CN111116558A - 一种由六齿配体催化制备右旋兰索拉唑的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化工技术领域。具体提供了一种由六齿配体催化制备右旋兰索拉唑的方法。在以Ti(O‑iPr)4催化剂和自制的六齿配体形成的络合物的催化下，对兰索拉唑硫醚进行不对称氧化，得到右旋兰索拉唑。本发明方法使用的六齿配体制备简单，收率高，与Ti(O‑iPr)4催化剂形成的络合物催化效率高，对映体过量值高。
Description
技术领域
本发明属于化工技术领域，特别涉及一种由六齿配体催化制备右旋兰索拉唑的方法。
背景技术
兰索拉唑是继奥美拉唑之后由武田公司开发的世界上第2个质子泵抑制剂类抗溃疡药，1992年初由武田制药厂和Houde公司在法国正式投放市场。该药具有独特的双重延迟控制释放的机制，通过抑制H+/K+-ATP的生成，从而减少胃酸的产生，用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎。右旋兰索拉唑是兰索拉唑的单一光学异构体，与兰索拉唑相比，右旋兰索拉唑具有显著的质子泵抑制作用，并且右旋兰索拉唑的药效优于兰索拉唑外消旋体，同时其毒副作用要低于外消旋体，为治疗相关胃病提供了另一种治疗选择。
右旋兰索拉唑的合成方法主要有兰索拉唑硫醚的不对称催化氧化法、兰索拉唑消旋体的拆分法。兰索拉唑消旋体的拆分法由于原料价格高、产品收率较低及反应时间较长，己逐步淘汰。兰索拉唑硫醚的不对称催化氧化法与后一种方法相比具有成本低，产品纯度高，对映选择性高，收率较高，环境友好等优点，是合成右旋兰索拉唑的很有前景的一种方法。
国内外对兰索拉唑硫醚的不对称催化氧化制备右旋兰索拉唑进行了一系列的研究：1984年Kagan等(P.Pitchen,E.Dunach,M.N.Deshmukh and H.B.Kagan,J.Am.Chem.Soc.,1984,106,8188.)首次改进了Sharpless氧化体系，并将其应用于硫化物的不对称氧化，以tert-Butyl hydroperoxide:Ti(O-iPr)4:(R,R)-DET:H2O＝1:1:2:1的比例进行硫醚的氧化，得到的产物亚砜的e.e.值为90％，但是存在反应条件复杂，转化率较低等不足的缺点。
E.M.拉森等人在专利CN1157614中披露了运用Sharpless氧化体系制备右旋兰索拉唑的方法，以Ti(O-iPr)4、(R,R)-DET、H2O作为催化剂，DIPEA作为有机碱，制得的右旋兰索拉唑e.e.值大于80％，但是收率只有30％，该方法虽然可以一定程度上满足工业生产的要求，但还是存在收率较低，得到的产物稳定性不足等缺点。
张宏等人(张宏,王艳戎,罗兰.R-兰索拉唑的合成[J].化学世界，2015，56(9)：548-550，553.)以D-(+)-樟脑磺吖嗪为氧化剂，异丙醇为溶剂，DBU为碱，使混合物在30℃下发生不对称氧化反应，经二氯甲烷和乙醇-氨水除杂、甲醇-水溶液进行异构体分离，得到所需的产物收率40％，纯度99.86％，e.e.值99.4％，该方法虽然相对来说优于改进的Sharpless不对称氧化体系，但是氧化剂D-(+)-樟脑磺吖嗪合成步骤较为繁琐，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定的和高收率的兰索拉唑硫醚不对称氧化制备右旋兰索拉唑的方法。以(R,R)-酒石酸单乙酯为原料制备的手性六齿配体与Ti(O-iPr)4、H2O构成不对称氧化催化体系，催化兰索拉唑硫醚不对称氧化制备右旋兰索拉唑的方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种由六齿手性配体催化制备右旋兰索拉唑的方法，按如下步骤进行：以式I所示的兰索拉唑硫醚为原料，并在溶剂中溶解，加入Ti(O-iPr)4和式II所示的六齿手性配体，恒温下搅拌至全部溶解后加入催化剂量的水，再加入有机胺，降至室温后，缓慢滴加氧化剂进行反应，反应完毕即可得到式III所示的右旋兰索拉唑。
