CN111072560A - 一种高纯度4-羟基-喹啉-2(1h)-酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种高纯度4‑羟基‑喹啉‑2(1H)‑酮的合成方法。将通式（I）化合物在甲基磺酸中加热，反应结束后，将反应液冷却至10‑30摄氏度，加水析晶，分离、干燥，得到式（II）化合物，其含量达到99.0%以上；该合成方法中避免了式（III）结构的副产物生成，减少了繁琐的后处理纯化过程，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种4-羟基-喹啉-2(1H)-酮的制备方法。
背景技术
4-羟基-喹啉-2(1H)-酮及其衍生物是一类非常重要的杂环类医药中间体，在肿瘤抑制剂合成中有广泛的应用。4-羟基-喹啉-2(1H)-酮（式（II）化合物）的合成通常是由式（I）化合物在多聚磷酸中升温至140-150摄氏度反应得到。该种制备方法存在以下局限性：式（I）化合物在多聚磷酸中升温至140-150摄氏度反应，除了得到式（II）化合物，还有式（III）化合物作为副产物产生（反应如下所示）。
式（III）化合物在有机溶剂中的溶解性较差，用重结晶的方法很难达到纯化效果，极大地影响了后续产品的质量。为了除去式（II）化合物中含有的少量式（III）化合物，纯化过程变得冗长和繁重。比如需要用1 mol/L 氢氧化钾溶液将式（II）化合物粗品转变成钾盐溶于水中，加入活性炭吸附悬浮的式（III）化合物，过滤除去活性炭后，再用盐酸调节滤液PH=2~3，使得式（II）化合物再次析出。为了进一步除去残留的式（III）化合物，还需要将酸化得到的式（II）化合物在N,N-二甲基甲酰胺中重结晶，这样才能彻底除去式（III）化合物。也有文献报道了伊顿试剂代替多聚磷酸作为酸性媒介以及脱水剂，使得式（I）化合物转化成式（II）化合物。但这种方法同样会产生3%-5%的式（III）化合物，使得繁重的后处理纯化过程必不可少。寻找一种简便的制备高纯度4-羟基-喹啉-2(1H)-酮的方法显得非常必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-羟基-喹啉-2(1H)-酮的制备方法：将式（I）化合物在甲基磺酸中加热环合，经过后处理得到式（II）化合物，其含量达到99.0%以上。
上述制备方法中，通式（I）化合物在甲基磺酸中加热环合反应中，无式（III）结构的副产物生成。
上述制备方法中，甲基磺酸与式（I）化合物质量比为1~50，优选自1-3；式（I）化合物在甲基磺酸中的反应温度为50-130摄氏度，优选自90-120摄氏度；式（I）化合物在甲基磺酸中的反应时间为0.5-10小时，优选自0.5-4小时。
在上述制备方法中，通式（I）化合物在甲基磺酸中加热环合反应，采用以下后处理步骤：反应结束后将反应液冷却至10-30摄氏度，加水析晶，分离、干燥，得到所述式（II）化合物。
相对于现有技术，本发明具有以下优势：1) 有效地避免了难溶杂质式（III）化合物的生成，提高了式（II）化合物的收率；2) 后处理过程简便，只要在反应液中加水析晶过滤，就能得到含量大于99.0%的产品，无需引入碱溶、过滤和酸化的纯化操作，简化了式（II）化合物生产步骤，降低其生产成本。
具体实施方式
下面具体实施例可以使本专业技术人员全面理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
对比实施例1
在1L三口瓶中加入多聚磷酸500g，升温至90-95度。加入50g N,N'-二(苯基)丙二酰胺后，反应液升温至140-150度，搅拌6小时。反应结束后，反应液降温至40-45度。将反应液倒入3kg冷水中搅拌析晶，抽滤。分别用200g水洗涤固体两遍。固体在80度下烘干得到产物4-羟基-喹啉-2(1H)-酮。收率78%，纯度95.4%，其中式（III）化合物占4.1%。
对比实施例2
在100mL三口瓶中加入伊顿试剂30g，升温至90-95度。加入10gN,N'-二(苯基)丙二酰胺，保持反应温度在100-110度，搅拌2小时。反应结束后，反应液降温至20-25度。将反应液倒入150g冷水中搅拌析晶，抽滤。分别用30g水洗涤固体两遍。固体在80度下烘干得到产物4-羟基-喹啉-2(1H)-酮。收率85%，纯度97.2%，其中式（III）化合物占2.4%。
实施例1
在3L三口瓶中加入甲基磺酸1kg，升温至90-95度。分批加入500g N,N'-二(苯基)丙二酰胺，保持反应温度在90-95度，搅拌4小时。反应结束后，反应液降温至15-20度。将反应液倒入4kg冷水中搅拌析晶，抽滤。分别用500g水洗涤固体两遍。固体在80度下烘干得到产物。收率93%，纯度99.3%。
实施例2
在3L三口瓶中加入甲基磺酸1kg，升温至115-120度。分批加入500g N,N'-二(苯基)丙二酰胺，保持反应温度在115-120度，搅拌1小时。反应结束后，反应液降温至15-20度。将反应液倒入4kg冷水中搅拌析晶，抽滤。分别用500g水洗涤固体两遍。固体在80度下烘干得到产物。收率93%，纯度99.3%。
实施例3
在3L三口瓶中加入甲基磺酸900g，升温至115-120度。分批加入300g N,N'-二(苯基)丙二酰胺，保持反应温度在115-120度，搅拌1小时。反应结束后，反应液降温至15-20度。将反应液倒入4kg冷水中搅拌析晶，抽滤。分别用300g水洗涤固体两遍。固体在80度下烘干得到产物。收率95%，纯度99.4%。
Claims (5)
1.一种制备高纯度4-羟基-喹啉-2(1H)-酮的方法，其特征在于：将式（I）化合物在甲基磺酸中加热环合，经过后处理得到式（II）化合物，其含量达到99.0%以上。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式（I）化合物在甲基磺酸中加热环合反应中，无式（III）结构的副产物生成。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，甲基磺酸与式（I）化合物质量比为1~50；式（I）化合物在甲基磺酸中的反应温度为50-130摄氏度；式（I）化合物在甲基磺酸中的反应时间为0.5-10小时。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，通式（I）化合物在甲基磺酸中加热环合反应，采用以下后处理步骤：反应结束后将反应液冷却至10-30摄氏度，加水析晶，分离、干燥，得到所述式（II）化合物。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，甲基磺酸与式（I）化合物质量比优选为1-3；式（I）化合物在甲基磺酸中的反应温度优选为90-120摄氏度；式（I）化合物在甲基磺酸中的反应时间为0.5-4小时。
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