CN110548008A

CN110548008A - 阿考替胺固体分散体及其组合物

Info

Publication number: CN110548008A
Application number: CN201910408704.5A
Authority: CN
Inventors: 汪妮; 黄心; 游劲松; 黄芳芳
Original assignee: Ruyuan Yongxing Technical Service Co Ltd; Guangdong HEC Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Priority date: 2018-06-01
Filing date: 2019-05-16
Publication date: 2019-12-10
Anticipated expiration: 2039-05-16
Also published as: CN110548008B

Abstract

本发明提出了一种阿考替胺固体分散体及其组合物，属于医药技术领域。所述阿考替胺固体分散体含有阿考替胺或其盐、载体材料如甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸－丙烯酸乙酯共聚物等，任选地，加入增塑剂。本发明的阿考替胺固体分散体可以很好地将阿考替胺的苦味掩盖。本发明的阿考替胺固体分散体可进一步与药学上可以接受的辅料制备成组合物，该组合物具有不降低组合物生物利用度，稳定性高，口感好，患者可接受度高等优势。

Description

阿考替胺固体分散体及其组合物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及阿考替胺固体分散体及其组合物、以及药物组合物在制备药物中的用途。

背景技术

阿考替胺(Acotiamide)由日本泽利新(Zeria)新药工业株式会和日本安斯泰来(Astellas)制药公司联合研发，于2013年2月在日本被批准用于治疗功能性消化不良(Functional Dyspepsia，FD)。阿考替胺口服片剂在消化道主要是通过抑制乙酰胆碱酯酶的机制起作用，可促进胃动力、改善胃容纳障碍、延迟胃排空、增强胃底扩张，从而改善FD症状，包括餐后饱胀，上腹胀，早饱等。

盐酸阿考替胺原研为普通片剂，然而，儿童及老人患者普遍存在吞咽困难，服用普通片剂容易让患者顺应性变差。适合老人、儿童口服的剂型包括干混悬剂、口崩片、混悬液和溶液等；但是盐酸阿考替胺原料药非常苦涩，开发这类剂型存在很大的难题，且简单的掩味并不能达到理想的效果。

基于味觉形成原理的苦味掩盖技术主要可分为4种：1.添加矫味剂，混淆大脑味觉以掩盖药物苦味；2.麻痹味觉细胞,提高苦味感受阈值；3.阻止苦味受体与苦味剂的结合，切断信号传导以掩盖苦味；4.延缓或阻止药物在口腔释放，隔离药物和味蕾的接触。现有技术中采用疏水性材料掩味，由于其亲水性差，在包裹后可最大限度的减少药物与水的接触，因此可以改善药物的味觉，但是采用此方法掩味的同时，也会阻滞药物的溶出，从而影响药物的生物利用度。故开发一种阿考替胺的组合物以提高患者的顺应性且不影响生物利用度是药物研发者拭待解决的问题。

通过研究，采用本发明中的材料、方法，竟意想不到的发现该技术方案既能够很好地达到掩味效果，又没有降低药物在比格犬内的生物利用度。

发明内容

发明详述

本发明的一方面，提供了一种阿考替胺固体分散体，该固体分散体可以将阿考替胺的苦味掩盖，且不影响药物生物利用度。

本发明所述阿考替胺固体分散体，含有：阿考替胺或其盐及载体材料丙烯酸树脂。

一些实施例中，丙烯酸树脂选自甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型、甲基丙烯酸共聚物C型、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型中的至少一种。

一些实施例中，阿考替胺固体分散体中阿考替胺或其盐与丙烯酸树脂的重量比为1.0:1.0–1.0:50。在该配比范围内，固体分散体能完全掩盖原料药的苦味，制备工艺可行。

一些实施例中，阿考替胺固体分散体的阿考替胺或其盐与丙烯酸树脂的重量比为1.0:2.0–1.0:30.0。在该配比范围内，固体分散体能完全掩盖原料药的苦味，制备工艺可行性更高。

一些实施例中，阿考替胺固体分散体的阿考替胺或其盐与丙烯酸树脂的重量比为1.0:3.0–1.0:20.0。在该配比范围内，固体分散体能完全掩盖原料药的苦味，制备工艺可行性更高。

一些实施例中，阿考替胺固体分散体所含丙烯酸树脂为甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型、甲基丙烯酸共聚物C型中的至少一种，对原料药的掩味效果更佳。

一些实施例中，阿考替胺固体分散体所含丙烯酸树脂选自甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型、甲基丙烯酸共聚物C型中的至少一种的重量比为1.0:4.0-1.0:20.0。在该配比范围内，所述固体分散体能完全掩盖原料药的苦味，制备工艺可行。

一些实施例中，阿考替胺固体分散体进一步含有增塑剂，可增强固体分散体的柔韧性，使得制备过程更加顺利。

一些实施例中，阿考替胺固体分散体所含增塑剂选自泊洛沙姆P188、泊洛沙姆P407、硬脂酸、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯中的至少一种，优选泊洛沙姆P188、硬脂酸中的至少一种，该类增塑剂具有更优的柔韧性。

