TEKNIK ALAN Mevcut bulus agrßeken hastalar. tedavisi için uygun olan farmasötik bilesimler ile ilgilidir. ÖNCEKI TEKNIK AgrEçeken hastalar. yeterli sekilde tedavisinin önemi geçtigimiz yillhrda artan bir sekilde kabul edilmistir. Kanser hastalarIa meydana gelen kronik ortadan kuvvetliye hatta siddetli agri. tedavisine yönelik olarak, opioid analjezikler son yilllarda artan bir sekilde popüler hale gelmistir. Bu gelismeye katk- bulunan faktörler arasIa morfin, hidromorfon ve oksikodon gibi, bir hasta taraflEdan daha Önceden ulasllâbilir olan bu ajanlarI çabuk salIilîla karsüâst-[giia azalttlînßsilîlilîta allEbbilen opioidlerin kontrollü salIi preparasyonlarII tanlfllhiasßlmustur. EP 1 604 666 A1 numarallîibatent dökümanüd/ger/er/n/n yanma? Kronik Obstüriktif Pulmoner Hastal[gl- (COPD) sahip hastalarEliedavi etmek için bir ilaci imalatlîida kullanma yönelik en az-an bir opioid içeren opioid kontrollü sali oral dozaj formu açlKlamaktadlB EP 1 695 700 A1 numarallîibatent dökümanljbksikodon ve nalokson içeren, d/ger/er/n/n yanâfa spesifik in w'i/o parametreleri, ortalama baglBak fonksiyonu skoru ve/veya analjezik aktivite ile karakterize edilen dozaj formlarüçilîlamaktadlü oksikodon tabletlerin (OxyContin®) güvenligi üzerine bir çallgma açlKIamaktadlB Benziger ve kontrollü salIiIEl oksikodon tabletlerin ve çabuk salIiIEl oksikodon çözeltilerinin biyoyararlanIilarlZiIizerinde gllarI diferansiyal etkilerini arastlîrlnaktadlEI Aktif ajan olarak hidroklorür içeren Oxygesic® tabletler ürünü, ve oksikodon hidroklorür ve opioid antagonist nalokson hidroklorürün bir kombinasyonunu içeren Targin® tabletler gibi opioid oksikodonlarI kontrollü salIi preparasyonlarüiiem ticari aç-n hem de hastalar ve tül doktorlarII kabulü aç-an basarll]]îllmustur. Bununla birlikte, opioidlerin kontrollü salIi preparasyonlarIlEl, agrEeken hastalar. tedavisi durumunda medikasyon olarak birinci seçenek olmayabilmesi gibi durumlar halen yasanmaktadß BULUSUN AMACI VE KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulusun bir amacüagrIlEl tedavisine yönelik, ve özellikle agrEgeken hastalari titre edilmesi ve/veya standart agrElterapisi esnasIa meydana gelebilen bunun yanIa istenmeyen yan etkilerden kaçIlElken agrElçeken hastalardaki ani agrII tedavisi için kullanilâbilen kronik ortadan kuvvetliye ve hatta siddetli agrIlEl tedavisine yönelik farmasötik bilesimleri saglamaktlEl Bunlar ve asagIki açlKIamayla açilZl hale gelecek diger amaçlara baglislîlistemlerin ana konusuyla ulasüîhaktadü Bundan sonrasHa ortaya konulan bagIlElistemler mevcut bulusun bazEliercih edilen yapllândlîilnalarl atllîlla bulunmaktadlEl Mevcut bulus en azIan oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, bag IislZistem 1'e göre aglElllKça bir 2:1 oranlEha (oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu: nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) içeren bir oral çabuk salIilEl farmasötik bilesim ile ilgilidir. Genel olarak, mevcut bulusa göre oral çabuk salIiIlIfarmasötik bilesimler oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna ek olarak diger farmasötik olarak aktif ajanlarlZlçerebilmektedir. Bununla birlikte, mevcut bulusun bir tercih edilen yapllândlülnasü mevcut bulusa göre oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu farmasötik bilesimlerin yalnlîlfarmasötik olarak aktif ajanlarlîblmasßlabilmektedir. Genel olarak, mevcut bulusa göre oral çabuk salIiIEfarmasötik bilesimler serbest bazII formunda oksikodon veya bunun bir tuzunu ve serbest bazlElI formunda nalokson veya bunun bir tuzunu içerebilmektedir. Bununla birlikte, mevcut bulusa göre oral çabuk salIilEl farmasötik bilesimlerin oksikodon hidroklorür formunda oksikodon ve nalokson hidroklorür formunda nalokson içermesi tercih edilir olabilmektedir. Oksikodon hidroklorürün ve nalokson hidroklorürün farmasötik bilesimin yalniZfarmasötik olarak aktif ajanlarIEblusturmasEdaha çok tercih edilebilir bir yapllândlElna olabilmektedir. Mevcut bulusun bir birinci yönü oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, aglElllEga bir 2:1 orania (oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu:nal0kson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) içeren oral çabuk sallllîlfarmasötik bilesimler ile ilgili olabilmektedir, ve burada formülasyonun, 100 dds'de (rpm) 37°C'de 0.1 N hidroklorik asitte Avr. Farm. Kanatll](arlgtlüna Yöntemi kullantlârak ve 230 nm'de UV tespiti kullanilârak ölçülmesi durumunda, oksikodonunun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglEllilZça 