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CN110812485A - 抗pd-1抗体联合化学疗法在制备治疗肿瘤的药物中的用途 - Google Patents

抗pd-1抗体联合化学疗法在制备治疗肿瘤的药物中的用途 Download PDF

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CN110812485A
CN110812485A CN201910733251.3A CN201910733251A CN110812485A CN 110812485 A CN110812485 A CN 110812485A CN 201910733251 A CN201910733251 A CN 201910733251A CN 110812485 A CN110812485 A CN 110812485A
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thr
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邹建军
杨清
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Suzhou Suncadia Biopharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Suzhou Suncadia Biopharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

本公开中涉及抗PD‑1抗体联合化学疗法在制备治疗肿瘤的药物中的用途。具体而言，提供了PD‑1抗体或其抗原结合片段联合基于奥沙利铂的化学疗法方案在制备治疗患有非小细胞肺癌、乳腺癌、黑素瘤、肝癌、结直肠癌或肾癌的患者的药物用途。该方案的疾病控制率高达58.3％，展现联合用药的协同效应。

Description

抗PD-1抗体联合化学疗法在制备治疗肿瘤的药物中的用途
技术领域
本公开中涉及一种抗PD-1抗体联合化学疗法在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
背景技术
癌症具有许多遗传和表观遗传改变，产生可被免疫系统识别的新抗原。适应性免疫系统，包括T和B淋巴细胞，具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精细的特异性，以响应各种肿瘤抗原。此外，免疫系统表现出相当大的可塑性和记忆成分。成功利用适应性免疫系统的所有这些属性将使免疫治疗在所有癌症治疗模式中是独特的。
新的研究发现乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌、肾癌、黑素瘤等人类肿瘤组织中检测到高PD-L1蛋白的表达，且PD-L1的表达水平和患者的临床及预后紧密相关。在免疫检查点中，PD-1及其配体PD-L1抑制了T淋巴细胞的活性，PD-1与PD-L1的结合导致活化免疫细胞的凋亡和耗竭。由于PD-L1起到着第二信号通路抑制T细胞增殖的作用，所以阻断PD-L1/PD-1之间结合成为了肿瘤免疫治疗领域一个非常有潜力的新兴靶点，荟萃分析显示人类PD-L1蛋白表达阳性率均值为44.72％，因此PD-L1/PD-1相关免疫治疗成为恶性胶质瘤治疗的方向之一([J].Journal of Hematology&Oncology,2017,10(1):81)，Kathy Boltz报道了Pembrolizumab用于多形性胶质母细胞瘤的临床研究，结果显示部分患者获益，但仍有40％的患者疾病进展(Neuro-Oncology.2016；18:abstract ATIM-35)，故PD-1抗体单药用于肿瘤的治疗仍存在诸多不足。
Xia Bu等人的研究发现对PD-1免疫治疗耐药的黑色素瘤患者表现出诸如免疫抑制、血管生成、单核细胞和巨噬细胞趋化性、细胞外基质重塑、和上皮-间充质转换等基因上调的特征，因此PD-1免疫治疗结合上述靶点治疗的方法可产生有效的抗肿瘤免疫效果([J].Trends in molecular medicine,2016,22(6):448-451)。S.Yasuda等人的研究公开了VEGF单抗可以联合抗PD-1抗体进行免疫治疗([J].Clinical&ExperimentalImmunology,2013,172(3):500-506)；此外，因升高的VEGF抑制了DC成熟，从而导致免疫抑制([J].Current treatment options in oncology,2014,15(1):137-146)。
目前已有在研或上市的PD-1/PD-L1抗体联合以VEGF为靶点的抗肿瘤药物的临床试验正在开展中。WO2016170039、WO2016170040公开了贝伐珠单抗与PD-1/PD-L1抗体联合用于癌症及介导免疫反应的用途。
Nivolumab与Sunitinib或Pazopanib联合用于治疗转移性肾细胞癌(mRCC)显示了良好效果(ASCO meeting,(2014):5010-5010)；Pembrolizumab联合贝伐珠单抗用于治疗复发型胶质瘤的临床结果显示具有治疗效果且耐受良好(ASCO meeting,(2016):2041-2041)。
美国国立综合癌症网络(NCCN，National Comprehensive Cancer Network)指南推荐FOLFOX(5-FU、LV、奥沙利铂)、XELOX(奥沙利铂、卡培他滨)和/或联合靶向治疗作为晚期结直肠癌可耐受化疗患者的一线化疗方案。
