CN111087398A - 一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，属于有机合成领域，其技术要点包括步骤一，在非质子有机溶剂中，采用非磷试剂和N,N‑二甲基甲酰胺制备Vilsmeier试剂；步骤二，向步骤一制备的Vilsmeier试剂中加入5‑羟基‑6‑硝基吡咯[1,5‑a]嘧啶进行氯化反应；步骤三，氯化反应结束后，向反应体系加水，产品析出过滤洗涤干燥；步骤四，滤液分层，有机层回收后再利用。本发明不仅得到的拉罗替尼中间体的产率较高，而且还能针对原工艺杜绝了磷废液的排放，保护了环境。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，更具体地说，它涉及一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺。
背景技术
larotrectinib(中文名拉罗替尼)是一种强效、口服、选择性原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂，当癌细胞中的TRK基因与其他基因之一融合时出现的遗传异常的产物。larotrectinib由Array BioPharma公司开发，由Loxo Oncology进行临床研究。2017年6月4日，一年一度的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了larotrectinib的临床试验结果，试验结果显示：在17种不同类型晚期肿瘤患者(包括儿童和成年人)的临床试验中，使用larotrectinib治疗后76％的患者达到缓解，并且larotrectinib的缓解较持久，在开始治疗后79％的患者缓解可持续12个月。目前，larotrectinib有望成为第一个通过“篮子”临床试验(basket trial)获批的靶向药物。larotrectinib的具体化学结构式如下所示：
其中，5-氯-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶是制备广谱靶向肿瘤药拉罗替尼的关键中间体，它的英文名称为：5-chloro-3-nitropyrazolo[1,5-a]pyrimidine，CAS号为：1363380-51-1，分子式为：C6H3ClN4O2，分子量为：198.567，化学结构式为：
公开号为US6137654的发明专利申请公开了广谱靶向抗肿瘤药物拉罗替尼的关键中间体，有机合成领域，公开了一种制备广谱靶向肿瘤药拉罗替尼的关键中间体，5-氯-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶的合成工艺。该工艺以5-羟基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶为原料，以乙腈为反应溶剂，三氯氧磷提供氯源，并以2,6-二甲基吡啶为缚酸剂。以90％的收率计算，每生产一公斤目标产品会生成1.1公斤磷酸，1.02公斤盐酸。尤其是其中的含磷废液有很大的环保压力。
又如公开号为CN107428760A的中国发明专利中申请公开了一种(S)N(5((R)2(2,5二氟苯基)吡咯烷1基)吡唑并[1,5A]嘧啶3基)3羟基吡咯烷1甲酰胺硫酸氢盐的晶型，在其说明书第00286-00292中申请公开了一种5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备方法。在上述制备方法中，明确指出是采用三氯氧磷和2,6-二甲基吡啶反应得到5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶，此时制作的过程中会出现大量的磷酸废液。
综所周知，磷酸废液的存在对水资源环境污染较大，因此为了避免产生以上大量含磷有机废液，需要开发一种不含磷的清洁工艺完成以上的化学物的制备。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，不仅能够反应得到的拉罗替尼中间体的产率较高，而且还能针对原工艺杜绝了磷废液的排放，保护了环境。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，包括以下步骤：
步骤一，在非质子有机溶剂中，采用非磷试剂和N,N-二甲基甲酰胺制备Vilsmeier试剂；
步骤二，向步骤一制备的Vilsmeier试剂中加入5-羟基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶进行氯化反应；
步骤三，氯化反应结束后，向反应体系加水，产品析出过滤洗涤干燥；
步骤四，滤液分层，有机层回收后再利用。
进一步的，步骤三中加入的水优选是冰水。
通过采用上述技术方案，其中N,N-二甲基甲酰胺的缩写DFM，非磷试剂可以采用二氯亚砜等试剂，然后将5-羟基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶与非磷试剂，在非质子有机溶剂与DFM的作用下反应，将羟基被非磷试剂所取代，从而得到了
进一步的，在步骤一中，所述非质子有机溶剂选自甲苯，二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯，以及乙酸叔丁酯中任意一种。
进一步的，所述二甲苯为邻二甲苯，对二甲苯，间二甲苯中的一种或多种。
进一步的，所述二氯苯为邻二氯苯，对二氯苯，间二氯苯中的一种或多种。
通过采用上述技术方案，甲苯，二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯，以及乙酸叔丁酯均是常见的非质子有机溶剂，作为非质子有机溶剂，又称非质子性溶剂，或者非质子传递溶剂，或者无质子溶剂。此类溶剂的质子自递反应极其微弱或没有自递倾向，因此上述非质子有机溶剂的加入只起到溶剂的作用，而对反应本身产生任何的影响。