2 %75'i ve naloksonun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ag lBllKça 2 %75'ini 45 dakikada in vitro salmaktadlB Bu birinci yönün bir tercih edilen yapllândünasEbksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, aglEIliEça bir 2:1 oranlEUa (oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) içeren oral çabuk sallilüfarmasötik bilesimler ile ilgili olabilmektedir, burada formülasyonun, 100 dds'de 37°C'de 0.1 N hidroklorik asitte Avr. Farm. KanatIEKarlStlEma Yöntemi kullanüârak ve 230 nm'de UV tespiti kullanilârak ölçülmesi durumunda, oksikodonunun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglîllilîça z %80'i ve naloksonun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglEIllKça 2 %80'ini 15 dakikada in vitro salmaktadlB Bu birinci yönün bir daha tercih edilen yapllândlElnasEbksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, aglEllilZça bir 2:1 oranIda (oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) içeren oral çabuk salIiIElfarmasötik bilesimler ile ilgili olabilmektedir, burada formülasyonun, 100 dds'de 37°C'de 0.1 N hidroklorik asitte Avr. Farm. KanatllZKarlStlElna Yöntemi kullanilârak ve 230 nm'de UV tespiti kullanüârak ölçülmesi durumunda, oksikodonunun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglEllUZça 2 %90'El/e naloksonun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglEllllZça 2 %90'IE15 dakikada in vitro salmaktadlB Bu birinci yönün bir daha da tercih edilen yapilândlîilnasüoksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, aglElIlKça bir 2:1 oranIda (oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) içeren oral çabuk salIilüfarmasötik bilesimler ile ilgili olabilmektedir, burada formülasyonun, 100 dds'de 37°C'de 0.1 N hidroklorik asitte Avr. Farm. KanatID nm'de UV tespiti kullanlErak ölçülmesi durumunda, oksikodonunun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglEllEEça 2 %95'i ve naloksonun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglEllllZça 2 %95'ini 15 dakikada in vitro salmaktadlE Birinci yönün tüm yapllândlîilnalaria, oral çabuk salIilEfarmasötik bilesimler oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun 1 mg ila 160 mg'lilîl oksikodon hidroklorüre esdeger olan bir miktarIEl/e nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun 0.5 mg ila 80 mg'IlE nalokson hidroklorüre esdeger olan bir miktarID içerebilmektedir. 1 mg ila 80 mg'llla oksikodon hidroklorüre esdeger oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun miktarlarÜ/e 0.5 mg ila 40 mg'lilZl nalokson hidroklorüre esdeger nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun miktarlîll mg ila 40 mg'liEl oksikodon hidroklorüre esdeger olan oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun miktarlarlZl/e 0.5 mg ila 20 mg'lllö nalokson hidroklorüre esdeger olan nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun miktarElveya 1 mg ila 20 mg oksikodon hidroklorüre esdeger olan oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun miktarlarEl/e 0.5 mg ila 10 mg nalokson hidroklorüre esdeger olan nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun miktarEldaha tercih edilebilir olabilmektedir. Birinci yönün bir tercih edilen yapllândlülnasüalan mevcut bulusun bir Ikinci yönünde bir oral çabuk salIillZfarmasötik bilesim oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, ag EllEta bir 2:1 oranIa (oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) içermektedir, burada formülasyon katEl formundadlEl ve burada formülasyonun, 100 dds'de 37°C'de 0.1 N hidroklorik asitte Avr. Farm. KanatlEKarlgtlîilna Yöntemi kullanilârak ve 230 nm'de UV tespiti kullanllârak ölçülmesi durumunda, oksikodonunun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglEHRa 2 %75'i ve naloksonun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglElllKça 2 %75'ini 15 dakikada in vitro salmaktadlEl Bu ikinci yönün bir tercih edilen yapllBiasEbral çabuk saIIilEfarmasötik bilesimlerle ilgili olabilmektedir, burada formülasyon, 100 dds'de 37°C'de 0.1 N hidroklorik asitte Avr. Farm. KanatllIlKarlgtlEina Yöntemi kullanlßrak ve 230 nm'de UV tespiti kullanilârak ölçülmesi durumunda, oksikodonunun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglEllüîça 2 %80'i ve naloksonun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglîlllKça 2 %80'ini 15 dakikada in wtro salmaktadlü Bu ikinci yönün daha çok tercih edilen bir yapllüiaslîiral çabuk salIiIEllarmasötik bilesimlerle ilgili olabilmektedir, burada formülasyon, 100 dds'de 37°C'de 0.1 N hidroklorik