一些实施例中，基于固体分散体的总重量，阿考替胺固体分散体所含增塑剂用量不超过15重量％，在该用量范围内的增塑剂促使固体分散体的熔融过程更加顺利进行。

本发明的第二方面，提供了一种阿考替胺固体分散体的制备方法，该固体分散体的制备方法简单易行，可工业化生产。

一些实施例中，制备阿考替胺固体分散体的方法，包括将阿考替胺或其盐、载体材料、任选地加入增塑剂，经物理混合均匀得到混合物，在热熔挤出机预设温度下，投入所述混合物，启动螺杆后挤出条状物，并将所述条状物粉碎后过筛，即得固体分散体。

一些实施例中，制备阿考替胺固体分散体的方法，包括将阿考替胺或其盐、载体材料、任选地加入增塑剂，经物理混合均匀得到混合物，在热熔挤出机预设温度50-380℃或80-320℃或不小于150℃或100℃-280℃条件下，投入所述混合物，启动螺杆后挤出条状物，并将所述条状物粉碎过筛，得到固体分散体。

本发明的第三方面，提供了一种含有阿考替胺的组合物，该组合物具有稳定性高，口感好，患者可接受度高、不降低药物生物利用度等优势。

一些实施例中，含有阿考替胺固体分散体的组合物，进一步含药学上可以接受的辅料，所述药学上可以接受的辅料选自填充剂、崩解剂、助悬剂、矫味剂、润滑剂中的至少一种。其中所述填充剂与药物配伍稳定、使得制剂过程容易成型，制得组合物容易崩解；所述崩解剂使组合物从一个整体的块状物裂碎成许多细小的颗粒，实现崩解，从而有利于组合物中主药的溶解和吸收；所述助悬剂使得组合物使用前震荡后或保存时处于混悬均匀状态，不发生聚沉；所述矫味剂的加入使得组合物的口感香甜；所述稳所述润滑剂可降低颗粒间的摩擦力、改善颗粒流动，有利于药物分布均匀。

一些实施例中，基于组合物的总重量，组合物中含有阿考替胺固体分散体15.0-95.0重量％，或15.0-75.0重量％，或15.0-65重量％，使得该组合物的体积适中，方便患者服用。

一些实施例中，组合物为口崩片、干混悬剂或混悬液。

一些实施例中，组合物的填充剂选自山梨醇、微晶纤维素、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙、蔗糖、葡萄糖中的至少一种；崩解剂选自硅酸铝镁、干淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的至少一种；助悬剂选自黄原胶、西黄蓍胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、桃胶、琼脂、海藻酸钠、卡波普、葡聚糖中的至少一种；矫味剂选自薄荷香精、橙子香精、草莓香精、阿斯巴甜、安赛蜜、甜菊糖苷、蔗糖、三氯蔗糖、糖精钠、甜蜜素中的至少一种；润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、胶体二氧化硅、矿物油、蜡、硬脂酸富马酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、氢化植物油中的至少一种。在该组合物中采用特定种类的药学上可以接受的辅料更有利于制剂的成型，提高了制剂的稳定性等。

一些实施例中，基于组合物的总重量，组合物中含填充剂为25.0-80.0重量％。用该配比范围制备得到的组合物，能够完全掩盖不良口味体积适中，方便患者服用。

一些实施例中，基于组合物的总重量，组合物中含助悬剂不超过4.0重量％。用该配比范围制备得到的组合物，能够完全掩盖不良口味体积适中，方便患者服用。

一些实施例中，基于组合物的总重量，组合物中含矫味剂不超过2.0重量％。用该配比范围制备得到的组合物，能够完全掩盖不良口味体积适中，方便患者服用。

一些实施例中，基于组合物的总重量，组合物中含阿考替胺固体分散体为15.0-60.0重量％，填充剂为25.0-80.0重量％，助悬剂不超过4.0重量％，矫味剂不超过2.0重量％。用该配比范围制备得到的组合物，能够完全掩盖不良口味体积适中，方便患者服用。

一些实施例中，基于组合物的总重量，组合物中阿考替胺固体分散体含量为15.0％-60.0％重量％，山梨醇含量为20.0-40.0重量％，甘露醇含量为20.0-40.0重量％，黄原胶含量为4.0-0.5重量％，三氯蔗糖含量为0.5-0.05重量％，橙子香精含量为0.9-0.05重量％。采用此特定的辅料及用量制备得到的干混悬剂具有良好的混悬稳定性、口感良好，且不影响生物利用度。

一些实施例中，基于组合物的总重量，组合物中阿考替胺固体分散体含量为35.4重量％，山梨醇含量为30.6重量％，甘露醇含量为30.6重量％，黄原胶含量为2.5重量％，三氯蔗糖含量为0.3重量％，橙子香精含量为0.6重量％。采用此特定的辅料及用量制备得到的干混悬剂具有良好的稳定性、口感良好，且不影响生物利用度。

