CN110818679B - 一种4-溴苯并[b]噻吩的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑溴苯并［b］噻吩的合成新方法，以2‑溴‑6‑氟苯甲醛为原料，与氯代或溴代甲硫醇发生醚化反应，得到2‑氯（溴）代甲醚基‑6‑溴苯甲醛，后经Wittig反应，得到目标化合物4‑溴苯并［b］噻吩,同时对粗品进行精制纯化，得到高纯度产品。具有反应条件温和，易于工业化生成，产品质量好收率高且环境友好等优点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别涉及一种4-溴苯并[b]噻吩的合成方法。
技术背景
4-溴苯并[b]噻吩是治疗精神分裂的药物依匹哌唑的重要中间体。传统的合成方法是以2-溴-6-氟苯甲醛为原料，与巯基乙酸在DMF溶剂中环合得到4-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸，后在喹啉/铜粉体系下高温脱羧得到4-氯苯并[b]噻吩。中国专利CN101374834B/CN104736530A均采用此方法合成，反应方程式如下：
该合成方法脱羧过程需加入大量铜粉，反应过程中需高温加热(185-195℃)，产品收率低(37％)，不仅造成环境污染，且操作繁琐，不利于大规模工业化生产。
发明内容
针对上述不足，本发明提出一种新的的4-溴苯并[b]噻吩的合成方法，如图1所示，包括以下步骤：
S1：将2-溴-6-氟苯甲醛、碱与卤代甲硫醇于投入含有有机溶剂的容器10-80℃反应2-6h，得到产物2-氯(溴)代甲硫基-6-溴苯甲醛；所述2-溴-6-氟苯甲醛：碱：卤代甲硫醇的摩尔比为1:1.6:1-1:2:1；
S2：将三苯基膦与2-氯(溴)代甲硫基-6-溴苯甲醛在甲苯中反应，反应温度60-140℃，反应时间2-6h，得到产物季鏻盐；所述2-氯(溴)代甲硫基-6-溴苯甲醛：三苯基膦的摩尔比为1:1-1:1.2；
S3：在有机溶剂-钠氢体系中于0-30℃滴加季鏻盐和2-溴-6-氟苯甲醛的溶液，反应1-3h,完毕后加入水破坏过量钠氢，蒸出溶剂，加入水，有机溶剂提取浓缩，得到产物粗品；所述季鏻盐：钠氢的摩尔比为1:1-1:1.3；
S4：粗品于90-110℃高真空蒸馏后再经过石油醚重结晶得到产物4-溴苯并[b]噻吩。
本合成路线避免了传统合成方法中的高温脱羧工艺，可实现大规模工业化生产，且收率大幅度提高，纯度高。
进一步的，上述4-溴苯并[b]噻吩的合成方法，所述步骤S1中的有机溶剂选自丙酮、丁酮、DMF、THF中的一种；所述碱选自三乙胺、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠中的一种；所述卤代甲硫醇选自氯代甲硫醇、溴代甲硫醇中的一种；所述反应温度20-40℃。
进一步的，上述4-溴苯并[b]噻吩的合成方法，所述步骤S1中的有机溶剂为丙酮；所述碱为碳酸钾，所述卤代甲硫醇为氯代甲硫醇，所述反应温度30-35℃,所述反应时间为4h。反应温和，对生产条件要求低。
进一步的，上述4-溴苯并[b]噻吩的合成方法，所述步骤S2中的反应温度为100-110℃,所述反应时间为4h。
进一步的，上述4-溴苯并[b]噻吩的合成方法，所述步骤S3中的有机溶剂-钠氢体系中的有机溶剂选自DMF、THF中的一种；所述有机溶剂提取浓缩中的有机溶剂选自甲苯、卤代烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种。
进一步的，上述4-溴苯并[b]噻吩的合成方法，所述步骤S3中的有机溶剂-钠氢体系中的有机溶剂为THF；所述有机溶剂提取浓缩中的有机溶剂为乙酸乙酯；所述反应时间为2h。乙酸乙酯原料易得，成本低。
进一步的，上述4-溴苯并[b]噻吩的合成方法在依匹哌唑合成中的应用。依匹哌唑是一种新型的多巴胺受体部分激动药,用于治疗成人精神分裂症以及重度抑郁症的辅助治疗，4-溴苯并[b]噻吩是依匹哌唑合成过程中重要的中间体。