asitte Avr. Farm. Kanatllîl(arlStlElna Yöntemi kullanllârak ve 230 nm'de UV tespiti kullanllârak ölçülmesi durumunda, oksikodonunun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglEllilZça 2 %90'El/e naloksonun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglElllKça 2 %90'Il:15 dakikada in vitro salmaktadlü Bu ikinci yönün daha da çok tercih edilen bir yapiIIJ'iasEloral çabuk saIIilElfarmasötik bilesimlerle ilgili olabilmektedir, burada formülasyon, 100 dds'de 37°C'de 0.1 N hidroklorik asitte Avr. Farm. KanatlElKarlgtlElna Yöntemi kullanilarak ve 230 nm'de UV tespiti kullanüârak ölçülmesi durumunda, oksikodonunun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglBllKça 2 %95'i ve naloksonun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglîllilzça 2 %95'ini 15 dakikada in vitro salmaktadlEl Ikinci yönün tüm yapllând Bnalaria, oral çabuk saIIilEllarmasötik bilesimler oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun 1 mg ila 160 mg'llKI oksikodon hidroklorüre esdeger olan bir miktarIlZl/e nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun 0.5 mg ila 80 mg'lllZl nalokson hidroklorüre esdeger olan bir miktarIEl içerebilmektedir. 1 mg ila 80 mg'lllZloksikodon hidroklorüre esdeger oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun miktarlarü/e 0.5 mg ila 40 mg'lilgnalokson hidroklorüre esdeger nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun miktarÇll mg ila 40 mg'llE oksikodon hidroklorüre esdeger olan oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun miktarlarü/e 0.5 mg ila 20 mg'lllZJ nalokson hidroklorüre esdeger olan nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun miktarEl/eya 1 mg ila 20 mg oksikodon hidroklorüre esdeger olan oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun miktarlarüle 0.5 mg ila 10 mg nalokson hidroklorüre esdeger olan nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun miktarlîldaha tercih edilebilir olabilmektedir. Ikinci yönün tüm yapllândlîilnalarlia, farmasötik bilesim bir daglflEE/e opsiyonel olarak bir dolgu maddesi ve opsiyonel olarak diger farmasötik olarak kabul edilebilir eksîpiyanlarEl içerebilmektedir. Tercihen, dagiflEZblarak örnegin nisasta veya Iaktozun bir kombinasyonu kullanllâbilmektedir. Laktoz tek bas. bir dolgu maddesi olarak aynEl isleve sahip olabilmektedir. Özellikle tercih edilen bir yapllândlüna, hem bir daglflEDwem de bir dolgu maddesi olarak islev görebilen %85 laktoz ve %15 nisastanI bir kombinasyonu olan Starlac® ürününe dayanmaktadlü DaglEIEllârlEl, dolgu maddelerinin veya diger tür farmasötik olarak kabul edilebilen eksipiyanlarI farklEtürleri bundan sonrasIa ortaya konmaktadIE Birlestirilmis dolgu maddesi/dagiflüîilarmasötik bilesimin içinde bilesimin aglîlllgil dayanarak aglElllKça yaklasiKl %40 ila yaklasiEI %90'lilîl bir miktarda, tercihen yaklasilîl %50 ila yaklaslKl bulunabilmektedir. Söz konusu sayllâr özellikle, Starlac® gibi bir daglÜEISl/e bir dolgu maddesi olarak çifte fonksiyona sahip olan bir eksipiyanI kullanllBiasÜlurumunda geçerli olmaktadE Bulusun ikinci yönünün tüm yapEândlElnalarlEUa, farmasötik bilesim tabletler, kapsüller, granüller, çoklu-partiküllüler ve benzeri biçimlerde saglanabilmektedir. Tabletler özellikle tercih edilmektedir. 2.5 mg ila 20 mg'lllaoksikodon hidroklorüre esdeger oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarIElve 1.25 mg ila 10 mg'lllZl nalokson hidroklorüre esdeger nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarIEl aglElllEça 2:1 oranIa içeren bulusun oral çabuk saIIilEfarmasötik bilesimlerinin, saglllîlü gönüllü insanlarda tek bir doz çallginaletla uygulanmaslîldurumunda, bunlar yaklasllîl 15 ng.sa/mL ila yaklasllZlSOO ng.sa/mL arallglIa, tercihen yaklaslE 20 ng.sa/mL ila yaklasllZl400 ng.sa/mL arallgilEtla, daha tercihen yaklasElZJ 25 ng.sa/mL ila yaklaslEI 300 ng.sa/mL aral[giIda, ve daha çok tercihen yaklaslEl 30 ng.sa/mL ila yaklasllZl250 ng.sa/mL arallglIa bir oksikodonun AUCt'sini saglayan tercih edilebilmektedir. Bu tür oral çabuk salIIEfarmasötik bilesimler tercihen oksikodon ve naloksonun hidroklorür tuzlarlüçerebilmektedir. 