中加入NaBH4(44.7mg，1.18mmol)。使反应混合物升温至室温，并在室温下搅拌15min。加入丙酮(0.58mL)后，将所得混合物在室温下再搅拌30min。将混合物倒入水中，并将溶液萃取(EtOAc)。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(40gSiO2，15％至30％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈白色泡沫状固体的((4aR,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)甲醇(118f-1)(第二个洗脱下来的异构体，227mg，65％)和呈白色泡沫状固体的((4aR,6R)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)甲醇(118f-2)(第一个洗脱下来的异构体，116mg，33％)。m/z(ESI,+ve ion)＝443.1[M+H]+。118f-1和118f-2的C6立体化学是随机分配的。
步骤G：((4aR,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)甲基甲磺酸酯(118g)
Figure BDA0002312661110002291
向搅拌的((4aR,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)甲醇(118f-1)(183mg，0.413mmol)的DCM(4mL)溶液中加入三乙胺(0.35mL，2.5mmol)。将混合物冷却至0℃，并逐滴添加甲磺酰氯(80μL，1.03mmol)。使反应升温至室温并搅拌30min后，将其猝灭(水)并萃取(DCM)。将有机物洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(40g SiO2，20％至40％EtOAc/己烷，梯度洗脱)，得到呈无色胶状物的((4aR,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)甲基甲磺酸酯(118g)(196mg，91％)。m/z(ESI,+ve ion)521.2[M+H]+。
步骤H：(4aR,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-6-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑(118h)
Figure BDA0002312661110002292
在氩气和室温下，向搅拌的氢化钠(矿物油中60％，22.6mg，0.57mmol)在DMF(1mL)中的悬浮液中加入1-甲基吡唑-4-硫醇(71mg，0.62mmol)。将混合物在室温下搅拌至气体析出停止。向上述制备的硫醇盐溶液中加入((4aR,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)甲基甲磺酸酯(118g)(98.0mg，0.188mmol)的DMF(0.7mL)溶液。将混合物在50℃下加热30min并冷却至室温后，将其倒入饱和NH4Cl水溶液中，并萃取(EtOAc)该溶液。将有机层洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(24g SiO2，30％至50％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈无色胶状物的(4aR,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-6-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑(118h)(89.5mg，88％)。m/z(ESI,+ve ion)＝539.2[M+H]+。
步骤I：((4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-6-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)甲基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(118i)
Figure BDA0002312661110002301
在室温下，向搅拌的(4aR,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-6-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑(118h)(89.5mg，0.166mmol)的THF(5mL)溶液中加入四丁基氯化铵溶液(THF中1.0M，0.38mL，0.38mmol)。将溶液在室温下搅拌3h后，减压除去THF，并将残余物稀释(DCM)。将有机物洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(12g SiO2，70％至100％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈黄色胶状物的((4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-6-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)甲基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(118i)(40mg，57％)。m/z(ESI,+ve ion)＝425.2[M+H]+。
步骤J：((4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-6-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)甲基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(118)
Figure BDA0002312661110002311
按照与实施例3的步骤D、E、F和G所述类似的程序，由((4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-6-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)甲基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(118i)制备标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.85(1H,d,J＝4.4Hz),7.94(1H,m),7.82(1H,m),7.79(1H,d,J＝0.8Hz),7.65(1H,ddd,J＝4.8,1.6,0.6Hz),7.43-7.39(2H,m),7.25(1H,s),7.17-7.13(2H,m),7.46(1H,d,J＝2.0Hz),3.96(3H,s),3.95(1H,d,J＝16.4Hz),3.16(1H,dd,J＝14.0,6.6Hz),3.09(1H,dd,J＝14.0,6.2Hz),3.01(1H,d,J＝16.4Hz),2.66-2.52(3H,m),2.48-2.38(2H,m),1.96(1H,m),1.71-1.63(1H,m)；m/z(ESI,+ve ion)＝600.1[M+H]+。118的C6立体化学是随机分配的。
实施例119.((4aR,6R)-1-(4-氟苯基)-6-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)甲基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(119)
Figure BDA0002312661110002312
按照与实施例118的步骤G、H、I和J所述类似的程序，由((4aR,6R)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)甲醇(118f-2)制备标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.79(1H,d,J＝5.2Hz),8.06(1H,m),7.84(1H,s),7.76(1H,d,J＝0.8Hz),7.65(1H,ddd,J＝5.2,1.8,0.6Hz),7.46-7.43(2H,m),7.30(1H,s),7.20-7.16(2H,m),6.37(1H,d,J＝1.2Hz),3.96(3H,s),3.86(1H,d,J＝16.8Hz),3.41(1H,dt,J＝13.6,2.8Hz),3.01-3.0(2H,m),2.84(1H,d,J＝16.8Hz),2.46-2.41(1H,m),2.31-2.13(2H,m),2.03-2.00(1H,m),1.36-1.25(2H,m)；m/z(ESI,+ve ion)＝600.1[M+H]+。119的C6立体化学是随机分配的。