其中，兰索拉唑硫醚，结构如下式I所示，
所述的六齿手性配体，结构如下式II所示，
溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、乙腈等。
Ti(OiPr)4用量为兰索拉唑硫醚的0.5～1.0当量，六齿手性配体用量为兰索拉唑硫醚的0.5～1.0当量，水的用量为兰索拉唑硫醚的0.1～0.5当量。
恒温搅拌的温度为-20～60℃。
有机胺为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺等，用量为兰索拉唑硫醚的0.5～1.0倍量。
反应温度为-40～20℃，反应时间1～5h。
氧化剂为过氧化氢、过氧化氢异丙苯、叔丁基过氧化氢、过氧化氢二异丙苯，用量为兰索拉唑硫醚的1.5～3.5倍量。
产物右旋兰索拉唑，结构如下式III所示，
本发明的六齿手性配体的制备方法按照下述步骤进行：
(1)在0～60℃下，将酯化物与氯化物的溶液按1:4～1:7的摩尔比混和搅拌12～24h，得到反应液，将反应液在30～50℃减压蒸馏；
所述的酯化物为手性酯化物，如(R,R)-酒石酸二乙酯；氯化物为酰氯，如草酰氯；
(2)在-20～20℃下，加入吡啶作为溶剂，按照芳香族化合物与酯化物(如：(R,R)-酒石酸单乙酯)的摩尔比为1:2.0～1:4.0的比例将芳香族化合物加入步骤(1)反应液的减压蒸馏残留中搅拌12～24h，得到混合液；
所述的芳香族化合物为间位取代的苯，如：间1,3,5-苯三甲醇、1,3,5-苯三乙醇；
(3)上述步骤(2)的混合液中边搅拌边加水淬灭反应，水相用10～20倍量的乙酸乙酯萃取，然后用无机盐干燥，经过柱层析得到淡黄色的油状液体；
加入水的物质的量为(R,R)-酒石酸单乙酯物质的量的1～5倍；
(4)在-40～40℃下，上述黄色油状液体在溶剂中与HF吡啶按照1:15.0～1:20.0当量反应3～5h，得到反应液；
(5)反应液中加入酯化物与无机盐，搅拌3～5h，抽滤除掉固体，得到液体六齿手性配体。
所述的酯化物为乙酸乙酯、乙酸甲酯，其用量为10～20ml；无机盐为Na2CO3、NaHCO3，其用量为5～10g。
本发明所述的六齿手性配体不对称催化制备右旋兰索拉唑与现有技术使用的(R,R)-酒石酸二乙酯催化相比有较大的优势：
(1)六齿手性配体与(R,R)-酒石酸二乙酯相比更具有熵的优势，且更有利于形成t-丁基过氧基/COOMe类似物的右旋体。
(2)六齿手性配体与(R,R)-酒石酸二乙酯相比具有更稳定的不对称诱导效应，所得到的产物具有更高的收率以及e.e.值。
附图说明
图1为本发明合成的右旋兰索拉唑的1H NMR谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的阐述。
实施例1
