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CN111050888A - 微孔膜及其制造方法 - Google Patents

微孔膜及其制造方法 Download PDF

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CN111050888A CN201880058317.7A CN201880058317A CN111050888A CN 111050888 A CN111050888 A CN 111050888A CN 201880058317 A CN201880058317 A CN 201880058317A CN 111050888 A CN111050888 A CN 111050888A
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Abstract

公开了一种形成微孔膜的方法，该方法在膜的活性表面从沉淀液引入具有低水溶性的添加剂。在膜的活性表面引入的添加剂可以改善膜的亲水性、润湿性、抗污性、血液相容性和/或长期使用或重复使用的稳定性中的一种或多种。具有该改性的活性表面的微孔膜可以是中空纤维、平板或其他自支撑形状。微孔膜可以用于膜过滤或溶质和/或溶剂交换工艺，其包括将水基液或血液与微孔膜接触，该工艺用于透析、血液氧合或血液分离过滤，或其他工艺。

Description

微孔膜及其制造方法
背景技术
本发明享有2017年9月11日提交的在先美国临时专利申请第62/556,517号的权益，其全部内容通过引用并入本文。
本发明涉及微孔膜并涉及制备微孔膜的工艺，还涉及引入微孔膜的中空纤维及平板膜产品和这些产品的用途。
具有选择性渗透的膜广泛用于各种产品中，如医疗领域中使用的过滤介质。具有中空纤维形式的膜特别适用于制备高面积/体积的膜，如适用于血液透析、血液滤过或血液透析滤过的中空纤维膜。已使用各种聚合物(包括聚砜、聚醚砜、纤维素、醋酸纤维素、聚酰胺、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯醇、聚烯烃等)来形成这类中空纤维膜。
通常向具有疏水特征的成膜聚合物(例如，聚砜(PSF)、聚醚砜(PES))中加入水溶性成孔添加剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG))，通过湿相转化工艺制作微孔膜。这些添加剂可以在涉及水基液的应用时增强膜亲水性和可润湿性。此外，在多种应用(如肾脏透析、血液氧合和血液分离)期间，膜活性表面的水溶性添加剂可以增强膜的抗污性和血液相容性。
但是，在膜制作期间以及涉及水基液的膜应用中，水溶性成孔添加剂可以从膜芯和膜活性表面浸出。例如，这些应用可以包括肾脏透析、血液氧合、血液分离、水净化(或处理)、乳制品加工以及生物技术和制药工业中的分离。
为了平衡对水解稳定性和其他方面(如膜中的耐化学和耐热性)的需要，可以使用包括亲水性嵌段和疏水性嵌段的嵌段共聚物。与作为孔形成剂加入到疏水性聚合物中的添加剂(如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙二醇(PEG)等)不同，嵌段共聚物包括化学键合的结构单元，该结构单元可以产生亲水性，并且在分离或清洁操作期间不易浸出。例如，EP1773913 B1显示了聚芳醚砜-聚亚烷基二醇嵌段共聚物在膜制作中的用途。EP 2545096 B1显示了含有锚固单元的聚硅氧烷(tensides)基的聚氨酯嵌段共聚物及其在用于微滤、超滤或气体分离或纯化目的的膜制备中作为抗生物粘附添加剂的用途。
作为另一种方法，美国专利申请公开No.2011/0263020 A1显示了一种可以用于培养细胞的膜，其中该膜允许基于其特定的包括聚氨酯的组成来进行细胞的粘附和增殖。美国申请2011/0263020显示了仅在外部具有特定粘合性的某种中空纤维膜，其中可以制备中空纤维膜，并分别用于需要仅在内部或外部进行细胞粘附和培养的应用中。为此，美国申请2011/0263020指出聚氨酯添加剂仅存在于膜的内层或外层，由不含任何聚氨酯的独立层支撑。美国申请2011/0263020提出可以使用三重喷丝头和两种不同的聚合物溶液(即，形成两种不同的膜层的溶液)制备这种膜。
需要在薄膜层的活性表面引入具有有限水溶性的添加剂的改进策略，其可以改善膜的亲水性和润湿性，改善膜的抗污性，改善膜的血液相容性，和/或保持稳定性能。
发明内容
本发明的特征在于提供一种制造满足上述和/或其他需要的微孔膜的方法。
本项发明的另一特征在于提供一种微孔膜，其在膜的活性表面引入水溶性有限的添加剂，其满足上述要求和/或其他要求。
本项发明的其他特征在于提供一种引入所述微孔膜的产品及其用途。
本发明的其他特征和优点将一部分描述在以下说明书中，并且一部分从说明书中是显而易见的，或可以通过本发明的实践得知。借助于说明书和所附权利要求中特别指出的要素和组合，即可实现和获得本发明的目的和其他优点。
为了实现这些和其他优点，并且根据本发明的目的，如本文具体体现和广泛描述的，本发明涉及一种微孔膜的制造方法，该方法包括：a)使聚合物原液溶液(polymer dopesolution)与沉淀液接触以沉淀聚合物原液溶液，从而形成具有非活性区域和至少一个活性表面的微孔膜，其中该聚合物原液溶液包括至少一种聚合物和至少一种有机溶剂，该沉淀液包括至少一种添加剂和水-极性非质子溶剂混合物，其中该添加剂本身具有(i)低水溶性，(ii)亲水性和(iii)在水-极性非质子溶剂混合物中的溶解性。b)冲洗微孔膜；和c)干燥冲洗后的微孔膜；其中，在步骤a)、b)和c)中的至少一个步骤期间，将至少一部分添加剂递送至微孔膜的至少一个表面，其中该添加剂被涂覆、包埋或两者兼具，以得到微孔膜的活性表面，该微孔膜在活性表面中以第一组成含有添加剂，该第一组成与非活性区域的第二组成不同。本发明还涉及上述方法的微孔膜产品。
本发明还涉及一种包括非活性区域和活性表面的微孔膜。该非活性区域和活性表面各自含有至少一种聚合物。该活性表面在活性表面中以第一组成含有至少一种添加剂，所述第一组成与非活性区域的第二组成不同。该添加剂本身具有(i)低水溶性、(ii)亲水性和(iii)在水-极性非质子溶剂混合物中的溶解性。
本发明还涉及包括上述微孔膜的透析器或血液过滤器。
本发明还涉及用于膜过滤或溶质和/或溶剂交换中至少一种的工艺，该工艺包括使水基液或血液与上述微孔膜接触。
本发明还涉及一种用于透析、血液氧合或血液分离过滤的工艺，该工艺包括使血液与上述微孔膜接触。为了本文的目的，术语“透析”可以指任何主要和次要的透析类型，例如，可以包括血液透析(主要)、腹膜透析(主要)、血液滤过(主要)和/或血液透析滤过(次要)。
应当理解，前面的一般描述和下面的详细描述都仅仅是示例性和解释性的，并且旨在提供对所要求保护的本发明的进一步解释。
附图说明
图1为根据本申请实施例的微孔膜制备方法的工艺流程图。
图2为根据本申请实施例的微孔膜制备方法的工艺流程图。
图3为根据本申请实施例的微孔膜制备方法的工艺流程图，其包括在沉淀液中原位修饰(例如质子化)添加剂的步骤。
图4为根据本申请实施例的使用湿法纺丝制备微孔中空纤维膜的方法的工艺流程图。
图5为根据本申请实施例的微孔平板膜制备方法的工艺流程图。
图6为根据本申请实施例的制备微孔平膜的平板流延装置的示意图。
具体实施方式
公开了提供微孔膜的方法。微孔膜优选具有至少一种水溶性有限的亲水性聚合物，该聚合物作为添加剂引入膜的活性表面。在膜活性表面处引入的添加剂可以改善膜的亲水性、润湿性、抗污性、血液相容性和/或长期使用(例如，1小时或更长时间、1小时至6小时或更长时间)或重复使用(2次或10次或30次或更多次数)的稳定性中的一种或多种。添加剂可以赋予这些有益效果，并且不容易从被添加剂改性的膜层过量浸出。本发明方法无需复杂的制备装置即可得到这种改良的膜，同时还避免了需要后期膜制作加工以相对于膜芯提供膜表面上有限的水溶性。
在本发明中，作为一个选择，沉淀液的至少一种添加剂本身具有亲水性、有限的水溶性和在水-极性非质子溶剂混合物中的溶解度。作为一个选择，沉淀液的至少一种添加剂(例如，亲水性添加剂)具有在室温下(20-23℃)在纯水中小于10wt％(0-10wt％)、或小于5wt％、或小于1wt％或小于0.1wt％的有限水溶性，并且从含有水-极性非质子溶剂混合物的沉淀液引入(例如涂覆、包埋或两者兼有)到膜活性表面。作为一个选择，一种或多种添加剂还可以具有可溶于极性非质子溶剂的性质。
对于本文的目的，“活性表面”是指在膜制作步骤中直接接触以沉淀液的原始组成具有添加剂的沉淀液的表面。活性表面可以包括存在添加剂的膜表面区域。添加剂也可以存在膜的非活性区域，但与活性表面相比浓度更低。将非活性区域定义为在膜制作步骤期间不直接与具有添加剂的起始沉淀液接触的膜区域。然而，可以理解的是，在制作的某些阶段，一个或多个非活性区域可以暴露于沉淀液中，其中沉淀液的组成可以发生改变(例如，更高的水含量)。膜的非活性区域可以为膜的非活性表面或膜的芯，或两者兼有。本文所用的术语“芯”或“芯区域”可以是指膜体的内部几何中心。
在制造微孔膜时，形成膜前，沉淀液(包括所述添加剂)与聚合物原液溶液接触。当沉淀液与聚合物原液溶液接触时，引发膜的形成。聚合物原液溶液可以包括溶液中的一种或多种成膜聚合物和至少一种有机溶剂。作为一个选择，在制作步骤期间，可以将水溶性有限的添加剂加入膜的活性表面，以减少或控制水溶性有限的添加剂在沉淀液中的溶解。沉淀液用于凝固聚合物原液溶液。
可以用于本发明的沉淀液为水和极性非质子溶剂的混合物，其中水用作非溶剂并将聚合物原液溶液沉淀在微孔膜中。水溶性有限的添加剂本身以制造所需性质膜的量可溶于沉淀混合液中，或者可以以制造所需性质膜的量进行修饰(例如质子化)以溶解在沉淀混合液中。由于制作和应用期间的浸出是需要关注的，因此优选添加剂为在制备温度或最终使用温度下在水中溶解性有限的材料。在水中溶解性有限的添加剂可溶于极性非质子溶剂和水-极性非质子溶剂混合物，并能溶解于其中。聚合物原液溶液可以采用管状(例如中空纤维)的形式如通过湿法纺丝挤出，也可以采用平面薄膜形式流延，还可以形成为可与沉淀液接触的其他形状。聚合物原液溶液与沉淀液接触引起聚合物原液溶液的凝固，从而形成具有活性膜表面的硬化膜。随后冲洗并干燥挤出物、流延膜或其他形成的膜。硬化膜具有改善的润湿性，例如与使用不含水溶性有限的添加剂的沉淀液形成的膜相比。