FOLFOX联合贝伐珠单抗一线治疗结直肠癌的mPFS为9.9-10.8个月，OS为22.7-25.5个月([J].Annals of Oncology Official Journal of the European Society forMedical Oncology,2009,20(11):1842.)。
卡培他滨经过一系列研究(J Clin Oncol 2008；26:2006-2012/J ClinOncol2008；26:3523-3529/J Clin Oncol 2008；26:2013-2019)证实可代替5-FU/LV与奥沙利铂联合(XELOX)作为晚期结直肠癌患者的一线化疗方案。
但Blumenthal等人报道了Pembrolizumab联合贝伐单抗用于进展性原发性脑肿瘤的临床研究显示二者联合无效，不推荐二者联用治疗进展性原发性脑肿瘤([J].Journalof neuro-oncology,2016,129(3):453-460)，因此PD-1抗体与VEGF抑制剂联合治疗肿瘤仍具有很多不确定性，值得深入研究；同时，WO2013181452有关一种PD-1拮抗剂、奥沙利铂、亚叶酸、5-FU联合或不联合贝伐珠单抗治疗肿瘤的报告也引起药学研究者对“免疫疗法+靶向疗法+化学疗法”治疗方案的研究兴趣。
发明内容
本公开(The disclosure)中提供了一种抗PD-1抗体联合化学疗法在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其中所述化学疗法是基于奥沙利铂的化学疗法方案。
PD-1抗体是已知的，优选所述的PD-1抗体的轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
所述的PD-1抗体的重链可变区包含分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ IDNO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：
名称 序列 编号
HCDR1 SYMMS SEQID NO：1
HCDR2 TISGGGANTYYPDSVKG SEQID NO：2
HCDR3 QLYYFDY SEQID NO：3
LCDR1 LASQTIGTWLT SEQID NO：4
LCDR2 TATSLAD SEQID NO：5
LCDR3 QQVYSIPWT SEQID NO：6
优选地，所述的PD-1抗体为人源化抗体或其片段。
在可选实施方案中，本公开中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段选自由Fab，Fab’-SH，Fv，scFv，和(Fab’)2片段组成的组的抗体片段。
免疫球蛋白可以来源于任何通常已知的同种型，包括但不限于IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员众所周知的，包括但不限于IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的Ab种类或亚类(例如，IgM或IgG1)。在一些可选实施方案中，本公开中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的重链恒定区，优选包含IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。
在另一些可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含κ或λ的轻链恒定区的轻链恒定区。
进一步地，优选人源化抗体轻链可变区序列为如SEQ ID NO:10所示的序列或其变体，所述变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为A43S的氨基酸变化；所述人源化抗体重链可变区序列为如SEQ ID NO:9所示的序列或其变体，所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为G44R的氨基酸变化。
前述的人源化抗体重、轻链的序列如下所示：
重链可变区
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSS
SEQID NO：9
轻链可变区
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIK
SEQID NO：10
优选地，所述人源化抗体轻链序列为如SEQ ID NO:8所示的序列或其变体；所述变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为A43S的氨基酸变化；所述人源化抗体重链序列为如SEQ ID NO:7所示的序列或其变体，所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为G44R的氨基酸变化。
在另一实施方案中，所述人源化抗体的轻链序列为如SEQ ID NO:8所示的序列，重链序列为如SEQ ID NO:7所示的序列。
所述人源化抗体重、轻链的序列如下所示：
重链
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQID NO：7
轻链
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQID NO：8
本公开中所述抗PD-1抗体联合化学疗法在制备治疗肿瘤的药物用途展现免疫疗法和化学疗法的协同药效作用。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体联合化学疗法可减少药物不良反应，优选的，所述的药物不良反应选自由抗PD-1抗体引起或由化学疗法引起的。
