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TWI882115B - 抗腫瘤化合物的合成方法及其中間體 - Google Patents

抗腫瘤化合物的合成方法及其中間體 Download PDF

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TWI882115B
TWI882115B TW110116666A TW110116666A TWI882115B TW I882115 B TWI882115 B TW I882115B TW 110116666 A TW110116666 A TW 110116666A TW 110116666 A TW110116666 A TW 110116666A TW I882115 B TWI882115 B TW I882115B
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李琳
康思順
中暉 萬
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大陸商藥捷安康(南京)科技股份有限公司
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Abstract

本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種抗腫瘤化合物的合成方法及其中間體。本發明的合成方法可操作性增強，簡化了工藝，合成的目標化合物無需再進行複雜的重結晶工藝，即可獲得更高的純度，減少了三廢（廢水、廢渣和廢氣）的產生，更適合工業化大生產。本發明提供的中間體用於製備抗腫瘤化合物，有效的減少反應過程中的副產物，提高了反應的總產率，較現有合成方法提高了至少一倍。

Description

抗腫瘤化合物的合成方法及其中間體
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種抗腫瘤化合物的合成方法及其中間體。
腫瘤的生長和遷移除了與有絲分裂激酶（例如Aurora激酶）的過表達相關之外，也依賴於大量新生血管的生成，其中VEGF/VEGFR（血管內皮生長因數/血管內皮生長因數受體）途徑在腫瘤新生血管的生成中起關鍵作用。
專利WO2018108079A1公開了系列化合物，能夠抑制、調節和/或調控一種或多種蛋白激酶例如Aurora激酶和VEGFR激酶的活性，通過抑制腫瘤的生長、遷移，逆轉腫瘤微環境，發揮腫瘤免疫效應和抗腫瘤療效。該專利中記載了化合物29的合成方法，通過進一步研究發現，其合成工藝仍需要優化，以得到工藝更簡單，產率更高，純度更高，成本更低，並適合工業化大生產的合成方法。 化合物29
在第一方面中，本發明提供了下述技術方案1-15：
1.  一種式7抗腫瘤化合物的合成方法，其特徵在於，包括如下步驟： ， （a）於有機溶劑中，將式1化合物與式2M化合物在鹼的作用下發生芳香親核取代反應得到式IM化合物，式IM化合物經分離或者不經分離，與式3化合物繼續發生芳香親核取代反應，例如與式3化合物在鹼性條件下繼續發生芳香親核取代反應，得到式4M化合物； （b）於有機溶劑中，將所述式4M化合物在催化劑的作用下發生還原反應，得到式5M化合物； （c）於有機溶劑中，將所述式5M化合物在酸的作用下關環，得到式6M化合物； （d）於有機溶劑中，將所述式6M化合物脫去胺基保護基，得到式7抗腫瘤化合物； 反應式如下： 其中，X 1和X 2分別選自鹵素；P 1為胺基保護基，優選地，P 1選自Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt或THP，例如Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt或THP；P 1與所在環上的任一N原子相連，優選地P 1與所在環上的甲基鄰位的N原子相連。
2.  一種式7抗腫瘤化合物的合成方法， ， 其特徵在於，包括如下步驟： （d）於有機溶劑中，將所述式6M化合物脫去胺基保護基，得到式7抗腫瘤化合物； 反應式如下： 其中，P 1為胺基保護基，優選地，P 1選自Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt或THP，例如Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt或THP；P 1與所在環上的任一N原子相連，優選地P 1與所在環上的甲基鄰位的N原子相連。
3.  一種式6M中間體化合物的合成方法或者根據前述技術方案中任一項的方法， ， 其特徵在於，包括如下步驟： （c）於有機溶劑中，將所述式5M化合物在酸的作用下關環，得到式6M化合物； 反應式如下： 其中，P 1為胺基保護基，優選地，P 1選自Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt或THP，例如Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt或THP；P 1與所在環上的任一N原子相連，優選地P 1與所在環上的甲基鄰位的N原子相連。
4.  一種式5M中間體化合物的合成方法或者根據前述技術方案中任一項的方法， ， 其特徵在於，包括如下步驟： （b）於有機溶劑中，將所述式4M化合物在催化劑的作用下發生還原反應，得到式5M化合物； 反應式如下： 其中，P 1為胺基保護基，優選地，P 1選自Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt或THP，例如Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt或THP；P 1與所在環上的任一N原子相連，優選地P 1與所在環上的甲基鄰位的N原子相連。
5.  一種式4M中間體化合物的合成方法或者根據前述技術方案中任一項的方法， 其特徵在於，包括如下步驟： （a）於有機溶劑中，將式1化合物與式2M化合物在鹼的作用下發生芳香親核取代反應得到式IM化合物，式IM化合物經分離或者不經分離，與式3化合物繼續發生芳香親核取代反應，例如與式3化合物在鹼性條件下繼續發生芳香親核取代反應，得到式4M化合物； 反應式如下： 其中，X 1和X 2分別選自鹵素；P 1為胺基保護基，優選地P 1選自Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt或THP，例如Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt或THP；P 1與所在環上的任一N原子相連，優選地P 1與所在環上的甲基鄰位的N原子相連。
6.  根據前述技術方案中任一項的方法，其特徵在於，步驟（a）中，所述有機溶劑選自2-甲基四氫呋喃、乙腈、四氫呋喃和甲苯中的一種或幾種；所述鹼選自氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸銫、三乙烯二胺、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、雙三甲基矽基胺基鋰和六甲基二矽基氮烷鈉中的一種或幾種； 任選地步驟（a）中， 反應壓力為0至10 MPa（錶壓），例如常壓； 反應時間為1-96小時，例如17小時；反應溫度可以為迴流溫度； 特別地，在式1化合物與式2M化合物在鹼的作用下發生芳香親核取代反應中，反應時間為3-18小時，例如反應時間為3-8小時；反應溫度為40℃至70℃，例如反應溫度為40℃至60℃； 特別地，在與式3化合物繼續發生芳香親核取代反應中，反應時間為8小時至16小時，例如，13小時至16小時；反應溫度可以為迴流溫度； 比例為： 溶劑:式1化合物:式2M化合物:式3化合物:鹼=0.5-60L:0.1-11莫耳:1莫耳:0.3-30莫耳:0.2-25莫耳；例如，5.8L:1.1莫耳:1莫耳:3莫耳:2.5莫耳； 特別地，在式1化合物與式2M化合物在鹼的作用下發生芳香親核取代反應中加入硫酸鎂，在與式3化合物繼續發生芳香親核取代反應中加入醋酸， 比例為： 溶劑:式1化合物:式2M化合物:式3化合物:鹼:硫酸鎂:醋酸=0.5-60 L:0.1-11莫耳:1莫耳:0.3-30莫耳:0.2-25莫耳:0.2-20莫耳:0.1-15莫耳，例如，5.8 L:1.1莫耳:1莫耳:3莫耳:2.5莫耳:1.6莫耳:1.5莫耳。