得到的微孔膜可以在膜活性表面上具有与其他膜区域(例如，非活性区域)相比不同组成的水溶性有限的添加剂。作为一个选择，添加剂可以以梯度存在于微孔膜中。作为一个选择，添加剂可以以浓度曲线存在于膜中，其中添加剂的浓度可以在活性膜表面处较大或最大，然后从膜活性表面向非活性区域方向降低(线性或非线性(例如指数和s形曲线))。作为一个选择，活性表面区域厚度与膜总厚度的比可以从约1:2.5至约1:5，或从约1:2至约1:4.5，或从约1:1.5至约1:4，或其他比值。可以使用拉曼光谱、XPS元素分析、能量色散X射线光谱(EDS或EDX)或其他适用于本评价的适当分析技术分析和测定膜中添加剂的分布。可以采用这种方式分析与沉淀液接触的膜活性表面的添加剂涂覆和/或包埋在膜本体(向未与沉淀液直接接触的非活性区域扩散)的程度。作为一个选择，膜的活性表面可以具有这样的组成，该组成与芯或芯区域或非活性表面或两者兼有的组成相比具有更高体积浓度的添加剂。作为一个选择，与膜的芯或芯区域，或非活性区域，或非活性表面，或两者兼有的组成相比，膜的活性表面可以含有至少高约10vol％、或至少高约20vol％、或至少高约30vol％、或至少高约40vol％、或至少高约50vol％、或至少高约60vol％、或至少高约70vol％、或至少高约80vol％、或至少高约90vol％、或从高约10vol％至所有添加剂含量、或高15vol％至约99vol％、或高约20vol％至约80vol％的浓度、或其他更高浓度的添加剂。
作为一个选择，考虑到微孔膜中的所有添加剂，微孔膜中所有的添加剂的至少约10wt％，或至少约20wt％，或至少约30wt％，或至少约40wt％，或至少约50wt％，或至少约60wt％，或至少约70wt％，或至少约80wt％，或至少约90wt％，或从约10wt％至约99wt％，或从15wt％至约90wt％，或从约20wt％至约80wt％，或从约30wt％至约70wt％，或其他百分比量可以存在于活性表面中。作为一个选择，与芯或无活性表面或两者兼有的密度相比，活性表面可以具有更高的重量密度，如至少高约5％，或至少高约10％，或至少高约20％，或至少高约25％，高5％至50％或其他值。作为一个选择，考虑到微孔膜中的所有添加剂，基于微孔膜的总重量，添加剂可以以至少约0.1wt％、或至少约0.25wt％、或至少约0.5wt％、或至少约0.75wt％、或至少约1wt％、或至少约1.25wt％、或至少约1.50wt％、或至少约2wt％、或至少约2.5wt％、或至少约3wt％或4wt％或5wt％或6wt％或7wt％或8wt％或9wt％、从约0.1wt％至约10wt％、或从约0.25wt％至约9wt％、或从约0.5wt％至约8wt％，或约0.75wt％至约7％，或约1wt％至约6wt％，或约1.25wt％至约5wt％的量，或其他百分比的量存在于膜中。
在一个选择中，膜聚合物和添加剂可以包含在微孔膜的同一区域或单个层中。在另一选择中，100％的添加剂可以用作膜活性表面的涂层。作为一个选择，通过湿法纺丝或流延不含或基本上不含(例如0.1wt％)添加剂的聚合物原液溶液并使聚合物原液溶液与包含水溶性有限的添加剂的沉淀液直接接触，形成该优选膜结构。作为一个优选的选择，沉淀液本身未配制为可以形成自支撑膜结构，而聚合物原液溶液是可以成膜的，即聚合物原液溶液可形成为限定自支撑膜结构的聚合物基体。
在一个选择中，本发明涉及一种微孔膜的制造方法，该方法包括以下步骤：a)使聚合物原液溶液与沉淀液接触以沉淀聚合物原液溶液，从而形成具有芯和至少一个表面的微孔膜，b)冲洗微孔膜，和c)干燥冲洗过的微孔膜。在这一工艺中，聚合物原液溶液包括至少一种聚合物和至少一种有机溶剂，并且沉淀液包括添加剂和水-极性非质子溶剂混合物。作为一个选择，该添加剂具有(i)低水溶性、(ii)亲水性、和(iii)在水-极性非质子溶剂混合物中的溶解性。在步骤a)、b)和c)中的至少一个步骤期间，将至少一部分添加剂递送至微孔膜的至少一个表面，其中该添加剂被涂覆、包埋或两者兼具，以提供微孔膜的活性表面，该微孔膜在活性表面中以第一组成含有添加剂，该第一组成与芯的第二组成不同。在步骤a)期间，可以递送添加剂。在步骤b)期间，可以递送添加剂。在步骤c)期间，可以递送添加剂。
通过将至少一种成膜聚合物溶解在至少一种有机溶剂中以形成聚合物原液溶液，可以得到聚合物原液溶液，并且可以将添加剂溶解在水-极性非质子溶剂混合物中以提供沉淀液。可以在进行用于制备微孔膜的其他步骤a)，b)和c)的同时各自制备聚合物原液溶液和沉淀液，或者可以在进行所述其他步骤之前各自制备或获得聚合物原液溶液和沉淀液，并保存直至用于制备微孔膜。可以在现场各自制备聚合物原液溶液和沉淀液，或可在现场之外各自制备聚合物原液溶液和沉淀液，或相对于进行本方法的其他步骤a)、b)和c)中的一个或多个步骤的一个或多个位置，从位于现场之外不同来源各自获得聚合物原液溶液和沉淀液。作为一个选择，聚合物原液溶液和沉淀液的制备作为与a)、b)和c)步骤整合的生产线的一部分。
在约25℃时，具有有限水溶性的添加剂可以是固体，例如可以溶解在沉淀液中的固体形式。添加剂的固体形式可以是固体颗粒(例如粉末、丸粒或其他可流动的干固体颗粒)，或固体薄膜。添加剂在沉淀液的水-极性非质子溶剂混合物中的溶解度为约100ppm至约5000ppm，或约150ppm至约4000ppm，或约250ppm至约3000ppm，或约500ppm至约2000ppm，或约750ppm至约1500ppm，或其他值。作为一个选择，添加剂可以是微孔膜中的成孔材料。在膜形成的溶剂交换工艺期间，添加剂可以再分布至整个膜中，但与添加剂溶液直接接触的一侧具有显著更高的浓度。作为一个选择，基于从沉淀液递送至膜的添加剂的wt％，添加剂的浸出可以小于约40wt％，或小于约35wt％，或小于约30wt％，或小于约25wt％，或小于约20wt％，或小于约15wt％，或小于约10wt％，或小于约5wt％，或从0wt％到约40wt％，或从约1wt％到约35wt％，或从约2wt％到约30wt％，或从约3％到约25wt％，或从约4wt％到约20wt％，或从约5wt％到约15wt％。可以选择聚合物材料作为提供这些性质的添加剂。
作为一个选择，加入沉淀液中的水溶性有限的添加剂可以是具有至少一个含氧部分的含氮聚合物。作为一个选择，添加剂可以是聚氨酯、壳聚糖或其他具有含氧部分(例如羟基、羰基、氧链连接基或其他)的含氮聚合物，或其任何组合。
适用于本发明的成膜方法及其膜产物的聚氨酯可以通过其在膜形成中使用的水-极性非质子溶剂混合物中在所需水组成范围内的溶解性和溶解度来鉴别。作为一个选择，可以使用含有高组成亲水性片段的聚氨酯，其允许添加剂可溶于在所需的水组成下的水-极性非质子溶剂混合物，但在水中具有有限的溶解度。作为一个选择，在这方面水凝胶级的聚氨酯也是适合的。除了亲水性片段的组成和特性外，聚氨酯的其他特性，如分子量、交联度和扩链剂，可以影响其在水-溶剂混合物中的溶解度，在选择聚氨酯时可以考虑在内。
作为一个选择，添加剂可以是水凝胶或水凝胶级材料(例如聚合物)。
作为一个选择，添加剂在平衡时可以吸收其干重的20-1000％的水，例如其干重的20-60％，或20-100％，或20-150％，或20-500％，或20-900％，或60-100％，或60-150％，或60-500％，或60-900％，或60-1000％，或100-150％或100-900％，或100-1000％，或500-900％，或500-1000％，或甚至大于1000％的水。
作为一个选择，添加剂可以是亲水性脂肪族热塑性聚氨酯。作为一个选择，添加剂可以是水凝胶级聚氨酯，如脂肪族聚醚基水凝胶热塑性聚氨酯。可以使用的商购亲水性脂肪族聚醚聚氨酯的示例包括由Lubrizol LifeScience Polymers制备的
Figure BDA0002404116810000081
级聚氨酯。
Figure BDA0002404116810000082
品牌的产品为亲水性脂肪族聚醚聚氨酯。这些
Figure BDA0002404116810000083
产品在其平衡时可以吸收其干重的20-1000％的水，例如其干重的20-60％，或20-100％，或20-150％，或20-500％，或20-900％，或60-100％，或60-150％，或60-500％，或60-900％，或60-1000％，或100-150％或100-900％，或100-1000％，或500-900％，或500-1000％，或甚至在一些等级中大于1000％的水。例如，TG-500和TG-2000是
Figure BDA0002404116810000084
聚氨酯，其可以用作本发明中的添加剂。在实施例中提供了关于这些聚合物的其它信息。
添加剂(如当商购获得时)可以与少量的能够在本发明的膜组成中耐受的其他共同添加剂(如抗氧化剂、UV稳定剂、抗臭氧剂、消泡剂、增塑剂、加工助剂、硬脂酸盐、染料和/或着色剂等等)预混合。
作为一个选择，沉淀液中包括的添加剂可以为壳聚糖。作为一个选择，壳聚糖可以在引入水-极性非质子溶剂混合物以制造沉淀液之前被质子化。作为一个选择，壳聚糖可以在弱酸(例如，弱酸的Ka在1.8×10-16和55.5之间变化)存在下被质子化，然后加入水-极性非质子溶剂混合物中，以在与聚合物原液溶液接触之前制造沉淀液。在弱酸(例如乙酸(Ka为1.76×10-5)，甲酸(Ka为1.77×10-4))存在下，壳聚糖具有质子化能力。这对于诸如壳聚糖的添加剂来说是所需的，因为这可形成质子化形式的壳聚糖，其可溶于沉淀液中使用的水和极性非质子溶剂的混合物，并且可以通过聚合物原液溶液与沉淀液接触而至少引入到膜的活性表面。壳聚糖可以具有图(I)所示的结构：
(I)
Figure BDA0002404116810000091
