CN111039784A - 一种比拉斯汀中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种比拉斯汀中间体的制备方法，涉及有机物合成技术领域，比拉斯汀中间体为化合物2
Description
技术领域
本发明涉及有机物合成技术领域，具体而言，涉及一种比拉斯汀中间体的制备方法。
背景技术
比拉斯汀化学名为2-[4-[2-[4-[l-(2-乙氧基乙基)-lH-苯并咪唑-2-基]哌啶-1-基]乙基]苯基]-2-甲基丙酸，结构式为：
是由西班牙FAES制药公司研制的新化学结构的抗组胺药。该药具有无镇静作用、无心脏毒性、不与细胞色素P450酶底物相互作用且有强效抗组胺剂的特性，符合当前欧洲过敏及临床免疫学会和过敏性鼻炎对哮喘的影响标准制定的治疗变态反应性疾病治疗药物的标准要求。比拉斯汀现已被批准在欧盟用于治疗成人和>12岁青少年的抗过敏、荨麻疹和变应性鼻炎。
比拉斯汀是一个化学结构不同于现有抗组胺药的新的第二代抗组胺药，与其他第二代H1抗组胺药相比，具有更好的药理学特征。在改善过敏症状和患者生活质量方面，20mg/d比拉斯汀的疗效至少等同于5mg/d的左西替利嗪，而对中枢神经系统的影响似乎比西替利曉更小。比拉斯汀几乎不透过血脑屏障，与某些第二代抗组胺药相比，即使10倍于临床治疗剂量的比拉斯汀，对心脏的QT/QTc间期未见明显影响，而且起效快且可持续作用24h、避免中枢神经系统和心血管的不良反应及具有良好的药动学性质(即吸收快、生物利用度高、体内半减期长、不被肝脏代谢和主要随粪便排泄)。
综合文献所述，比拉斯汀是由2-(4-哌啶基)苯并咪唑、2-甲基-2-苯基丙酸衍生物两个片段组成。如化合物1和2所示：
如PCT专利申请WO2014188453报道的方法，化合物2的制备分成两个步骤：第一步，化合物3与氯乙酰氯取代反应在三氯化铝和二氯甲烷中进行，反应结束后用水淬灭反应，以除去过量的三氯化铝；第二步，化合物4在四氯化钛和三乙基硅烷条件下发生羰基还原反应制得化合物2。
这两步反应存在如下缺陷：1、第一步用水淬灭反应，放出大量的热，一来增加实验的危险性，二来三氯化铝用水淬灭后产生大量的氢氧化铝，给后处理带来极大不便。第二步采用四氯化钛和三乙基硅烷，由于四氯化钛吸湿性很强，需要保持反应体系干燥状态，如第一步的产物化合物4需要进行干燥，反应容器也需要干燥，否则影响四氯化钛的活性，增加催化剂用量且影响反应效率。
可以说，目前现有技术报道的方法反应放热厉害，存在较大安全隐患；且要求苛刻的无水操作，不适合用于工业化生产。
发明内容
鉴于现有技术存在的缺陷，本发明目的是开发一种化合物2的新制备方法，以至少克服现有技术的某一方面的缺陷。
发明人在实验过程中发现制备化合物2的两步反应：化合物3与氯乙酰氯取代反应，化合物4羰基还原反应这两步反应可以一锅法处理，第一步反应结束后，直接加入1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(TMDS)，等第二步反应完了之后再淬灭反应，淬灭反应放热不明显，提高实验安全性；第二步反应采用1,1,3,3-四甲基二硅氧烷，无需严格的无水条件，操作简便，反应条件温和。
为了实现本发明目的，本发明通过以下技术方案实现：
一种化合物2的新制备方法，
其包括：由化合物3与卤代乙酰卤和三卤代化铝在有机溶剂中进行取代反应，反应完毕后直接往反应液中加入TMDS进行还原反应，反应完毕后将反应液滴入水中淬灭反应。
在一些实施例中，化合物3与氯乙酰氯的取代反应的温度控制程序为：在-10℃至-0℃下，将氯乙酰氯滴入化合物3中，氯乙酰氯加完之后，将反应体系升温至15℃至25℃进行取代反应。
在一些实施例中，所述还原反应在-10℃至-0℃下进行，优选-5℃下进行。
在一些实施例中，所述有机溶剂为卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、或四氯化碳等
该方法所用卤代乙酰卤的量相对于式(3)所示化合物可以为等当量或过量，在某些实施例中为1到3个当量。在一些实施例中为1到2个当量。该方法所用三卤代化铝的量相对于式(3)所示化合物可以为等当量或过量，在某些实施例中为1到5个当量。在一些实施例中为1到3个当量。该方法所用TMDS的量相对于式(3)所示化合物可以为等当量或过量。
在一些实施例中，所述卤代乙酰卤可为氯乙酰氯、溴乙酰氯或溴乙酰溴等。所述三卤代化铝可为三氯化铝或三溴化铝。
本发明有益效果：
制备化合物2的两步反应：化合物3与氯乙酰氯取代反应，化合物4羰基还原反应这两步反应采用一锅法处理，第一步反应结束后，直接加入1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(TMDS)，等第二步反应完了之后再淬灭反应，淬灭反应放热不明显，提高实验安全性；反应过程无需分离出化合物4简化了处理工序；第二步反应采用1,1,3,3-四甲基二硅氧烷，无需严格的无水条件，操作简便，反应条件温和；另外，本该制备方法后处理采用将反应液滴入水中淬灭反应减少萃取次数，简化了操作，且一次后处理后产品纯度可达95％以上，优选97％以上。