在另一些实施方案中，所述奥沙利铂的化学疗法方案是与卡培他滨组合的奥沙利铂的方案，或与甲酰四氢叶酸和5-氟尿嘧啶组合的奥沙利铂的方案，
在一些实施方案中，所述与卡培他滨组合的奥沙利铂方案是XELOX方案。
在一些实施方案中，所述与甲酰四氢叶酸和5-氟尿嘧啶组合的奥沙利铂的方案是FOLFOX方案如FOLFOX4、FOLFOX6等，进一步为FOLFOX4方案。
基于奥沙利铂的化学疗法方案的例子包括奥沙利铂、甲酰四氢叶酸、和5-氟尿嘧啶的组合，称为FOLFOX4方案(见如de Gramont等,2000,J.Clin.Oncol.18:2938-2947)和奥沙利铂和卡培他滨的组合，称为XELOX方案(见例如，Cassidy等,2004,J.Clin.Oncol.22:2084-2091)。
XELOX方案：奥沙利铂130mg/m2，卡培他滨1000mg/m2，每日二次，每三周一周期。
Figure BDA0002161333580000041
进一步地，本公开中的用途中进一步包括施用抗VEGF抗体。
在一些实施方案中，所述VEGF抗体与由杂交瘤ATCC HB 107909生成的单克隆抗VEGF抗体A4.6.1结合相同表位。
优选地，所述抗VEGF抗体为人源化抗体。
在一些实施方案中，所述抗VEGF抗体为人源化A4.6.1抗体或其片段，优选为贝伐单抗或其生物类似药。
贝伐珠单抗(Bevacizumab，
Figure BDA0002161333580000051
)是2004年2月26日于美国上市的VEGF抑制剂，可用于治疗如肺癌、卵巢癌等多种肿瘤，其序列和制备方法如WO9845331所述并将相关内容引入本文中作为参考。
对于生物类似药(biosimilar)的定义，各国并无统一的、标准的定义和看法。美国FDA：与一种美国批准的参比生物产品高度相似，尽管无活性组分有小的差异；在临床上和参比生物产品相比在安全性、纯度与效力方面没有显著差异。欧盟EMA：与已经存在的生物药(即：参比药)类似的生物药。在批准时，该生物类似药自身的可变性以及与参比药的任何不同之处均应被证明不影响仿制药的安全性和有效性。本公开中生物类似药，是与已批准的贝伐单抗(Bevacizumab)相似的一种生物药，在质量、有效性、安全性方面与贝伐单抗具有相似性，如信达生物制药IBI305，东耀药业TAB008，齐鲁制药QL1101，天广实生物技术有限公司MIL60，恒瑞医药BP102，博安LY01008，百奥泰生物BAT1706等，优选地，贝伐单抗生物类似药为BP102。
在一些实施方案中，本公开中所述抗PD-1抗体联合化学疗法、抗VEGF抗体在制备治疗肿瘤的药物用途展现免疫疗法、化学疗法和靶向疗法的协同药效作用。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体联合化学疗法和抗VEGF抗体可减少药物不良反应，优选的，所述的药物不良反应选自由抗PD-1抗体和/或由化学疗法和/或由抗VEGF抗体单独或组合引起的。
根据疾病的类型和严重性，抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量在本文中为0.1～10.0mg/kg，可以为0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg。
在可选实施方案中，其中所述PD-1抗体或其抗原结合片段剂量为1～1000mg，可以为1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.2mg、2.4mg、2.6mg、2.8mg、3.0mg、3.2mg、3.4mg、3.6mg、3.8mg、4.0mg、4.2mg、4.4mg、4.6mg、4.8mg、5.0mg、5.2mg、5.4mg、5.6mg、5.8mg、6.0mg、6.2mg、6.4mg、6.6mg、6.8mg、7.0mg、7.2mg、7.4mg、7.6mg、7.8mg、8.0mg、8.2mg、8.4mg、8.6mg、8.8mg、9.0mg、9.2mg、9.4mg、9.6mg、9.8mg、10.0mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg、1000mg，优选50～600mg，最优选200mg。
施药的频率会随疾病的类型和严重性而变化，在一些实施方案中，本公开中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药频为一周一次、二周一次、三周一次、四周一次、六周一次或八周一次。
在可选实施方案中，本公开中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段给药剂量为50～600mg/2-3周一次，然而，其它剂量可以是有用的，优选为200mg/2-3周一次。
本公开中所述的用途，其中，所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段剂量为0.1～20.0mg/kg，可以为0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg、11.0mg/kg、12.0mg/kg、13.0mg/kg、14.0mg/kg、15.0mg/kg、15.0mg/kg、16.0mg/kg、17.0mg/kg、18.0mg/kg、19.0mg/kg、20.0mg/kg。然而，其它剂量可以是有用的。本公开中疗法的进展易于通过常规的技术和测定法来检测。
在一些实施方案中，施药的频率会随疾病的类型和严重性而变化，本公开中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的给药频为一周一次、二周一次、三周一次、四周一次、六周一次或八周一次。