结构(I)中的壳聚糖单元以(“d”)数量个单元存在，并且几丁质单元可以以(“a”)数量个单元存在。起始壳聚糖可以主要或完全由壳聚糖单元组成，仅有一些或无几丁质单元。作为一个选择，在弱酸和水与极性非质子溶剂混合物的共同存在下，壳聚糖可以在沉淀液中原位被质子化。制备沉淀混合物的优选方法是，首先向水中加入壳聚糖和弱酸以溶解壳聚糖，再加入极性非质子溶剂或水-极性非质子溶剂混合物。在与聚合物原液溶液接触前，沉淀液中壳聚糖的质子化程度优选在与聚合物原液溶液接触前的沉淀液中基本完成(例如，至少98wt％)或完成(100％)。壳聚糖的质子化将壳聚糖单元中的氨基(-NH2)转化为-NH3 +基团。虽然不希望受特定理论的束缚，但是在使用含有质子化壳聚糖的沉淀液形成膜时，随着弱酸从膜中冲洗掉，壳聚糖单元中的NH3 +基团可以恢复为氨基(-NH2)形式。基于此，膜产品中存在的添加剂可以是壳聚糖。
作为一个选择，可以质子化壳聚糖的化合物可以是弱酸(例如乙酸、乙酸酐、乳酸、甲酸、或酸、其酸酐或两者兼有的组合)，其可以质子化壳聚糖分子中的胺，以提供可溶于沉淀液所用的水和极性非质子溶剂混合物的质子化壳聚糖。作为一个优选的选择，弱酸是弱的有机酸或其酸酐，或两者兼有。为此目的，制备沉淀液所用的弱酸和壳聚糖的相对量可以是足以支持壳聚糖的胺基团的质子化和所需的质子化程度。作为一个选择，可以将质子化的壳聚糖引入沉淀液中混合，而不需要在沉淀液中存在弱酸用于壳聚糖的质子化。
作为一个选择，沉淀液的水-极性非质子溶剂混合物的极性非质子溶剂可以为以下中的至少一个：二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、N-乙基吡咯烷酮(NEP)、N-辛基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺(DMF)或丁内酯或其任意组合。
沉淀液中还含有足量的无机溶剂，如水，以使聚合物原液溶液沉淀至所需程度。在一个优选的选择中，无机溶剂为水。作为一个选择，沉淀液中含有足量的水，使得沉淀液与聚合物原液溶液的接触可以引发膜形成过程中的凝固。作为一个选择，基于沉淀液的总重量，沉淀液含有至少约25wt％的水，或至少约30wt％的水，或从约25wt％至约75wt％的水，或从约30wt％至约70wt％的水，或其他量的水。沉淀液剩余部分可以由极性非质子溶剂和添加剂和所包括的任何弱酸(例如，在壳聚糖添加剂情况下)组成。
作为一个选择，沉淀液可以具有以下组成：基于沉淀液的总重量，从75wt％至约25wt％的极性非质子溶剂和从约75wt％至约25wt％的水，和至少约100ppm(例如，从约100ppm至约5000ppm)的添加剂(基于沉淀液的水-极性非质子溶剂混合物的浓度)。在另一个选择中，沉淀液可以具有以下组成：基于沉淀液的总重量，从约70wt％至约30wt％的极性非质子溶剂和从约70wt％至约30wt％的水，和从约100ppm至约4000ppm的添加剂(基于沉淀液的水-极性非质子溶剂混合物的浓度)。如果将壳聚糖以被质子化的添加剂使用，作为一个选择，基于沉淀液的总重量，沉淀液可以具有以下组成：从约75wt％至约25wt％的极性非质子溶剂，从约75wt％至约25wt％的水和从约0.01wt％至约0.5wt％的弱酸，和至少约100ppm(例如，从约100ppm至约5000ppm)的添加剂(例如，基于在沉淀液中存在的所添加的壳聚糖或由其形成的质子化壳聚糖)或本文所示的其他量的添加剂(基于沉淀液的水-极性非质子溶剂混合物的浓度)。作为一个选择，质子化所用的酸量相对于壳聚糖可以为约1:1重量比。可以使用包括这些成分的其它组成的沉淀液溶液。
聚合物原液溶液可以包括至少一种聚合物(例如，至少一种成膜聚合物)和至少一种可以溶解所述聚合物的有机溶剂的混合物。作为一个优选的选择，聚合物和有机溶剂的混合物可以是均匀混合物。
在一个选择中，成膜聚合物是疏水性聚合物。作为一个选择，成膜聚合物可以是以下中的至少一种：聚砜(PSF)、聚醚砜(PES)、聚芳砜(PAS)、聚芳醚砜(PAES)、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚丙烯腈(PAN)或其任何共聚物。成膜聚合物(如商购获得)可以与在本发明的膜组分中可以耐受的少量其他共添加剂预混合，例如对于加到沉淀液中水溶性有限的添加剂而言描述的那些。
作为一个选择，用于溶解成膜聚合物的有机溶剂可以是以下中的至少一种：二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、N-乙基吡咯烷酮(NEP)、N-辛基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺(DMF)或丁内酯。作为一个优选的选择，用于溶解成膜聚合物的有机溶剂是极性非质子溶剂。有机溶剂可以溶解用于制造微孔膜(例如，通过湿相转化工艺)的成膜聚合物。
作为一个选择，聚合物原液溶液可以进一步包括至少一种亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙二醇(PEG)或其他亲水性聚合物。如果包括，则包括在聚合物原液溶液中的任何亲水性聚合物的量可以以限定为不会造成浸出问题的量。作为一个选择，亲水性聚合物(如果用在聚合物原液溶液中的话)是除了聚氨酯或壳聚糖之外的聚合物。作为一个选择，虽然聚氨酯可以包括在聚合物原液溶液中，但不是必须的。不希望受特定理论的束缚，所述水溶性有限的添加剂在沉淀液中的存在可以非常有用，以提供具有活性表面的膜，所述活性表面具有有限水溶性、润湿性和本文所示其他有利性质。
聚合物原液溶液可以具有有限的水含量或没有水含量。聚合物原液溶液的过早凝固在一定程度上是不希望的，因为这将干扰聚合物原液溶液挤出或流延或以其他方式将聚合物原液溶液成形为用于与沉淀液接触的所需形式的膜的能力和/或以所需方式与沉淀液相互作用的能力。作为一个选择，例如，基于聚合物原液溶液总重量，聚合物原液溶液的水含量可以是小于约7wt％的水，例如0-6.9wt％的水，或0-6wt％的水，或0-5wt％的水，或0-4wt％的水，或0-3wt％的水，或0-2wt％的水，或0-1wt％的水，或其他量的水。
作为一个选择，基于聚合物原液溶液的总重量，聚合物原液溶液可以具有以下组成：约12wt％至约30wt％的成膜聚合物、约88wt％至约63wt％的有机溶剂(例如极性非质子溶剂)和小于约7wt％的水。作为另一个选择，基于聚合物原液溶液的总重量，聚合物原液溶液可以具有以下组成：约13wt％至约19wt％的聚合物、约87wt％至约75wt％的极性非质子溶剂，和小于约6wt％的水。可以使用包括这些成分的聚合物原液溶液的其他组成。
聚合物原液溶液中各成分的所得组合可以进行混合、过滤并纺丝成中空纤维，或流延成膜，与沉淀液接触，以及进一步处理以形成微孔膜。
参考图1，根据本申请实施例形成微孔膜的方法(标识符100所示)包括步骤101A、101B、102、103和104。在步骤101A和101B中，提供了聚合物原液溶液和沉淀液，其用于制备微孔膜。在步骤102中聚合物原液溶液与沉淀液的接触之后是在步骤103中冲洗膜，并且在步骤104中干燥冲洗过的膜。
参考图2，根据本申请实施例形成微孔膜的方法(标识符200所示)包括步骤201A、201B、202、203和204。在步骤201A中，通过将成膜聚合物溶解在有机溶剂中，形成聚合物原液溶液。在步骤201B中，将添加剂溶解在水-极性非质子溶剂混合物中，得到沉淀液。在步骤202中聚合物原液溶液与沉淀液的接触之后是在步骤203中冲洗膜，并且在步骤204中干燥冲洗过的膜。
参考图3，根据本申请实施例，使用壳聚糖添加剂形成微孔膜的方法(标识符300所示)包括步骤301A、301B、302、303和304。与图2中的步骤201A类似，在步骤301A中，通过将成膜聚合物溶解在有机溶剂中，形成聚合物原液溶液。在步骤301B中，通过多阶段程序得到沉淀液，其中通过在弱酸和水的存在下将壳聚糖质子化，其形成了可以溶于(也是存在的)水-极性非质子溶剂混合物的质子化壳聚糖。在步骤302中聚合物原液溶液与沉淀液的接触之后是在步骤303中冲洗膜，并且在步骤304中干燥冲洗过的膜。如上所述，壳聚糖中的质子化基团能够在膜制作中复到原始的氨基形式，从而壳聚糖是存在于膜产品中的添加剂。
干燥冲洗过的膜(例如，如上的步骤304)之后并且在使用前，将膜预先准备(primed)(例如，在盐水或其他可以接受的液体中)标准时间或延长时间，使膜和任何相关的添加剂再水合，例如，达到预定含水量或持续预定时间。为了本发明的目的，用盐水或其他液体的标准预先准备通常可以能持续10分钟或大约10分钟。此外，用盐水或其他液体预先准备的延长时间可以是16小时或约16小时。预先准备程序如下所述。可以使用大于或小于本文所述时间的其他预先准备时间。预先准备更长或延长时间使得作为膜的一部分的添加剂的再水合越完全并且任选地导致膜的其他部分的再水合。
例如，通过在透析器的血液侧注入并循环盐水10min并在透析液侧注入盐水而不循环(标准体外试验预先准备)，对透析器进行预先准备。对于延长的预先准备，在10分钟循环后，停止循环盐水，并盖上透析器的血液和透析液端口。然后在37℃培养箱中，透析器保持关闭另外的16小时，血液和透析液侧完全充满盐水。
不希望受特定理论的束缚，透析器延长的预先准备可以促进透析器中添加剂的水吸附，任选地增强膜的活性表面的血液相容性。应当理解，添加剂与水/液体的饱和度是时间依赖性过程，其受到各种其他因素(例如温度、附近的极性/非极性基团、膜表面暴露等)的影响，并反映了添加剂与其周围浴之间水/液体转移的化学平衡状态。延长的预先准备预期会增加添加剂/膜的饱和度以实现该平衡。因此，膜中添加剂用水部分或完全饱和可能与改善的血液相容性相关。以类似的方式，例如，这一饱和也可以用术语膜的“润湿”描述，与完全饱和的添加剂相关的膜的完全润湿。这一改善的血液相容性(例如可以通过降低的血小板减少测定)也可以用剂量(例如时间)依赖性方式仅用有些延长的预先准备期间(因为可以增加添加剂的饱和度)而观察到。