7.  根據前述技術方案中任一項的方法，其特徵在於，步驟（b）中，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、醋酸和乙腈中一種或幾種；所述催化劑選自鐵粉、氧化鉑、Pt/C、Pd(OH) 2/C、Rh/C或Pd/C； 任選地步驟（b）中，當催化劑為鐵粉時，反應時間為1-96小時，例如15-24小時；反應壓力為0至10 MPa（錶壓），例如常壓；反應溫度為迴流溫度； 比例為： 有機溶劑:式4M化合物:催化劑=1-130L:1莫耳:1至150莫耳，例如13 L:1莫耳:10-18莫耳，例如13 L:1莫耳:14-18莫耳，例如13 L:1莫耳:15莫耳； 特別地，當催化劑為鐵粉時：步驟（b）中還加入數量為0.05-5莫耳，例如0.5莫耳的氯化銨；溶劑為乙醇與四氫呋喃的混合溶劑，例如，乙醇與四氫呋喃的體積比為（6至10）:10； 特別地，步驟（b）中，當催化劑為氧化鉑、Pt/C、Pd(OH) 2/C、Rh/C或Pd/C時，反應在氫氣氣氛下在30℃至80℃下進行20小時至80小時；例如，反應在氫氣氣氛下在60℃至80℃下進行20小時至72小時；反應壓力為大於0至10 MPa（錶壓），例如0.5-2 MPa；比例為溶劑:式4M化合物:催化劑=1-50 mL:1克:0.03至0.2克，例如22 mL:1克:0.1克； 任選地步驟（b）中，步驟（b）中還加入少量的水，例如，水與四氫呋喃的體積比為（0.2至2）:10。
8.  根據前述技術方案中任一項的方法，其特徵在於，步驟（c）中，所述酸選自三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸和鹽酸中的一種或幾種；所述有機溶劑選自二氯甲烷、甲醇、乙醇和異丙醇中的至少一種； 任選地步驟（c）中，反應時間為1-96小時，例如1.5-3小時；反應壓力為0至10 MPa（錶壓），例如常壓；反應溫度為迴流溫度；比例為溶劑:式5M化合物:酸=0.5-70 L:1莫耳:0.220莫耳，例如6.6 L:1莫耳:2莫耳。
9.  根據前述技術方案中任一項的方法，其特徵在於，步驟（c）具體為：式5M化合物於異丙醇中，在三氟乙酸的作用下迴流反應1小時至3小時。
10.  根據前述技術方案中任一項的方法，其特徵在於，步驟（d）中，所述有機溶劑選自甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或幾種； 步驟（d）中，還加入酸，所述酸選自甲酸、乙酸、鹽酸、甲磺酸和三氟乙酸中的至少一種； 步驟（d）中，還加入除溶劑以外的醇或酚；所述醇選自甲醇和/或乙醇，所述酚選自苯酚和/或對甲氧基苯酚； 任選地步驟（d）中，反應時間為1-96小時，例如17小時；反應壓力為0至10 MPa（錶壓），例如常壓；反應溫度為迴流溫度；比例為溶劑:式6M化合物:酸:醇或酚=10-800 L:1莫耳:0.1至10莫耳:0.2至20莫耳，例如84L:1莫耳:1莫耳:2莫耳。
11.  根據前述技術方案中任一項的方法，其特徵在於，還包括合成式2M化合物的步驟： （i）於溶劑中，如濃硫酸、醋酸酐、醋酸中，將式2-1化合物（例如，1莫耳當量）與硝酸（例如，1-2莫耳當量）發生硝化反應（反應時間：0.5-2小時，反應溫度；10-20℃），得到式2-2化合物； （ii）於有機溶劑如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷和乙腈中的一種或幾種中，將所述式2-2化合物（例如，1莫耳當量）與胺基保護試劑（例如1-1.5莫耳當量）發生胺基保護反應（反應時間1-48小時，反應溫度60-100℃），得到式(2-3)M化合物； （iii）於有機溶劑如乙醇、四氫呋喃和乙腈中的一種或幾種中，將所述式(2-3)M化合物（例如，1莫耳當量）脫去鄰苯二甲醯基（例如，反應時間：1-3小時，反應溫度：迴流溫度），得到式2M化合物； 反應式如下： ； 其中，所述胺基保護試劑為Boc 2O、CbzCl、TosCl、FmocCl、PMBBr、MOMCl、EOMCl、第三丁醇、異丁烯、BnCl、乙酸酐、SEMCl、TrtCl或DHP，例如Boc 2O、CbzCl、TosCl、FmocCl、PMBBr、TrtCl或DHP；P 1選自Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt或THP，例如Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt或THP；P 1與所在環上的任一N原子相連，優選地P 1與所在環上的甲基鄰位的N原子相連。
12.  根據技術方案11的方法，其特徵在於， 當所述胺基保護試劑為TrtCl，步驟（ii）的反應條件為：在鹼的作用下，60℃至100℃下反應1小時至48小時； 當所述胺基保護試劑為DHP，步驟（ii）的反應條件為：在對甲苯磺酸或吡啶對甲苯磺酸鹽的作用下，60℃至100℃下迴流反應3小時至48小時。
13.  根據前述技術方案中任一項的方法，其特徵在於，還包括合成式1化合物的步驟： 於有機溶劑如THF中，將式1-1化合物（例如，1至2莫耳當量）與式1-2化合物（例如，1至2莫耳當量）發生偶聯反應（反應時間：2-4小時，反應溫度：於-70至60℃），得到式1化合物； 反應式如下： ； 其中，X 1、X 2和X 3分別選自鹵素；優選地，X 1、X 2和X 3分別選自氯。
14.  一種製備式7抗腫瘤化合物的中間體，其特徵在於，具有以下結構式： ； 其中，X 1和X 2分別選自鹵素； P 1選自Trt或THP；P 1與所在環上的任一N原子相連，優選地P 1與所在環上的甲基鄰位的N原子相連。
15.  一種製備式7抗腫瘤化合物的中間體，其特徵在於，具有以下結構式： 其中，P 1選自Trt或THP；P 1與所在環上的任一N原子相連，優選地P 1與所在環上的甲基鄰位的N原子相連； 該式6M為含有1分子三氟乙酸與1分子異丙醇的複合物。
在第二方面中，本發明的目的是提供式7抗腫瘤化合物的合成方法，包括如下步驟： ， （a）於有機溶劑中，將式1化合物與式2化合物在鹼的作用下發生芳香親核取代反應，然後與式3化合物繼續發生芳香親核取代反應，例如與式3化合物在鹼性條件下繼續發生芳香親核取代反應，得到式4化合物； （b）於有機溶劑中，將所述式4化合物在催化劑的作用下發生還原反應，得到式5化合物； （c）於有機溶劑中，將所述式5化合物在酸的作用下關環，得到式6化合物； （d）於有機溶劑中，將所述式6化合物脫去胺基保護基，得到式7抗腫瘤化合物； 反應式如下： 其中，X 1和X 2分別選自鹵素；P 1為胺基保護基，P 1選自Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt或THP，例如Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt或THP。 在其中一個實施例中，步驟（a）中，所述有機溶劑選自2-甲基四氫呋喃、乙腈、四氫呋喃、和甲苯中的一種或幾種；所述鹼選自氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸銫、三乙烯二胺、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、雙三甲基矽基胺基鋰和六甲基二矽基氮烷鈉中的一種或幾種。 在其中一個實施例中，步驟（b）中，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和乙腈中一種或幾種；所述催化劑選自鐵粉、氧化鉑、Pt/C或Pd/C。 在其中一個實施例中，步驟（c）中，所述酸選自三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸和鹽酸中的一種或幾種；所述有機溶劑選自二氯甲烷、甲醇、乙醇和異丙醇中的至少一種。 在其中一個實施例中，步驟（c）具體為：式5化合物於異丙醇中，在三氟乙酸的作用下迴流反應1小時至3小時，例如1.5小時至3小時。 在其中一個實施例中，步驟（d）中，所述有機溶劑選自甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或幾種； 步驟（d）中，還加入催化劑，所述催化劑選自甲酸、乙酸、鹽酸、甲磺酸和三氟乙酸中的至少一種； 步驟（d）中，還加入醇或酚；所述醇選自甲醇和/或乙醇，所述酚選自苯酚和/或對甲氧基苯酚。 