实施例120.((4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((R)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)乙基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮或((4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)乙基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(120)
Figure BDA0002312661110002321
步骤A：(4aR,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-甲醛(120a)
Figure BDA0002312661110002322
在室温下，向搅拌的((4aR,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)甲醇(118f-1)(267mg，0.60mmol)的DCM(9.5mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(269mg，0.63mmol)。将反应混合物搅拌30min后，将其猝灭(饱和NaHCO3水溶液和10％Na2S2O3水溶液)。将溶液在室温下再搅拌15min，并萃取(DCM)。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(24gSiO2，5％至30％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈无色胶状物的(4aR,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-甲醛(120a)(235mg，88％)。m/z(ESI,+ve ion)＝441.3[M+H]+。
步骤B：1-((4aR,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)乙烷-1-醇(120b)
Figure BDA0002312661110002331
在0℃下，向搅拌的(4aR,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-甲醛(120a)(191mg，0.434mmol)在THF(4mL)中的0℃溶液中加入甲基溴化镁溶液(乙醚中3.0M，0.51mL，1.52mmol)。使混合物升温至室温并搅拌1h后，将其猝灭(饱和NH4Cl水溶液)并萃取(EtOAc)。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(40g SiO2，5％至20％丙酮/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈白色泡沫状固体的1-((4aR,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)乙烷-1-醇(120b)(127mg，64％)。m/z(ESI,+ve ion)＝457.3[M+H]+。
步骤C：((4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-6-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)乙基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(120c)
Figure BDA0002312661110002341
按照与实施例118的步骤G、H和I所述类似的程序，由1-((4aR,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-基)乙烷-1-醇(120b)制备标题化合物。m/z(ESI,+ve ion)＝439.3[M+H]+
步骤D：((4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((R)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)乙基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇或((4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)乙基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(120d-1)和((4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((R)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)乙基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇或((4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)乙基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(120d-2)
Figure BDA0002312661110002342
在室温下，向搅拌的((4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-6-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)乙基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(120c)(101mg，0.23mmol)在MeOH(0.7mL)/水(0.7mL)/THF(1.4mL)中的溶液中一次性加入过氧单磺酸钾(186mg，1.22mmol)。将混合物在40℃下加热1h并冷却至0℃后，将其猝灭(10％Na2S2O3水溶液，饱和NaHCO3水溶液)并萃取(EtOAc)。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(12g SiO2，0％至15％MeOH/EtOAc，梯度洗脱)纯化残余物得到标题化合物(120d-1)(第一个洗脱下来的异构体，40.4mg，35％)和(120d-2)(第二个洗脱下来的异构体，53.2mg，46％)。m/z(ESI,+ve ion)471.3[M+H]+。
步骤G：((4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((R)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)乙基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮或((4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)乙基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(120)
Figure BDA0002312661110002351
按照与实施例3的步骤D、E和F所述类似的程序，由((4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((R)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)乙基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇或((4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)乙基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(120d-1)制备标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.89(1H,d,J＝5.2Hz),8.00(1H,m),7.84(2H,m),7.67-7.65(1H,m),7.45-7.42(2H,m),7.27(1H,s),7.18-7.14(2H,m),6.47(1H,m),4.01(1H,d,J＝15.2Hz),3.99(3H,s),3.18(1H,d,J＝16.8Hz),3.02-2.96(1H,m),2.89-2.81(2H,m),2.57-2.45(2H,m),1.95(1H,t,J＝13.4Hz),1.75-1.61(2H,m),1.32(3H,d,J＝7.2Hz)；m/z(ESI,+ve ion)＝614.2[M+H]+