2.5 mg ila 20 mg'liiaoksikodon hidroklorüre esdeger oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarIEi/e 1.25 mg ila 10 mg'lllZl nalokson hidroklorüre esdeger nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarIlJ aglîliilîça 2:1 oranIa içeren bulusun oral çabuk sallllîfarmasötik bilesimlerinin, sagliKIEl gönüllü Insanlarda tek bir doz çallsmasia uygulanmasüdurumunda, bunlar yaklasild 1 ng/mL ila yaklaslK] 300 ng/mL arallglIa, tercihen yaklaslKl 2 ng/mL ila yaklaslla 200 ng/mL aral[glIda, daha tercihen yaklasilZ] 3 ng/mL ila yaklasiE] 100 ng/mL aral[giIia, ve daha çok tercihen yaklaslEl 4 ng/mL ila yaklaslEl 75 ng/mL araligIEUa ve en çok tercihen yaklasiEl 6 ng/mL ila yaklasiKl 50 ng/mL arallgllEUa bir oksikodonun Cmaks'IEIsaglayan tercih edilebilmektedir. Bu tür oral çabuk salIilDfarmasötik bilesimler tercihen oksikodon ve naloksonun hidroklorür tuzlarIEiçerebiImektedir. Mevcut bulusa göre oral çabuk salIillZfarmasötik bilesimler, bir tablet, bir kapsül, örnegin granüller, sferoidler veya küreler gibi çoklu-partiküllüler, ve örnegin bir çözelti, süspansiyon veya emülsiyon gibi slîllâr formunda olabilmektedir, ancak formu bunlarla sIlEIiEl olmamaktadlEl Bulusa göre oral çabuk saIIiIIIIfarmasötik bilesimler farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar olarak en azIan bir inceltici ve opsiyonel olarak bir daglElEDçerebilmektedir. Ilaveten, bilesimler yaglaylîllâr, dolgu maddeleri, renklendiriciler, aroma vericiler, pH- ayarlaylElIâr, plastiklestiriciler, yaplSina önleyici ajanlar, baglaylîliâr ve benzeri gibi diger farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar içerebilmektedir. Bulusa göre oral çabuk saIIilEl farmasötik bilesimler farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar olarak ayrlîa en azIdan bir daglflEElie opsiyonel olarak bir inceltici içerebilmektedir. Ilaveten, bilesimler yaglaylElBr, dolgu maddeleri, renklendiriciler, aroma vericiler, pH-ayarlaylößr, plastiklestiriciler, yaplglna önleyici ajanlar, baglaylEllâr ve benzeri gibi diger farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar içerebilmektedir. Starlac® ürünü gibi hem dagIEIEEhem de inceltici olarak çifte fonksiyona sahip eksipiyanlar tercihen kullanilâbilecegi kabul edilmelidir. Mevcut bulusun özellikle tercih edilen bir yapllândlîiinasia, bir oral çabuk salIiIEliarmasötik bilesim 2.5 mg ila 20 mg'liKl oksikodon hidroklorür ve 1.25 mg ila 10 mg'liEJ nalokson hidroklorürü aglElllKça bir 2:1 oranIa (oksikodon hidroklorürznaklokson hidroklorür) içermektedir, burada bilesim yalnlîta farmasötik olarak aktif ajan olarak oksikodon hidroklorür ve nalokson hidroklorür içermektedir, burada bilesim bir tablet formundadlÜ burada formülasyon farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar olarak en azIan bir inceltici ve opsiyonel olarak bir dagiElEElçermektedir ve burada formülasyon, 100 dds'de 37°C'de 0.1 N hidroklorik asitte Avr. Farm. KanatlEKarlStlîilna Yöntemi kullanllârak ve 230 nm'de UV tespiti kullanlßrak ölçülmesi durumunda, oksikodonunun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglîllilîça z %80'i ve naloksonun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglIllllZça 2 %80'ini 45 dakikada in vitro salmaktadEl Mevcut bulusun bu özellikle tercih edilen yapllândlElnalarII bir ilaveten tercih edilen yönünde, bir farmasötik bilesim, 100 dds'de 37°C'de 0.1 N hidroklorik asitte Avr. Farm. KanatlüKarlgtüina Yöntemi kullanilârak ve 230 nm'de UV tespiti kullanilârak ölçülmesi durumunda, oksikodon hidroklorürün aglElllEga 2 %95'i ve nalokson hidroklorürün 2 %95'ini dakikada in vitro salabilmektedir. Mevcut bulusun bu özellikle tercih edilen yapilândlElnalarII baska yönü, sagllEIEgönüllü insanlarda tek bir doz çaliglnasia uygulanmaslîrllurumunda yaklasllZlZS ng.sa/mL ila yaklaslEl 300 ng.sa/mL arallgllEtla, ve daha tercihen yaklasllZ] 30 ng.sa/mL ila yaklasElZl 250 ng.sa/mL arallglIa bir oksikodonun AUCt'sini saglayan farmasötik bilesimlerle ilgilidir. Bu tür oral çabuk salIilEfarmasötik bilesimler tercihen oksikodon ve naloksonun hidroklorür tuzlarIlZl içerebilmektedir. Mevcut bulusun bu özellikle tercih edilen yapilândlîilnalarll baska yönü, saglllZJEgönüllü insanlarda tek bir doz çalgnasIa uygulanmaslîcllurumunda yaklasiEl4 ng/mL ila yaklasilîl 75 ng/mL arallglliîda, ve daha tercihen yaklasllg 6 ng/mL ila yaklasüîl 50 ng/mL aral[gllük:la bir oksikodonun Cmaks'IElsaglayan farmasötik bilesimlerle ilgilidir. Bu tür oral çabuk salIilEl farmasötik bilesimler tercihen oksikodon ve naloksonun hidroklorür tuzlarIülçerebilmektedir. Ek olarak önceki paragraf. AUC degerlerini saglayan farmasötik bilesimler özellikle tercih edilmektedir. Bulusa göre oral çabuk salIillZfarmasötik bilesimler, agrEçeken hastalarlül, özellikle kronik ortadan kuvvetliye ve hatta siddetli agrü çeken hastalari titre edilmesine yönelik kullanilâbilmektedir. Bulusa göre oral çabuk salillîfarmasötik bilesimler, agrEçeken