根据以上技术方案可以得出，本发明具有以下有益效果：本发明提出一条新的合成路线，以2-溴-6-氟苯甲醛为原料，与氯代或溴代甲硫醇发生醚化反应，得到2-氯(溴)代甲醚基-6-溴苯甲醛，后经Wittig反应，得到目标化合物4-溴苯并[b]噻吩,同时对粗品进行精制纯化，得到高纯度产品；本发明避免了传统合成方法中的高温脱羧工艺，可实现大规模工业化生产，且收率大幅度提高，产品质量好。
附图说明
图1为本发明所公开的4-溴苯并[b]噻吩的合成路线图；
图2为本发明实施例1所述的4-溴苯并[b]噻吩的合成路线图；
图3为本发明实施例2所述的4-溴苯并[b]噻吩的合成路线图；
图4为本发明实施例3所述的4-溴苯并[b]噻吩的合成路线图；
具体实施方式
下面将通过几个具体实施例，进一步阐明本发明，这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。
实施例1
4-溴苯并[b]噻吩的合成，包括以下步骤：
S1：在250ml反应瓶中加入DMF 150ml、氢氧化钠7.2g(0.18mol)、2-溴-6-氟苯甲醛20g(0.10mol)，搅拌，温度为10-15℃，于该温度滴加溴代甲硫醇12.5g(0.10mol)，加毕保温2小时，负压回收大部分丙酮，加入水200ml，用100ml*3乙酸乙酯提取，合并有机层，加入10g硫酸镁干燥，过滤，母液浓缩至干，得油状物22.3g，收率86％。
S2：将甲苯100ml加入上述油状物24.2g(0.092mol)中，搅拌下加入三苯基膦25g(0.095mol)，升温至60℃回流2小时，冷却至室温，过滤，得季鏻盐41.2g，收率84％。
S3：将氮气保护下将DMF200ml，钠氢3.74g(0.094mol)加500ml反应瓶，控制温度<30℃滴加季鏻盐30.7g(0.084mol)/THF100ml的溶液，加毕，于20-30℃保温1小时，滴加水10ml，负压浓缩去除THF，后加入水100ml，用100ml*3甲苯萃取3次，合并甲苯层，浓缩至干，得到4-溴苯并[b]噻吩和三苯基氧膦的混合物30g。
S4：将上述混合物30g加入50ml反应瓶，控制真空度<5mm/Hg,升温蒸馏，接受90-110℃馏分，得无色油状物8.5g，收率69％。将蒸馏品中加入石油醚打浆，冷却结晶，得白色结晶固体9.3，GC分析含量：97.5％。
实施例2
4-溴苯并[b]噻吩的合成，包括以下步骤：
S1：在250ml反应瓶中加入丙酮150ml、碳酸钾25g(0.18mol)、2-溴-6-氟苯甲醛20g(0.10mol)，搅拌升温至30-35℃，于该温度滴加氯代甲硫醇8.1g(0.10mol)，加毕保温4小时，负压回收大部分丙酮，加入水200ml，用100ml*3乙酸乙酯提取，合并有机层，加入10g硫酸镁干燥，过滤，母液浓缩至干，得油状物24.2g，收率93％。
S2：将甲苯100ml加入上述油状物24.2g(0.092mol)中，搅拌下加入三苯基膦25g(0.095mol)，升温至110℃回流4小时，冷却至室温，过滤，得季鏻盐44.4g，收率91％。
S3：将氮气保护下将THF200ml，钠氢3.74g(0.094mol)加500ml反应瓶，控制温度<30℃滴加季鏻盐30.7g(0.084mol)/THF100ml的溶液，加毕，于20-30℃保温2小时，滴加水10ml，负压浓缩去除THF，后加入水100ml，用100ml*3甲苯萃取3次，合并甲苯层，浓缩至干，得到4-溴苯并[b]噻吩和三苯基氧膦的混合物30g。
S4：将上述混合物30g加入50ml反应瓶，控制真空度<5mm/Hg,升温蒸馏，接受90-110℃馏分，得无色油状物9.8g，收率79％。将蒸馏品中加入石油醚打浆，冷却结晶，得白色结晶固体9.3，GC分析含量：99.5％。
实施例3
4-溴苯并[b]噻吩的合成，包括以下步骤：
S1：在250ml反应瓶中加入THF 150ml、碳酸钠18.9g(0.18mol)、2-溴-6-氟苯甲醛20g(0.10mol)，搅拌，温度为75-80℃，于该温度滴加氯代甲硫醇8.1g(0.10mol)，加毕保温6小时，负压回收大部分丙酮，加入水200ml，用100ml*3乙酸乙酯提取，合并有机层，加入10g硫酸镁干燥，过滤，母液浓缩至干，得油状物23.3g，收率89％。