实施例121：((4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((R)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)乙基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮或((4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)乙基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(121)
Figure BDA0002312661110002361
按照与实施例3的步骤D、E和F所述类似的程序，由((4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((R)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)乙基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇或((4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)乙基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-苯并[f]吲唑-4a-基)甲醇(120d-2)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.84(1H,d,J＝4.8Hz),8.02(1H,m),7.82(1H,s),7.80(1H,d,J＝0.8Hz),7.66(1H,ddd,J＝5.2,2.0,0.5Hz),7.45-7.42(2H,m),7.26(1H,s),7.18-7.14(2H,m),6.47(1H,s),3.97(3H,s),3.93(1H,d,J＝16.4Hz),3.13-3.09(2H,m),2.84-2.78(1H,m),2.53-2.45(3H,m),2.19(1H,t,J＝13.2Hz),1.88-1.75(2H,m),1.31(3H,d,J＝6.8Hz)；m/z(ESI,+ve ion)＝614.2[M+H]+
实施例122.(4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4a-(4-(三氟甲基)皮考啉酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-甲酰胺(122)
Figure BDA0002312661110002362
步骤A：(4aR)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-甲酸(122a)
Figure BDA0002312661110002371
在0℃下，向搅拌的(4aR)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-甲醛(118e)(600mg，1.36mmol)的DMF(7.0mL)溶液中加入过氧单磺酸钾(829mg，5.45mmol)。使混合物升温至室温并在室温下搅拌75min后，将其猝灭(饱和NaHCO3水溶液，10％Na2S2O3水溶液)并萃取(EtOAc)。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(40g SiO2，20％至40％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到作为非对映异构体混合物(顺式:反式＝1.9:1.0)的(4aR)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-甲酸(122a)(318mg，51％)。m/z(ESI,+ve ion)＝457.3[M+H]+。
步骤B：(4aR,6R)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-甲酰胺(122b)
Figure BDA0002312661110002372
在室温下，向搅拌的(4aR)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-甲酸(122a)(318mg，0.70mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(94.7mg，0.98mmol)在吡啶(2.1mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(200mg，1.05mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并用AcOEt稀释后，将有机层洗涤(分别用水、10％柠檬酸、饱和NaHCO3水溶液和盐水)，干燥(Na2SO4)，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(40g SiO2，1％至4％MeOH/DCM，梯度洗脱)纯化残余物得到呈橙色泡沫状固体的标题化合物(122b)(第二个洗脱下来的异构体，215mg，58％)。m/z(ESI,+veion)＝536.3[M+H]+。122b的C6立体化学是随机分配的。
步骤C：(4aR,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-甲酰胺(122c)
Figure BDA0002312661110002381
在0℃下，向搅拌的(4aR,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-甲酰胺(122b)(215mg，0.40mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入碳酸铯(588mg，1.81mmol))。使混合物升温至室温，并搅拌30min。添加碘甲烷(87μL)，并将所得混合物在35℃下加热5h。使反应冷却至室温后，将其猝灭(水)并萃取(EtOAc)。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(40g SiO2，15％至30％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化残余物得到呈白色泡沫状固体的(4aR,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-甲酰胺(122c)(173mg，78％)。m/z(ESI,+ve ion)＝550.3[M+H]+。
步骤D：(4aR,6S)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4a-(4-(三氟甲基)皮考啉酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-甲酰胺(122)
Figure BDA0002312661110002391
按照与实施例114的步骤D和E所述类似的程序，由4aR,6S)-4a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-苯并[f]吲唑-6-甲酰胺(122c)制备标题化合物。在室温下在122的1H NMR中观察到两种旋转异构体。主要旋转异构体的1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.84(1H,d,J＝4.8Hz),8.08(1H,m),7.65-7.63(1H,m),7.45-7.40(3H,m),7.38(1H,s),7.23(1H,s),7.17-7.12(2H,m),6.42(1H,d,J＝1.6Hz),3.97(1H,d,J＝16.4Hz),3.92(3H,s),3.12(3H,s),3.00-2.92(1H,m),2.65-2.44(4H,m),2.38-2.33(1H,m),2.07-1.99(1H,m),1.60-1.56(1H,m)；m/z(ESI,+ve ion)＝579.3[M+H]+。122的C6立体化学是随机分配的。
实施例123-414：实施例123-414按照实施例1-7和111-122所述的类似程序制备。
Figure BDA0002312661110002392
Figure BDA0002312661110002401
Figure BDA0002312661110002411