步骤1.100ml三口烧瓶中，将2.5g(R,R)-酒石酸单乙酯加入15ml二氯甲烷中，在0～5℃下搅拌溶解(R,R)-酒石酸单乙酯，在氮气保护下，以(R,R)-酒石酸单乙酯：草酰氯＝1：4的摩尔比加入草酰氯，然后缓慢加入100μl N,N-二甲基甲酰胺，升温至15～20℃，反应12小时。反应结束后，在35℃减压蒸馏除去挥发性有机物，残留物中加入25ml二氯甲烷后降温至0～5℃，然后在氮气保护下快速加入1.0g 1,3,5-苯三乙醇和10ml无水吡啶，加入后快速升温至15～20℃反应24h，反应完毕后加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取，然后用无水Na2SO4干燥，经过柱层析得到的淡黄色油状液体，将淡黄色油状液体溶解在乙腈中，然后降温至0～5℃，与10ml吡啶HF酸盐反应3h；反应液中加入乙酸乙酯与Na2SO4，搅拌3h，抽滤除掉固体，得到液体六齿手性配体，收率60.2％。
步骤2.250ml三口烧瓶中依次加入3.5g兰索拉唑硫醚，35ml二氯甲烷，4.8g六齿手性配体，2.8g Ti(O-iPr)4，0.2g纯化水，在20～25℃下搅拌至澄清后，加入1.2g的N,N-二异丙基乙胺，搅拌0.5h，降温至0～5℃，缓慢滴加过氧化氢异丙苯的二氯甲烷溶液(3.0g，20ml)，滴加完毕后，维持温度继续反应4h，反应完毕后取样经气相色谱面积归一法分析，右旋兰索拉唑收率88.2％，经手性液相色谱仪分析，右旋兰索拉唑对映体过量值92.5％。
实施例2
步骤1.100ml三口烧瓶中，将2.5g(R,R)-酒石酸单乙酯加入15ml二氯甲烷中，保持反应温度0～5℃，在氮气保护下，以(R,R)-酒石酸单乙酯：草酰氯＝1：6的摩尔比加入草酰氯，然后缓慢加入100μl N,N-二甲基甲酰胺，升温至15～20℃，反应12小时。反应结束后，在35℃减压蒸馏除去挥发性有机物，残留物中加入25ml二氯甲烷后降温至0～5℃，然后在氮气氛围下快速加入1.0g 1,3,5-苯三乙醇和10ml无水吡啶，加入后快速升温至15～20℃反应24h，反应完毕后加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取，然后用无水Na2SO4干燥，经过柱层析得到的淡黄色油状液体，将淡黄色油状液体溶解在乙腈中，然后降温至0～5℃，与10ml吡啶HF酸盐反应3h，反应液中加入乙酸乙酯与Na2SO4，搅拌5h，抽滤除掉固体，得到液体六齿手性配体，收率67.8％。
步骤2.250ml三口烧瓶中依次加入3.5g兰索拉唑硫醚，35ml二氯甲烷，3.0g六齿手性配体，2.8g Ti(O-iPr)4，0.2g纯化水，在20～25℃下搅拌至澄清后，加入1.2g的N,N-二异丙基乙胺，搅拌0.5h，降温至0～5℃，缓慢滴加过氧化氢异丙苯的二氯甲烷溶液(3.0g，20ml)，滴加完毕后，维持温度继续反应4h，反应完毕后取样经气相色谱面积归一法分析，右旋兰索拉唑收率80.1％，经手性液相色谱仪分析，右旋兰索拉唑对映体过量值93.0％。
实施例3
步骤1.100ml三口烧瓶中，将2.5g(R,R)-酒石酸单乙酯加入15ml二氯甲烷中，保持反应温度0～5℃，在氮气保护下，以(R,R)-酒石酸单乙酯：草酰氯＝1：6的摩尔比加入草酰氯，然后缓慢加入100μl N,N-二甲基甲酰胺，升温至15～20℃，反应18小时后。反应结束后，在35℃减压蒸馏除去挥发性有机物，残留物中加入25ml二氯甲烷后降温至5～10℃，然后在氮气保护下快速加入1.0g 1,3,5-苯三乙醇和10ml无水吡啶，加入后快速升温至15～20℃反应24h，反应完毕后加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取，然后用无水Na2SO4干燥，经过柱层析得到的淡黄色油状液体，将淡黄色油状液体溶解在乙腈中，然后降温至0～5℃，与10ml吡啶HF酸盐反应3h，反应液中加入乙酸乙酯与Na2SO4，搅拌3h，抽滤除掉固体，得到液体六齿手性配体，收率77.3％。
