CN106928139B - 一种贝达喹啉杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种贝达喹啉杂质的合成方法，以贝达喹啉为原料，碱性条件下用钯炭催化加氢脱溴获得，收率达到90%，较已公开的方法更简便易行，收率也有很大提高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及贝达喹啉杂质的合成方法。
背景技术
富马酸贝达喹啉( bedaquiline fumarate)，化学名为( 1R, 2S) -1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基) -4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇富马酸盐，是美国强生公司开发的首个抑制分枝杆菌三磷酸腺苷( ATP) 合成酶的药物，2012年已在美国上市，商品名为Sirturo，用于治疗成人耐多药性结核病。贝达喹啉具有全新的作用机制，与其他抗结核药物不存在交叉耐药性，因此该药为利福平、异烟肼等抗结核药耐药的患者提供了一种有效的治疗手段。
在其合成过程中，发现与贝达喹啉性质相近的杂质（脱溴杂质），其结构如所示，该杂质通过重结晶、柱层析等常规方法难以去除。专利US20050148581报道了一种合成方法，如下式所示（脱溴杂质合成方法），用3-苄基-2甲氧基喹啉与3-（二甲基氨基）-1-（萘基）丙酮反应，得到一对脱溴杂质的光学异构体，收率约30%。
综上所述，定向合成该杂质，以便建立该杂质的分析方法，对贝达喹啉原料药质量的控制有重要意义。
发明内容
本发明公开了一种贝达喹啉杂质的合成方法，即钯碳催化氢解的方法制备脱溴杂质，该方法未见文献报道。为了进一步实现本发明，本发明采用的技术方案为：
以贝达喹啉单体为原料，在碱性条件下，用钯炭催化加氢脱溴得到贝达喹啉杂质：1-(2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲胺基-2-(萘-1-基)-1-苯基-2-丁醇。
反应式如下所示：
所述步骤反应溶剂为四氢呋喃、乙醇和甲醇中的一种或几种，优选溶剂为四氢呋喃。
所述步骤反应温度为20-50℃，优选温度为30℃。
所述步骤的碱为三乙胺、二异丙基胺或DBU，优选为三乙胺；碱与贝达喹啉的摩尔比为2.0-5.0:1.0，优选为4.0:1.0。
所述步骤的反应时间为4小时到12小时，优选为4小时。
所述步骤的钯炭为10%钯炭或5%钯炭。
本方法较已公开的合成方法更简便易行，避免了原有合成方法中需要的低温、无水无氧等苛刻条件，收率也大幅度提高，高达90%,对贝达喹啉原料药质量的控制有重要意义。
具体实施方式：
提供以下实施例描述以助于全面理解本发明的权利要求及其等同物限定，但是本发明不仅限于此。
实施例1
在100 mL 三颈瓶中依次加入3.0 g(5.4 mmol)贝达喹啉单体、45 ml四氢呋喃以及3.0 ml(21.6 mmol)三乙胺，固体完全溶解，溶液无色透明。接着加入0.44 g的10%钯炭（西安凯立，含水65.5%），反应液在30 ℃水浴下常压氢化反应4小时。停止反应，改通氮气10分钟，接着抽滤，用15 ml四氢呋喃洗涤，钯碳回收，得淡黄色澄清滤液。减压浓缩，得黄色油状液体，加入30ml乙酸乙酯，30ml纯化水，油状物溶解。溶液转入分液漏斗，振摇，静置，分液，分出水相。有机相再用20 ml纯化水洗一次，20 ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，5 ml乙酸乙酯洗，减压浓缩，得黄色固体。柱层析提纯（200-300目硅胶，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯（V:V=8:1，含1‰体积的三乙胺）），得灰白色粉末2.3g，收率90%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.07 – 9.11 (m, 1H), 8.72 – 8.76 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.89 –8.05 (m, 4H), 7.66 – 7.73 (m, 3H), 7.55 – 7.56 (m, 1H), 7.38 – 7.46 (m, 2H),7.26 – 7.28 (m, 1H), 6.98 (s, 3H), 6.01 – 6.05 (m, 1H), 4.30 – 4.34 (m 3H),2.63 (s, 1H), 2.25 – 2.27 (m, 1H), 2.02 – 2.11 (m, 8H). 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 161.3, 145.2, 142.1, 141.0, 139.9, 134.8, 130.1, 129.9, 128.9,128.2, 127.9, 127.4, 127.2, 126.8, 125.8, 125.4, 125.1, 124.6, 123.9, 82.8,56.5, 54.1, 49.7, 44.8, 33.6. HRMS m/z for C32H33N2O2 ( [M + H]+ ) calcd477.2542, found 477.2575.