Figure BDA0002312661110002421
Figure BDA0002312661110002431
Figure BDA0002312661110002441
Figure BDA0002312661110002451
Figure BDA0002312661110002461
Figure BDA0002312661110002471
Figure BDA0002312661110002481
Figure BDA0002312661110002491
Figure BDA0002312661110002501
Figure BDA0002312661110002511
Figure BDA0002312661110002521
Figure BDA0002312661110002531
Figure BDA0002312661110002541
Figure BDA0002312661110002551
Figure BDA0002312661110002561
Figure BDA0002312661110002571
Figure BDA0002312661110002581
Figure BDA0002312661110002591
Figure BDA0002312661110002601
Figure BDA0002312661110002611
Figure BDA0002312661110002621
Figure BDA0002312661110002631
Figure BDA0002312661110002641
Figure BDA0002312661110002651
Figure BDA0002312661110002661
Figure BDA0002312661110002671
Figure BDA0002312661110002681
Figure BDA0002312661110002691
Figure BDA0002312661110002701
Figure BDA0002312661110002711
Figure BDA0002312661110002721
Figure BDA0002312661110002731
Figure BDA0002312661110002741
Figure BDA0002312661110002751
Figure BDA0002312661110002761
Figure BDA0002312661110002771
Figure BDA0002312661110002781
Figure BDA0002312661110002791
Figure BDA0002312661110002801
Figure BDA0002312661110002811
Figure BDA0002312661110002821
Figure BDA0002312661110002831
Figure BDA0002312661110002841
Figure BDA0002312661110002851
Figure BDA0002312661110002861
Figure BDA0002312661110002871
Figure BDA0002312661110002881
*未确定立体化学的单个对映异构体
II.生物学评价
实施例A：体外GR萤光素酶报道试验
细胞系：CHO-K1-GR-MMTV-Luc报道细胞
培养基：DMEM(含酚红)+10％FBS
测定培养基：DMEM(无酚红)+10％CSS
在15cm板中的培养基中，在低于90％汇合的条件下培养CHO-K1-GR-MMTV-Luc报道细胞。
在96孔非无菌V形底板中，在DMSO中制备对照和测试化合物的200X DMSO 1:5系列稀释液，每种化合物8个系列稀释液。
在96孔非无菌V形底板中制备5X测定培养基稀释的化合物系列稀释液：将97.5μL/孔的测定培养基加入96孔中，然后加入2.5μl 200X浓度的化合物，并充分混合。
接种细胞以用于拮抗剂试验：将1.5x106个CHO-K1-GR-MMTV-Luc报道细胞接种在Corning 3707透明平底384孔白色TC板中含有12.5nM地塞米松(最终浓度＝10nM)的20ul测定培养基中。
添加化合物：将5μl测定培养基稀释的化合物添加至适当的孔中，然后快速旋转(1000rpm，10sec)，以使培养基和细胞到达板的底部。用SealMate膜覆盖培养板以避免蒸发，并置于37℃培养箱中保持大约18-24小时。
读板：将适量的Promega OneGlo萤光素酶试剂平衡至室温。从培养箱中取出培养板，用多通道移液器加入25μL OneGlo试剂/孔，并在3分钟内用Tecan F500光度计读板。
对本文公开的化合物抑制GR活性的能力进行定量，并确定其各自的IC50值。表1和表2提供了本文公开的化合物的细胞IC50值。
表1
Figure BDA0002312661110002891
Figure BDA0002312661110002901
A＝IC50小于或等于100nM；
B＝IC50大于100nM且小于1μM；
表2
Figure BDA0002312661110002902
Figure BDA0002312661110002911
Figure BDA0002312661110002921
A＝IC50小于或等于100nM；
B＝IC50大于100nM；且小于1μM；
实施例B：CYP抑制试验
目的：评估测试化合物对人肝微粒体中的CYP2C8酶的抑制百分比。
合并的人微粒体获自Sekisui XenoTech,KS，并用于体外评估代谢人CYP酶的主要药物的化合物抑制潜力。
将测试化合物溶解于DMSO中作为10mM储备溶液，并在乙腈中稀释至200μM作为工作溶液。在该试验中，DMSO和乙腈的总浓度分别为0.02％和0.5％。终浓度为10μM的选择性探针底物紫杉醇和2μM的参考对照化合物槲皮素用于CYP2C8抑制试验。
该试验在96孔板中一式两份进行。将含有终浓度为0.1mg/mL的合并人肝微粒体、50mM磷酸钾pH 7.4缓冲液的反应混合物(200μL)在37℃下重新加温5分钟。用终浓度为1mM的NADPH溶液启动反应，并在37℃下进行5分钟。通过加入3倍体积的猝灭溶液(1:1乙腈:甲醇，含有0.1％甲酸和内标甲苯磺丁脲)终止反应。涡旋样品，在4℃下以4,000rpm离心15min。在媒介物(0.02％DMSO和0.5％乙腈)的存在下孵育用作酶活性对照。上清液中代谢物6α-羟基紫杉醇的分析用LC-MS/MS方法(耦接至Shimadzu LC-20AD HPLC的Sciex API4500 Qtrap)进行。
根据6α-羟基紫杉醇代谢物的形成确定CYP酶活性。使用以下公式计算抑制百分比：％抑制＝100x(1–A灭活剂/A媒介物)，其中A灭活剂是存在测试化合物时的CYP酶活性，而/A媒介物是存在媒介物时的CYP活性。
对本文公开的示例性化合物抑制CYP2C8活性的能力进行定量。表3提供了对CYP2C8酶的％抑制。
表3
Figure BDA0002312661110002931
Figure BDA0002312661110002941
Figure BDA0002312661110002951
A＝％小于或等于25；
B＝％大于25nM且小于或等于50；
C＝％大于50且小于或等于75；
D＝％大于75且小于或等于90。
作为参考，(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮在该试验中显示出92％的抑制。
实施例C：体外PR萤光素酶报道试验
细胞系：CHO-KI-PR-MMTV-Luc报道细胞
培养基：DMEM(含酚红)+10％FBS
测定培养基：DMEM(无酚红)+10％CSS
在15cm板中的培养基中，在低于90％汇合的条件下培养CHO-Kl-PR-MMTV-Luc报道细胞。
在96孔非无菌V形底板中，在DMSO中制备对照和测试化合物的200X DMSO 1:8系列稀释液，每种化合物8个系列稀释液。
在96孔非无菌V形底板中制备5X测定培养基稀释的化合物系列稀释液：将97.5μL/孔的测定培养基加入96孔中，然后加入2.5μl 200X浓度的化合物，并充分混合。
接种细胞以用于拮抗剂试验：将1.5x106个CHO-KI-PR-MMTV-Luc报道细胞接种在Corning 3707透明平底384孔白色TC板中含有25nM孕酮(最终浓度＝20nM)的20ul测定培养基中。
添加化合物：将5μl测定培养基稀释的化合物添加至适当的孔中，然后快速旋转(1000rpm，10sec)，以使培养基和细胞到达板的底部。用SealMate膜覆盖培养板以避免蒸发，并置于37℃培养箱中保持大约18-24小时。
读板：将适量的Promega One-Glo萤光素酶试剂平衡至室温。从培养箱中取出培养板，用多通道移液器加入25μL One-Glo萤光素酶试剂/孔，并在3分钟内用Tecan F500光度计读板。
对本文公开的示例性化合物抑制PR活性的能力进行定量，并确定其各自的IC50值。表4提供了本文公开的示例性化合物的细胞IC50值。