一些实施例中，基于组合物的总重量，组合物中阿考替胺固体分散体含量为37.2重量％，山梨醇含量为29.7重量％，甘露醇含量为29.7重量％，黄原胶含量为2.5重量％，三氯蔗糖含量为0.3重量％，橙子香精含量为0.6重量％。采用此特定的辅料及用量制备得到的干混悬剂具有良好的稳定性、口感良好，且不影响生物利用度。

一些实施例中，基于组合物的总重量，组合物中阿考替胺固体分散体含量为37.6重量％，山梨醇含量为29.5重量％，甘露醇含量为29.5重量％，黄原胶含量为2.5重量％，三氯蔗糖含量为0.3重量％，橙子香精含量为0.6重量％。采用此特定的辅料及用量制备得到的干混悬剂具有良好的稳定性、口感良好，且不影响生物利用度。

一些实施例中，基于组合物的总重量，组合物中阿考替胺固体分散体含量为42.9重量％，山梨醇含量为26.6重量％，甘露醇含量为26.6重量％，黄原胶含量为3.3重量％，三氯蔗糖含量为0.4重量％，橙子香精含量为0.3重量％。采用此特定的辅料及用量制备得到的干混悬剂具有良好的稳定性、口感良好，且不影响生物利用度。

一些实施例中，基于组合物的总重量，组合物中阿考替胺固体分散体含量为53.5重量％，山梨醇含量为22.0重量％，甘露醇含量为22.0重量％，黄原胶含量为1.8重量％，三氯蔗糖含量为0.2重量％，橙子香精含量为0.5重量％。采用此特定的辅料及用量制备得到的干混悬剂具有良好的稳定性、口感良好，且不影响生物利用度。

本发明的第四方面，提供了阿考替胺固体分散体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗功能性消化不良，使患者可接受度更高，老人、儿童服用更加方便。

术语定义

尤特奇EPO：是指甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型；

尤特奇L100-55：是指甲基丙烯酸共聚物C型；

尤特奇L100：是指甲基丙烯酸共聚物A型；

尤特奇S100：是指甲基丙烯酸共聚物B型；

HPMCAS HG：是指醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯H型；

Kollicoat Smartseal 30D水分散体：甲基丙烯酸甲酯和二乙氨乙基甲基丙烯酸酯7:3共聚物的30％水分散体。

术语“AUC_0-∞”是指外推至无穷大时的浓度时间曲线下面积(AUC)。

术语“Cmax”是指所测得的活性成分的最大血浆浓度。

术语“固体分散体(solid dispersion)”是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。

本发明中，ng表示纳克，g表示克，L表示升，mL表示毫升，μL表示微升，s表示秒，min表示分钟，h表示小时，rpm表示转/分钟，mM表示毫摩尔，mm表示毫米。

在下面的内容中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现±1％、±2％、±5％、±7％、±8％、或±10％等差异。

附图说明

图1：盐酸阿考替胺原料药粉末的盐酸盐类苦味折线图；

图2：受试制剂在比格犬体内的血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1

表1盐酸阿考替胺掩味颗粒的处方组成

组分	单位剂量(mg)
		盐酸阿考替胺	100.00
尤特奇EPO	100.00
		合计	200.00

本实验先将盐酸阿考替胺和尤特奇EPO以1:1的比例配制并混合均匀，并将双螺杆热熔挤出机的温度设置成155℃，待达到预设温度后，启动螺杆，然后将上述的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出得到条状物；然后，将这些条状物用垂式粉碎机粉碎过60目筛网，得到颗粒度均匀的固体分散体。

表2盐酸阿考替胺干混悬剂的处方组成

将按表1处方制备得到的盐酸阿考替胺颗粒与表2处方中山梨醇，甘露醇，黄原胶，三氯蔗糖，橙子香精按处方比例配制混合，配制成干混悬剂，并通过电子舌及志愿者检测口感。

实施例2

表3盐酸阿考替胺掩味颗粒的处方组成

组分	单位剂量(mg)
		盐酸阿考替胺	100.00
尤特奇L100-55	200.00
		泊洛沙姆P188	33.33
合计	333.33

本实验先将盐酸阿考替胺和尤特奇L100-55以1:2的比例配制，再加入10％泊洛沙姆P188作为增塑剂，混合均匀，并将双螺杆热熔挤出机的温度设置成165℃，待达到预设温度后，启动螺杆，然后将上述的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出得到条状物；然后，将这些条状物用垂式粉碎机粉碎过60目筛网，得到颗粒度均匀的固体分散体。