可选地，采用具有增强吸水性质的添加剂和/或提高膜基质中用于水分吸收的添加剂可用性，以最大程度减少或消除对延长的预先准备的需要。例如，可以使用更小分子量和/或更高疏水性程度的添加剂，以最大程度地减少或消除为了用水将添加剂饱和而对延长的预先准备的需要。
此外，虽然添加剂可以是微孔膜的主要吸水元素，但通常可以就整个膜而言描述饱和。因此，假设添加剂和周围环境之间达到平衡，在一些情况下，可以预期饱和的微孔膜含有饱和的添加剂。
在一些实施方案中，与不含添加剂但在其他方面相同的微孔膜相比，含有添加剂的微孔膜可以具有更低的血液血小板减少。与不含添加剂的微孔膜相比，含添加剂的微孔膜的血液血小板减少降低至少30％、降低至少40％、降低至少50％、降低至少60％、降低至少70％、降低至少80％、降低至少90％或降低至少95％(例如，与不含添加剂的微孔膜相比，血小板减少降低30％至95％)。
作为一个选择，与较短或标准预先准备期间的含添加剂的微孔膜相比，含添加剂的微孔膜的延长的预先准备(或饱和)可以较低的血液血小板减少相关。与仅有较短或标准预先准备期间的含有添加剂的相同微孔膜相比，延长的预先准备期间(或完全饱和)的含有添加剂的微孔膜的血小板减少降低至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，甚至至少50％。
在本发明中，已经发现，与使用标准期间预先准备的相同膜相比，经历了预先准备的延长期间的膜导致较低百分比的血小板减少(改善)。通过使用延长的期间预先准备本发明的微孔膜，这导致更一致的血小板减少性质和/或其他希望的膜或透析性质和/或进一步任选地导致更可预测的血小板减少。
作为一个选择，在本发明中，使用本发明微孔膜的血小板减少百分比的标准偏差可以是：当预先准备10分钟时50％或更低的平均血小板减少百分比，和当预先准备16小时10％或更低的平均血小板减少百分比。作为一个示例，本发明微孔膜的血小板减少百分比的这一标准偏差可以是：当预先准备10分钟时45％或更低，40％或更低(如25％至50％)的平均血小板减少百分比，和当预先准备16小时标准偏差可以是10％或更低，8％或更低，5％或更低，或约2％至约10％的平均血小板减少百分比。
在本发明中，本发明微孔膜就血小板减少百分比而可以具有低于5，或低于2的标准偏差(例如3、4、5或6的标准偏差)，基于至少三个检测样品并优选基于三个样品。对如本文所述已经预先准备16小时的微孔膜，当测定血小板减少百分比时，优选该标准偏差。
此外，与延长的预先准备的微孔膜相比，标准预先准备的微孔膜的血小板减少百分比的标准偏差可以具有从约0.5:15到约2:9或从1:12到1:9的标准偏差比(延长的预先准备:标准的预先准备)。
正如所示，能够通过本发明的方法制备的微孔膜可以具有中空纤维形状、平板膜形状或其他自支撑形状。
作为一个选择，当微孔膜为中空纤维时，可以以本发明方法制备中空纤维，其包括：通过包括外环导管和内中空芯的喷丝头的外环导管对聚合物原液溶液挤出或湿法纺丝，同时使沉淀液通过内中空芯，其中沉淀液从喷丝头流出后直接作用于聚合物原液溶液。纺丝的纤维可以流延进入水洗槽，在喷丝头和水洗槽之间留有气隙。当沉淀液与沉淀液接触时，可以引发原液溶液的沉淀。该沉淀过程可以继续在水洗槽中进行。沉淀后，凝固的纤维可以在含有水的槽中进行冲洗，并且在其中可以暂时保存中空纤维，以洗去溶解的有机液体成分并固定纤维的微孔结构。此后，纤维可以通过热干燥区。任选地，中空纤维可以纹理化(texturized)以改善其交换性质。此后，可以采用常规方式处理如此制备的纤维，例如，缠绕在线轴上，将纤维切割至所需长度，捆扎和/或用于以常规方式由切割纤维制造透析器。
参考图4，根据本申请实施例的用于制备中空纤维膜的方法(标识符为400)包括步骤401、402和403。正如所示，在步骤401中，聚合物原液溶液可以通过喷丝头外环导管挤出。在步骤402中，与401同时，沉淀液通过喷丝头内中空芯。沉淀液直接接触从喷丝头排出的聚合物原液溶液的内表面。在一个或多个步骤403中，冲洗并干燥中空纤维。大部分溶剂可以溶解并从形成的纤维洗出，并且纤维可以被收集、干燥并切割为所需长度。为实施湿法纺丝方法，作为一个选择，喷丝头可以配置为相对于沉淀液通过的喷丝头中空芯，通过单个外环导管挤出单个聚合物原液溶液。虽然可以作为一个选择，但没有必要将多种聚合物原液溶液挤出形成为多层膜。如上所述，沉淀液提供引入膜层的活性表面的添加剂来源。
例如，可以用于纺丝本发明中空纤维的湿法纺丝喷丝头可以是如美国专利号3,691,068；4,906,375和4,051,300所示的类型，所有这些文献通过引用全部并入本文。可以将含有成纤聚合物和有机溶剂的所示聚合物原液溶液泵送至具有同心管的环形挤出喷丝头。例如，喷丝头或喷嘴可以具有直径等于或近似于中空纤维所需外径的环形导管。例如，对于湿法纺丝的尺寸，作为一个选择，外径的孔径可以是从约0.2mm至0.5mm，内径可以是从约0.1mm至约0.4mm，或其他适当尺寸。喷丝头中空芯通常可以将溶液同轴地挤入并通过该导管，沉淀液通过该导管与聚合物原液溶液同时提供，所述聚合物原液溶液在中空芯外表面和环形导管内孔之间提供。沉淀液可以泵送通过该中空芯，从而沉淀溶液从芯端部出现，并与由挤出的聚合物原液溶液构成的中空纤维结构接触。正如所示，通过将沉淀液以向外方向作用于从湿法纺丝喷丝头中流出后的聚合物溶液，可以形成中空纤维或毛细管膜。
在喷丝头中供应至聚合物原液溶液的沉淀液的量或比可以取决于例如湿法纺丝喷丝头的尺寸，即成品中空纤维的尺寸。在这一方面，作为一个选择，希望的是沉淀后纤维的尺寸与在沉淀前但在挤出后的中空纤维结构的尺寸没有变化。作为一个选择，通过控制沉淀液与聚合物原液溶液的比例，可以控制活性表面的第一组成的量。作为一个选择，沉淀液与聚合物原液溶液所用体积之比可以在约1:0.5至约1:4的范围内，或其他值，假定沉淀液和聚合物原液溶液的流速相同，对于中空纤维的面积比，即由聚合物物质形成的环面积和纤维内腔面积。可以直接从喷丝头上游将沉淀液供给至挤出结构，从而挤出但未沉淀的结构的内径或内腔直径通常对应于材料从其中挤出的环形喷丝头的尺寸。作为一个选择，有用的是，中空纤维的外径等于约0.1mm至约0.5mm，而膜的厚度可以从约10μm至100μm或从约15μm至50μm。
正如所示，本发明可以用于平板膜的制作。可以将含有成膜聚合物和溶剂的聚合物原液溶液以连续或不连续的涂层或膜涂覆或硬化在基质表面(例如，纺织织物或无纺织物)上。然而，标准的平板膜流延程序，如美国专利3,615,024所述，不是设计为制作具有活性表面的平板膜，该活性表面具有比根据本发明的芯更高浓度的添加剂。本发明的方法和装置用于制备具有活性表面的平板微孔膜，可以制作具有比芯更高浓度的添加剂的活性表面。
作为一个选择，在本发明平板膜的制造方法中，可以使用刮刀或刮片将聚合物原液溶液流延在载体的表面上，以得到涂覆有膜的载体，其中该薄膜是聚合物原液溶液，并且可以使用刮刀或刮片将至少一部分包括添加剂和水-极性非质子溶剂混合物的沉淀液流延在涂覆有膜的载体上，其中该沉淀液直接作用于薄膜中的聚合物原液溶液，以得到经表面处理的涂覆有膜的载体。然后，经表面处理的涂覆有膜的载体可以输送通过含有沉淀液的沉淀槽，并根据需要进一步处理以得到含有微孔膜的产品。
参考图5，根据本发明实施例的微孔平板膜的制备方法，如标识符500所示，包括步骤501、502、503和504。如所示，在步骤501中，使用刮刀/刮片将聚合物原液溶液流延在载体表面上，以形成涂覆有膜的载体；在步骤502中，使用刮刀/刮片将沉淀液流延在涂覆有原液溶液膜的载体的表面上，以形成沉淀液表面处理的涂覆有原液溶液膜的载体；在步骤503中，将经表面处理的涂覆有膜的载体输送通过沉淀槽；和在步骤504，冲洗和干燥微孔膜。
参考图6，制备微孔平膜的平板流延装置，如标识符600所示，包括支撑层601(例如，平面无纺或聚合物塑料片或带)、聚合物原液溶液602(储存在罐603中，该罐603在其分配侧装配有刮片或刮刀604)、含有添加剂的沉淀液606(储存在罐607中，该罐607在其分配侧装配有刮片或刮刀608)、含有槽611中的第二沉淀液的沉淀罐612和一系列的膜输送辊610(设置将支撑层601拖至聚合物原液溶液罐603，将涂覆有膜的支撑层605从聚合物原液溶液罐603拖至沉淀液607，和将沉淀液表面处理的涂覆有膜的载体609从沉淀液罐607拖至且穿过第二沉淀槽611(例如，水))。例如，可以使用常规技术(如美国专利3691068中所示)冲洗并干燥(未示出)包括在其活性表面处引入的添加剂的所得到的涂覆有聚合物膜的载体613。将含有添加剂的沉淀液606施用于涂覆有原液溶液的载体后，在载体601上形成的微孔膜膜体(即微孔聚合物膜)可以永久地附着在载体601上，或可以随时从载体上去除。永久载体材料可以是无纺材料或其他材料。可去除载体材料可以是聚合物塑料(例如热塑性塑料或热塑性塑料)，如Mylar，其中微孔膜膜体的薄膜可以从载体上剥离。
相对于膜芯在膜的活性表面处具有水溶性有限的添加剂的膜可以通过后期膜制作(post-membrane fabrication)方法来准备。这些后期膜制作方法可以包括涂覆、接枝、交联或这些方法的组合。然而，这些后期制作方法是不希望的，因为：(i)它们不容易适应当前的制造工艺，(ii)它们不具成本效益和(iii)来自后期制作方法的可浸出和可萃取残留副产物可能导致毒性问题。本发明的成膜工艺可以避免这些问题。
作为一个选择，本发明的微孔膜可以用于透析膜、超滤膜和微滤膜。例如，透析膜可以是血液透析膜或血液过滤器。半透膜过滤常用于蛋白纯化，微滤和超滤是最常用的技术。微滤可以定义为一种去除直径通常大于0.1μm的悬浮固体和胶体的低压膜过滤工艺。这类过程可以用于分离在显微镜辅助下观察到的颗粒或微生物，如细胞、巨噬细胞和细胞碎片。超滤膜的特征为使其能够截留分子量范围为约500道尔顿至约1000000道尔顿的大分子的孔径。超滤是一种分离约0.01μm至0.1μm范围内溶质的低压膜过滤工艺。超滤可以用于浓缩蛋白质，并从溶液中去除细菌和病毒。超滤也可以用于净化处理，如水净化。透析膜可以是超滤膜，其包括生物相容性材料，如本文所示的聚芳醚聚合物材料。作为一个选择，当膜是中空纤维时，中空纤维可以是微孔并能够承受高达约2000psi或更多的施加压力而不塌陷，这是指从纤维外部施加的压力。作为一个选择，中空纤维的纤维破裂压力可以高达约500psi，这是指从纤维内腔侧施加的压力。