在可选实施方案中，本公开中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段给药剂量为5～15mg/kg，2-3周一次，然而，其它剂量可以是有用的，优选为7.5mg/kg，2-3周一次。
本公开中所述给药途径可以为经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。
在本公开中优选的实施方案中，所述的PD-1抗体以注射的方式给药，例如皮下或静脉注射，注射前需将PD-1抗体配制成可注射的形式。特别优选的PD-1抗体的可注射形式是注射液或冻干粉针，其包含PD-1抗体、缓冲剂、稳定剂，任选地还含有表面活性剂。缓冲剂可选自醋酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、以及磷酸盐中的一种或几种。稳定剂可选自糖或氨基酸，优选二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖。表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，优选所述聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯为聚山梨酯20、40、60或80，最优选聚山梨酯20。最为优选的PD-1抗体的可注射形式包含PD-1抗体、醋酸盐缓冲剂、海藻糖和聚山梨酯20。
本公开中提供上述抗PD-1抗体联合化学疗法或/和抗VEGF抗体作为降低抗PD-1抗体单独施用剂量和/或化学疗法和/或抗VEGF抗体单独施用剂量的药物。
在本公开中，提供了一种治疗肿瘤的办法，包括向患者施用上述有效量的抗PD-1抗体和化学疗法试剂(化疗剂)或/和抗VEGF抗体。
本公开中还提供了一种药物套组，或者一种药物包装盒，其中含有抗PD-1抗体和化学疗法试剂(化疗剂)或/和抗VEGF抗体。
在本公开中的用途中所述肿瘤示例选自但不限于：乳腺癌(如三阴性乳腺癌)、肺癌、胃癌、肠癌(如直肠癌、结直肠癌)、肾癌(如肾细胞癌)、肝癌(如肝细胞癌)、黑素瘤(如转移性黑色瘤)、非小细胞肺癌、成淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞白血病(AML)、慢性中性粒细胞白血病、急性成淋巴细胞T细胞白血病、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)。
在可选实施方案中，本公开中的用途中肿瘤为非小细胞肺癌、乳腺癌(如三阴性乳腺癌)、黑素瘤(如转移性黑色瘤)、肾癌、肠癌或肝癌，优选为结直肠癌。
如无相反解释，本公开中术语具有如下含义：
本公开中，所谓“联合”是一种给药方式，是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的PD-1抗体或其抗原结合片段和基于奥沙利铂的化学疗法的药剂，其中两种物质都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内，更优选12小时以内。可以同时或依次给予PD-1抗体或其抗原结合片段和基于奥沙利铂的化学疗法的药剂。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径PD-1抗体或其抗原结合片段和基于奥沙利铂的化学疗法的药剂。本公开中所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。
本公开中所述“人源化抗体(humanized antibody)”，也称为CDR移植抗体(CDR-grafted antibody)，是指将小鼠的CDR序列移植到人的抗体可变区框架，即不同类型的人种系抗体构架序列中产生的抗体。可以克服嵌合抗体由于携带大量小鼠蛋白成分，从而诱导的强烈的抗体可变抗体反应。此类构架序列可以从包括种系抗体基因序列的公共DNA数据库或公开的参考文献获得。如人重链和轻链可变区基因的种系DNA序列可以在“VBase”人种系序列数据库(在因特网www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可获得)，以及在Kabat，E.A.等人，1991Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版中找到。在本公开中一个优选的实施方案中，所述的PD-1人源化抗体的CDR序列选自SEQ ID NO:1，2，3，4，5，6。
本公开中所述“抗原结合片段”，指具有抗原结合活性的Fab片段，Fab‘片段，F(ab’)2片段，以及与人PD-1结合的Fv片段sFv片段；包含本公开中所述抗体的选自SEQ IDNO:1至SEQ ID NO:6中的一个或多个CDR区。Fv片段含有抗体重链可变区和轻链可变区，但没有恒定区，并具有全部抗原结合位点的最小抗体片段。一般地，Fv抗体还包含在VH和VL结构域之间的多肽接头，且能够形成抗原结合所需的结构。也可以用不同的连接物将两个抗体可变区连接成一条多肽链，称为单链抗体(single chain antibody)或单链Fv(sFv)。本公开中的术语“与PD-1结合”，指能与人PD-1相互作用。本公开中的术语“抗原结合位点”指抗原上不连续的，由本公开中抗体或抗原结合片段识别的三维空间位点。
本公开中所述“有效量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
总生存期(OS)指从随机期至任何原因导致死亡的期。末次随访时仍存活的受试者，其OS以末次随访时间计为数据删失。失访的受试者，其OS以失访前末次证实存活时间计为数据删失。数据删失的OS定义为从随机分组到删失的时间。