hastalarda, özellikle kronik ortadan kuvvetliye ve hatta siddetli agrElçeken hastalarda ani agrlEllEl tedavi edilmesine yönelik kullanllâbilmektedir. Bulusa göre oral çabuk salillîfarmasötik bilesimler, ayrlEla agrEçeken hastalarda, agrII özellikle kronik ortadan kuvvetliye ve hatta siddetli agri. tedavi edilmesi için kullanllâbilmektedir. SEKILLERIN AÇIKLAMASI bulusun farmasötik bilesimlerine yönelik bir imalat prosesinin bir aklgsemasllîl göstermektedir. Deney 2'de açlKlanan klinik denemenin tedavi planIlîgiöstermektedir. OXN 20/10 için saptandigiEl gibi oksikodonun ortalama kari plazmasEl konsantrasyonunu göstermektedir. OXN 20/10 için saptandlgllîl gibi naloksonun ortalama kan plazmasü konsantrasyonunu göstermektedir. OXN 20/10 için saptandiglügiibi nalokson-3-glukuronidin ortalama kan plazmasü konsantrasyonunu göstermektedir. Deney 3'te açiKIanan klinik denemenin tedavi planllgöstermektedir. 21 suje için Deney 3'te IR OXN 20/ 10, IR Oksikodon 20 mg ve PR Oksikodon için saptandlgllîlgibi oksikodonun ortalama kan plazmasEl konsantrasyonunu göstermektedir. 21 suje için Deney 3'te IR OXN 20/ 10, IR Oksikodon 20 mg ve PR Oksikodon için saptandlglîlgibi naloksonun ortalama kan plazmasEl konsantrasyonunu göstermektedir. 21 suje için Deney 3'te IR OXN 20/ 10, IR Oksikodon 20 mg ve PR Oksikodon için saptandlgllîgibi naloksonun-3-glukuronidin ortalama kan plazmasEkonsantrasyonunu göstermektedir. BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Bundan sonra ortaya konulacak terimler aksi belirtilmedigi sürece genel anlamlarlüa anlasllIhaIIlEl Mevcut açllZlama ve istemlerde "içeren" terimi kullanIlglIa, diger elemanlarlîlhariç tutmamaktadlEl Mevcut bulusun amac. yönelik olarak, "-dan olusmaktadlEi terimi "sunu içermektedir" teriminin bir tercih edilen yapllândlünasüolarak kabul edilmelidir. Bundan sonrasIa bir grubun en azlEUan belirli bir saylElh yapllândlünaylîiçerdiginin açlEJanmasEl durumunda, bunun aynüamanda tercihen yalnlîta bu yapHândlElnalardan olusan bir grubu açllîladlglßeklinde anlasllIhaIIlE Tekil bir isme atllîlla bulunulurken bir belgisiz veya belgili belirtme edatlEllEl, örnegin "bir", "bu" kullanilIhaslîlurumunda, bu durum, aksi özellikle belirtilmedigi sürece söz konusu ismin çogul halini de kapsamaktadlEI Mevcut bulusun baglamIa "civarIa" veya "yaklas[lZl' terimleri, teknikte uzman kisilerce anlasüâcagüüzere söz konusu özelligin teknik etkisinin hala kesinlestirilmesi gereken bir dogruluk arallglm isaret etmektedir. Terim tipik olarak belirtilen saylîlal degerden %±10'Iuk, ve tercihen %±5'lik sapmayügöstermektedir. Asagi oksikodon veya naloksona atlflia bulunulmasü durumunda, "oksikodon" veya her zaman oksikodonun serbest bazlEllEl bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu veya naloksonun serbest bazII bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu veya bunlari türevlerini içermektedir. kabul edilebilir bir tuzu ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun farmasötik bilesimden sal-cagEIsalIi h_ atlflia bulunmaktadlü Genel kabule uygun olarak, "çabuk salIi" özel bir formülasyon tasarIiü/e/veya imalat yöntemi ile kaslflllîiblarak modifiye edilmemis aktif maddenin (maddelerin) bir salnllîgösteren farmasötik bilesimlere atiftia bulunmaktadlEl KarlSIlElna Yöntemi kullanllârak ve 230 nm'de UV tespiti kullanllârak ölçülmesi durumunda, oksikodonunun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglEIllEga z %75'i ve naloksonun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ag lElilKça 2 %75'ini 45 dakikada in vitro salan bulusa uygun farmasötik bilesimlerin özelliklerine at[üla bulunmaktadlE (Avr. Farm.) KanatllJKarIStlElna yöntemine göre saptanmaktadlEl KanatlEkarEtlElEDhlîßimüle edilmis gastrik aklgkan (USP (Amerika Birlesik Devletleri Farmakopesi pepsin olmadan)) çözünme ortamütla 100 dds'ye ayarlanmaktadlE Çözünme ortamII alikuotlarElS dakikada ve 45 dakikada çekilmektedir ve 60°C'de korunan bir ters faz Merck LIChrospher 60 RP Select B sütunu kullanlßrak HPLC ile analiz edilmektedir. Mobil faz hacim cinsinden 85:15; pH 2.0 potasyum klorürzmetanolden olusmaktadlîl Ultraviyole tespiti 230 nm'de gerçeklesmektedir. Oksikodon ve naloksonun niceligi bir dlglstandart tahlil ile ölçülmektedir. Oral çabuk salIlEfarmasötik dozaj formunun Oksikodon hidroklorürün 5 mg'a kadar bir miktara esdeger Oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarIEl/e nalokson hidroklorürün 2.5 mg'a kadar bir miktar. esdeger nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarIEiçermesi durumunda, Avr. Farm. kanatlEkarlgtlElna testi 500 ml'lik 0.1 N hidroklorik asitte gerçeklestirilmektedir. Oral çabuk salillîfarmasötik dozaj formunun Oksikodon hidroklorürün 5 mg'dan daha fazla bir miktar. esdeger Oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarIEl/e nalokson hidroklorürün 2.5 mg'dan daha fazla bir miktar. esdeger nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarIEiçermesi durumunda, Avr. Farm. kanatlERarlStlEilna testi 900ml'lik 0.1 N hidroklorik asitte gerçeklestirilmektedir. Oksikodon hidroklorür gibi belirli bir opioide yönelik uygun bir dozu, agrEçeken bir hastaya, özellikle kronik ortadan kuvvetliye ve hatta siddetli agrEçeken hastalara yönelik tanlladlgü prosese atiflia bulunmaktadE Agrljteken hastalarlEl, farklljlnetabolik özelliklerine baglüblarak verilecek opioid analjezik miktarlarII dozlar- yönelik farklEl gereksinimlere sahip olmasIan dolaylZlbir doktor tipik olarak öncelikle kabul edilebilir agrD amacLîLla opioidin dozaj miktarIElianIilamak üzere hasta için agrlîlZveya en azian dikkate deger ölçüde azaltllBilSl bir agrEI yogunluguna sahip yeterlilikte olacak bir opioid formülasyonunun bir çabuk saIIi formülasyonuna ait dozlariEllIylükseltmeyi denemektedir. Söz konusu hastalar. deneyimledigi (kronik) agrlýüallîlîblarak kontrol etmek üzere uygun olan bir dozaj miktarII tanIilanmasEkiurumunda, hasta tipik olarak, medikasyonun bir azaltlanlgllellJZta, örnegin her 12 saatte bir veya günde yalnlîta bir gibi saate baglljiejimanla aIIbilecegi sekilde bir karsililîl gelen dozaj miktar. sahip bir kontrollü sal! formülasyonuna geçirilmektedir. Bu tür, agrEltedavisi olmadan kronik agrElhissi çekecek hastalar tipik olarak kontrollü geçmis agr- sahip hastalar olarak atanmaktadlEl Mevcut bulusun baglamIa "ani agrlZlterimi ve bunun dilbilgîsel açüian çekimleri, saate baglEl rejimanla alin opioidlerle tedavi edilen hastalar tarafian deneyimlenen referans degerindeki veya geçmis agrII üzerindeki agrlâlaki geçici artlgâa atllîlla bulunmaktadlEI Bundan sonra kullanIlgllZgibi "referans degeri agrlgiîltipik olarak, hasta tarafldan örnegin agrII tedavisine yönelik bir opioid rejimanIa olan hastada 12 veya daha fazla saat boyunca deneyimlenen ortalama agrßrogunlugu olarak bildirilen agrlýla at[Eia bulunmaktadlEl Referans degeri agr-I agrEýogunluklarEtiipik olarak bir sayisal analog skala testi (NAS) gibi yayg yöntemler kullan llârak saptanmaktadlB Ani agrßtaklarlölliîl ve referans degeri agr-I degeri agr-I tanIiIarEl bu yayIarda verildigi gibi burada atlflia bulunularak dahil edilmektedir. Böylelikle, kontrollü referans degeri agr-I tayin edilmesi tipik olarak iki kriterin karsUânmasIBgerektirecektir. Birinci olarak, hasta "AgrIlîl su anda "daimi" veya "neredeyse daimi" diyebileceginiz bir unsura müoksa eger tedavi allElnasayd Eldaimi veya neredeyse daimi olurdu" diyebileceginiz bir unsura sahip mi?" sorusuna olumlu cevap vermelidir. Ikinci olarak, hastadan göreli olarak iyi agrEkontrolü ile tutarlEblan bir opioid rejimanEile tedavi edilmesi istenmelidir. Teknikte uzman olan kisilerce, iki referansta saglanan bilginin temelinde kontrollü referans degeri agr-lEl nasllîlsaptanacag EliJilinecektir. Sonrasia ani agrEhasta tarafIan bir kontrollü referans degeri agrlgüiüzeyinin üzerinde deneyimlenen agrII bir hiddetlenmesi olarak tanllanacaktB AgrlJrogunlugu örnegin "yok", kullanilârak degerlendirilebilmektedir. Bir hasta tipik olarak, söz konusu atagI hasta tarafian siddetli veya dayanllîhaz olarak sIlÜhndlEIlIhasEldurumunda ani bir agrlîEl deneyimleyecektir. olarak bilinen anlamlarIa kullanilBiaktadlEl Özellikle, farmasötik test bilesiminin kan plazmasElseviyesinin egrini (AUC) (AUCt veya AUCinf) altIa olan alanlarüçin ortalama degerin %90 güven arallglII referans farmasötik bilesimin karstEllZl gelen ortalama degerinin seviyelerinin maksimum konsantrasyonu (Cmaks) için ortalama degerin %90 güven araliglII referans farmasötik bilesimin karsHJKl gelen degerinin %80'i ila %125'i içerisinde olmasEl durumunda bir farmasötik bilesimin bir referans farmasötik bilesime biyoesdeger oldugu söylenmektedir. Cmaks degeri aktif ajanlar. maksimum kan plazmasEkonsantrasyonunu, baska bir ifadeyle oksikodon ve/veya nalokson (veya hidroklorür tuz gibi bunlarI tuzlarImgöstermektedir. tmaks degeri Cmaks degerinin ulastlglüzaman noktasIEgöstermektedir. Baska bir ifadeyle tmakS gözlemlenen maksimum plazma degerinin zaman noktasIlEl AUC (Egri AltIaki Alan) degeri konsantrasyon egrisinin alan. karsHJKJ gelmektedir. AUC degeri aktif ajanlara orantllîllîlllü