表4盐酸阿考替胺干混悬剂的处方组成

将按表3处方制备得到的盐酸阿考替胺颗粒与表4处方中山梨醇，甘露醇，黄原胶，三氯蔗糖，橙子香精按处方比例配制混合，配制成干混悬剂，并通过电子舌及志愿者检测口感。

实施例3

表5盐酸阿考替胺掩味颗粒的处方组成

组分	处方比例(％)
		盐酸阿考替胺	18.0
尤特奇L100-55	72.0
		硬脂酸	10.0
合计	100.0

将盐酸阿考替胺和尤特奇L100-55按1:4的比例配制，再加入10％的硬脂酸作为增塑剂并混合均匀，将双螺杆热熔挤出机的温度设置成165℃，待达到预设温度后，启动螺杆，然后将上述的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出得到条状物；然后，将这些条状物用垂式粉碎机粉碎过60目筛网，得到颗粒度均匀的固体分散体。

表6盐酸阿考替胺干混悬剂的处方组成

组分	单位剂量(mg)
		盐酸阿考替胺掩味颗粒	555.55
山梨醇	480.00
		甘露醇	480.00
黄原胶	40.00
		三氯蔗糖	5.00
橙子香精	10.00
		合计	1570.55

将按表5处方制备得到的盐酸阿考替胺颗粒与表6处方中山梨醇，甘露醇，黄原胶，三氯蔗糖，橙子香精按处方比例配制混合，配制成干混悬剂，并通过电子舌及志愿者考察口感。

实施例4

表7盐酸阿考替胺掩味颗粒的处方组成

组分	单位剂量(mg)
		盐酸阿考替胺	100.00
尤特奇EPO	500.00
		合计	600.00

制备步骤：将盐酸阿考替胺和载体材料以1:5的比例配制并混合均匀，将双螺杆热熔挤出机的温度设置成155℃，待达到预设温度后，启动螺杆，然后将上述的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出得到条状物；然后，将这些条状物用垂式粉碎机粉碎过60目筛网，得到颗粒度均匀的固体分散体。

表8盐酸阿考替胺干混悬剂的处方组成

组分	单位剂量(mg)
		盐酸阿考替胺掩味颗粒	600.00
山梨醇	480.00
		甘露醇	480.00
黄原胶	40.00
		三氯蔗糖	5.00
橙子香精	10.00
		合计	1615.00

将按表7处方制备得到的盐酸阿考替胺颗粒与表8处方中山梨醇，甘露醇，黄原胶，三氯蔗糖，橙子香精按处方比例配制混合，配制成干混悬剂，并通过电子舌及志愿者考察口感。

实施例5

表9盐酸阿考替胺掩味颗粒的处方组成

组分	单位剂量(mg)
		盐酸阿考替胺	100.00
尤特奇L100-55	1000.00
		硬脂酸	122.22
合计	1222.22

本实验先将盐酸阿考替胺和尤特奇L100-55以1:10的比例配制，再加入10％的硬脂酸作为增塑剂，混合均匀，并将双螺杆热熔挤出机的温度设置成165℃，待达到预设温度后，启动螺杆，然后将上述的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出得到条状物；然后，将这些条状物用垂式粉碎机粉碎过60目筛网，得到颗粒度均匀的固体分散体。

表10盐酸阿考替胺干混悬剂的处方组成

组分	单位剂量(mg)
		盐酸阿考替胺掩味颗粒	1222.22
山梨醇	960.00
		甘露醇	960.00
黄原胶	80.00
		三氯蔗糖	10.00
橙子香精	20.00
		合计	3252.22

将按表9处方制备得到的盐酸阿考替胺颗粒与表10处方中山梨醇，甘露醇，黄原胶，三氯蔗糖，橙子香精按处方比例配制混合，配制成干混悬剂，并由志愿者考察口感。

实施例6

表11盐酸阿考替胺掩味颗粒的处方组成

组分	单位剂量(mg)
		盐酸阿考替胺	100.00
尤特奇EPO	3000.00
		合计	3100.00

本实验先将盐酸阿考替胺和尤特奇EPO以1:30的比例配制并混合均匀，并将双螺杆热熔挤出机的温度设置成155℃，待达到预设温度后，启动螺杆，然后将上述的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出得到条状物；然后，将这些条状物用垂式粉碎机粉碎过60目筛网，得到颗粒度均匀的固体分散体。

表12盐酸阿考替胺干混悬剂的处方组成

组分	单位剂量(mg)
		盐酸阿考替胺掩味颗粒	3100.00
山梨醇	1920.00
		甘露醇	1920.00
黄原胶	240.00
		三氯蔗糖	30.00
橙子香精	20.00
		合计	7230.00

将按表11处方制备得到的盐酸阿考替胺颗粒与表12处方中山梨醇，甘露醇，黄原胶，三氯蔗糖，橙子香精按处方比例配制混合，配制成干混悬剂，并由志愿者考察口感。

实施例7

表13盐酸阿考替胺掩味颗粒的处方组成

组分	单位剂量(mg)
		盐酸阿考替胺	100.00
尤特奇EPO	5000.00
		合计	5100.00

本实验先将盐酸阿考替胺和尤特奇EPO以1:50的比例配制并混合均匀，并将双螺杆热熔挤出机的温度设置成155℃，待达到预设温度后，启动螺杆，然后将上述的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出得到条状物；然后，将这些条状物用垂式粉碎机粉碎过60目筛网，得到颗粒度均匀的固体分散体。