表4
实施例 PR拮抗作用IC<sub>50</sub>(nM) 实施例 PR拮抗作用IC<sub>50</sub>(nM)
5 >5,000 186 >5,000
88 >5,000 211 >5,000
98 3,470 227 >5,000
103 >5,000 232 >5,000
111 >5,000 248 >5,000
113 >5,000 270 3,600
118 >5,000 277 >5,000
138 >5,000 305 >5,000
177 >5,000 306 >5,000
179 >5,000

Claims (75)

1.具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure FDA0002312661100000011
其中：
Figure FDA0002312661100000012
Figure FDA0002312661100000013
为单键或双键；
R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-C(R20)2S(O)2R17、-C(O)NR18R19、-S(O)2CH2R17或-S(O)2R1；
R2为氢、卤素、烷基、烯基、-CN、-OR8、-NR8R9、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR8、-OC(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9，其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12b取代；
每个R3和每个R4独立地为卤素或烷基；
R5为氢、烷基或卤代烷基；
R6为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被一个、两个或三个R12c取代；
R7为氢、卤素、-CN、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、-OR8、-NR8R9、环烷基或杂环烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12d取代；
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个R12d取代的杂环烷基；
R10为氢或烷基；
R11为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12f和R12g独立地选自卤素、-CN、烷基、卤代烷基、-OR13、-烷基-OR13、-NR13R14、-烷基-NR13R14、环烷基、-烷基-环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-SR13和-S(O)2NR13R14；其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
每个R13和每个R14独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
或者R13和R14与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环烷基；
每个R15独立地为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
R16为氢、烷基、环烷基或杂环烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、-CN、-OR13、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR13、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-S(O)R15、-SR13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R15和–NR13S(O)2NR13R14的基团取代；
R17为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
R18和R19各自独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12g取代；
R20为氢、卤素、-CN、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、-OR8、-NR8R9、环烷基或杂环烷基；
R1为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代；
m为0、1、2、3或4；且
n为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-C(R20)2S(O)2R17、-C(O)NR18R19、-S(O)2CH2R17或-S(O)2R1；
R2为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、-CN、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR8、-OC(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12b取代；
每个R3和每个R4独立地为卤素或C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R6为C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R12c取代；
R7为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12d取代；
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个R12d取代的C2-9杂环烷基；
R10为氢或C1-6烷基；
R11为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12f和R12g独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、-C1-6烷基-OR13、-NR13R14、-C1-6烷基-NR13R14、C3-8环烷基、-C1-6烷基-C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-SR13和-S(O)2NR13R14；
其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
每个R13和每个R14独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
或者R13和R14与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C2-9杂环烷基；
每个R15独立地为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
R16为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR13、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-S(O)R15、-SR13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R15和–NR13S(O)2NR13R14的基团取代；
R17为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
R18和R19各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12g取代；
R20为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基；
R1为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代；
m为0、1、2、3或4；且
n为0、1、2或3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-C(R20)2S(O)2R17、-C(O)NR18R19或-S(O)2CH2R17。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19或-C(R20)2S(O)2R17。
5.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中式(I)化合物具有式(II)的结构：