在其中一個實施例中，還包括合成式2化合物的步驟： （i）於溶劑中，將式2-1化合物與硝酸發生硝化反應，得到式2-2化合物； （ii）於有機溶劑中，將所述式2-2化合物與胺基保護試劑發生胺基保護反應，得到式2-3化合物； （iii）於有機溶劑中，將所述式2-3化合物脫去鄰苯二甲醯基，得到式2化合物； 反應式如下： ； 其中，所述胺基保護試劑為Boc 2O、CbzCl、TosCl、FmocCl、PMBBr、MOMCl、EOMCl、第三丁醇、異丁烯、BnCl、乙酸酐、SEMCl、TrtCl或DHP，例如Boc 2O、CbzCl、TosCl、FmocCl、PMBBr、TrtCl或DHP；P 1選自Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt或THP，例如Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt或THP。 在其中一個實施例中，當所述胺基保護試劑為TrtCl，步驟（ii）的反應條件為：在鹼的作用下，60℃至100℃下反應1小時至48小時； 當所述胺基保護試劑為DHP，步驟（ii）的反應條件為：在對甲苯磺酸或吡啶對甲苯磺酸鹽的作用下，60℃至100℃下迴流反應3小時至48小時。 在其中一個實施例中，還包括合成式1化合物的步驟： 於有機溶劑中，將式1-1化合物與式1-2化合物發生偶聯反應，得到式1化合物； 反應式如下： ； 其中，X 1、X 2和X 3分別選自鹵素；優選地，X 1、X 2和X 3分別選自氯。 在協力廠商面中，本發明還提供一種製備式7抗腫瘤化合物的中間體，具有以下結構式： ； 其中，X 1和X 2分別選自鹵素； P 1選自Trt或THP； P 2選自Trt或THP，並且P 3不存在；或者P 3選自Trt或THP，並且P 2不存在； PG 1為乙醯基或者PG 1-NH-為 ； 表示可能存在的單鍵或者雙鍵。
在第三方面中，本發明提供一種製備式7抗腫瘤化合物的中間體，具有以下結構式： 其中，P 1選自Trt或THP； 該式6為含有1分子三氟乙酸與1分子異丙醇的複合物。
與現有技術相比，本發明具有以下有益效果： （1）本發明不同於現有合成工藝先脫保護後成三并環的工藝，採用了先合成三并環後脫保護的方式，以中間體（式2化合物）為原料，經過芳香親核取代反應、還原反應後得到式5化合物，由此式5化合物可實現先成三并環再脫保護的工藝，故而避免現有工藝中的不足，①在先脫保護時需採用大量的三氟乙酸而產生廢水的問題，②在後成三并環採用氯化亞錫還原成環，可操作性及後處理複雜的問題，③整體工藝複雜需要靠過柱子實現。 （2）本發明的合成方法可操作性增強，簡化了工藝，合成的式7化合物無需再進行複雜的重結晶工藝，即可獲得更高的純度，減少了三廢的產生，更適合工業化大生產。 （3）本發明提供的中間體用於製備抗腫瘤化合物，有效的減少反應過程中的副產物，提高了反應的總產率，較前述專利WO2018108079A1中化合物29的合成方法提高了至少一倍。
以下通過具體實施方式對本發明的上述內容作進一步的詳細說明，但不應該理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下實施例。凡是基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。
本文中使用的縮寫具有本領域中通常理解的含義，如下： “鹵素”是指氟、氯、溴、碘等； “Boc 2O”是指：二碳酸二第三丁酯； “Boc”是指：第三丁氧羰基； “CbzCl”是指：氯甲酸苄酯； “Cbz”是指：苄氧羰基； “TosCl”是指：對甲苯磺醯氯； “Tos”是指：對甲苯磺醯基； “FmocCl”是指：氯甲酸-9-茀甲酯； “Fmoc”是指：9-茀基甲氧基羰基； “PMBBr”是指：對甲氧基苄基溴； “PMB”是指：對甲氧基苄基； “MOMCl”是指：氯甲基甲基醚； “MOM”是指：甲氧基甲基； “EOMCl”是指：氯甲基乙基醚； “EOM”是指：乙氧基甲基； “tBu”是指：第三丁基； “BnCl”是指：苄基氯； “Bn”是指：苄基； “Ac”是指：乙醯基； “SEMCl”是指：2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯； “SEM”是指：2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基； “TrtCl”是指：三苯基氯甲烷； “Trt”是指：三苯基甲基； “DHP”是指：3,4-二氫-2H-吡喃； “THP”是指：2-四氫吡喃基； “THF”是指：四氫呋喃； “2-MeTHF”是指：二甲基四氫呋喃； “MTBE”是指：甲基第三丁基醚； “ACN”是指：乙腈； “TEA”是指：三乙胺； “TFA”是指：三氟乙酸； “IPA”是指：異丙醇； “TEMPO”是指：2,2,6,6-四甲基呱啶-1-氧化物； “DCM”是指：二氯甲烷； “TLC”是指：薄層層析法； “HNMR”是指：氫核磁共振波譜法； “DMSO”是指：二甲基亞碸； “HPLC”是指：高效液相層析法； “PE”是指：石油醚； “EA”是指：乙酸乙酯； “LC-MS”是指：液相層析-質譜聯用。
在本發明中，催化劑包括傳統意義的能夠改變反應速率的物質，還包括在反應中起氧化還原作用或者起酸鹼作用的物質。
在本發明中，在沒有指明的情況下，反應是在常壓下進行的。
在本發明中，反應溫度是指反應過程中所達到的最高溫度。反應的全部過程或反應的部分過程在該最高溫度下進行。
在本發明中，在提及“比例為”，例如溶劑:式1化合物:式2M化合物:式3化合物:鹼 = 5.8 L:1.1莫耳:1莫耳:3莫耳:2.5莫耳時，這種表述是指反應過程中各個物料的進料量的比例關係，即進料1莫耳的式2M化合物，相應地，溶劑、式1化合物、式3化合物和鹼的進料量分別是5.8L、1.1莫耳、3莫耳和2.5莫耳，如果式2M化合物的進料量增加或減少的話，其他物料的進料量成比例地增加或減少。每一種物料的進料量是反應過程中該物料的進料量的總和，例如如果某種物料一次性進料，進料量就是該一次性進料的量，如果某種物料分多次進料，進料量就是該若干次的進料量的總和。比例所提及的各個物料可以同時或分開進料。
在本發明中，所述的化學結構式代表了該式所表示的化合物的游離鹼或游離酸形式，以及水合物、溶劑化物、酸式鹽、鹼式鹽、以及其組合的形式，例如下式A可以包括式A的游離鹼形式，以及式A的各種複合物，例如含有1分子三氟乙酸與1分子異丙醇的複合物（如下式B所示）： 、 。
本發明提供一種式7抗腫瘤化合物的合成方法，包括如下步驟： ，
（a）於有機溶劑中，將式1化合物與式2M化合物在鹼的作用下發生芳香親核取代反應得到式IM化合物，式IM化合物經分離或者不經分離，與式3化合物繼續發生芳香親核取代反應，例如與式3化合物在鹼性條件下繼續發生芳香親核取代反應，得到式4M化合物；
（b）於有機溶劑中，將式4M化合物在催化劑的作用下發生還原反應，得到式5M化合物；
（c）於有機溶劑中，將式5M化合物在酸的作用下關環，得到式6M化合物；
（d）於有機溶劑中，將式6M化合物脫去胺基保護基，得到式7抗腫瘤化合物；
反應式如下：
其中，X 1和X 2分別選自鹵素；P 1為胺基保護基，優選地P 1選自Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt或THP，例如Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt或THP；P 1與所在環上的任一N原子相連，優選地P 1與所在環上的甲基鄰位的N原子相連。
在一些實施例中，式2M化合物包括如下式2化合物和式2m化合物： 、 ；優選式2M化合為式2化合物。
式IM化合物包括如下式I化合物和式Im化合物： 、 ；優選式IM化合物為式I化合物。
式4M化合物包括如下式4化合物和式4m化合物： 、 ；優選式4M化合物為式4化合物。
式5M化合物包括如下式5化合物和式5m化合物： 、 ；優選式5M化合物為式5化合物。
式6M化合物包括如下式6化合物和式6m化合物： 、 ；優選式6M化合物為式6化合物。
優選地，P 1選自Trt或THP。
在一些實施例中，式 4 化合物的合成方法為步驟（ a ）：於有機溶劑中，將式1化合物與式2化合物在鹼的作用下發生芳香親核取代反應得到式I化合物，式IM化合物不經分離，與式3化合物繼續發生芳香親核取代反應，例如與式3化合物在鹼性條件下繼續發生芳香親核取代反應，得到式4化合物。
本發明合成式4化合物時，無需將式1化合物與式2化合物反應後的產物I進行分離，而直接與式3化合物進行反應，簡化了工藝，且提高了產率。
在一些實施例中，步驟（a）中，有機溶劑選自2-甲基四氫呋喃、乙腈、四氫呋喃和甲苯中的一種或幾種。
優選地，有機溶劑選自2-甲基四氫呋喃或乙腈。