进一步的，所述非磷试剂为光气，三光气，二氯亚砜和草酰氯的一种或多种。
优化的，用于制备Vilsmeier试剂的非磷试剂为三光气和草酰氯。
通过采用上述技术方案，三光气，又称固体光气，化学名称为碳酸三氯甲基酯，双(三氯甲基)碳酸酯，三光气为白色晶体，类似光气的气味。稳定性较强，在沸点时仅有少量分解，生成氯甲酸三氯甲酯和光气。而二氯亚砜是一种无机化合物，化学式是SOCl2。常温常压下，它是无色、可蒸馏的液体，140℃时分解，可用于有机物，如醇类羟基、酸酐、有机磺酸和硝基化合物合成或置换的氯化剂。其次，草酰氯，也称为“乙二酰氯”，是由乙二酸衍生出来的二酰氯，化学式为(COCl)2。乙二酰氯是无色液体，可由乙二酸与五氯化磷反应制备，主要用作有机合成的试剂。
进一步的，所述非质子有机溶剂与5-羟基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶的质量体积比是5～12v/g。
优化的，非质子有机溶剂与5-羟基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶的质量体积比是8～12v/g。
进一步的，所述N,N-二甲基甲酰胺与5-羟基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶的化学当量范围是1～1.5当量。
进一步的，所述草酰氯与5-羟基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶的化学当量范围是1.2～1.5当量。
通过采用上述技术方案，在上述比例下，不仅能够减少非质子有机溶剂的浪费，而且在上述比例下，得到的拉罗替尼中间体的产率较高。
进一步的，制备所述Vislmeier试剂的温度范围在-10～40℃之间；在步骤二中，氯化反应的温度在30～100℃之间。
优化的，氯化反应中，反应温度优选是80～100℃。
进一步的，在步骤三中，反应结束时加入冰水时控制体系的温度在0～30℃，加入冰水的体积是反应用有机溶剂的0.5～1.5倍。
优化的，反应结束后加入冰水时的优选温度是20～30℃；加入冰水的体积优选是反应总体积的0.5～1倍。
通过采用上述技术方案，在上述反应温度和特定的冰水体积比例下，不仅能够减少非质子有机溶剂的浪费，而且在上述比例下，得到的拉罗替尼中间体的产率较高，产品的纯度也得到了较大的提升。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1、不仅能够反应得到的拉罗替尼中间体的产率较高，而且还能针对原工艺杜绝了磷废液的排放，保护了环境；
2、优化的，通过优化反应温度，以及非质子有机溶剂、冰水体积比例，不仅能够减少非质子有机溶剂的浪费，而且在上述比例下，得到的拉罗替尼中间体的产率较高，产品的纯度也得到了较大的提升。
附图说明
图1为5-氯-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶1H核磁图谱图；
图2为5-氯-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶13C核磁图谱图。
具体实施方式
以下结合各实施例对本发明作进一步详细说明。
一、实施例
实施例1：一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，包括如下操作步骤：在氮气氛围下，向1000ml四口瓶中投入320ml的氯苯和32.5g的N,N-二甲基甲酰胺，然后分批加入三光气62g,每次20g左右。滴加完毕后，一次性加入5-羟基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶32g，加热升温至90℃，取样HPLC监控原料转化完全后停止反应。用去离子水进行淬灭反应，大量固体析出，经布氏漏斗减压抽滤湿品，再用去离子水洗涤三次，经干燥箱在50℃的温度下干燥20小时，得到固体粉末。
上述反应的化学方程式为：
如图1和图2的1H核磁图谱和13C核磁图谱可知，上述固体粉末就是5-氯-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶，并且实施例1中得到的5-氯-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶的产率为82.3％；其HPLC纯度为99.3％。
实施例2：一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，与实施例1不同之处在于：制备拉罗替尼中间体反应中，与5-羟基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶反应的温度为95℃，干燥箱内的干燥温度为52℃，干燥时间为15小时。
实施例3：一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，与实施例1不同之处在于：制备拉罗替尼中间体反应中，与5-羟基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶反应的温度为100℃，干燥箱内的干燥温度为55℃，干燥时间为10小时。
实施例4：一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，与实施例1不同之处在于：选用的非磷试剂的型号和用量不同，非质子有机溶剂的型号和用量不同；同时反应的温度和时间也不同。上述非磷试剂选用的是草酰氯，非质子有机溶剂选用二氯乙烷。上述制备拉罗替尼中间体的清洁工艺的具体反应步骤如下：