本发明还涉及一种使用微孔膜进行膜过滤或溶质和/或溶剂交换中的至少一种的工艺，该工艺可以包括使水基液或者血液接触本文所述的微孔膜。本发明用于透析、血液氧合或血液分离过滤的工艺可以包括使血液接触本文所述的微孔膜。
通过以下实施例进一步说明本发明，它们仅是本发明的示例。除非另有说明，否则本文所用的所有量、百分比和比例等均按重量计。
实施例
实施例1
进行初始试验以研究制备具有活性膜表面的中空纤维膜的可行性，该活性膜表面以与膜芯组成不同的组成具有溶解性有限的添加剂。
将几种商购获得的聚氨酯作为添加剂进行测试并包括在沉淀液中。该聚氨酯为
Figure BDA0002404116810000181
TG-500和TG-2000(Lubrizol LifeScience Polymers)。这些聚氨酯是可以溶于水-极性非质子溶剂混合物的水不溶性水凝胶级聚氨酯材料。测量了这些聚氨酯添加剂的吸水性、极性非质子溶剂(二甲基乙酰胺)中的溶解度和水中的溶解度的性质，如表1所示。
表1
Figure BDA0002404116810000191
*水组成为40wt％
基于湿相转化纤维纺丝和在膜面积上类似于对照透析器的透析器的制造进行了可行性研究，该对照透析器是市售的聚砜透析器产品。
制备了具有如下组成的不同沉淀液：基于沉淀液的总重量，61wt％的二甲基乙酰胺和39wt％的水以及不同量的TG-2000聚氨酯添加剂。不同测定批次中TG-2000添加剂的量不同，基于在沉淀液的水-极性非质子溶剂混合物中的浓度，为250ppm、500ppm、750ppm和1000ppm。使用了用于制造透析器用中空纤维膜的典型组成的聚合物原液溶液，其含有聚醚砜、聚乙烯吡咯烷酮和二甲基乙酰胺，且不含水。
湿法纺丝喷丝头用于纺制中空纤维，其中含有成纤聚合物和有机溶剂的所述聚合物原液溶液被泵送至具有同心管的环形挤出喷丝头。沉淀液被泵送通过中空芯，从而沉淀溶液从芯端部出现并与由挤出的聚合物原液溶液构成的中空纤维结构的内侧表面接触。使用沉淀液与聚合物原液溶液的典型体积比。形成的中空纤维的外径为约250μm，膜厚度为约35μm。
这一可行性研究结果总结见表2，其比较了纤维纺丝的一般可行性、尿素清除性能、孔径分布和由包括在沉淀液中的聚氨酯添加剂制备的中空纤维的膜活性表面与商购产品相比的蒸发潜力(steaming potential)。
表2
结果 效果
沉淀液中使用的水不溶性聚氨酯 250、500、750和1000ppm的TG-2000
纤维纺丝 证明可行
清除性能 类似于对照
膜的孔径分布 类似于对照
膜活性表面的蒸发潜力 与对照相比，接近中性
实施例2
进行了测试以研究使用了中空纤维膜的透析器的血小板减少性能，所述中空纤维膜通过如实施例1中湿相转化纤维纺丝制成，与对照(没有TG-2000添加剂的对照透析器)相比，在沉淀液中使用两种不同ppm量的TG-2000添加剂。
根据ISO10993-4的指导原则，使用肝素化人血进行全血模拟。研究结果见表3。所有的血小板减少数据均标准化至对照。关于血小板减少百分比，将测试样品数据与100％对照进行比较。表3中所示的100ppm和1000ppm量的TG-2000是基于沉淀液的水-极性非质子溶剂混合物中的添加剂浓度。在每种情况中，通过在透析器的血液侧注入和循环盐水10min并在透析液侧注入盐水而不循环，对透析器进行预先准备。这被称为标准体外测试预先准备。
表3
样品 透析器 血小板减少％ 平均值±SD
对照 对照 100 N/A
1 沉淀液中100ppm的TG2000添加剂 108.5 102±8.5
2 与1相同 92.7 102±8.5
3 与1相同 106.2 102±8.5
4 沉淀液中1000ppm的TG2000添加剂 41.1 41.5±11.3
5 与4相同 53.0 41.5±11.3
6 与4相同 30.4 41.5±11.3
100ppm添加剂的结果对于血小板减少而言具有略高于对照的平均值，而1000ppm添加剂的结果具有显著低于对照的平均值。如上表所示，与不含添加剂但在其他方面相同的微孔膜相比，含有添加剂的微孔膜可以具有更低的血液血小板减少。与不含添加剂的微孔膜相比，含有添加剂的微孔膜可以具有降低至少30％的血液血小板减少。
实施例3
进行了测试以研究与对照相比使用中空纤维膜的透析器的血小板减少性能，所述中空纤维膜通过如实施例1中的湿相转化纤维纺丝制成，使用标准和延长的预先准备程序。在这一实施例中，对照为不含TG-2000添加剂的透析器。
通过在透析器的血液侧注入和循环盐水10min，并且在透析液侧注入盐水而不循环，对透析器进行预先准备(标准体外测试预先准备)。对于延长的预先准备，10分钟循环后，停止循环盐水，并盖上透析器的血液和透析液端口。然后在37℃培养箱中，透析器继续关闭16小时，血液和透析液侧完全充满盐水。
使用以下程序测量透析器中的血小板减少。根据ISO10993-4的指导原则，使用肝素化人血进行全血模拟。采集人血期间，向500mL的新鲜血液中加入1.5个单位的肝素，并在37℃培养箱中储存直至使用。将用于测定试验和对照透析器血小板减少的完整测试装置置于37℃培养箱中。遵循相同的预先准备和试验规程，并排对试验和对照透析器的血小板减少进行了测试。首先用标准或延长的预先准备程序将透析器预先准备。测试时，将采集的血液分装至250mL血袋中，并与成对对照和试验透析器各自一起使用。采集来自每个血袋的初始血样进行测试。这些样品被称为PRE样品。为了开始血小板减少测试，将预先准备的透析器的血液侧的盐水替换为采集的肝素化血液。在整个测试期间，以300mL/min的速率持续进行血液循环，同时向透析液侧注入盐水而不循环。随着血液离开透析器，在5min、15min、30min和60min的间隔从采样口采集血样。根据ISO 10993-4的指导原则，采用可以重现的测试方法分析了采集样品的血小板计数。对于5-60分钟的测试期，将在每个透析器的不同测试间隔采集的样品的血小板计数积分，以计算测试期内的血小板计数。将各透析器PRE样品的血小板计数归一化为测试阶段(即5-60min)的血小板计数，以测定透析器的血小板减少。随后，用对照透析器的血小板减少对测试样品的血小板减少进行归一化。结果总结见表4和表5。
表4
Figure BDA0002404116810000211
Figure BDA0002404116810000221
表5
Figure BDA0002404116810000222
如表4和表5所示，与标准预先准备相比，透析器的延长预先准备降低了血小板减少的平均值和标准偏差(归一化为对照)。此外，发现延长预先准备的标准偏差出乎意料地低，这表明在血液相容性方面，延长预先准备显著并出人意料地改善了膜之间的重现性。
本发明以任何顺序和/或以任何组合包括以下方面/实施方案/特征：
1.本发明涉及一种制备微孔膜的方法，其包括：
a)使聚合物原液溶液与沉淀液接触以将聚合物原液溶液沉淀，从而形成具有芯和至少一个表面的微孔膜，其中该聚合物原液溶液包括至少一种聚合物和至少一种有机溶剂，该沉淀液包括添加剂和水-极性非质子溶剂混合物，其中该添加剂本身具有(i)低水溶性，(ii)亲水性和(iii)在水-极性非质子溶剂混合物中的溶解性；
b)冲洗所述微孔膜；和
c)干燥冲洗后的微孔膜；
其中，在步骤a)、b)和c)中的至少一个步骤期间，将至少一部分添加剂递送至微孔膜的所述至少一个表面，其中该添加剂被涂覆、包埋或两者兼具，以得到微孔膜的活性表面，该微孔膜在所述活性表面中以第一组成含有添加剂，所述第一组成与芯的第二组成不同。
2.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中与其非活性区域相比，该膜在活性表面中具有更高浓度的添加剂。
3.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，还包括通过控制沉淀液与聚合物原液溶液的比例来控制活性表面第一组成的量。
4.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中与芯的第二组成相比，活性表面的第一组成含有更高体积浓度的添加剂。
5.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中微孔膜中所有添加剂的至少约10wt％存在于活性表面中。
6.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中微孔膜具有总厚度且活性表面具有活性表面区域厚度，其中活性表面区域厚度与膜总厚度的比为约1:2.5至约1:5。
7.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中与芯密度相比，活性表面具有更高的重量密度。
8.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中聚合物和添加剂包含在微孔膜的同一区域。
9.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，在步骤a)-c)之前还包括：
1)将所述至少一种聚合物溶于所述至少一种有机溶剂中，以形成聚合物原液溶液；和
2)将添加剂溶于水-极性非质子溶剂混合物中以得到沉淀液。
10.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中添加剂在室温(20℃-23℃)下在纯水中的溶解度小于10wt％。
11.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中添加剂在室温(20℃-23℃)下在纯水中的溶解度小于1wt％。