Figure FDA0002312661100000061
其中：
Figure FDA0002312661100000062
为
Figure FDA0002312661100000063
6.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1a为-NR16C(O)R17。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R16为C1-6烷基或C3-8环烷基，其中C1-6烷基和C3-8环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-C(O)OR13和-S(O)2R15的基团取代。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R16为未取代的C1-6烷基。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R16为未取代的C3-8环烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16为未取代的环丙基。
11.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1a为-C(R20)2S(O)2R17。
12.根据权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R20为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R17为C6-10芳基或C2-9杂芳基，并且该C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R17为任选地被一个、两个或三个R12f取代的苯基。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R17为任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。
16.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R17为任选地被一个、两个或三个R12f取代的C2-9杂芳基。
17.根据权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R17选自吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶，其中吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶任选地被一个、两个或三个R12f取代。
18.根据权利要求17所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R17选自吡唑、三唑和吡啶，其中吡唑、三唑和吡啶任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。
19.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1a为-S(O)2NR18R19。
20.根据权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R18和R19各自独立地为氢、C1-6烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12g取代。
21.根据权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R18和R19各自独立地为氢、C1-6烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。
22.根据权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R18为C1-6烷基，且R19为C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。
23.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中式(I)化合物具有式(III)的结构：
Figure FDA0002312661100000081
其中：
Figure FDA0002312661100000082
为
Figure FDA0002312661100000083
24.根据权利要求22或23任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C6-10芳基或C2-9杂芳基，并且该C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代。
25.根据权利要求22或23任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为任选地被一个、两个或三个R12a取代的苯基。
26.根据权利要求25所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。
27.根据权利要求24所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为任选地被一个、两个或三个R12a取代的C2-9杂芳基。
28.根据权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1选自吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶，其中吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶任选地被一个、两个或三个R12a取代。
29.根据权利要求28所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1选自吡唑、三唑和吡啶，其中吡唑、三唑和吡啶任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为任选地被一个、两个或三个R12c取代的苯基。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为被卤素取代的苯基。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基或-C(O)R11，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C3-8环烷基任选地被一个、两个或三个R12b取代。
35.根据权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C3-8环烷基被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、-NR13R14和C2-9杂芳基的基团取代。
36.根据权利要求35所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为被一个、两个或三个选自卤素、-OR13、-NR13R14和C2-9杂芳基的基团取代的C1-6烷基。
37.根据权利要求35所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为C2-6烯基或C3-8环烷基，其中C2-6烯基和C3-8环烷基被C2-9杂芳基取代。
38.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-C(O)R11。
39.根据权利要求38所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R11为C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代。
40.根据权利要求39所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R11为任选地被一个或两个R12e取代的C2-9杂芳基。
41.根据权利要求40所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R11为任选地被一个或两个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-8环烷基的基团取代的C2-9杂芳基。
42.根据权利要求41所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R11选自噻唑和吡啶，其中噻唑和吡啶任选地被一个或两个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-8环烷基的基团取代。