在氮气氛围下，向1000ml四口瓶中投入320ml的二氯乙烷和32.5g的N,N-二甲基甲酰胺，然后滴加草酰氯78.9g。滴加完毕，一次性加入5-羟基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶32g，加热升温至60℃，取样HPLC监控原料转化完全后停止反应。用去离子水进行淬灭反应，大量固体析出，经布氏漏斗减压抽滤湿品，用去离子水洗涤三次，经干燥箱在50℃的温度下干燥20小时，得到固体粉末。
上述固体粉末的经检验确定为：5-氯-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶。且上述5-氯-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶的产率为91.1％；HPLC纯度为99.7％。
实施例5：一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，与实施例4不同之处在于：制备拉罗替尼中间体反应中，与5-羟基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶反应的温度为65℃，干燥箱内的干燥温度为52℃，干燥时间为15小时。
实施例6：一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，与实施例4不同之处在于：制备拉罗替尼中间体反应中，与5-羟基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶反应的温度为70℃，干燥箱内的干燥温度为55℃，干燥时间为10小时。
实施例7：一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，与实施例1不同之处在于：选用的非磷试剂的型号和用量不同，非质子有机溶剂的型号和用量不同；同时反应的温度和时间也不同。上述非磷试剂选用的是二氯亚砜，非质子有机溶剂选用氯苯。上述制备拉罗替尼中间体的清洁工艺的具体反应步骤如下：
在氮气氛围下，向1000ml四口瓶中投入320ml的氯苯和32.5g的N,N-二甲基甲酰胺。然后滴加二氯亚砜84.2g。滴加完毕，一次性加入5-羟基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶32g，加热升温至90℃，取样HPLC监控原料转化完全后停止反应。用冰水(0℃的水)淬灭反应，大量固体析出，过滤湿品，冰水洗涤三次，经干燥箱在50℃的温度下干燥20小时，得到固体粉末。
上述固体粉末的经检验确定为：5-氯-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶。且上述5-氯-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶的产率为92％；HPLC纯度为99.4％。
实施例8：一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，与实施例7不同之处在于：制备拉罗替尼中间体反应中，与5-羟基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶反应的温度为95℃，干燥箱内的干燥温度为52℃，干燥时间为15小时。
实施例9：一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，与实施例7不同之处在于：制备拉罗替尼中间体反应中，与5-羟基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶反应的温度为100℃，干燥箱内的干燥温度为55℃，干燥时间为10小时。
实施例10：一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，与实施例1不同之处在于：上述非磷试剂还可以是光气，非质子有机溶剂为二甲苯，二甲苯优选为邻二甲苯。
实施例11：一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，与实施例1不同之处在于：上述非磷试剂还可以是光气，非质子有机溶剂为二甲苯，二甲苯优选为对二甲苯。
二、对比例
对比例1：一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，采用公告号为US6137654的发明专利申请公开了广谱靶向抗肿瘤药物拉罗替尼的关键中间体。
对比例2：一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，采用公告号为CN107428760A的中国发明专利中申请公开了一种(S)N(5((R)2(2,5二氟苯基)吡咯烷1基)吡唑并[1,5A]嘧啶3基)3羟基吡咯烷1甲酰胺硫酸氢盐的晶型，在说明书第0287-0289段中陈述的内容。具有内容如下：
步骤A中，吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇钠的制备:将1H+吡唑-5-胺和1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.05当量)的溶液添加装配机械搅拌器、蒸锅、回流冷凝器、J-Kem温度探针和用于正EN2压力控制的N适配器的至圆底烧瓶。在机械搅拌下在氮气氛将固体悬浮于4体积(4mL/g)无水EtOH,然后添加2.1当量的NaOEt(21wt％溶液在Et0H中),然后用1体积(1mL./g)的无水EtOH进行管线冲洗。将浆液温热至约75℃且在轻微回流下搅拌直到通过TRK1PM1HPLC跟踪反应进程(使用20uL在4mL去离子水中稀释的浆液及5uL注射液在220nm下F)直至观察到小于1.5面积％的IH-吡唑-5-胺为止。
