CN111035632A - 一种Nrf2的激活剂及制备防治环境有毒物质的药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了阿魏酸作为Nrf2的激活剂在制备防治环境有毒物质对机体组织器官的损害药物中的应用。相关实验表明：在细胞水平上，阿魏酸可激活Nrf2及其下游抗氧化保护效应；此外动物实验结果也证实了阿魏酸可明显防治毒害物质对机体的损害。因此作为Nrf2的化学激活子，阿魏酸具有十分广阔的应用前景，可作为相关功能性药物或食品辅助剂，用于制备防治环境有毒物质对机体组织器官的损害。
Description
技术领域
本发明属于医药应用技术领域，涉及阿魏酸作为有效成分制备Nrf2激活剂，并可用于制备防治环境有毒物质对机体组织器官的损害。
背景技术
Keap1-Nrf2 信号通路是高等生物最重要的抗氧化防卫反应 (anti-oxidantdefense response) 系统. Keap1-Nrf2 信号通路的激活可导致启动子上包含抗氧化反应元件（antioxidant response element）的下游数百个基因的表达. 这些基因的表达产物可清除生物体内的活性氧种类，化学致癌原等有毒物质，维持生物体内的氧化还原平衡[1]。Keap1-Nrf2 信号通路的失调会导致体内活性氧种类（ROS）的积累，即氧化应激（Oxidativestress），损伤核酸、蛋白质、脂类等生物大分子，严重地影响着细胞的生理功能。大量的研究表明，癌症、炎症、神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病、衰老等无不与氧化应激相关，与生物体失调的抗氧化防卫反应能力相关联[1, 2]。Keap1-Nrf2 信号通路的靶向疗法，对于预防、延缓和治疗这些疾病有着非常重要的应用前景[3]。随着环境污染的越来越严重，作为体内清除自由基和有毒致癌物质的抗氧化防卫反应系统的主要调节子Nrf2 的研究越来越重要，有关激活或抑制Nrf2 的小分子药物的研发显得非常重要和迫切。
与此同时，近年来在我国一些地方出现了许多癌症乡县，这可能与环境污染，比如地下水砷污染，化工废物（如：甲醛等）的污染等密切相关。Nrf2 是人体抵御环境污染伤害的最重要的调节子。因而Nrf2 化学诱导子可有效地减轻这些环境有毒物质等对人体的伤害。大量流行病学和实验室基础研究结果已经表明一些植物性化学成分，能诱导Nrf2 的激活，从而可预防癌症的发生发展[4]。
中药在我国一直有着举足轻重的地位。近年来，相关专家学者不断从中草药中分离提取出了一系列相关活性成分，这些都为今后的研究提供了广阔的应用前景。阿魏酸（Ferulic acid，FA）是一种属于植物来源的酚酸[5]，而且它还是阿魏、当归、升麻和川芎等中药的主要成分之一[6,7]，是以桂皮酸为母核的酚酸类成分的代表[8]。近年来一系列的相关研究表明：阿魏酸具有广泛的药理学作用，比如化瘀解毒、保肝等一系列作用，且其性质较稳定、毒性较低[9]。然而，阿魏酸作为Nrf2的激活剂，且其在制备防治环境有毒物质对机体组织器官损害方面的应用，目前还未见任何相关报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供其特征主要是由阿魏酸作为一种Nrf2的激活剂，从而提供阿魏酸的新应用。
本发明的第二个目的是提供阿魏酸在制备防治环境有毒物质对机体组织器官的损害的药物的用途。
本发明的技术方案概述如下：
阿魏酸作为Nrf2的激活剂在制备防治环境有毒物质对机体组织器官的损害药物中的应用。通过SD大鼠实验证实阿魏酸可明显防治毒害物质对机体的损害。
本发明同时也公开了具有治疗或保健作用的组合物，其特征在于：所述组合物中的有效成分为阿魏酸或其活性衍生物。
本发明更加详细的描述如下
一种Nrf2的激活剂，主要是由阿魏酸组成。
阿魏酸的分子式为C10H10O4；结构式如式(I)所示：
(I)。
发明人首先以GES-1与293T细胞系为例，证实了阿魏酸确实能激活细胞内的Nrf2及其下游效应。阿魏酸可诱导上述两种细胞内的Nrf2的蛋白水平升高，并可增强Nrf2依赖的下游基因如NQO1，Mrp2的表达。