S2：将甲苯100ml加入上述油状物24.2g(0.092mol)中，搅拌下加入三苯基膦25g(0.095mol)，升温至140℃回流6小时，冷却至室温，过滤，得季鏻盐41.2g，收率86％。
S3：将氮气保护下将DMF200ml，钠氢3.74g(0.094mol)加500ml反应瓶，控制温度<30℃滴加季鏻盐30.7g(0.084mol)/THF100ml的溶液，加毕，于20-30℃保温3小时，滴加水10ml，负压浓缩去除THF，后加入水100ml，用100ml*3乙酸异丙酯萃取3次，合并乙酸异丙酯层，浓缩至干，得到4-溴苯并[b]噻吩和三苯基氧膦的混合物30g。
S4：将上述混合物30g加入50ml反应瓶，控制真空度<5mm/Hg,升温蒸馏，接收90-110℃馏分，得无色油状物9.1g，收率73％。将蒸馏品中加入石油醚打浆，冷却结晶，得白色结晶固体8.2g，GC分析含量：98.7％。
总结：根据上述实施例，可以得出以下结论：本发明提出一条新的合成路线，以2-溴-6-氟苯甲醛为原料，与氯代或溴代甲硫醇发生醚化反应，得到2-氯(溴)代甲醚基-6-溴苯甲醛，后经Wittig反应，得到目标化合物4-溴苯并[b]噻吩,同时对粗品进行精制纯化，得到高纯度产品；收率最高为79％，纯度最高为99.5％，大幅超越传统的合成工艺，值得大规模推广。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将2-溴-6-氟苯甲醛、碱与卤代甲硫醇于投入含有有机溶剂的容器10-80℃反应2-6h，得到产物2-氯代甲硫基-6-溴苯甲醛或2-溴代甲硫基-6-溴苯甲醛；
S2：将三苯基膦与2-氯代甲硫基-6-溴苯甲醛或2-溴代甲硫基-6-溴苯甲醛在甲苯中反应，反应温度60-140℃，反应时间2-6h，得到产物季鏻盐；
S3：在有机溶剂-钠氢体系中于0-30℃滴加季鏻盐和2-溴-6-氟苯甲醛的溶液，反应1-3h,完毕后加入水破坏过量钠氢，蒸出溶剂，加入水，有机溶剂提取浓缩，得到产物粗品；
S4：粗品于90-110℃高真空蒸馏后再经过石油醚重结晶得到产物4-溴苯并［b］噻吩。
2.根据权利要求1所述的一种4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中的有机溶剂选自丙酮、丁酮、DMF、THF中的一种；所述碱选自三乙胺、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠中的一种；所述卤代甲硫醇选自氯代甲硫醇、溴代甲硫醇中的一种；所述反应温度20-40℃。
3.根据权利要求2所述的一种4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中的有机溶剂为丙酮；所述碱为碳酸钾，所述卤代甲硫醇为氯代甲硫醇，所述反应温度30-35℃,所述反应时间为4h。
4.根据权利要求1所述的一种4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中的反应温度为100-110℃,所述反应时间为4h。
5.根据权利要求1所述的一种4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中的有机溶剂-钠氢体系中的有机溶剂选自DMF、THF中的一种;所述有机溶剂提取浓缩中的有机溶剂选自甲苯、卤代烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中的有机溶剂-钠氢体系中的有机溶剂为THF;所述有机溶剂提取浓缩中的有机溶剂为乙酸乙酯；所述反应时间为2h。
7.如权利要求1-6任一项所述的4-溴苯并［b］噻吩的合成方法在依匹哌唑合成中的应用。
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