再过1小时后,将2.5vol.(2.5mL/g)庚烷添加至混合物且然后在70℃下回流1小时。然后使浆液冷却至室温过夜。通过在台式漏斗及聚丙烯过滤布上过滤来收集固体。冲洗反应器并在滤饼上装填4体积(4mL/g)庚烷,并取出滤饼,并将固体转移至配衡干燥盘中并在45℃下在高真空下烘干，直至其重量恒定为止。以93-96％产率(经校E)获得浅黄色固体吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5-醇钠且通过HPL.C(在去离子水中的1mg/mL.稀释液,TRK1PM1在220m下)观察到大于99.5面积％。
三、检测数据分析
试验一：基础性能检测
试验对象：将实施例1-11制作得到的拉罗替尼中间体作为试验样品1-11，将对比例1-2制作得到的拉罗替尼中间体作为对照样品1-2。
试验方法：对试验样品的产率和纯度进行检测。
试验结果：表1可知，对照样品1的产率和纯度均低于试验样品1-11。对照样品2的产率和纯度与试样样品1-11接近。同时，试验样品1-3以及试样样品10-11的产率、纯度均低于试验样品4-9的产率、纯度，由此可知，采用三光气作为非磷试剂，氯苯作为非质子有机溶剂的效果比较差，而草酰作为非磷试剂、二氯乙烷作为非质子有机溶剂这一的组合较好，同时二氯亚砜作为非磷试剂，氯苯作为非质子有机溶剂进行反应的产率也优于光气作为非磷试剂，氯苯作为非质子有机溶剂的产率。
表1
| 试验对象 | 产率(％) | 纯度(％) | 试验对象 | 产率(％) | 纯度(％) |
| 试验样品1 | 82.3 | 99.3 | 试验样品8 | 91.8 | 99.3 |
| 试验样品2 | 82.5 | 99.2 | 试验样品9 | 92.2 | 99.4 |
| 试验样品3 | 83.4 | 99.2 | 试验样品10 | 85.5 | 99.3 |
| 试验样品4 | 91.1 | 99.7 | 试验样品11 | 82.8 | 99.6 |
| 试验样品5 | 90.5 | 99.5 | 对照样品1 | 80.1 | 90.4 |
| 试验样品6 | 91.6 | 99.6 | 对照样品2 | 93.4 | 99.5 |
| 试验样品7 | 92.0 | 99.4 | —— | —— | —— |
具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (10)
1.一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一，在非质子有机溶剂中，采用非磷试剂和N,N-二甲基甲酰胺制备Vilsmeier试剂；
步骤二，向步骤一制备的Vilsmeier试剂中加入5-羟基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶进行氯化反应；
步骤三，氯化反应结束后，向反应体系加水，产品析出过滤洗涤干燥；
步骤四，滤液分层，有机层回收后再利用。
2.根据权利要求1所述的一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，其特征在于，在步骤一中，所述非质子有机溶剂选自甲苯，二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯，以及乙酸叔丁酯中任意一种。
3.根据权利要求2所述的一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，其特征在于，所述二甲苯为邻二甲苯，对二甲苯，间二甲苯中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，其特征在于，所述二氯苯为邻二氯苯，对二氯苯，间二氯苯中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，其特征在于，所述非磷试剂为光气，三光气，二氯亚砜和草酰氯的一种或多种。
6.根据权利要求2所述的一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，其特征在于，所述非质子有机溶剂与5-羟基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶的质量体积比是5~12v/g。
7.根据权利要求1所述的一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，其特征在于，所述N,N-二甲基甲酰胺与5-羟基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶的化学当量范围是1~1.5当量。
8.根据权利要求5所述的一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，其特征在于，所述草酰氯与5-羟基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶的化学当量范围是1.2~1.5当量。
9.根据权利要求1所述的一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，其特征在于，制备所述Vislmeier试剂的温度范围在-10~40℃之间；在步骤二中，氯化反应的温度在30~100℃之间。
10.根据权利要求1所述的一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，其特征在于，在步骤三中，反应结束时加入冰水时控制体系的温度在0~30℃，加入冰水的体积是反应用有机溶剂的0.5~1.5倍。
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