步骤2.250ml三口烧瓶中依次加入3.5g兰索拉唑硫醚，35ml甲苯，4.8g六齿手性配体，2.8g Ti(O-iPr)4，0.2g纯化水，在50～55℃搅拌至澄清后，降温至20～25℃，加入1.2g的N,N-二异丙基乙胺，搅拌0.5h，降温至10～15℃，缓慢滴加过氧化氢异丙苯的甲苯溶液(3.0g，20ml)，滴加完毕后，维持温度继续反应6h，反应完毕后取样经气相色谱面积归一法分析，右旋兰索拉唑收率93.8％，经手性液相色谱仪分析，右旋兰索拉唑对映体过量值98.2％。
实施例4
此实施例中步骤1的六齿手性配体的合成方法采用的是实施例3中的制备方法。
步骤2.250ml三口烧瓶中依次加入3.5g兰索拉唑硫醚，35ml乙酸乙酯，4.8g六齿手性配体，2.8g Ti(O-iPr)4，0.2g纯化水，在50～55℃搅拌至澄清后，降温至20～25℃，加入1.2g的N,N-二异丙基乙胺，搅拌0.5h，降温至10～15℃，缓慢滴加过氧化氢异丙苯的乙酸乙酯溶液(3.0g，20ml)，滴加完毕后，维持温度继续反应8h，反应完毕后取样经气相色谱面积归一法分析，右旋兰索拉唑收率96.5％，经手性液相色谱仪分析，右旋兰索拉唑对映体过量值62.3％。
实施例5
此实施例中步骤1的六齿手性配体的合成方法采用的是实施例3中的制备方法。
步骤2.250ml三口烧瓶中依次加入3.5g兰索拉唑硫醚，35ml二氯甲烷，4.8g六齿手性配体，2.8g Ti(O-iPr)4，0.2g纯化水，在50～55℃搅拌至澄清后，降温至20～25℃，加入1.2g的三乙胺，搅拌0.5h，降温至10～15℃，缓慢滴加过氧化氢异丙苯的二氯甲烷溶液(3.0g，20ml)，滴加完毕后，维持温度继续反应6h，反应完毕后取样经气相色谱面积归一法分析，右旋兰索拉唑收率55.8％，经手性液相色谱仪分析，右旋兰索拉唑对映体过量值56.2％。
对比实施例1
100ml三口烧瓶中，将2.5g(R,R)-酒石酸单乙酯加入15ml二氯甲烷中，保持反应温度0～5℃，在氮气保护下，以(R,R)-酒石酸单乙酯：草酰氯＝1：6的摩尔比加入草酰氯，然后缓慢加入100μl N,N-二甲基甲酰胺，升温至15～20℃，反应18小时。反应结束后，在35℃减压蒸馏除去挥发性有机物，残留物中加入25ml二氯甲烷后降温至0～5℃，然后在氮气保护下快速加入1.0g 1,3,5-苯三乙醇，加入后快速升温至15～20℃反应24h，反应完毕后加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取，然后用无水Na2SO4干燥，经过柱层析得到的淡黄色油状液体，将淡黄色油状液体溶解在乙腈中，然后降温至0～5℃，与10ml吡啶HF酸盐反应3h；反应液中加入乙酸乙酯与Na2SO4，搅拌3h，抽滤除掉固体，得到液体六齿手性配体，收率13.2％。
将实施例3的步骤1与对比实施例1进行比较，在(R,R)-酒石酸单乙酯与1,3,5-苯三乙醇的酯化反应中，未加入无水吡啶进行催化，反应的收率有明显的下降。
对比实施例2
此实施例中步骤1的六齿手性配体的合成方法采用的是实施例3中的制备方法。
250ml三口烧瓶中依次加入3.5g兰索拉唑硫醚，35ml甲苯，4.8g(R,R)-酒石酸二乙酯，2.8g Ti(O-iPr)4，0.2g纯化水，在50～55℃搅拌至澄清后，降温至20～25℃，加入1.2g的N,N-二异丙基乙胺，搅拌0.5h，降温至10～15℃，缓慢滴加过氧化氢异丙苯的二氯甲烷溶液(3.0g，20ml)，滴加完毕后，维持温度继续反应6h，反应完毕后取样经气相色谱面积归一法分析，右旋兰索拉唑收率87.8％，经手性液相色谱仪分析，右旋兰索拉唑对映体过量值95.1％。