将按表13处方制备得到的盐酸阿考替胺颗粒与20.80％山梨醇，20.80％甘露醇，2.60％黄原胶，0.33％三氯蔗糖，0.22％橙子香精按比例配制混合均匀，配制成干混悬剂，并由志愿者考察口感。

实施例8

表14盐酸阿考替胺掩味颗粒的处方组成

组分	单位剂量(mg)
		盐酸阿考替胺	100.00
尤特奇L100-55	2000.00
		泊洛沙姆P188	233.33
合计	2333.33

本实验将盐酸阿考替胺和尤特奇L100-55按1:20的比例配制混合，再加入10％的泊洛沙姆P188作为增塑剂并混合均匀，将双螺杆热熔挤出机的温度设置成165℃，待达到预设温度后，启动螺杆，然后将上述的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出得到条状物；然后，将这些条状物用垂式粉碎机粉碎过60目筛网，得到颗粒度均匀的固体分散体。

表15盐酸阿考替胺干混悬剂处方组成

将按表14处方制备得到的盐酸阿考替胺颗粒与表15处方中山梨醇，甘露醇，黄原胶，三氯蔗糖，橙子香精按处方比例配制混合，配制成干混悬剂，并用电子舌检测口感。

对比例1盐酸阿考替胺粉末加矫味剂的掩味粉末

表16盐酸阿考替胺干混悬剂处方组成

组分	处方比例(％)
		盐酸阿考替胺	10.0
蔗糖	73.5
		一水柠檬酸	14.0
羟丙甲纤维素	1.0
		阿斯巴甜	1.0
草莓香精	0.5
		合计	100.0

按照表16的处方配好混合均匀，配成混悬液，通过电子舌以及志愿者考察口感。

对比例2用β-环糊精制备盐酸阿考替胺的掩味粉末

制备过程：先溶解制备20％的β-环糊精水溶液，然后逐渐加入盐酸阿考替胺粉末，待其完全饱和后，过滤掉不溶的盐酸阿考替胺粉末，然后外加0.5％三氯蔗糖，0.5％橙子香精，通过电子舌及志愿者口尝考察口感。

对比例3用尤特奇L100-55制备盐酸阿考替胺掩味颗粒

表17盐酸阿考替胺掩味颗粒的处方组成

组分	单位剂量(mg)
		盐酸阿考替胺	100.00
尤特奇L100-55	50.00
		硬脂酸	16.67
合计	166.67

本实验先将盐酸阿考替胺和尤特奇L100-55以1:0.5的比例配制并混合均匀，并加入硬脂酸，将双螺杆热熔挤出机的温度设置成165℃，待达到预设温度后，启动螺杆，然后将上述的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出得到条状物；然后，将这些条状物用垂式粉碎机粉碎过60目筛网，得到颗粒度均匀的固体分散体。

表18盐酸阿考替胺干混悬剂的处方组成

组分	单位剂量(mg)
		盐酸阿考替胺掩味颗粒	166.67
山梨醇	480.00
		甘露醇	480.00
黄原胶	40.00
		三氯蔗糖	5.00
橙子香精	10.00
		合计	1181.67

将按表17处方制备得到的盐酸阿考替胺颗粒与表18处方中山梨醇，甘露醇，黄原胶，三氯蔗糖，橙子香精按处方比例配制混合，配制成干混悬剂，并通过多名志愿者评价口感。

对比例4

表19用HPMCAS-HG制备盐酸阿考替胺颗粒处方组成

组分	单位剂量(mg)
		盐酸阿考替胺	100.00
HPMCAS-HG	400.00
		硬脂酸	55.55
合计	555.55

本实验先将盐酸阿考替胺和HPMCAS-HG以1:4的比例配制并混合均匀，并加入硬脂酸，将双螺杆热熔挤出机的温度设置成160℃，待达到预设温度后，启动螺杆，然后将上述的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出得到条状物；然后，将这些条状物用垂式粉碎机粉碎过60目筛网，得到颗粒度均匀的固体分散体。

表20盐酸阿考替胺干混悬剂的处方组成

将按表19处方制备得到的盐酸阿考替胺颗粒与表20处方中山梨醇，甘露醇，黄原胶，三氯蔗糖，橙子香精的处方比例配制混合，配制成干混悬剂，并通过电子舌及志愿者考察口感。