12.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中聚合物和添加剂在25℃下为固体。
13.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中聚合物和添加剂是固体颗粒形式。
14.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中聚合物原液溶液包括至少一种聚合物和至少一种有机溶剂的均匀混合物。
15.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中添加剂在水-极性非质子溶剂混合物中的溶解度为至少约100ppm。
16.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中在步骤a)、b)和c)期间，基于从沉淀液中递送至膜的添加剂的wt％，膜中添加剂的浸出小于约40wt％。
17.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中添加剂包括具有至少一个含氧基团的含氮聚合物。
18.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中添加剂包括聚氨酯和壳聚糖中的至少一种。
19.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中添加剂为水凝胶级聚氨酯。
20.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中添加剂是脂肪族聚醚基水凝胶热塑性聚氨酯。
21.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中添加剂为壳聚糖，而沉淀液还包括至少一种弱酸，和其中当与沉淀液中的弱酸共存时，壳聚糖质子化。
22.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中添加剂是微孔膜中的成孔材料。
23.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中基于沉淀液的总重量，沉淀液中含有至少约25wt％的水。
24.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中基于聚合物原液溶液的总重量，聚合物原液溶液的包含小于约7wt％的水。
25.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中原液溶液中所述至少一种聚合物是疏水性聚合物。
26.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中所述至少一种聚合物为以下中的至少一种：聚砜(PSF)、聚醚砜(PES)、聚芳砜(PAS)、聚芳醚砜(PAES)、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚丙烯腈(PAN)或其任何共聚物。
27.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中聚合物原液溶液还包括除了聚氨酯或壳聚糖之外的至少一种亲水性聚合物。
28.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中所述至少一种亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙二醇(PEG)中的至少一种。
29.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中聚合物原液溶液还包括至少一种亲水性聚合物。
30.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中有机溶剂是极性非质子溶剂。
31.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中有机溶剂为以下中的至少一种：二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、N-乙基吡咯烷酮(NEP)、N-辛基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺(DMF)或丁内酯。
32.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中水-极性非质子溶剂混合物的极性非质子溶剂为以下中的至少一种：二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、N-乙基吡咯烷酮(NEP)、N-辛基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺(DMF)或丁内酯。
33.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中制备的微孔膜为中空纤维或平板膜。
34.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中步骤(c)后微孔膜预先准备至预定含水量或经过预定时间。
35.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中所述微孔膜为中空纤维，其中在步骤a)中的接触包括：
i)将聚合物原液溶液通过包括外环导管和内中空芯的喷丝头的外环导管挤出；和
ii)与i)同时地，将沉淀液通过所述内中空芯，其中所述沉淀液在从喷丝头流出后直接作用于聚合物原液溶液。
36.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中在步骤i)和ii)期间，喷丝头仅挤出单一聚合物原液溶液。
37.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中微孔膜为平板膜，其中步骤a)中的接触包括：
i)采用刮刀或刮片将聚合物原液溶液流延到载体表面上，以得到涂覆有膜的载体，其中膜为聚合物原液溶液；
ii)将涂覆有膜的载体暴露于部分沉淀液中，该沉淀液包括添加剂和水-极性非质子溶剂混合物，其中所述暴露包括将添加剂混合物直接喷洒在表面上，或通过使用刮刀或刮片在涂覆有膜的载体表面上流延第二层添加剂混合物，或通过凹版涂覆技术，其中添加剂混合物有效地引发膜沉淀工艺；和
iii)将经表面处理的涂覆有膜的载体输送通过含有沉淀液的沉淀槽，以得到含有微孔膜的产品，从而完成膜沉淀工艺。
38.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中步骤ii)后微孔膜被永久粘附或可从载体上去除。
39.本发明还涉及通过任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法所制造的微孔膜。
40.本发明还涉及一种微孔膜，该微孔膜包括芯和活性表面，其中该芯和活性表面各自包括聚合物，并且其中活性表面在所述活性表面以第一组成含有至少一种添加剂，该第一组成不同于芯的第二组成，其中添加剂具有：(i)低水溶性，(ii)亲水性，和(iii)在水-极性非质子溶剂混合物中的溶解性。
41.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜，其中与芯的第二组成相比，活性表面的第一组成含有更高体积浓度的添加剂。
42.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜，其中微孔膜中所有添加剂的至少约10wt％存在于活性表面中。
43.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜，其中微孔膜具有总厚度且活性表面具有活性表面区域厚度，其中活性表面区域厚度与膜总厚度的比为约1:2.5至约1:5。
44.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜，其中与芯密度相比，活性表面具有更高的重量密度。
45.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜，其中聚合物和添加剂包含微孔膜的相同单一层中。
46.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜，其中添加剂包括具有至少一个羟基的线性含氮聚合物。
47.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜，其中添加剂包括聚氨酯和壳聚糖中的至少一种。
48.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜，其中添加剂是水凝胶级聚氨酯。
49.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜，其中添加剂是脂肪族聚醚基水凝胶热塑性聚氨酯。
50.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜，其中添加剂是壳聚糖。
51.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜，其中微孔膜是中空纤维或平板膜。
52.本发明还涉及包括根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜的透析器。
53.本发明还涉及包括根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜的血液过滤器。
54.本发明还涉及用于膜过滤或溶质和/或溶剂交换中至少一种的工艺，该工艺包括使水基液与任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜接触。