baska bir ifadeyle oksikodon ve nalokson (veya bunlari hidroklorür tuzu gibi tuzlarD] kan dolaslüçerisinde tamamen emilmektedir ve dolayElýla biyoyararlanilEl bir ölçüsüdür. AUCt degeri uygulama zamanIan ölçülebilir son konsantrasyona plazma konsantrasyon- zaman egrisi altIdaki alan için degerdir. AUCt degerleri genel olarak trapezoid yöntem kullanllârak hesaplanmaktadlEl Mümkün oldugu durumda, faz terminali hiz sabiti olan LambdaZ'I degeri, terminal kilit-dogrusal fazIa olacak sekilde saptanan noktalar kullanilârak biçilecektir. Açllgterminal fazlîlarEömrü olan t1/22, yayg olarak In2 ila LambdaZ oranIan saptanmaktadIE Ölçülen son nokta ve sonsuzluk arasIaki plazma konsantrasyon- zaman egrisi altIaki alanlar, gözlemlenen nihai plazma konsantrasyonu (Cson) ila LambdaZ oranlEtlan hesaplanabilmektedir. Bu sonrasiEUa uygulama zamanlEtlan sonsuza plazma konsantrasyon-zaman egrisi altIaki alan olan AUCinf'i vermesi Için AUCt'ye eklenmektedir. bunlari hidroklorür tuzlarIZIgibi tuzlarßgl gibi aktif ajanlarEl, farmasötik bilesimin oral uygulamasi. ard Han emilecegi nokta olarak belirlenmektedir. = 0 zamanIa, konsantrasyon C=0'dE Konsantrasyon sonraleUa bir birinci maksimumdan geçmektedir ve sonrasIa bir birinci minimuma düsmektedir. Konsantrasyonun O'a düsmesinden önce, konsantrasyondaki ikinci artElEl 0'dan baslamayacagESekilde baska bir doz uygulanmaktadlîl Söz konusu birinci konsantrasyonu minimumda kurarak, egri ikinci dozun uygulanmasi. ardIan, birinci maksimumun üzerinde olan bir ikinci maksimumdan geçmektedir, ve birinci minimumun üzerinde olan bir ikinci minimuma düsmektedir. Böylelikle, kari plazmasllgrisi, tekrarlayan dozlara ve aktif ajanI ilgili adli adIi toplanmasi baglüilarak, egri emilimin ve eliminasyonun dengede oldugu bir noktaya düzeltilene kadar yükselmektedir. Emilimin ve eliminasyonun ekilibriyumda oldugu ve konsantrasyonun daimi olarak bir belirlenmis minimum ve bir belirlenmis maksimum arasIa kaldlglüdurum, kararlEldurum olarak adlandlEIIIhaktadlE yukari açlElandlglEgibi bir kararllîdluruma bir opioid analjezik ile titre edilmesinin ardian bir hastaya uygulanan ilaç terapisi olarak belirlenmektedir. Referans degeri agrlglîyukarlzlla bahsedildigi üzere idame/kronik terapi esnalelJaki agrEliiissine atiüia bulunmaktadB Kan plazmasEbgrisini açlKlayan parametreler, birinci olarak oksikodon ve nalokson (veya bunlari hidroklorür tuzu gibi tuzlarD] gibi aktif ajanI birkaç test kisisine tek seferlik uygulanmasMa klinik denemelerde elde edilebilmektedir. Tek tek test kisilerinin kan plazmasü degerlerinin sonrasIa ortalamasüallümaktadlü örnegin bir ortalama AUC, Cmaks ve tmaks degeri elde edilmektedir. Mevcut bulusun baglamIa, AUC, Cmaks ve tmaks gibi farmakokinetik parametreler aksi belirtilmedigi sürece ortalama degerlere atißia bulunmaktadE Ilaveten, mevcut bulusun baglamIa, AUC, Cmaks tmakS gibi in i//i/o parametreler, veya analjezik etkinlik, kararlÜlurumda veya insan hastalara ve/veya saglilîlEinsan sujelere tek bir dozun uygulanmasII ardlEtlan elde edilen parametrelere veya degerlere at[flia bulunmaktadIEI Ortalama tmaks, Cmaks ve AUC gibi farmakokinetik parametrelerin sagliEIEinsan sujeler için ölçülmesi durumunda, bunlar tipik olarak yaklasIKl 16 ila 24 saglllZlEihsan sujelerden olusan bir test popülasyonundaki kari plazmasütlegerlerinin zaman içindeki gelisiminin ölçülmesiyle elde edilmektedir. Avrupa Ilaç Kurumu (EMEA) veya Amerikan Glöia ve Ilaç Dairesi (FDA) gibi düzenleyici makamlar genel olarak örnegin 20 veya 24 test kisisinden elde edilen veriyi kabul edecektir. Bununla birlikte, 5 test kisisi gibi daha az katl]]iîlicII dâhil oldugu baslangü denemeleri de kabul edilebilir olmaktadlü gibi fizyolojik parametreler aç-dan ortalama degerlere sahip tipik bir erkek veya kad. atiüia bulunmaktadlü SaglilZJEihsan sujeleri, mevcut bulusun amaçlar. yönelik olarak, Klinik Denemeler UIusIararaslZUyum KonferansEKICH) tavsiye kararlarlüla dayanan veya bunlara uyumlu olan dahil edilme ve dlgama kriterlerine göre seçilmektedir. Mevcut bulusun amaçlar. yönelik, saglllîlßujeler örnegin Örnek 2 ve Örnek 3'te ortaya konulan dahil edilme ve dlglanma kriterlerine göre tan lanabilmektedir. Böylece, dahil edilme kriteri, örnegin 218 ve S 60 yas arasIa bir yasüörnegin 19 - 29 kg/m2 aral[glü1çerisinde bir BMI'yi (vücut kitle indeksi); ve erkekler için 60 - 100 kg aral[giIa aglElliglükadIar için 55 - 90 kg araliglIa aglElligllS kadIIar meme vermemeyi, hamile olmamayEl/e arastlîilna medikasyonu almadan önceki 24 saat içerisinde ß-hCG hamilelik