客观缓解率(Objective response rate，ORR)指肿瘤缩小达到一定并且保持一定时间的病人的比例，包含了CR和PR的病例。采用实体瘤缓解评估标准(RECIST 1.1标准)来评定肿瘤客观缓解。受试者在基线时必须伴有可测量的肿瘤病灶，疗效评定标准根据RECIST 1.1标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。
疾病控制率(Disease Control Rate,DCR)：肿瘤第一次评估为CR/PR/SD开始到第一次评估为PD或任何原因死亡的时间。
12个月/24个月的生存率(Overall survival rate,OSR)：从首次用药开始经过12个月/24个月随访后，尚存活的病例数所占比例。
疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)：指最佳总缓解(BOR)为完全缓解(CR)或部分缓解(PR)或疾病稳定(SD≥8周)的受试者比例。
完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至＜10mm。
部分缓解(PR)：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30％。
疾病进展(PD)：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20％(如果基线测量值最小就以基线值为参照)；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)。
疾病稳定(SD)：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制本公开的范围。
实施例1：
入组标准：
入组的受试者为组织学确诊的转移性结肠或直肠腺癌患者，具有不能经手术治疗治愈的转移性/复发病灶，且既往未接受过针对mCRC的系统抗肿瘤治疗(包括全身化疗、分子靶向药物治疗、免疫治疗、生物治疗、放射治疗、局部治疗以及其他研究治疗用药等)，或者既往接受术后辅助化疗的受试者，首次发现复发或转移须在辅助化疗末次给药结束之后超过6个月可以筛选。
受试药物：
药物A：PD-1，按照专利申请WO2017054646A中的方法制备，200mg，冻干粉针；
药物B：贝伐单抗生物类似药(BP102)，100mg，注射液，苏州盛迪亚生物医药有限公司；
药物C：奥沙利铂，50mg，冻干粉剂，江苏恒瑞医药有限公司；
药物D：卡培他滨，500mg/片或150mg/片，片剂，江苏恒瑞医药有限公司。
受试药物给药方案：
Figure BDA0002161333580000101
结论：12例受试者中7例患者为部分缓解(PR)，5例患者为疾病稳定(SD)，可评价的客观缓解率(Objective response rate，ORR)为58.3％，初步展现联合用药的协同效应。
序列表
<110> 江苏恒瑞医药股份有限公司
苏州盛迪亚生物医药有限公司
<120> 抗PD-1抗体联合化学疗法在制备治疗肿瘤的药物中的用途
<160> 10
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 1
Ser Tyr Met Met Ser
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 2
Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 3
Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 4
Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Thr
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 5
Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 6
Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp Thr
1 5
<210> 7
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(443)
<223> 重链序列
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 8
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(214)
<223> 轻链序列
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 9
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(116)
<223> 重链可变区
<400> 9
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(10)
<223> 轻链可变区
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

Claims (10)