接下来，发明人将ARE-荧光素酶报告基因整合在GES-1细胞的基因组中，建立了稳定表达的细胞系，发现阿魏酸能够较大程度激活荧光素酶基因的表达。ARE（antioxidantresponsive element）是抗氧化反应元件的英文缩写，是抗氧化主要调节子Nrf2 特异性结合的一段三十多碱基的核苷酸序列。因此阿魏酸能显著激活荧光素酶基因的表达。这一结果表明阿魏酸是一个Nrf2 的化学诱导子（或称为激活子），而且以前从未报道过。
因此，发明人在世界上首次发现阿魏酸是Nrf2 的一个新的化学激活子，可作为其一种新的激活剂来使用。在细胞水平上，阿魏酸可激活Nrf2及其下游抗氧化保护效应。作为Nrf2的化学激活子，阿魏酸具有十分广阔的应用前景，可作为相关功能性药物或食品辅助剂，用于防治环境有毒物质对机体组织器官的损害。相关实验也证实了阿魏酸的确可明显防治毒害物质对机体的损害。
本发明公开的Nrf2激活剂包含阿魏酸以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。
本发明的Nrf2激活剂还可以通过非肠道形式给药。优选的非肠道给药形式为注射剂给药。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、肠溶片、胶囊、糖浆剂、口服溶液剂、注射剂等等。
本发明的Nrf2激活剂相关药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
附图说明
图1是阿魏酸激活Nrf2依赖的抗氧化防卫反应实验结果（western-blot验证）；
图2是阿魏酸激活Nrf2依赖的抗氧化防卫反应实验结果（q-PCR验证）；
图3与图4是阿魏酸抗氧化反应组件的诱导效果图；
图5是比较不同处理组对甲醛暴露下的SD大鼠脑组织中的GSH含量和GSH-PX活力的影响。
具体实施方式
下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。本发明所用原料及试剂均有市售。其中阿魏酸标准品有市售：
人源性实验细胞模型GES-1与293T购自美国ATCC细胞保藏库。
下面结合具体实例对本发明作进一步的说明。
实施例1
阿魏酸的分子式为C10H10O4；结构式如式(I)所示：
(I)。
以阿魏酸作为活性成分，加入药学可接收的辅料按常规方法可制成各种规格的液体注射剂。
阿魏酸的给药途径包括多种，如注射给药，腔内给药等。
（1）注射剂的制备：
阿魏酸钠盐200 mg，甘露醇700 mg，PEG3000 10mg，蒸馏水100 ml，使pH值为7.0-7.5过滤滤液浓度为3mg/ml，按每安瓶2毫升分装，冷冻干燥后即得注射剂。
（2）片剂的制备：
阿魏酸水合物10 mg ，微晶纤维素 35 mg，淀粉 45 mg，聚乙烯吡咯烷酮 4 mg，羧甲基淀粉钠盐4.5 mg，硬脂酸镁 0.5 mg，滑石粉1 mg；将阿魏酸水合物活性成分，淀粉和纤维素过筛，并充分混合，将聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒于50℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
（3）胶囊的制备
阿魏酸桂晶型10 mg，活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。
实施例2
阿魏酸作为一种Nrf2新的激活剂的发现与验证。
发明人使用不同浓度的阿魏酸（2.5；5μg/ml）同时包含空白组分别处理GES-1与293T细胞系，待其作用12h后，收获细胞并裂解，并进一步使用Nrf2与beta-actin抗体进行Western-blot免疫印迹实验，检测相应的蛋白表达水平。同时将20μg/mltBHQ处理作为阳性对照。与此同时，再使用5μg/ml浓度的阿魏酸处理GES-1与293T细胞12h，使用Trizol法将收获的细胞进行胞内总RNA提取，Nrf2, Mrp2, NQO1的mRNA水平通过实时荧光定量q-PCR 法检测。20μg/mltBHQ 处理作为对照。
实验结果显示：ARE相关的抗氧化基因的表达是相关于Nrf2蛋白表达水平的。阿魏酸作用两种细胞系一段时间后，并未影响Nrf2的转录水平，而是诱导胞内Nrf2的蛋白水平增加。与此同时，Nrf2下游的靶基因NQO1及Mrp2的表达也相应地增加。具体结果详见图1与图2。