在一些實施例中，步驟（a）中，鹼選自氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸銫、三乙烯二胺、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、雙三甲基矽基胺基鋰和六甲基二矽基氮烷鈉中的一種或幾種。
在一些實施例中，步驟（a）中所述地鹼性條件，可以不額外加入鹼，以嗎啉作鹼，也可以額外加入鹼性試劑，如氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸銫、三乙烯二胺、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、雙三甲基矽基胺基鋰和六甲基二矽基氮烷鈉中的一種或幾種。在一些實施例中，步驟（a）中，鹼為氫化鈉，溶劑為2-甲基四氫呋喃。
在一些實施例中，步驟（a）中，式1化合物與式2化合物發生芳香親核取代反應的條件為：在40℃至70℃下反應3小時至18小時；例如，在40℃至60℃下反應3小時至8小時。
在一些實施例中，步驟（a）中，與式3化合物繼續發生芳香親核取代反應的條件為：迴流反應8小時至16小時；例如，迴流反應8小時至12小時；或者例如，迴流反應13小時至16小時。
在一些實施例中，步驟（a）中，式1化合物、式2化合物與式3化合物的莫耳比為（1至1.2）:1:3。
在一些實施例中，步驟（a）中，還可以加入硫酸鎂、分子篩或活性碳作催化劑。
特別地，加入硫酸鎂作催化劑，硫酸鎂的加入量為0.2至3莫耳當量的式2化合物；例如，硫酸鎂的加入量為2至3莫耳當量的式2化合物；或者例如，硫酸鎂的加入量為1至3莫耳當量的式2化合物。
進一步地，步驟（a）反應結束後，對式4化合物進行純化，純化操作可採用本領域傳統的方法進行即可。
本發明還提供另一種合成式 4 化合物的方法，包括如下步驟：
於有機溶劑中，將式1化合物與式2化合物在鹼的作用下發生芳香親核取代反應，得到式I化合物；
於有機溶劑中，將式I化合物與上述式3化合物在鹼的作用下發生芳香親核取代反應，得到式4化合物；
反應式如下： ；
其中，X 1和X 2分別選自鹵素；P 1為胺基保護基，優選地P 1選自Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt或THP，例如Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt或THP。
在該方法中，有機溶劑選自2-甲基四氫呋喃、乙腈、四氫呋喃和甲苯中的一種或幾種。鹼選自氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸銫、三乙烯二胺、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、雙三甲基矽基胺基鋰和六甲基二矽基氮烷鈉中的一種或幾種。
在一些實施例中，式4m化合物的合成步驟和反應條件如上述式4化合物的合成方法所述，區別在於將式2化合物替換為式2m化合物，將式I化合物替換為式Im化合物。
在一些實施例中，式 5 化合物的合成方法為步驟（ b ）：於有機溶劑中，將式4化合物在催化劑的作用下發生還原反應，得到式5化合物。
在一些實施例中，步驟（b）中，有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、醋酸和乙腈中一種或幾種。
在一些實施例中，步驟（b）中，催化劑選自鐵粉、氧化鉑、Pt/C、Pd(OH) 2/C、Rh/C或Pd/C。
在一些實施例中，Pt/C和Rh/C的質量分數為5%；Pd/C的質量分數為5%、10%；Pd(OH) 2/C的質量分數為10%、20%。
當催化劑為鐵粉時，鐵粉的加入量為10至18莫耳當量的式4化合物；例如，鐵粉的加入量為14至18莫耳當量的式4化合物。
特別地，步驟（b）中還加入氯化銨，氯化銨的加入量為0.4至0.6莫耳當量的式4化合物；溶劑為乙醇與四氫呋喃的混合溶劑；例如，乙醇與四氫呋喃的體積比為（6至10）:10。特別地，步驟（b）中還加入少量的水，水與四氫呋喃的體積比為（0.2至0.5）:10。進一步地，發生還原反應的條件為：迴流反應15小時至24小時。
當催化劑為氧化鉑時，發生還原反應的條件為：於氫氣氛圍（例如在0.5-0.8 MPa下）中，在35℃至80℃下反應20小時至70小時。例如，發生還原反應的條件為：於氫氣氛圍中，在35℃至50℃下反應40小時至50小時。
進一步地，步驟（b）反應結束後對式5化合物進行純化，純化操作可採用本領域傳統的方法進行即可。
在一些實施例中，式5m化合物的合成步驟和反應條件如上述式5化合物的合成方法所述，區別在於將式4化合物替換為式4m化合物。
在一些實施例中，式 6 化合物的合成方法為步驟（ c ）：於有機溶劑中，將式5化合物在酸的作用下關環，得到式6化合物
在一些實施例中，步驟（c）中，酸選自三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸和鹽酸中的一種或幾種。有機溶劑選自二氯甲烷、甲醇、乙醇和異丙醇中的至少一種。
特別地，酸選自三氟乙酸，有機溶劑為異丙醇。
在一些實施例中，步驟（c）中，式5化合物與酸的物質的量比為1:（1.5至2）。
在一些實施例中，步驟（c）具體為：式5化合物於異丙醇中，在三氟乙酸的作用下迴流反應1小時至3小時；例如，反應時間為1.5小時至3小時。
進一步地，步驟（c）反應結束後對式6化合物進行純化，即將反應液抽濾，濾餅用異丙醇淋洗，乾燥，得到純化後的式6化合物。
在一些實施例中，式6m化合物的合成步驟和反應條件如上述式6化合物的合成方法所述，區別在於將式5化合物替換為式5m化合物。
在一些實施例中，式 7 化合物的合成方法為步驟（ d ）：於有機溶劑中，將式6化合物脫去胺基保護基，得到式7抗腫瘤化合物。
在一些實施例中，步驟（d）中，有機溶劑選自甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或幾種。特別地，有機溶劑為甲苯。
在一些實施例中，步驟（d）中，還可以加入催化劑，催化劑選自甲酸、乙酸、鹽酸、甲磺酸和三氟乙酸中的至少一種。特別地，催化劑選自三氟乙酸。
進一步地，步驟（d）中還加入醇或酚，醇選自甲醇和/或乙醇；酚選自苯酚和/或對甲氧基苯酚。進一步地，例如，醇或酚的加入量為1至2莫耳當量的式6化合物。
進一步地，步驟（d）反應結束後對式7化合物進行純化，純化操作可採用本領域傳統的方法進行即可。
在一些實施例中，將式6化合物替換為式6m化合物合成式7化合物的合成步驟和反應條件如上述式7化合物的合成方法所述。
在一些實施例中，式7化合物還可以通過式5M化合物直接一步合成得到。反應條件為 ：於有機溶劑中，將式5M化合物在酸的作用下發生反應，得到式7化合物。例如，在三氟乙酸的作用下，迴流反應20-40小時。有機溶劑選自甲苯、二氯甲烷、乙腈、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或幾種。
在一些實施例中，式7抗腫瘤化合物的合成方法還包括合成式2M化合物的步驟：
（i）於溶劑中，將式2-1化合物與硝酸發生硝化反應，得到式2-2化合物；
（ii）於有機溶劑中，將式2-2化合物與胺基保護試劑發生胺基保護反應，得到式(2-3)M化合物；
（iii）於有機溶劑中，將式(2-3)M化合物脫去鄰苯二甲醯基，得到式2M化合物；
反應式如下： ；
其中，胺基保護試劑為Boc 2O、CbzCl、TosCl、FmocCl、PMBBr、MOMCl、EOMCl、第三丁醇、異丁烯、BnCl、乙酸酐、SEMCl、TrtCl或DHP，例如Boc 2O、CbzCl、TosCl、FmocCl、PMBBr、TrtCl或DHP；P 1選自Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt或THP，例如Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt或THP；P 1與所在環上的任一N原子相連，優選地P 1與所在環上的甲基鄰位的N原子相連。優選地，胺基保護試劑為TrtCl或DHP；P 1選自Trt或THP。
在一些實施例中，式(2-3)M化合物包括如下式2-3化合物和式(2-3)m化合物： 、 。
在一些實施例中，步驟（i）中的溶劑如濃硫酸、醋酸酐、醋酸；
在一些實施例中，步驟（i）發生硝化反應的條件為：於濃硫酸中，10℃至20℃下反應0.5小時至2小時。。
進一步地，式2-1化合物與濃硫酸的質量體積比為100g:（150至250）ml。
進一步地，硝化反應結束後，得到的式2-2化合物容易過濾，且在四氫呋喃，二氯甲烷，乙腈等溶劑中溶解性較好，使得反應溶劑的選取更加多樣化。