本发明上下文中，所述反应完毕可以采用监测化学反应一般方法进行，如采用薄层色谱法TLC或高效液相色谱，气相色谱法等。本领域技术人员可知，若采用薄层色谱法TLC监测反应，当反应物几乎不显色或完全没有显色视为反应完毕；当采用高效液相色谱检测，当反应物的HPLC纯度低于2％、1.5％或1.0％或0.5％视为反应完毕。
本发明上下文所用试剂均可从商业途径购买如从盖德化工网购买。
本发明上下文，TMDS代表1,1,3,3-四甲基二硅氧烷。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1一种化合物2的新制备方法
1、依次往烧瓶中加入1000mL二氯甲烷，230.00g，1.73mol无水三氯化铝；
2、在-5℃下，将100.00g，0.56mol化合物3(加少量二氯甲烷溶解)缓慢滴加到烧瓶中；然后缓慢滴加76.00g，0.67mol氯乙酰氯，加完后升温至20℃反应，TCL监测反应，3h反应完毕；
3、反应液降温至-5℃，缓慢滴加75.50g，0.56mol1,1,3,3-四甲基二硅氧烷，TCL监测反应，1h反应完毕；
4、降温至-5℃，将反应液缓慢滴入水中淬灭；分液，有机相用饱和NaCl溶液洗涤一次、干燥、减压蒸馏除去溶剂，得粗品；粗品再次减压蒸馏，得到化合物2的精品108.50g，GC检测纯度97％，两步反应总收率85.2％。
化合物4核磁氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3δppm):δ7.92-7.97(m,2H,Ph-H),7.45-7.47(m,2H,Ph-H),4.71(s,2H,CH2Cl),3.67(s,3H,OCH3),1.61(s,6H,CH3).
化合物2核磁氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3δppm):δ7.12-7.29(m,4H,Ph-H),3.73(m,2H,CH2Cl),3.68(s,3H,OCH3),3.08(m,2H，Ph-CH2)，1.61(s,6H,CH3).
实施例2一种化合物2的新制备方法
1、依次往烧瓶中加入1000mL二氯甲烷，230.00g，1.73mol无水三溴化铝；
2、在-5℃下，将100.00g，0.56mol化合物3(加少量二氯甲烷溶解)缓慢滴加到烧瓶中；然后缓慢滴加76.00g，0.67mol溴乙酰氯，加完后升温至25℃反应，TCL监测反应，3h反应完毕；
3、反应液降温至-5℃，缓慢滴加75.50g，0.56mol 1,1,3,3-四甲基二硅氧烷，TCL监测反应，1h反应完毕；
4、降温至-5℃，将反应液缓慢滴入水中淬灭；分液，有机相用饱和NaCl溶液洗涤一次、干燥、减压蒸馏除去溶剂，得粗品；粗品再次减压蒸馏，得到化合物2的精品106.50g，GC检测纯度96.2％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种化合物2的新制备方法，
其包括：由化合物3与卤代乙酰卤和三卤代化铝在有机溶剂中进行取代反应，反应完毕后直接往反应液中加入TMDS进行还原反应，反应完毕后将反应液滴入水中淬灭反应。
2.如权利要求1所述的新制备方法，其特征在于所述化合物3与氯乙酰氯的取代反应的温度控制程序为：在-10℃至-0℃下，将氯乙酰氯滴入化合物3中，氯乙酰氯加完之后，将反应体系升温至15℃至25℃进行取代反应。
3.如权利要求1所述的新制备方法，其特征在于所述还原反应在-10℃至-0℃下进行。
4.如权利要求3所述的新制备方法，其特征在于所述还原反应在-5℃下进行。
5.如权利要求1所述的新制备方法，其特征在于所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、或四氯化碳。
6.如权利要求1所述的新制备方法，其特征在于所述卤代乙酰卤的量相对于式(3)所示化合物为等当量或过量。
7.如权利要求1所述的新制备方法，其特征在于所述三卤代化铝的量相对于式(3)所示化合物为1到3个当量。
8.如权利要求1所述的新制备方法，其特征在于所述TMDS的量相对于式(3)所示化合物可以为等当量或过量。
9.如权利要求1-10任一所述的新制备方法，其特征在于所述卤代乙酰卤为氯乙酰氯、
溴乙酰氯或溴乙酰溴，所述三卤代化铝为三氯化铝或三溴化铝。
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