55.用于膜过滤或溶质溶剂交换中至少一种的工艺，该工艺包括使血液与任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜接触。
56.用于透析、血液氧合或血液分离过滤的工艺，该工艺包括使血液与任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜接触。
57.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜，其中100wt％的添加剂(基于添加剂的总重量)作为涂层存在于膜的活性表面上。
58.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中该方法导致100wt％的添加剂(基于添加剂的总重量)在膜的活性表面上形成涂层。
59.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜或方法，其中添加剂是水凝胶。
60.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜或方法，其中添加剂具有在平衡时(例如在25℃下测量)能够以其干重的约20％至1000％的量吸收水或吸收水性液的能力，例如量为20％至60％，或20％至100％，或20％至150％，或20％至500％，或20％至900％，或60％至100％，或60％至150％，或60％至500％，或60％至900％，或60％至1000％，或100％至150％或100％至900％，或100％至1000％，或500％至900％，或500％至1000％，或甚至大于1000％。
61.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的方法，其中添加剂本身的吸水性为添加剂干态重量的20％至900％。
62.一种制造微孔膜的方法，该方法包括：
a)将聚合物原液溶液与沉淀液接触以将所述聚合物原液溶液沉淀，从而形成微孔膜，该微孔膜具有至少一个非活性区域和至少一个表面，其中聚合物原液溶液包括至少一种聚合物和至少一种有机溶剂，沉淀液包括添加剂和水-极性非质子溶剂混合物，其中添加剂本身具有(i)低水溶性、(ii)亲水性、和(iii)干添加剂重量的20％至1000％的吸水性；
b)冲洗微孔膜；和
c)干燥冲洗后的微孔膜；
其中，在步骤a)、b)和c)中的至少一个步骤期间，将至少一部分添加剂递送至微孔膜的至少一个表面，其中该添加剂被涂覆、包埋或两者兼具，以得到微孔膜的活性表面，该微孔膜在活性表面中以第一组成含有添加剂，该第一组成与非活性区域的第二组成不同。
63.一种微孔膜，其包括至少一个非活性区域和至少一个活性表面，其中非活性区域和活性表面各自包括聚合物，并且其中活性表面在所述活性表面以第一组成含有至少一种添加剂，所述第一组成与非活性区域的第二组成不同，其中添加剂本身具有：(i)低水溶性，(ii)亲水性，(iii)干添加剂重量的20％至900％的吸水性。
64.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜，其中添加剂在水-二甲基乙酰胺混合物中的溶解度为至少约100ppm。
65.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜，其中，根据ISO10993-4，用水完全饱和的所述添加剂使用肝素化人血在全血模拟中测定，所述微孔膜相对于无所述添加剂的微孔膜具有更低的血液血小板减少。
66.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜，其中所述膜相对于没有添加剂的微孔膜具有至少30％的血液血小板减少。
67.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜，其中与活性区域的第二组成相比，活性表面的第一组成含有更高体积浓度的添加剂。
68.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜，其中微孔膜中所有添加剂的至少约10wt％存在于活性表面中。
69.一种微孔膜，其包括至少一个非活性区域和至少一个活性表面，其中非活性区域和活性表面各自包括聚合物，并且其中活性表面在所述活性表面中以第一组成含有至少一种添加剂，所述第一组成不同于非活性区域的第二组成，其中添加剂本身具有：(i)干添加剂重量的20％至1000％的吸水性，和(ii)所述膜与无添加剂的微孔膜相比具有降低的血液血小板减少，根据ISO10993-4用水完全饱和的微孔膜使用肝素化人血在全血模拟中测定。
70.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜，其中所述膜相对于没有添加剂的微孔膜具有至少30％的血液血小板减少。
71.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜，其中与低于完全饱和相比，完全饱和时微孔膜具有改善的血小板减少。。
72.根据任何上述或下述实施方案/特征/方面的微孔膜，其中添加剂本身具有(i)低水溶性或(ii)亲水性或两者兼有。
正如句子和/或段落中所述，本发明可以包括这些上述和/或以下各种特征或实施方案的任何组合。本文所公开特征的任何组合被认为是本发明的一部分，并且对于可组合的特征没有任何限制。
申请人特别地将所有引用的参考文献的全部内容并入本文。此外，当量、浓度或其他值或参数作为范围、优选范围或优选上限值和优选下限值列表给出时，应理解为具体公开由从任何一对任意范围上限或优选值与任意范围下限或优选值形成的所有范围，而不管这些范围是否分别公开。除非另有说明，否则本文中记载数值范围时，该范围旨在包括其端点以及该范围内的所有整数和分数。在限定范围时，并不意味着本发明的范围限于具体列举的值。
通过考虑本说明书和本文公开的本发明的实践，本发明的其他实施方案对本领域技术人员而言将是显而易见的。本说明书和实施例仅被看作是示例性的，而本发明的真正范围和精神由下列权利要求和其等同给出。

Claims (76)

1.一种制备微孔膜的方法，所述方法包括：
a)使聚合物原液溶液与沉淀液接触以将所述聚合物原液溶液沉淀，从而形成具有至少一个非活性区域和至少一个表面的微孔膜，其中所述聚合物原液溶液包括至少一种聚合物和至少一种有机溶剂，所述沉淀液包括添加剂和水-极性非质子溶剂混合物，其中所述添加剂本身具有(i)低水溶性，(ii)亲水性和(iii)在水-极性非质子溶剂混合物中的溶解性；
b)冲洗所述微孔膜；和
c)干燥冲洗后的微孔膜；
其中，在a)、b)和c)中的至少一个期间，将至少一部分所述添加剂递送至所述微孔膜的所述至少一个表面，其中所述添加剂被涂覆、包埋或两者兼具，以提供所述微孔膜的活性表面，所述微孔膜在所述活性表面中以第一组成含有所述添加剂，所述第一组成与所述非活性区域的第二组成不同。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述添加剂本身的吸水性为干态下所述添加剂重量的20％至1000％。
3.如权利要求1或2所述的方法，还包括通过控制所述沉淀液与所述聚合物原液溶液的比例来控制所述活性表面的所述第一组成的量。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中与芯的所述第二组成相比，所述活性表面的第一组成含有更高体积浓度的所述添加剂。
5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述微孔膜中所有所述添加剂的至少约10wt％存在于所述活性表面中。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述微孔膜具有总厚度且所述活性表面具有活性表面区域厚度，其中所述活性表面区域厚度与所述膜总厚度的比为约1:2.5至约1:5。
7.如权利要求1-6任一项所述的方法，其中与所述芯的密度相比，所述活性表面具有更高的重量密度。
8.如权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述聚合物和所述添加剂包含在所述微孔膜的相同区域中。
9.如权利要求1-8任一项所述的方法，在步骤a)-c)之前还包括：
1)将所述至少一种聚合物溶于所述至少一种有机溶剂中，以形成所述聚合物原液溶液；和
2)将所述添加剂溶于所述水-极性非质子溶剂混合物中，以提供所述沉淀液。
10.如权利要求1-9任一项所述的方法，其中所述添加剂在室温(20℃-23℃)下在纯水中的溶解度小于10wt％。
11.如权利要求1-10任一项所述的方法，其中所述添加剂在室温(20℃-23℃)下在纯水中的溶解度小于1wt％。
12.如权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述聚合物和所述添加剂在25℃下为固体。
13.如权利要求1-12任一项所述的方法，其中所述聚合物和所述添加剂为固体颗粒形式。
14.如权利要求1-13任一项所述的方法，其中所述聚合物原液溶液包括所述至少一种聚合物和所述至少一种有机溶剂的均匀混合物。
15.如权利要求1-14任一项所述的方法，其中所述添加剂在所述水-极性非质子溶剂混合物中的溶解度为至少约100ppm。
16.如权利要求1-15任一项所述的方法，其中在步骤a)、b)和c)期间，基于从所述沉淀液中递送至所述膜的所述添加剂的wt％，从所述膜中浸出的所述添加剂为小于约40wt％。
17.如权利要求1-16任一项所述的方法，其中所述添加剂包括具有至少一个含氧基团的含氮聚合物。
18.如权利要求1-17任一项所述的方法，其中所述添加剂包括至少一种聚氨酯。
19.如权利要求1-18任一项所述的方法，其中所述添加剂是水凝胶级聚氨酯。
20.如权利要求1-19任一项所述的方法，其中所述添加剂是脂肪族聚醚基水凝胶热塑性聚氨酯。