在一些實施例中，步驟（ii）根據胺基保護試劑的性質設置不同的反應條件。特別地，當胺基保護試劑為TrtCl，步驟（ii）的反應條件為：在鹼的作用下，60℃至100℃下反應1小時至48小時；當胺基保護試劑為DHP，步驟（ii）的反應條件為：在對甲苯磺酸或吡啶對甲苯磺酸鹽的作用下，60℃至100℃下迴流反應3小時至48小時。
在一些實施例中，步驟（ii）反應的有機溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷和乙腈中一種或幾種。
特別地，當胺基保護試劑為TrtCl時，步驟（ii）的反應條件為：在三乙胺的催化下，於乙腈中，迴流反應1小時至3小時。
在一些實施例中，步驟（iii）脫去鄰苯二甲醯基的反應條件為：在水合肼的作用下，於有機溶劑中迴流反應1小時至3小時，有機溶劑選自乙醇、四氫呋喃和乙腈中的一種或幾種。
在一些實施例中，式7抗腫瘤化合物的合成方法還包括式1化合物的合成步驟：
於有機溶劑中，將式1-1化合物與式1-2化合物發生偶聯反應，得到式1化合物；
反應式如下： ；
其中，X 1、X 2和X 3分別選自鹵素。優選地，X 1、X 2和X 3分別選自氯。
進一步地，式1-1化合物與式1-2化合物發生偶聯反應的條件為：在乙醯丙酮鐵的作用下，於-70至-60℃下進行反應。
本發明還提供製備式7抗腫瘤化合物的中間體，具有以下結構式： ;
優選地，所述中間體為以下結構： ；
其中，X 1和X 2分別選自鹵素；
P 1選自Trt或THPP 1與所在環上的任一N原子相連，優選地P 1與所在環上的甲基鄰位的N原子相連。
本發明還提供製備式7抗腫瘤化合物的中間體，其特徵在於，具有以下結構式：
優選為以下結構：
其中，P 1選自Trt或THP；
該式6M為含有1分子三氟乙酸與1分子異丙醇的複合物。
以下通過實施例對本發明做進一步闡述，然而本發明的保護範圍不受這些實施例的限制。
本發明的實施例中所使用的原料均為市銷產品，純度為化學純。
實施例1
式1'化合物的合成
配製(2-氯苯基)氯化鎂的THF溶液：將(2-氯苯基)氯化鎂（27.34 mol）配成THF溶液（50.44 L, 0.542 M），在-5至5℃隔氧保溫備用。
配製4,6-二氯煙醯氯的THF溶液：將4,6-二氯煙醯氯（3.85 kg, 18.32 mol）加入THF（25.0 L）和乙醯丙酮鐵（193.16 g, 0.55 mol, 0.03 eq）配成溶液（28.0 L, 0.651 M），備用。
配製稀鹽酸：在100 L反應釜中加入濃鹽酸2.8 L和水5.6L，控制溫度為5至15℃，製備好淬滅用。
設置微反應器的反應溫度為-70至-60℃，將(2-氯苯基)氯化鎂的THF溶液和4,6-二氯煙醯氯的THF溶液，經微反應器反應得到(2-氯苯基)(4,6-二氯吡啶-3-基)甲酮的反應液，將反應液導入配製好的稀鹽酸中淬滅。分液，得到黃色清澈有機相，濃縮。向濃縮殘留物中加入MTBE（17.5 L），分液；將得到的有機相濃縮除去溶劑後加入2 L正庚烷，得到棕黃色粗製物，粗製物加入3.3 L乙醇和9.9 L正庚烷，加熱至60攝氏度溶清後降溫至5至10℃，過濾，濾餅乾燥得到2.78 kg，淡黃色粉末，產率：53.3%。
1HNMR (400MHz, DMSO- d6) δ (ppm)：8.61-8.57 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70-7.62 (m,3H), 7.55-7.51 (m, 1H)。
式1''化合物的合成
步驟1：(6-溴吡啶-3-基)(2-氯苯基)甲醇的合成
向2 L四口燒瓶中加入無水四氫呋喃（500 mL）和2,5-二溴吡啶（100.0 g, 0.42 mol, 1.0 eq），攪拌下冰水浴降溫至2℃，滴加異丙基氯化鎂（210.5 mL, 2.0 M, 0.42 mol, 1.0 eq），控制溫度不超過10℃，約0.5 h滴完。室溫（20℃）攪拌1 h，再用冰水浴降溫至10℃，滴加2-氯苯甲醛（62.3 g, 0.443 mol, 1.05 eq）的四氫呋喃（200 mL）溶液，約0.5 h滴完。10℃攪拌2 h，TLC顯示反應結束。向反應系統中加入飽和氯化銨水溶液（300 mL），攪拌10分鐘後，分液，有機相濃縮得黃色油狀物。水相用乙酸乙酯萃取（1.0 L×2），與前面所得的黃色油狀物合併，水洗（500 mL），飽和食鹽水洗滌（500 mL），無水Na 2SO 4乾燥，濃縮得到棕色油狀物（140 g粗製物）。
步驟2：(6-溴吡啶-3-基)(2-氯苯基)甲酮的合成
將(6-溴吡啶-3-基)(2-氯苯基)甲醇（140 g粗製物）於DCM（1.3 L）中，加入TEMPO（1.51 g, 9.4 mmol）和NaBr（1.92 g, 18.8 mmol）。冰水浴降溫至3℃，滴加用NaHCO 3（45.0 g）中和的NaClO水溶液（1.34 mol/L, 600 L, 0.71 mol），滴加過程中溫度不超過20℃。滴完後攪拌10分鐘，TLC顯示反應結束。分液，水相用DCM萃取（1.0 L），合併有機相，水洗（1.0 L），飽和食鹽水洗滌（1.0 L），無水Na 2SO 4乾燥，濃縮後得到黃色油狀物，粗製物用（150 mL 甲基第三丁基醚/500 mL 石油醚）打漿後得到黃色固體（50.3 g, 產率：兩步39.7%）。
步驟3：(6-溴-4-碘-吡啶-3-基)(2-氯苯基)甲酮的合成
氮氣保護下，向2 L四口燒瓶中加入四甲基呱啶鋰/氯化鎂溶液（281 mL, 1.5 mol/L, 0.43 mol, 2.5 eq），乾冰/乙醇浴降溫至-65℃，滴加(6-溴吡啶-3-基)(2-氯苯基)甲酮（50.0 g, 0.17 mol, 1.0 eq）的四氫呋喃（50 mL）溶液，約0.5 h加畢。然後升溫至-45℃攪拌1 h，再降溫至-65℃，滴加I 2（129.3 g, 0.51 mol, 3.0 eq）的四氫呋喃（400 mL）溶液，約1 h加畢。攪拌20分鐘後，TLC顯示反應結束。向反應系統中加入飽和氯化銨水溶液（500 mL）和飽和NaHSO 3水溶液（500 mL），攪拌15分鐘，過濾，不溶物用乙酸乙酯洗滌（500 mL×2），合併濾液，分液，水相用乙酸乙酯萃取（1.0 L×2），合併所有有機相，水洗（800 mL），飽和食鹽水洗滌（800 mL），無水Na 2SO 4乾燥，濃縮得到黃色固體，用甲基第三丁基醚（500 mL）/石油醚（500 mL）打漿，乾燥後得到黃色固體（30 g, 產率：41.8%）。
實施例2
化合物2'的合成
步驟1：式2-2化合物的合成
於四口反應瓶中加入濃硫酸（7.5 L）攪拌均勻，冰水浴中系統溫度降至20 oC以下，分批次加入式2-1化合物（3590 g, 15.80 mol, 1.0 eq），系統溫度控制10至20 oC，向反應系統中緩慢滴加質量分數為63%的濃硝酸（1896.4 g, 18.96 mol, 1.2 eq）。滴加完畢，撤去冰水浴，10至20 oC反應1小時。TLC（DCM:MeOH = 20:1）檢測原料轉化完。將反應液緩慢倒入36 kg冰水中，抽濾，抽乾後再將濾餅加入50L 廣口桶中，加入36 L水，攪拌半小時，抽濾，濾餅用水（6 L）漂洗。濾餅乾燥至恒重（約72小時）得式2-2化合物，類白色固體（4160 g, 產率：96.7%, HPLC純度95.5%）。
1HNMR (400MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 14.23 (br, 1H), 8.08-7.97 (m,4H), 2.64 (s, 3H).
步驟2：式2-3'化合物的合成
於反應釜中加入ACN（38 L），攪拌下加入式2-2化合物（4140 g，15.21 mol，1.0 eq），TEA（1847 g，18.25 mol，1.2 eq），攪拌均勻，加入三苯基氯甲烷（4664 g，16.73 mol，1.1 eq）。系統升溫至迴流（82℃）2小時，反應完全。降至25℃，抽濾，濾餅用ACN淋洗2次（4 L*2次）。濾乾後濾餅用30L水打漿2小時，抽濾，濾餅用水漂洗2次（4 L*2次），濾乾後濾餅於50℃鼓風乾燥烘箱中乾燥24小時，得式2-3'化合物，白色固體（6920 g，HPLC：99.7%，產率：88.4%）。
1HNMR (400MHz, CDCl 3) δ (ppm): 7.97-7.92 (m, 2H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 9H), 7.22-7.19 (m, 6H), 2.08 (s, 3H).