对比例5用Kollicoat Smartseal 30D微丸包衣对盐酸阿考替胺掩味

表21盐酸阿考替胺微丸包衣处方表

微丸包衣：

将载药微丸包衣需要用的粘合剂羟丙甲纤维素E5溶解在纯化水中，然后加入处方量的盐酸阿考替胺混悬，其中，加入0.5％的吐温80促进分散，并高速剪切30分钟，后续包衣过程中持续搅拌。以0.250-0.355mm的蔗糖丸芯作为底物，置于流化床中，进行溶液层积上药，进风量为60～100m³/h，进风温度为50～65℃，物料温度为30～45℃，雾化压力为1.0～2.0bar，制备得到载药微丸。

将羟丙甲纤维素E5按2.0％的比例溶解在纯化水中，将载药微丸置于流化床中，进行隔离层包衣，进风量为60～100m³/h，进风温度为50～65℃，物料温度为30～45℃，雾化压力为1.0～2.0bar，隔离层包衣使得微丸表面更加光滑。

将Kollicoat Smartseal 30D水分散体按处方比例用纯化水稀释，并加入柠檬酸三乙酯作为增塑剂，滑石粉作为抗粘剂，并搅拌均匀，包衣过程中持续搅拌。将包有隔离层的载药微丸置于流化床中，进行掩味层包衣，进风量为60～100m³/h，进风温度为30～35℃，物料温度为25～28℃，雾化压力为1.0～2.0bar，增重>10％，即可停止流化床包衣，得到Kollicoat Smartseal掩味微丸。

将Kollicoat Smartseal掩味微丸外加0.4％黄原胶配制成干混悬剂，并通过志愿者考察口感。

实施例9用Alpha MOS Astree电子舌设备考察口感

Alpha MOS Astree电子舌检测方法：准确称取处方量的待测样品，将其分散于20mL蒸馏水中摇晃10-30s混合，并放置30min静置，每个样品两份，待预定时间到后，用3000rpm的速度离心3min取上清液，并将两份溶液混合放于电子舌专用烧杯(25mL)中待测；待所有需要检测的样品准备好后，将盛有样品的烧杯按照一定的顺序放入到电子舌检测平台上进行分析，每个样品在实验重复9次(最终计算取后三次数据平均值)，实验的分析条件如下：样品体积：25mL；样品采集时间：120s；每次分析时间：180s，此次用到的传感器包括：SRS：酸味；STS：咸味；UMS：鲜味；SWS：甜味；BRS：苦味。样品序号对应如表22。

表22Alpha MOS Astree电子舌样品序号与对应的实施例

样品序号	对应实施例
		1	对比实施例2
2	对比实施例1
		3	盐酸阿考替胺原料药粉末
4	实施例7
		5	实施例5
6	实施例2
		7	实施例6
8	实施例4
		9	实施例8

表23全部样品三次重复的传感器响应平均值(Mean)及相对标准偏差(RSD)

表23为9种干悬浮剂样品在SRS、STS、UMS、SWS、BRS传感器的响应三次重复的平均值及相对标准偏差，从表中可以看出样品三次重复间相对标准偏差大部分都比较小(RSD<±5％)，说明样品在重复测试中仪器的稳定性、重现性好。然后通过Alpha软件对信号值的分析，比较不同样品间的各种滋味的相对强度，具体见表24。

表24样品与参照品的相对距离值

样品名称	参照品	距离(↓)
			2	3	367.19
1	3	574.30
			6	3	651.20
5	3	845.03
			9	3	883.99
8	3	1520.71
			7	3	1642.33
4	3	2261.07

样品的苦味为主要考察指标，3号为盐酸阿考替胺原料药粉末以其作为参照品(南京艾德凯腾生物医药有限公司，批号：20170506)，然后比较两两相对距离，样品间相对距离越近，则样品滋味越近。从样品间相对距离比较发现，苦味排序：3>2>1>6>5>9>8>7>4，具体分析各样品号对应的实施例，我们发现1号(对比例2)与2号(对比例1)与3号样品的相对距离分别为367.19和574.30，在这系列样品中最近，显而易见，其与盐酸阿考替胺原料药粉末滋味最相近，结合志愿者口尝结果表27所示，间接反馈出对比例1和对比例2不能较好掩盖原料药的味道。4号(实施例7)、7号(实施例6)和8号(实施例4)与3号样品的相对距离分别为2261.07、1642.33和1520.71，在这系列样品中最远，表明其与盐酸阿考替胺原料药粉末滋味相差很大，结合志愿者口尝结果表27所示，间接反馈出实施例4、6、7对盐酸阿考替胺原料药有掩味效果。9号(实施例8)、5号(实施例5)和6号(实施例2)与3号样品的相对距离分别为883.99、845.03和651.20，其与盐酸阿考替胺原料药的距离比对比例1和对比例2远，结合志愿者口尝结果表27所示，实施例8、5、2对盐酸阿考替胺的掩味效果优于对比例1、2，本发明的掩味技术对盐酸阿考替胺有一定掩味效果。