实施例3
阿魏酸激活Nrf2依赖的抗氧化防卫反应
发明人将稳定整合了ARE-Firefly 荧光素酶的GES-1细胞接种在96 孔板里，当细胞密度达到70%-80% 时，5μg/ml浓度下处理其24 小时，然后进行荧光素酶的活性分析。20μg/mltBHQ 处理作为阳性对照。接下来，GES-1细胞被共转染NQO1-ARE-Firefly 荧光素酶和TK-Rellina 荧光素酶。转染的细胞使用不同浓度的阿魏酸（1.25；2.5；5μg/ml）处理24 小时后，检测Firefly 荧光素酶和Rellina 荧光素酶活性。ARE-Firefly 荧光素酶表达可用Rellina 荧光素酶表达来校正。2μg/mlSF作为阳性对照。实验重复三次，用标准方差表示。
实验结果显示：在稳定整合了ARE-荧光素酶的GES-1细胞模型中，阿魏酸可诱导ARE下游的荧光素酶基因的表达。与此同时，为了进一步证实阿魏酸对Nrf2 的激活效应，发明人使用荧光素酶双报告基因系统，以Rellina荧光素酶作为内参，结果证实阿魏酸确实可以剂量依赖的方式激活ARE依赖的下游荧光素酶基因的表达。以上结果均能表明阿魏酸是Nrf2的一种新的激活剂，具有其新的特性。具体结果详见图3与图4。
实施例4
阿魏酸可防治环境有毒物质对机体组织器官的损害。
选用装修材料中应用广泛的胶合板和粘合剂自制染毒室，模拟装修后的居住环境（甲醛浓度均控制在 1.10±0.5mg/m3 ）。而后将实验SD大鼠随机分为三个组，即阴性对照组、模型组（染毒组）和给药组。将染毒组大鼠放置于染毒室中，6h/d，进行15天的连续染毒；对照组大鼠放置在对照房间（甲醛浓度严格控制在国家卫生标准规定的最高容许浓度0.08mg/m3 以内）。每天甲醛染毒结束后，给药组大鼠腹腔注射阿魏酸药物溶液（300mg/kg），每天1次，连续给药15天。实验全部结束后，取各组大鼠脑组织，生化法检测谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）。结果提示：甲醛暴露可明显降低大鼠脑组织 GSH 含量及GSH-PX 酶活力（p<0.05），而阿魏酸（300mg/kg）可明显提高甲醛暴露的大鼠脑组织 GSH 含量及 GSH-PX 酶活力，与染毒组相比差异显著（p<0.05），从而提示阿魏酸对于环境有毒物质对机体组织器官的损害具有明显的防治作用。
注：目前由于可防治环境有毒物质对机体组织器官损害的相关药物大都为化学合成类药物，副作用较大。因此有望将低毒且廉价的中药成分代表阿魏酸作为活性成分开发针对防治上述疾病的药物。
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Claims (2)
1.阿魏酸作为Nrf2的激活剂在制备防治环境有毒物质对机体组织器官的损害药物中的应用。
2.一种具有治疗或保健作用的组合物，其特征在于：所述组合物中的有效成分为阿魏酸或其活性衍生物。
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| CHUN-LEI YU，ET AL: ""Ferulic Acid Protects Against Lead Acetate-Induced Inhibition of Neurite Outgrowth by Upregulating HO-1 in PC12 Cells: Involvement of ERK1/2-Nrf2 Pathway"", 《 MOLECULAR NEUROBIOLOGY》, vol. 53, pages 6489 - 6500, XP036271484, DOI: 10.1007/s12035-015-9555-x * |
| 张全武，等。: ""慢性甲醛吸入对小鼠肝脏的氧化性损伤"", 《现代预防医学》, pages 767 * |
| 陈琳，等。: ""薏米结合多酚分离鉴定及其抗氧化作用机制研究"", 《中国食品科学技术学会第十四届年会暨第九届中美食品业高层论坛摘要集》, pages 599 * |
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