1.一种抗PD-1抗体联合化学疗法在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其中，所述化学疗法是基于奥沙利铂的化学疗法方案。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的PD-1抗体的轻链可变区包含分别如SEQ IDNO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3所述的PD-1抗体的重链可变区包含分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段选自人源化抗体或其片段。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述的人源化抗体轻链序列为如SEQ ID NO:8所示的序列，重链序列为如SEQ ID NO:7所示的序列。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述肿瘤为乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、肾癌、黑素瘤、非小细胞肺癌，优选为非小细胞肺癌、乳腺癌、黑素瘤、肝癌或肾癌，更优选为结直肠癌。
6.根据权利要求5所述的用途，其中奥沙利铂的化学疗法方案是与卡培他滨组合的奥沙利铂的方案，或与甲酰四氢叶酸和5-氟尿嘧啶组合的奥沙利铂的方案。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中进一步包括施用抗VEGF抗体，所述抗VEGF抗体为人源化A4.6.1抗体或其片段，优选为贝伐单抗或其生物类似药。
8.根据权利要求11所述的用途，其中所述与卡培他滨组合的奥沙利铂方案是XELOX方案；所述与甲酰四氢叶酸和5-氟尿嘧啶组合的奥沙利铂的方案是FOLFOX4方案。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗PD-1抗体的用量为0.1～10.0mg/kg。
10.根据权利要求7所述的用途，其中所述抗VEGF抗体的用量为0.1～20.0mg/kg。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022042681A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 Shanghai Junshi Biosciences Co., Ltd. Use of an anti-pd-1 antibody and a cytotoxic anticancer drug in treatment of non-small cell lung cancer

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160095939A1 (en) * 2014-10-07 2016-04-07 Immunomedics, Inc. Neoadjuvant use of antibody-drug conjugates
CN107955072A (zh) * 2016-10-15 2018-04-24 信达生物制药(苏州)有限公司 Pd-1抗体
CN108079292A (zh) * 2016-11-23 2018-05-29 苏州盛迪亚生物医药有限公司 一种抗pd-1抗体在制备治疗肝癌的药物中的用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160095939A1 (en) * 2014-10-07 2016-04-07 Immunomedics, Inc. Neoadjuvant use of antibody-drug conjugates
CN107955072A (zh) * 2016-10-15 2018-04-24 信达生物制药(苏州)有限公司 Pd-1抗体
CN108079292A (zh) * 2016-11-23 2018-05-29 苏州盛迪亚生物医药有限公司 一种抗pd-1抗体在制备治疗肝癌的药物中的用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EIJI OKI等: "A Multicenter Clinical PhaFOLFOXIRI Plus Bevacizumab as First-line se II Study of Therapy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: QUATTRO Study", 《CLINICAL COLORECTAL CANCER》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022042681A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 Shanghai Junshi Biosciences Co., Ltd. Use of an anti-pd-1 antibody and a cytotoxic anticancer drug in treatment of non-small cell lung cancer
CN115518162A (zh) * 2020-08-28 2022-12-27 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd-1抗体和细胞毒类抗癌药在治疗非小细胞肺癌中的用途
CN115518162B (zh) * 2020-08-28 2024-08-13 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd-1抗体和细胞毒类抗癌药在治疗非小细胞肺癌中的用途

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