实施例10用Insent TS5000Z电子舌考察口感

Insent TS5000Z电子舌检测方法：首先配制10mM的氯化钾溶液备用，由于药品的电导率较小，达不到电子舌检测的要求，故用10mM的氯化钾做溶媒。准确称取处方量的样品分散于20mL 10mM氯化钾中摇晃(摇晃时间10-30s)混合，转移到烧杯中，静置30min，后用3000rpm的速度离心3min取上清液测试。待所有需要检测的样品准备好后，将盛有样品的烧杯按照一定的顺序放入到电子舌检测平台上进行分析，每个样品重复4次，数据处理时去掉第一次循环的数据，取后3次数据的平均值。其中实验试剂有：参比溶液(人工唾液，氯化钾+酒石酸)，负极清洗液(水+乙醇+0.1M盐酸)，正极清洗液(氯化钾+水+乙醇+氢氧化钾)。测定流程如下：(1)测定参比溶液的电势Vr作为基准电势；(2)测定样品电势Vs(先味测定)；(3)用参比溶液简单清洗；(4)再次测试参比溶液电势Vr’(回味测定)；(5)用专用洗净溶液彻底清洗传感器；参比溶液的构成(接近无味)：30mM氯化钾+0.3mM酒石酸；Vs－Vr为先味(综合味觉情报)；Vr’－Vr为回味(具备持续性的味觉情报)。该电子舌中有四套传感器，分别是C00、AE1、AN0和BT0，其中C00主要用于检测酸性苦味，用AE1主要用于检测涩味，AN0主要用于检测碱基性苦味，BT0主要用于检测盐酸盐类苦味。盐酸阿考替胺为盐酸盐类，故BT0传感器响应比较大，其数值越大，苦味越大，电子舌数据显示如表25所示，各样品盐酸盐类苦味值图见图1。

表25样品的味觉指标值

备注：盐酸盐类苦味：Hydrochloride bitterness(H-bitterness)

为了确保仪器检测的准确性、重现性和稳定性，故各样品设置了多份重复进行检测。2号与11号为相同样品，苦味值分别为5.01和4.95；6号、12号和13号为相同样品，苦味值分别为1.81、2.9和1.86；结果显示同一种样品检测的数据重现性良好，相对标准偏差较小。这系列样品中，苦味值排序：10>3>8>4>1>2>11>12>5>13>6>9＞7>14。盐酸阿考替胺原料药粉末的苦味值为9.43，苦味值较大，对比例1、2、3和4的苦味值分别为10.51、10.74、10.00和11.89，结果显而易见，对比例1、2、3和4对盐酸阿考替胺原料药没有掩味效果。14号样品为矫味剂(不含盐酸阿考替胺原料药)，检测出的苦味值为0.41，在所有样品中最低，采用掩味技术处理的各实施例中，其中7号样品(实施例8)的苦味值为0.69，仅次于14号样品，结果表明实施例8对盐酸阿考替胺原料药掩味效果最佳。5、6、12和9号样品的苦味值分别为2.13、1.81、2.90和1.76，均比盐酸阿考替胺原料药粉末的苦味值低，且与14号样品较为接近，显而易见5、6、12和9号样品掩味效果佳；2和11号样品的苦味值分别为5.01和4.95，比盐酸阿考替胺原料药粉末的苦味值低，显示2和11号样品有掩味效果。综上所述，各样品的掩味效果排序：7>9＞6>13>5>12>11>2>4>8>3>10，对比例1、2、3、4均不能掩盖盐酸阿考替胺原料药的苦味，实施例1、3、5、6、8对盐酸阿考替胺原料药有不同程度的掩味效果。

实施例11志愿者口感评价

表26口感评价表

实验中我们将实施例中的组合物，按每份20mL的水配制成混悬液，放置30min后，进行品尝。我们请10个志愿者在品尝混悬液后，按照表26所述口感评价表进行打分。表中我们对气味，味道进行了打分，每项中，3分-5分为可接受的口感，低于3分的认为不能接受。评分＝各个人评分总和/总人数，具体评分对应参考表26，气味评价分数越高，代表气味越好；味道评价分数越高，代表味道越好，苦味越低；综上所述，各评价分数越高，代表可接受度越高。

表27志愿者口尝口感评价表

通过10位志愿者口尝得出表27的数据，该口感评价表是综合评价，评估各实施例掩味强弱，主要以味道评价为主要参考指标，从具体评分来看，实施例1～8和对比例5的味道评价平均分数大于3分，表明味道可接受，表明其所涉及的掩味技术对盐酸阿考替胺原料药有的一定的掩盖苦味效果，而对比例1～4的味道评价分数低于2分，表明有苦味，不能接受，表明其所涉及的掩味技术对盐酸阿考替胺原料药掩味效果差。