43.根据权利要求42所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R11选自未取代的噻唑和未取代的吡啶。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R7为氢、卤素或C1-6烷基。
45.根据权利要求44所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R7为氢。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为0。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n为0。
48.根据权利要求1-47中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R5为氢。
49.根据权利要求1-5、7-22和24-48中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物具有式(Ia)的结构：
Figure FDA0002312661100000111
50.根据权利要求1-5、7-22和24-48中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物具有式(Ib)的结构：
Figure FDA0002312661100000112
51.根据权利要求1-5、7-22和24-48中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物具有式(Ic)的结构：
Figure FDA0002312661100000113
52.根据权利要求6、8-10、12-17和30-48中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中式(II)化合物具有式(IIa)的结构：
Figure FDA0002312661100000114
53.根据权利要求6、8-10、12-17和30-48中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中式(II)化合物具有式(IIb)的结构：
Figure FDA0002312661100000121
54.根据权利要求6、8-10、12-17和30-48中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中式(II)化合物具有式(IIc)的结构：
Figure FDA0002312661100000122
55.根据权利要求23-48中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中式(III)化合物具有式(IIIa)的结构：
Figure FDA0002312661100000123
56.根据权利要求23-48中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中式(III)化合物具有式(IIIb)的结构：
Figure FDA0002312661100000124
57.根据权利要求23-48中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中式(III)化合物具有式(IIIc)的结构：
Figure FDA0002312661100000125
58.一种化合物，其选自：
Figure FDA0002312661100000131
Figure FDA0002312661100000132
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
59.一种化合物，其选自：
Figure FDA0002312661100000133
Figure FDA0002312661100000141
Figure FDA0002312661100000151
Figure FDA0002312661100000161
Figure FDA0002312661100000171
Figure FDA0002312661100000172
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
60.一种化合物，其选自：
Figure FDA0002312661100000173
Figure FDA0002312661100000181
Figure FDA0002312661100000191
Figure FDA0002312661100000192
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
61.一种化合物，其选自：
Figure FDA0002312661100000201
Figure FDA0002312661100000211
Figure FDA0002312661100000221
Figure FDA0002312661100000231
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Figure FDA0002312661100000251
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Figure FDA0002312661100000351
Figure FDA0002312661100000361
Figure FDA0002312661100000371
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
62.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-61中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
63.一种治疗或预防受试者的癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
64.一种降低癌症复发的发生率的方法，该方法包括向处于癌症缓解期的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
65.一种治疗受试者的治疗抗性癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
66.根据权利要求63-65中任一项所述的方法，其中所述癌症为三阴性乳腺癌、卵巢癌、去势抗性前列腺癌或双重抗性前列腺癌。
67.根据权利要求63-65中任一项所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌、透明肾细胞癌、肝细胞癌、黑素瘤或膀胱癌。
68.根据权利要求63-67中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用一种或多种附加治疗剂。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂为雄激素受体信号传导抑制剂。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述雄激素受体信号传导抑制剂为3,3’-二吲哚基甲烷(DIM)、醋酸阿比特龙、apalutamide、贝氯特来、比卡鲁胺、度他雄胺、爱普列特、恩杂鲁胺、非那雄胺、氟他胺、艾宗特来、酮康唑、N-丁基苯-磺酰胺、尼鲁米特、甲地孕酮、甾族抗雄激素、妥罗特来或其任意组合。
71.根据权利要求68所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂为化疗剂。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述化疗剂为顺铂、卡铂、紫杉醇、多西他赛、nab-紫杉醇、吉西他滨、多柔比星、喜树碱、托泊替康、培美曲塞或其组合。
73.根据权利要求68所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂为抗-PD-L1剂或抗-PD1剂、抗-CTLA-4剂、CAR-T细胞疗法、癌症疫苗或IDO-1抑制剂。
74.一种治疗受试者的皮质醇增多疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-61中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述皮质醇增多疾病或病症为库欣综合征。
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