步驟3：式2'化合物的合成
將THF（55 L）平均分在4個20 L四口瓶中，攪拌下均分別加入式2-3'化合物（6900 g， 13.41 mol，1.0 eq），質量分數為85%的N 2H 4·H 2O（1580 g，26.82 mol，2.0 eq），升溫至迴流，3小時反應完全。自然降溫，抽濾，濾餅用THF漂洗兩次（2 L*2次）。濾液於50℃水浴減壓濃縮除去24 L THF，剩餘濾液轉移至50 L反應釜中，升溫至迴流，緩慢加入95%乙醇（36 L），黃綠色固體緩慢析出，攪拌2小時。降至室溫析晶攪拌過夜。抽濾，濾餅用2 L 95%乙醇淋洗一次，濾餅乾燥得式2'化合物，黃綠色粉末狀固體（4480 g，HPLC：100.0%，產率：86.9%）。
1HNMR (400MHz, CDCl 3) δ (ppm): 7.38-7.36 (m, 9H), 7.25-7.22 (m, 6H), 5.43 (s,2H), 2.46 (s, 3H).
化合物2''的合成
步驟1：2-(5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮的合成
向反應瓶中加入無水乙腈（270 mol），對甲苯磺酸（1.72 g，0.01 mol，0.1 eq），吡啶（0.79 g，0.01 mol，0.1 eq），升溫至50℃攪拌2小時。加入式2-2化合物（27.2 g，0.1 mol，1.0 eq），升溫至迴流，1小時後滴加DHP（16.8 g，0.2 mol，2.0 eq）。迴流約20小時後，將反應液濃縮，殘留物加入乙酸乙酯（90 mL）打漿1小時，過濾，濾餅烘乾得式2-3''化合物28.6 g，產率=80.3%。
1HNMR (400MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 8.08-7.98(m, 4H), 5.76-5.71 (m, 1H), 4.01-3.75 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.98-1.94(m,2H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.57-1.56 (m, 2H).
步驟2：5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺的合成
向反應瓶中加入式2-3''化合物（569.4 g，1.6 mol，1.0 eq），THF（5.7 L），升溫至迴流，滴加水合肼（85%）（141.1 g，2.4 mol，1.5 eq），約半小時滴完。繼續迴流反應約8小時，TLC（PE:EA=2:1）反應完全，降至20-25℃，抽濾，濾液濃縮得303 g粗製物。粗製物加入95%乙醇3 L，升溫至迴流，降至室溫，過濾，得式2''化合物，黃綠色固體。產率=62.5%。
1HNMR (400MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 6.15 (s, 2H), 5.42-5.38 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.17-1.98 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 3H).
實施例 3
式4'化合物 [(2-氯苯基)(4-((5-甲基-4-硝基-1-三苯甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代吡啶-3-基)甲酮]的合成
步驟1：(6-氯-4-((5-甲基-4-硝基-1-三苯甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-3-基)(2-氯苯基)甲酮的合成
將NaH（10.0 g）加入至2-MeTHF（600 mL）中，溫度升至50℃後加入2'化合物（38.4 g，0.1 mol），攪拌1小時後加入式1'化合物（28.5 g，0.1 mol），反應6-8小時反應完全，降溫至20-25℃後，滴加醋酸（9 g），加水200 ml攪拌分層，有機相濃縮至約100 ml後，加入乙醇（300 mL），迴流4-6小時後，關閉加熱，冷至20-25℃後過濾，烘乾得式I'化合物，黃色固體41.4 g，產率=65.4%，直接用於下一步。
步驟2：(2-氯苯基)(4-((5-甲基-4-硝基-1-三苯甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代吡啶-3-基)甲酮的合成
將式I'化合物（41.4 g），嗎啉（17.1 g），2-MeTHF（400 mL）加入至反應瓶中，加熱至80℃反應12-16小時，反應液濃縮至約200 ml後，迴流下加入乙醇（300 mL），迴流1 小時後冷卻至20-25℃，過濾，烘乾得式4'化合物，黃色固體41 g，產率=91.7%。
實施例4
步驟1：式4''化合物(2-氯苯基)(4-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代吡啶-3-基 甲酮的合成
將質量分數為60%的氫化鈉（87.36 g, 2.18 mol）置於10 L三口瓶，加入2-MeTHF（4.3 L）系統乳白色渾濁，45-50℃系統攪拌1小時，分批加入式2''化合物（197.4 g, 0.87 mol），系統由黃色變為棕色，攪拌1小時後，加入式1'化合物（231.5 g，0.81 mol），45-50℃下反應2.5小時，HPLC中控，反應結束，溫度降至12℃，分批加入醋酸（78.61 g，1.31 mol），內溫升至18℃，再加入嗎啉（228.3 g，2.62 mol），90℃反應15小時，HPLC中控反應結束，降溫至20-25℃，加入2 L水，分液，有機相濃縮，加入1 L乙酸乙酯打漿2-4小時，過濾，濾餅鼓風乾燥，得式4''化合物，黃色固體218g，產率51.2%。
步驟2：式7化合物 4-(5-(2-氯苯基)-3-甲基-2,10-二氫吡唑[4,3- b]吡啶并[4,3- e][1,4]二氮雜卓-8-基)嗎啉的合成
將4’’（1g，1.90 mmol）溶於醋酸60 ml，加入水6 ml，300 mgPd/C，氫氣下反應24小時，過濾，母液濃縮，加入水50 ml，大量黃色固體析出，過濾烘乾得720 mg的式6''，產率80%。
將6’’（1g，2.09 mmol）溶於甲醇，加入對甲苯磺酸（0.43 g，2.50 mmol），室溫攪拌16小時，升溫至55℃，補加對甲苯磺酸（0.28 g，1.6 mmol），反應3小時，濃縮，柱層析得產物7黃色固體。
分子式：C 20H 19ClN 6O 分子量：394.86 LC-MS (Pos, m/z)＝395.22[M+H] +.
實施例5
式7化合物的合成
步驟1：式4'化合物 (2-氯苯基)(4-((5-甲基-4-硝基-1-三苯甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代吡啶-3-基)甲酮的合成
向反應瓶加入2-MeTHF（15 L），攪拌下加入硫酸鎂（500 g, 4.15 mol），質量分數為60%的氫化鈉（260 g, 6.50 mol），50℃攪拌2小時，分批加入式2'化合物（1000 g, 2.60 mol），系統變為棕黃色，攪拌1小時後，系統變為棕色，加入式1'化合物（820 g, 2.86 mol）。46-60℃反應3.5小時，HPLC中控式1'化合物反應完畢。分批加入醋酸（234 g, 3.90 mol），系統變棕色懸濁，加入嗎啉（680 g, 7.80 mol），迴流反應15小時，HPLC中控反應結束，系統冷至15-25℃。加入7.5 L水，分液，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮至剩餘約1-2 L溶劑，加入5 L甲苯，15 L乙醇，78℃打漿2小時，降至室溫，過濾，乾燥得1250 g黃色固體，產率70.3%。
1HNMR (400MHz, DMSO- d6) δ (ppm)：12.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.50-7.49 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 9H), 7.29-7.27 (m, 6H), 7.21 (s, 1H), 3.60-3.50(m, 4H), 3.70 (s, 4H), 2.07 (s, 3H).
步驟2：式5'化合物 (4-((4-胺基-5-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代吡啶-3-基)(2-氯苯基)甲酮的合成
（示例1）向20 L反應瓶加入水（300 mL），乙醇（95%，7.5 L），氯化銨（30.30 g，0.57 mol），鐵粉（950 g，17 mol），55-60℃攪拌1.5小時，加入THF（7.5 L），式4'化合物（775 g，1.13 mol），迴流反應5小時，補加鐵粉（320 g，5.66 mol），迴流反應15小時，HPLC中控反應結束。反應液通過矽藻土（1.5 kg）熱過濾，濾餅用THF（3 L）淋洗，濾液濃縮至剩餘約5L溶劑，加入5 L乙醇，65℃打漿3小時，冷卻至室溫，過濾，濾餅用4 L乙醇淋洗，乾燥得590 g黃色固體，產率79.6%。
1HNMR (300MHz,CDCl 3) δ (ppm)：11.42 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.47-7.23 (m, 19H), 7.11 (s, 1H), 3.67-3.63 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 4H), 1.59 (s, 3H).