实施例12药物动力学研究

，实验前将健康比格犬12只随机分成A、B、C、D四组。给药规格均以盐酸阿考替胺三水合物100mg计，A组：参比制剂(Zeria&Astellas，Acofide，片剂)；B组：实施例3制得的盐酸阿考替胺颗粒；C组：对比例4所制得的盐酸阿考替胺颗粒；D组：对比例5所制的盐酸阿考替胺包衣微丸。受试犬禁食12h后，于试验当日清晨统一进食后服用受试制剂，再饮水200mL。服药4h后方可进食。给药前取空白血，给药后分别于0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、24.0h取前肢静脉血5mL，肝素抗凝。立即于3000rpm条件下离心10min，分离出血浆，于－80℃下保存，然后检测分析得到数据如表28所示。受试制剂在比格犬体内的血药浓度-时间曲线见图2。

表28比格犬药代动力学数据

本发明的实施例3的C_max和AUC_0-∞分别为参比制剂的130.82％和111.01％，结果表明实施例3没有降低比格犬体内生物利用度；对比例4的C_max和AUC_0-∞分别为参比制剂的42.8％和70.29％，较参比制剂生物利用度有降低；对比例5的C_max和AUC_0-∞分别为参比制剂的65.08％和73.83％，较参比制剂生物利用度有降低。综上所述并结合电子舌及志愿者口尝数据分析，本发明中实施例3既能掩盖盐酸阿考替胺原料药的苦味，与此同时，比格犬体内生物利用度没有降低；而对比例4既不能掩盖盐酸阿考替胺原料药的苦味，而且降低了比格犬内生物利用度；对比例5能够掩盖盐酸阿考替胺原料药的苦味，但是却降低了比格犬体内生物利用度。

实施例13稳定性数据

将实施例3中盐酸阿考替胺掩味颗粒按表6配成干混悬剂后，用双铝袋包装，放40±2℃、70±5％相对湿度加速条件放置，并定期检测其有关物质情况；结果如下表29所示：

表29稳定性数据

备注：ND表示未检测到。

结果表明该掩味颗粒在加速6个月的情况下，有关物质含量变化不大，显示良好的稳定性。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims

1.一种阿考替胺固体分散体，含有：阿考替胺或其盐，载体材料丙烯酸树脂。

2.根据权利要求1所述的阿考替胺固体分散体，其特征在于，所述丙烯酸树脂选自甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型、甲基丙烯酸共聚物C型、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的阿考替胺固体分散体，其特征在于，所述阿考替胺或其盐与所述丙烯酸树脂的重量比为1:1-1:50。

4.根据权利要求1所述的阿考替胺固体分散体，其特征在于，所述阿考替胺或其盐与所述丙烯酸树脂的重量比为1:3-1:20。

5.根据权利要求1所述的阿考替胺固体分散体，其特征在于，所述丙烯酸树脂选自甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型、甲基丙烯酸共聚物C型中的至少一种。

6.根据权利要求1-5任一项所述的阿考替胺固体分散体，其特征在于，所述的阿考替胺固体分散体进一步含有增塑剂。

7.根据权利要求6所述的阿考替胺固体分散体，其特征在于，所述增塑剂选自泊洛沙姆P188、泊洛沙姆P407、硬脂酸、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯中的至少一种。

8.一种制备权利要求1-7任一项所述的阿考替胺固体分散体的方法，其特征在于，所述的方法包括将阿考替胺或其盐、载体材料、任选地加入增塑剂，经物理混合均匀得到混合物，在热熔挤出机预设温度下，投入所述混合物，启动螺杆后挤出条状物，并将所述条状物粉碎后过筛，得到所述的固体分散体。

9.一种含有权利要求1-7任一项所述的阿考替胺固体分散体的组合物，其特征在于，所述的组合物进一步含有药学上可以接受的辅料；所述药学上可以接受的辅料选自填充剂、崩解剂、助悬剂、矫味剂、润滑剂中的至少一种。

10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，基于所述的组合物的总重量，所述的阿考替胺固体分散体为15.0-95.0重量％。

11.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述的组合物为口崩片、干混悬剂或混悬液。

12.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述填充剂选自山梨醇、微晶纤维素、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙、蔗糖、葡萄糖中的至少一种；

所述崩解剂选自硅酸铝镁、干淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的至少一种；

所述助悬剂选自黄原胶、甘油、阿拉伯胶、桃胶、琼脂、海藻酸钠、卡波普、葡聚糖中的至少一种；

所述矫味剂选自薄荷香精、橙子香精、草莓香精、阿斯巴甜、安赛蜜、甜菊糖苷、蔗糖、三氯蔗糖、糖精钠、甜蜜素中的至少一种；

所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、胶体二氧化硅、矿物油、蜡、硬脂酸富马酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、氢化植物油中的至少一种。

13.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，基于所述的组合物的总重量，

所述阿考替胺固体分散体为15.0-60.0重量％，

所述填充剂为25.0-80.0重量％，

所述助悬剂不超过4.0重量％，

所述矫味剂不超过2.0重量％。

14.权利要求9-13任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物组合物用于治疗功能性消化不良。