将实施例3的步骤2与对比实施例2进行比较，将六齿手性配体替换为(R,R)-酒石酸二乙酯进行催化反应，反应的收率及对映体过量值均有所减少。
Claims (10)
1.一种由六齿配体催化制备右旋兰索拉唑的方法，其特征在于：所述的方法为：以兰索拉唑硫醚为原料，并在溶剂中溶解，加入Ti(O-iPr)4和六齿手性配体，恒温下搅拌至全部溶解后加入催化剂量的水，再加入有机胺，降温后，缓慢滴加氧化剂进行反应，反应完毕即可得到右旋兰索拉唑；
其中，所述的六齿手性配体结构如下式所示，
2.根据权利要求1所述的由六齿配体催化制备右旋兰索拉唑的方法，其特征在于：所述六齿手性配体的制备方法按照下述步骤进行：
(1)在0～60℃下，将酯化物与氯化物的溶液按摩尔比混和搅拌12～24h，得到反应液，在30～50℃下减压蒸馏除去溶剂；
(2)在-20～20℃下，加入吡啶作为溶剂，将芳香族化合物加入步骤(1)反应液的减压蒸馏残留中搅拌12～24h，得到混合液；
(3)步骤(2)混合液边搅拌边加水淬灭反应，水相用酯化物萃取，然后用无机盐干燥，经过柱层析得到淡黄色油状液体；
(4)在-40～40℃下，步骤(3)淡黄色油状液体在溶剂中与吡啶HF酸盐反应3～5h，得到反应液；
(5)步骤(4)反应液中加入酯化物与无机盐，搅拌3～5h，抽滤除掉固体，得到液体六齿手性配体。
3.根据权利要求2所述的由六齿配体催化制备右旋兰索拉唑的方法，其特征在于：步骤(1)所述的酯化物为手性酯化物；氯化物为酰氯；酯化物与氯化物的摩尔比1:4～1:7；步骤(2)所述的芳香族化合物为间位取代的苯；芳香族化合物和酯化物的相对摩尔比为1:2～1:4。
4.根据权利要求3所述的由六齿配体催化制备右旋兰索拉唑的方法，其特征在于：所述的酯化物为(R,R)-酒石酸单乙酯；氯化物为草酰氯；所述的芳香族化合物为1,3,5-苯三甲醇、1,3,5-苯三乙醇。
5.根据权利要求2所述的由六齿配体催化制备右旋兰索拉唑的方法，其特征在于：步骤(3)所述水的加入量为(R,R)-酒石酸二乙酯物质的量的1～5倍。
6.根据权利要求2所述的由六齿配体催化制备右旋兰索拉唑的方法，其特征在于：步骤(4)所述的吡啶衍生物为HF吡啶，其用量为10～20ml。
7.根据权利要求2所述的由六齿配体催化制备右旋兰索拉唑的方法，其特征在于：步骤(5)所述的酯化物为乙酸乙酯、乙酸甲酯，其用量为10～20ml；无机盐为Na2CO3、NaHCO3，其用量为5～10g。
8.根据权利要求1所述的由六齿配体催化制备右旋兰索拉唑的方法，其特征在于：所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、乙腈中的一种或几种；所述有机胺为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺；所述氧化剂为过氧化氢、过氧化氢异丙苯、叔丁基过氧化氢、过氧化氢二异丙苯。
9.根据权利要求1所述的由六齿配体催化制备右旋兰索拉唑的方法，其特征在于：所述恒温搅拌的温度为-20～60℃；所述反应温度为-40～20℃，反应时间1～5h。
10.根据权利要求1所述的由六齿配体催化制备右旋兰索拉唑的方法，其特征在于：Ti(OiPr)4用量为兰索拉唑硫醚的0.5～1.0当量，六齿手性配体用量为兰索拉唑硫醚的0.5～1.0当量，有机胺用量为兰索拉唑硫醚的0.5～1.0当量，氧化剂用量为兰索拉唑硫醚的1.5～3.5当量。
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20200508 |