（示例2）將式4'化合物（6.8g，10.0 mmol），THF（150 mL）加入高壓釜中，加入氧化鉑（700 mg），通入0.5-0.8 MPa氫氣，40℃反應46小時，HPLC檢測反應完全。反應液過濾，濾液濃縮至剩餘約50 mL，迴流下滴加100 mL正庚烷，冷至室溫，過濾，烘乾得黃色固體5.5 g，產率84.6%。
步驟3：式6'化合物 4-(5-(2-氯苯基)-3-甲基-2-三苯甲基-2,10-二氫吡唑[4,3-b]吡啶并[4,3-e][1,4]二氮雜卓-8-基)嗎啉異丙醇合物三氟乙酸鹽的合成
將20L異丙醇加入50 L反應釜中，加入式5'化合物（1980 g，3.03 mol），TFA（690 g，6.05 mol），升溫至迴流，反應2小時後，HPLC中控反應結束，降溫至20℃，抽濾，濾餅用異丙醇淋洗至濾液澄清，乾燥得黃色固體2300 g，產率93.8%。
1HNMR (400MHz, DMSO- d6) δ (ppm)：9.24(s, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 9H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 6H), 6.79 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 4H), 3.36-.3.33 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.48-1.32 (d, 6H, J=6.12Hz).
步驟4：式7化合物 4-(5-(2-氯苯基)-3-甲基-2,10-二氫吡唑[4,3- b]吡啶并[4,3- e][1,4]二氮雜卓-8-基)嗎啉的合成
將式6'化合物（58.0 g，71.5 mmol），甲醇（4.6 g，143.7 mmol）加入至甲苯（600 mL）中，加入三氟乙酸（8.2 g，71.9 mmol），加熱至迴流反應17小時，降溫至50℃，抽濾，濾餅用甲苯（400 mL）打漿（50℃）1小時後，抽濾，100℃鼓風乾燥得32 g黃色固體，所得固體溶於甲醇（300 mL）和水（100 mL），氨水（稀釋一倍）調pH=7至8，大量黃色固體析出，50℃攪拌1小時，抽濾，濾餅乾燥得黃色固體24 g，純度：99.7%，產率：85.4%。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) 11.57 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.32-7.47 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 1.97 (s, 3H).
實施例6
步驟1：式7化合物 4-(5-(2-氯苯基)-3-甲基-2,10-二氫吡唑[4,3-b]吡啶并[4,3-e][1,4]二氮雜卓-8-基)嗎啉的合成
將式5'化合物（1 g, 1.53 mmol）溶於DCM（10 mL），加入TFA（350 mg, 3.06 mmol）。攪拌2.5小時系統析出黃色固體，加熱至迴流，系統有黃色渾濁逐漸變為橘黃色澄清。攪拌過夜，共反應24小時，系統棕黑色澄清，加入EA（100 mL），飽和碳酸氫鈉水溶液，分液，有機相濃縮，20 ml EA打漿，過濾得到式7化合物。
實施例7
本實施例的步驟類似於實施例5的步驟1，將2-MeTHF替換為甲苯，製備得到式4'化合物。
實施例8
本實施例的步驟類似於實施例5的步驟1，將2-MeTHF替換為乙腈，製備得到式4'化合物。
實施例9
本實施例的步驟類似於實施例5的步驟1，將2-MeTHF替換為四氫呋喃，製備得到式4'化合物。
實施例10
將式I'化合物（1.3 g, 2 mmol），嗎啉（5 ml，57 mmol），碳酸鉀（2.0 g，14.5 mmol），加入至DCM（10 mL）中，加熱至40℃，反應2h後，HPLC檢測反應完畢，關閉加熱，過濾，濾液加入EtOH（10 mL），加熱迴流2小時後，關閉加熱，自然冷至20-25℃，過濾，濾餅烘乾得1.2 g。
實施例11
向反應瓶加入2-MeTHF（10L），攪拌下加入60%的氫化鈉（300 g, 7.50mol），升溫至50℃，分批加入式2'化合物（1153.2 g, 3 mol），攪拌1小時後，加入式1'化合物（940.3 g, 3.3 mol）的2-MeTHF（2 L）溶液。50℃反應6小時，TLC點板式1'化合物反應完畢。降溫至20℃，緩慢滴加醋酸（270 g, 4.5 mol），攪拌10分鐘後，加入嗎啉（784.8 g, 9 mol），迴流反應15小時，HPLC中控反應結束，關閉加熱，系統冷至15-25℃。水洗（10 L×2），有機相無水Na2SO4乾燥，抽濾，濾餅用2-MeTHF（2 L）淋洗。濾液加入200 g，迴流1小時，趁熱過濾，濾餅用2-MeTHF（1 L）淋洗，濾液常壓蒸出6 L溶劑，再加入EtOH（8 L），迴流1小時，關閉加熱，自然降至20-25℃，過濾，濾餅用EtOH（1 L）淋洗，所得濕品轉移至DCM（15 L）中，升溫至迴流，加入活性碳（300 g）, 攪拌0.5小時，趁熱過濾，濾餅用DCM（1 L）淋洗，濾液常壓蒸出2L溶劑，加入EtOH（12 L），迴流攪拌4小時，關閉加熱，自然降至20-25℃，抽濾，烘乾得黃色固體1234.5g，產率60.1%。
實施例12
本實施例的步驟類似於實施例5的步驟2（示例2），將氧化鉑替換為Pt/C，進行反應後製備得到式5'化合物，產率達到80%以上。
實施例13
本實施例的步驟類似於實施例5的步驟2（示例2），將氧化鉑替換為Pd/C，進行反應後製備得到式5'化合物。
實施例14
本實施例的步驟類似於實施例5的步驟2（示例2），將氧化鉑替換為Pd(OH) 2/C，進行反應後製備得到式5'化合物。
實施例15
本實施例的步驟類似於實施例5的步驟2（示例2），將氧化鉑替換為Rh/C，進行反應後製備得到式5'化合物。
實施例16
本實施例的步驟類似於實施例5的步驟2，將THF（示例2）替換為THF和異丙醇的混合物，進行反應後製備得到式5'化合物。
實施例17
本實施例的步驟類似於實施例5的步驟3，將三氟乙酸（TFA）替換為對甲苯磺酸，進行反應後製備得到式6'化合物。
實施例18
本實施例的步驟類似於實施例5的步驟3，將三氟乙酸（TFA）替換為甲磺酸，進行反應後製備得到式6'化合物。
實施例19
本實施例的步驟類似於實施例5的步驟4，將甲醇替換為乙醇，進行反應後製備得到式7化合物，產率達到80%以上。
實施例20
將式6'化合物（385 g，0.47 mol），TFA（138 g, 1.21 mol），EtOH（55.66 g, 1.21 mol），加入至DCM（4L）中，加熱至迴流反應，1.5小時後，關閉加熱冷至20-25℃，加入NaOH（66 g）的水（2L）溶液，有固體析出，攪拌1小時後抽濾。濾餅溶於12 L EtOH+2L水中，加入活性碳15 g，攪拌0.5小時後，抽濾，濾液濃縮至1.5 L後，繼續迴流1小時，冷卻至20-25℃後，抽濾，烘乾得到114 g黃色固體，產率=61.0%。
以上所述僅為本發明的較佳實施例而已，並不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、同等替換、改進等，均應包含在本發明保護的範圍之內。
無
無

Claims (28)

  1. 一種式7抗腫瘤化合物的合成方法，其特徵在於，包括如下步驟： ， （a）於有機溶劑中，將式1化合物與式2M化合物在鹼的作用下發生芳香親核取代反應得到式IM化合物，式IM化合物經分離或者不經分離，與式3化合物繼續發生芳香親核取代反應，得到式4M化合物； （b）於有機溶劑中，將所述式4M化合物在催化劑的作用下發生還原反應，得到式5M化合物； （c）於有機溶劑中，將所述式5M化合物在酸的作用下閉環，得到式6M化合物； （d）於有機溶劑中，將所述式6M化合物脫去胺基保護基，得到式7抗腫瘤化合物； 反應式如下： 其中，X 1和X 2選自氯；P 1為胺基保護基， P 1選自Boc、Cbz、MOM、EOM、tBu、Ac、SEM、Trt或THP；P 1與所在環上的任一N原子相連。
  2. 一種式7抗腫瘤化合物的合成方法， ， 其特徵在於，包括如下步驟： （d）於有機溶劑中，將所述式6M化合物脫去胺基保護基，得到式7抗腫瘤化合物； 反應式如下： 其中，P 1為胺基保護基， P 1選自Boc、Cbz、MOM、EOM、tBu、Ac、SEM、Trt或THP；P 1與所在環上的任一N原子相連。