实施例2
在250 mL 三颈瓶中依次加入6.0 g(10.8 mmol)贝达喹啉单体、100 ml无水乙醇以及3.0 ml(21.6 mmol)三乙胺。接着加入0.88 g的10%钯炭（西安凯立，含水65.5%），反应液在室温下常压氢化反应8小时。停止反应，改通氮气10分钟，接着抽滤，用25 ml无水乙醇洗涤，钯碳回收。减压浓缩，得黄色油状液体，加入50 ml乙酸乙酯，50 ml纯化水，油状物溶解。溶液转入分液漏斗，振摇，静置，分液，分出水相。有机相再用40 ml纯化水洗一次，40 ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，8 ml乙酸乙酯洗，减压浓缩，得黄色固体。柱层析提纯（200-300目硅胶，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯（V:V=8:1，含1‰体积的三乙胺）），得灰白色粉末4.3 g，收率83%。
实施例3
在100 mL 三颈瓶中依次加入3.0 g(5.4 mmol)贝达喹啉单体、50 ml四氢呋喃-无水乙醇溶液（V:V=1:1）以及3.8 ml(27.0 mmol)二异丙胺。接着加入0.20 g的10%钯炭（西安凯立，含水65.5%），反应液在40 ℃水浴下常压氢化反应12小时。停止反应，改通氮气10分钟，接着抽滤，用10 ml四氢呋喃-无水乙醇溶液（V:V=1:1）洗涤，钯碳回收。减压浓缩，得黄色油状液体，加入25 ml二氯甲烷，25 ml纯化水，油状物溶解。溶液转入分液漏斗，振摇，静置，分液，分出水相。有机相再用20 ml纯化水洗一次，20 ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，10 ml二氯甲烷洗，减压浓缩，得黄色固体。柱层析提纯（200-300目硅胶，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯（V:V=8:1，含1‰体积的三乙胺）），得灰白色粉末2.2 g，收率87%。
实施例4
在500 mL 三颈瓶中依次加入12.0 g(21.6 mmol)贝达喹啉单体、200 ml无水甲醇以及15.2 ml(108 mmol)二异丙胺。接着加入1.76 g的10%钯炭（西安凯立，含水65.5%），反应液在50 ℃水浴下常压氢化反应12小时。停止反应，改通氮气15分钟，接着抽滤，用60 ml无水甲醇洗涤，钯碳回收。减压浓缩，得黄色油状液体，加入100 ml乙酸乙酯，80 ml纯化水，油状物溶解。溶液转入分液漏斗，振摇，静置，分液，分出水相。水相再用40 ml乙酸乙酯提取一次，合并有机相。有机相再用60 ml纯化水洗一次，60 ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，15 ml乙酸乙酯洗，减压浓缩，得黄色固体。柱层析提纯（200-300目硅胶，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯（V:V=8:1，含1‰体积的三乙胺）），得灰白色粉末8.7 g，收率85%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (1)
1.一种贝达喹啉杂质的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
以贝达喹啉单体为原料，在碱性条件下，用钯炭催化加氢脱溴得到贝达喹啉杂质( 1R,2S) -1-(2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲胺基-2-(萘-1-基)-1-苯基-2-丁醇；
所述步骤反应溶剂为四氢呋喃、乙醇和甲醇中的一种或几种；
所述步骤反应温度为20～50℃；
所述步骤的碱为三乙胺、二异丙基胺或DBU；碱与贝达喹啉的摩尔比为2.0～5.0:1.0；
所述步骤的反应时间为4小时到12 小时；
所述步骤的钯炭为10%钯炭或5%钯炭。
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| CN101247811A (zh) * | 2005-06-28 | 2008-08-20 | 詹森药业有限公司 | 作为抗菌剂的喹啉衍生物 |
| CN105017147A (zh) * | 2014-04-30 | 2015-11-04 | 中国医学科学院药物研究所 | 一种回收和利用Bedaquiline立体化学异构体的方法 |
| CN105085396A (zh) * | 2014-05-07 | 2015-11-25 | 国药集团国瑞药业有限公司 | 用于制备贝达喹啉的中间体及其制备方法和应用 |
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| 富马酸贝达喹啉有关物质的合成;潘林玉等;《中国药物化学杂志》;20141220;第24卷(第6期);第441-444页 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106928139A (zh) | 2017-07-07 |
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