21.如权利要求1-18任一项所述的方法，其中所述添加剂是壳聚糖，且所述沉淀液还包括至少一种弱酸，和其中当与所述沉淀液中的所述至少一种弱酸共存时，所述壳聚糖质子化。
22.如权利要求1-21任一项所述的方法，其中所述添加剂是所述微孔膜中的成孔材料。
23.如权利要求1-22任一项所述的方法，其中基于所述沉淀液的总重量，所述沉淀液中含有至少约25wt％的水。
24.如权利要求1-23任一项所述的方法，其中基于所述聚合物原液溶液的总重量，所述聚合物原液溶液含有小于约7wt％的水。
25.如权利要求1-24任一项所述的方法，其中所述原液溶液中所述至少一种聚合物是疏水性聚合物。
26.如权利要求1-25任一项所述的方法，其中所述至少一种聚合物为以下中的至少一种：聚砜(PSF)、聚醚砜(PES)、聚芳砜(PAS)、聚芳醚砜(PAES)、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚丙烯腈(PAN)或其任何共聚物。
27.如权利要求1-26任一项所述的方法，其中所述聚合物原液溶液还包括除了聚氨酯或壳聚糖以外的至少一种亲水性聚合物。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述至少一种亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙二醇(PEG)中的至少一种。
29.如权利要求1-28任一项所述的方法，其中所述聚合物原液溶液还包括至少一种亲水性聚合物。
30.如权利要求1-29任一项所述的方法，其中所述有机溶剂是极性非质子溶剂。
31.如权利要求1-30任一项所述的方法，其中所述有机溶剂是以下中的至少一种：二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、N-乙基吡咯烷酮(NEP)、N-辛基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺(DMF)或丁内酯。
32.如权利要求1-31任一项所述的方法，其中所述水-极性非质子溶剂混合物的所述极性非质子溶剂是以下中的至少一种：二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、N-乙基吡咯烷酮(NEP)、N-辛基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺(DMF)或丁内酯。
33.如权利要求1-32任一项所述的方法，其中所制备的微孔膜是中空纤维或平板膜。
34.如权利要求1-33任一项所述的方法，其中所述微孔膜是中空纤维，其中步骤a)中的接触包括：
i)将所述聚合物原液溶液通过包括外环导管和内中空芯的喷丝头的所述外环导管挤出；和
ii)与i)同时地，将所述沉淀液通过所述内中空芯，其中所述沉淀液在从所述喷丝头流出后直接作用于所述聚合物原液溶液。
35.如权利要求34所述的方法，其中在步骤i)和ii)期间，所述喷丝头仅挤出单一聚合物原液溶液。
36.如权利要求1-33任一项所述的方法，其中所述微孔膜为平板膜，其中步骤a)中的接触包括：
i)采用刮刀或刮片将所述聚合物原液溶液流延到载体的表面上，以得到涂覆有膜的载体，其中所述膜为所述聚合物原液溶液；
ii)将所述涂覆有膜的载体暴露于部分所述沉淀液中，所述沉淀液包括所述添加剂和水-极性非质子溶剂混合物，其中所述暴露包括将所述添加剂混合物直接喷洒在表面上，或使用刮刀或刮片在所述涂覆有膜的载体表面上流延第二层添加剂混合物，或通过凹版涂覆技术，其中所述添加剂混合物有效地引发膜沉淀工艺；和
iii)将经表面处理的涂覆有膜的载体输送通过含有沉淀液的沉淀槽，以提供含有微孔膜的产品，从而完成膜沉淀工艺。
37.如权利要求36所述的方法，其中在步骤ii)后，所述微孔膜永久粘附或能从所述载体上去除。
38.使用权利要求1-37任一项所述方法制造的微孔膜。
39.一种微孔膜，所述微孔膜包括至少一个非活性区域和至少一个活性表面，其中所述非活性区域和所述活性表面各自包括聚合物，并且其中所述活性表面在所述活性表面中以第一组成含有至少一种添加剂，所述第一组成不同于所述非活性区域的第二组成，其中所述添加剂本身具有：(i)低水溶性，(ii)亲水性，和(iii)在水-极性非质子溶剂混合物中的溶解性。
40.如权利要求39所述的微孔膜，其中与所述活性区域的所述第二组成相比，所述活性表面的所述第一组成含有更高体积浓度的所述添加剂。
41.如权利要求39或40所述的微孔膜，其中所述微孔膜中所有添加剂的至少约10wt％存在于所述活性表面中。
42.如权利要求39-41任一项所述的微孔膜，其中所述微孔膜具有总厚度且所述活性表面具有活性表面区域厚度，其中所述活性表面区域厚度与所述膜总厚度的比为约1:2.5至约1:5。
43.如权利要求39-42任一项所述的微孔膜，其中与所述芯的密度相比，所述活性表面具有更高的重量密度。
44.如权利要求39-43任一项所述的微孔膜，其中所述聚合物和所述添加剂包含在所述微孔膜的相同单一层中。
45.如权利要求39-44任一项所述的微孔膜，其中所述添加剂包括具有至少一个羟基的线性含氮聚合物。
46.如权利要求39-45任一项所述的微孔膜，其中所述添加剂包括聚氨酯和壳聚糖中的至少一种。
47.如权利要求39-45任一项所述的微孔膜，其中所述添加剂为水凝胶级聚氨酯。
48.如权利要求39-45任一项所述的微孔膜，其中所述添加剂是脂肪族聚醚基水凝胶热塑性聚氨酯。
49.如权利要求39-45任一项所述的微孔膜，其中所述添加剂是壳聚糖。
50.如权利要求38-49任一项所述的微孔膜，其中所述微孔膜是中空纤维或平板膜。
51.包括权利要求38-50任一项所述微孔膜的透析器。
52.包括权利要求38-50任一项所述的微孔膜的血液过滤器。
53.用于膜过滤或溶质和/或溶剂交换中至少之一的工艺，包括使水基液与权利要求38-50任一项所述的微孔膜接触。
54.用于膜过滤或溶质交换中至少之一的工艺，包括使血液与权利要求38-50任一项所述的微孔膜接触。
55.用于透析、血液氧合或血液分离过滤的工艺，包括使血液与权利要求38-50任一项所述的微孔膜接触。
56.如权利要求1所述的方法，其中所述膜在所述活性表面中具有与其非活性区域相比更高浓度的所述添加剂。
57.一种制造微孔膜的方法，所述方法包括：
a)将聚合物原液溶液与沉淀液接触以将所述聚合物原液溶液沉淀，从而形成微孔膜，所述微孔膜具有至少一个非活性区域和至少一个表面，其中所述聚合物原液溶液包括至少一种聚合物和至少一种有机溶剂，所述沉淀液包括添加剂和水-极性非质子溶剂混合物，其中所述添加剂本身具有：(i)低水溶性、(ii)亲水性、和(iii)干添加剂重量的20％至1000％的吸水性；
b)冲洗所述微孔膜；和
c)干燥冲洗后的微孔膜；
其中，在a)、b)和c)中的至少一个期间，将至少一部分所述添加剂递送至所述微孔膜的所述至少一个表面，其中所述添加剂被涂覆、包埋或两者兼具，以提供所述微孔膜的活性表面，所述微孔膜在所述活性表面中以第一组成含有所述添加剂，所述第一组成与所述非活性区域的第二组成不同。
58.一种微孔膜，所述微孔膜包括至少一个非活性区域和至少一个活性表面，其中所述非活性区域和所述活性表面各自包括聚合物，并且其中所述活性表面在所述活性表面中以第一组成含有至少一种添加剂，所述第一组成与所述非活性区域的第二组成不同，其中所述添加剂本身具有：(i)低水溶性，(ii)亲水性，(iii)干添加剂重量的20％至1000％的吸水性。
59.如权利要求58所述的微孔膜，其中所述添加剂在水-二甲基乙酰胺混合物的溶解性为至少约100ppm。
60.如权利要求58所述的微孔膜，其中，根据ISO10993-4，用水完全饱和的所述添加剂使用肝素化人血在全血模拟中测定，所述微孔膜相对于无所述添加剂的微孔膜具有更低的血液血小板减少。
61.如权利要求60所述的微孔膜，其中所述膜相对于无所述添加剂的微孔膜具有至少35％的血液血小板减少。
62.如权利要求58所述的微孔膜，其中与所述活性区域的第二组成相比，所述活性表面的第一组成含有更高体积浓度的所述添加剂。
63.如权利要求58所述的微孔膜，其中所述微孔膜中所有添加剂的至少约10wt％存在于所述活性表面中。
64.如利要求58所述的微孔膜，其中所述膜具有总厚度且所述活性表面具有活性表面区域厚度，其中所述活性表面区域厚度与所述膜的所述总厚度的比为约1:2.5至约1:5。
65.如权利要求58所述的微孔膜，其中与所述芯的密度相比，所述活性表面具有更高的重量密度。
66.如权利要求58所述的微孔膜，其中所述聚合物和所述添加剂包含在所述微孔膜的相同单一层中。
67.如权利要求58所述的微孔膜，其中所述添加剂包括具有至少一个羟基的线性含氮聚合物。
68.如权利要求58所述的微孔膜，其中所述添加剂包括聚氨酯和壳聚糖中的至少一个。
69.如权利要求58所述的微孔膜，其中所述添加剂是水凝胶级聚氨酯。
70.如权利要求58所述的微孔膜，其中所述添加剂是脂肪族聚醚基水凝胶热塑性聚氨酯。
71.如权利要求58所述的微孔膜，其中所述添加剂是壳聚糖。
72.如权利要求58所述的微孔膜，其中所述微孔膜是中空纤维或平板膜。
73.一种微孔膜，所述微孔膜包括至少一个非活性区域和至少一个活性表面，其中所述非活性区域和所述活性表面各自包括聚合物，并且其中所述活性表面在所述活性表面中以第一组成含有至少一种添加剂，所述第一组成与所述非活性区域的第二组成不同，其中所述添加剂本身具有：(i)干添加剂重量的20％至1000％的吸水性，和(ii)其中所述膜相对于没有所述添加剂的微孔膜具有降低的血液血小板减少。
74.如权利要求73所述的微孔膜，其中所述膜相对于没有所述添加剂的微孔膜具有至少30％的血液血小板减少。
75.如权利要求73所述的微孔膜，其中与低于完全饱和相比，完全饱和时微孔膜具有改善的血小板减少。
76.如权利要求73所述的微孔膜，其中所述添加剂本身还具有(i)低水溶性或(ii)亲水性或两者兼有。
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