  3. 如請求項2的方法，包括如下步驟： （c）於有機溶劑中，將所述式5M化合物在酸的作用下閉環，得到式6M化合物； ， 反應式如下： 其中，P 1為胺基保護基， P 1選自Boc、Cbz、MOM、EOM、tBu、Ac、SEM、Trt或THP；P 1與所在環上的任一N原子相連。
  4. 如請求項3的方法，包括如下步驟： （b）於有機溶劑中，將所述式4M化合物在催化劑的作用下發生還原反應，得到式5M化合物； ， 反應式如下： 其中，P 1為胺基保護基， P 1選自Boc、Cbz、MOM、EOM、tBu、Ac、SEM、Trt或THP；P 1與所在環上的任一N原子相連。
  5. 如請求項4的方法，包括如下步驟： （a）於有機溶劑中，將式1化合物與式2M化合物在鹼的作用下發生芳香親核取代反應得到式IM化合物，式IM化合物經分離或者不經分離，與式3化合物繼續發生芳香親核取代反應，得到式4M化合物； 反應式如下： 其中，X 1和X 2選自氯；P 1為胺基保護基， P 1選自Boc、Cbz、MOM、EOM、tBu、Ac、SEM、Trt或THP；P 1與所在環上的任一N原子相連。
  6. 如請求項1或5的方法，其中，在步驟（a）中與式3化合物發生的芳香親核取代反應係在鹼性條件下進行。
  7. 如前述請求項1-5中任一項的方法，其中P 1選自Boc、Cbz、Trt或THP。
  8. 如前述請求項1-5中任一項的方法，其中P 1選自Trt或THP。
  9. 如前述請求項1-5中任一項的方法，其中P 1與所在環上的甲基鄰位的N原子相連。
  10. 如前述請求項1及5中任一項的方法，其中，步驟（a）中，所述有機溶劑選自2-甲基四氫呋喃、乙腈、四氫呋喃和甲苯中的一種或幾種；所述鹼選自氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸銫、三乙烯二胺、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、雙三甲基矽基胺基鋰和六甲基二矽基氮烷鈉中的一種或幾種； 任選地步驟（a）中， 反應壓力為錶壓0至10MPa； 在式1化合物與式2M化合物在鹼的作用下發生芳香親核取代反應中，反應時間為3-18小時； 在與式3化合物繼續發生芳香親核取代反應中，反應時間為8小時至16小時；反應溫度可以為迴流溫度； 比例為： 溶劑:式1化合物:式2M化合物:式3化合物:鹼=0.5-60L:0.1-11莫耳:1莫耳:0.3-30莫耳:0.2-25莫耳。
  11. 如請求項1或5的方法，其中， 步驟（a）中在式1化合物與式2M化合物在鹼的作用下發生芳香親核取代反應中加入硫酸鎂，在與式3化合物繼續發生芳香親核取代反應中加入醋酸， 比例為： 溶劑:式1化合物:式2M化合物:式3化合物:鹼:硫酸鎂:醋酸=0.5-60L:0.1-11莫耳:1莫耳:0.3-30莫耳:0.2-25莫耳:0.2-20莫耳:0.1-15莫耳。
  12. 如請求項6的方法，其中， 步驟（a）中所述的鹼性條件，可以以嗎啉作鹼，不額外加入其他鹼，也可以額外加入如氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸銫、三乙烯二胺、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、雙三甲基矽基胺基鋰和六甲基二矽基氮烷鈉中的一種或幾種。
  13. 如前述請求項1、4及5中任一項的方法，其中，步驟（b）中，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、醋酸和乙腈中一種或幾種；所述催化劑選自鐵粉、氧化鉑、Pt/C、Pd(OH) 2/C、Rh/C或Pd/C； 任選地步驟（b）中，當催化劑為鐵粉時，反應時間為1-96小時；反應壓力為錶壓0至10MPa；反應溫度為迴流溫度； 比例為： 有機溶劑:式4M化合物:催化劑=1-130L:1莫耳:1至150莫耳。
  14. 如請求項13的方法，其中， 步驟（b）中催化劑為鐵粉：步驟（b）中還加入數量為0.05-5莫耳當量的氯化銨；溶劑為乙醇與四氫呋喃的混合溶劑，乙醇與四氫呋喃的體積比為（6至10）:10。
  15. 如請求項13的方法，其中， 步驟（b）中，催化劑為氧化鉑、Pt/C、Pd(OH) 2/C、Rh/C或Pd/C，反應在氫氣氣氛下在30℃至80℃下進行20小時至80小時；反應壓力為大於錶壓0至10MPa；比例為溶劑:式4M化合物:催化劑=1-50mL:1克:0.03至0.2克。
  16. 如請求項13的方法，其中， 步驟（b）中還加入少量的水，水與四氫呋喃的體積比為（0.2至2）:10。
  17. 如前述請求項1及3-5中任一項的方法，其中，步驟（c）中，所述酸選自三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸和鹽酸中的一種或幾種；所述有機溶劑選自二氯甲烷、甲醇、乙醇和異丙醇中的至少一種； 任選地步驟（c）中，反應時間為1-96小時；反應壓力為錶壓0至10MPa；反應溫度為迴流溫度；比例為溶劑:式5M化合物:酸=0.5-70L:1莫耳:0.220莫耳。
  18. 如請求項17的方法，其中，步驟（c）具體為：式5M化合物於異丙醇中，在三氟乙酸的作用下迴流反應1小時至3小時。
  19. 如前述請求項1-5中任一項的方法，其中，步驟（d）中，所述有機溶劑選自甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或幾種； 步驟（d）中，還加入酸，所述酸選自甲酸、乙酸、鹽酸、甲磺酸和三氟乙酸中的至少一種； 步驟（d）中，還加入除溶劑以外的醇或酚；所述醇選自甲醇和/或乙醇，所述酚選自苯酚和/或對甲氧基苯酚； 任選地步驟（d）中，反應時間為1-96小時；反應壓力為錶壓0至10MPa；反應溫度為迴流溫度；比例為溶劑:式6M化合物:酸:醇或酚=10-800L:1莫耳:0.1至10莫耳:0.2至20莫耳。
  20. 如前述請求項1-5中任一項的方法，其還包括合成式2M化合物的步驟： （i）於溶劑中，將式2-1化合物與硝酸發生硝化反應，得到式2-2化合物； （ii）於有機溶劑中，將所述式2-2化合物與胺基保護試劑發生胺基保護反應，得到式(2-3)M化合物； （iii）於有機溶劑中，將所述式(2-3)M化合物脫去鄰苯二甲醯基，得到式2M化合物； 反應式如下： ； 其中，所述胺基保護試劑為Boc 2O、CbzCl、MOMCl、EOMCl、第三丁醇、異丁烯、乙酸酐、SEMCl、TrtCl或DHP；P 1選自Boc、Cbz、MOM、EOM、tBu、Ac、SEM、Trt或THP；P 1與所在環上的任一N原子相連。
  21. 如請求項20的方法，其中， 當所述胺基保護試劑為TrtCl，步驟（ii）的反應條件為：在鹼的作用下，60℃至100℃下反應1小時至48小時； 當所述胺基保護試劑為DHP，步驟（ii）的反應條件為：在對甲苯磺酸或吡啶對甲苯磺酸鹽的作用下，60℃至100℃下迴流反應3小時至48小時。
  22. 如前述請求項1及5中任一項的方法，其還包括合成式1化合物的步驟： 於有機溶劑如THF中，將式1-1化合物發生偶聯反應，得到式1化合物； 反應式如下： ； 其中， X 3選自鹵素； X 1及X 2選自氯。
  23. 如請求項22的方法，其中X 3選自氯。
  24. 一種用於製備式7抗腫瘤化合物的中間體， ，其特徵在於，具有以下結構式6M： ； 其中P 1選自Trt或THP；P 1與所在環上的任一N原子相連。
  25. 一種用於製備式7抗腫瘤化合物的中間體， ，其特徵在於，具有以下結構式6M： 其中，P 1選自Trt或THP；P 1與所在環上的任一N原子相連； 該式6M為含有1分子三氟乙酸與1分子異丙醇的複合物。
  26. 如請求項24或25的中間體，其中P 1與所在環上的甲基鄰位的N原子相連。
  27. 一種下式化合物2M、4M、IM、5M或6M在製備式7抗腫瘤化合物中的用途， 其中，P 1選自Trt或THP；P 1與所在環上的任一N原子相連。
  28. 如請求項27的用途，其中P 1與所在環上的甲基鄰位的N原子相連。
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