testinde negatif bir idrar saglamayü genel olarak saglllZlütlEbi geçmislerinde, fiziksel muayenelerinde, klinik laboratuar testlerinde, yasamsal bulgularIa ve ECG'Ierinde dikkate deger anormal bulgularI olmadiglII ispat edilmis olmalelEiçermektedir. Dlîslama kriterleri, örnegin arastlüna medikasyonunun birinci dozunun 3 ay öncesi içerisinde herhangi bir arastlElna asamasIa ilaca veya plaseboya maruz kalmaylZI arastlElria medikasyonunun birinci dozunun öncesindeki 30 gün içerisinde herhangi bir dikkate deger hastalfg'lütllîbi geçmis, fiziksel muayene veya laboratuar analizlerine yönelik arastHna öncesi gözlemlemede tannlanan herhangi bir klinik olarak dikkate deger anormalligi, arastlîiina medikasyonunun birinci dozu öncesinde 21 gün içinde herhangi bir reçeteli medikasyonun kullanlülpostmenopozal kadIar için HRT veya dogum kontrol medikasyonlarüiiariç) veya 7 gün içinde asit kontrol ediciler, vitaminler, bitkisel ürünler ve/veya mineral takviyelerini içeren karsltîl medikasyonlarI kullanIil:| arastlElnacII gözünde sujenin arastlElnayElgüvenlice tamamlayabilmesini tehlikeye atacak gastrointestinal ilaç emilimi (örnegin gecikmis mide bosalmasüemilim bozuklugu sendromlarLD dagmEKörnegin obezite), metabolizma veya ekskresyon (örnegin hepatit, glomerülonefrit) ile çatlgtigllîbilinen es zamanllîtllîbi durum geçmisi veya es zamanlEHEbi durumu, sujenin farmakolojik tedavisini gerektiren epilepsi geçmisini, günde 5 sigaradan fazla sigara içme durumunu, DSM-IV kriterine göre aktif olarak madde veya alkol bagnIHJgllZl/eya geçmisi olan sujeleri, günde 2 veya daha fazla alkollü içecek tüketimi oldugunu bildiren, veya taramada 2%05 seviyelerinde kanda alkol oran- sahip sujeleri, arastlEna medikasyonunun birinci dozu öncesinde 3 aylilZl sürede 500 mL'den fazla kan veya kan ürünleri baglgülüveya diger büyük kan kaylölarlü arastlElna öncesi taramada, tarama esnasia toplanan idrarI numunesinde etanol, opiatlar, barbitüratlar, amfetaminler, kokain metabolitleri, metadon, propoksifen, fensiklidin, benzodiazepinler ve kanabinoidlere yönelik herhangi bir pozitif sonucu, oksikodon, nalokson veya ilgili bilesikler vb. yönelik bilinen hassasllgilîçermektedir. Ortalama tmaks, Cmaks ve AUC gibi farmakokinetik parametrelerin hastalarda elde edilmesi durumunda, hasta grubu tipik olarak 10 ila 200 hastayEiçerecektir. Hastalari makul bir edilecek hastallglI semptomlar. uygun olarak seçilecektir. Örnegin 2 18 yasIa, ortadan kuvvetliye hatta siddetli kronik tümor agrlQJe tümör olmayan orijinli agrgeken hastalar, bir WHO adIiüII veya III analjezik vb. ile yetersiz olarak etkinlik ve/veya dayanma gücü gösterecektir. Bir hasta, güncel alkol veya ilaç bagnliüglllü, güncel siddetli kardiyovasküler ve respiratorius hastalilZlarIlEl, karaciger ve böbrek yetmezliginin vb. göstergeleri bulunuyorsa, farmakokinetik parametrelerin saptanmalela yönelik kabul edilememektedir. Yukari belirtildigi üzere farmakokinetik parametrelerin degerlerinin, hepsi sagliEIEinsan sujelerinde tek doz arastlElnasElle ilgili olan Örnekler 2 ve 3'ten elde edilmis olan verinin temelinde sonuca ulastlülßilg oldugu kabul edilmelidir. Bununla birlikte, karsHâstlBlâbilir sonuçlari sagllKlEilnsan sujelerinde kararllîdurum uygulamaslZlieya insan hastalarda tek doz ve kararlEtiurum uygulamasEüzerinde elde edilecegi varsayllBiaktadlE Elbette ki, teknikte uzman kisi kararlEtlurumun Cmaks'II tek doz uygulamasII Cmaks'Ian daha yüksek olacaglübilmektedir. Farmokokinetik parametre hesaplamalarEWinNonlin Enterprise Edisyonu, Versiyon 4.1. ile gerçeklestiriIebilmektedir. Yukari bahsedildigi gibi, mevcut bulus en azlEUan oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, baglslîlistem 1'e göre ag Ellilîça bir 2:1 oranlEda (oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu: nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) içeren bir oral çabuk salIillZliarmasötik bilesim ile ilgilidir. Bundan sonrasIa ortaya konulacagEüzere en azian oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, baglslZistem 1'e göre aglEllDZça bir 2:1 oran-a (oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu: nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) içeren bu tür oral çabuk salllüfarmasötik bilesimler, oksikodon hidroklorür ve nalokson hidroklorürü aglBllKça 2:1 oranIa (oksikodon hidroklorür:nalokson hidroklorür) içeren bir referans kontrollü saln farmasötik bilesime karsütest edilmesi durumunda biyoesdeger olmaktadIB Örnek 3'te kullanllân aglEIJEa 2:1 oranüda oksikodon hidroklorür ve nalokson hidroklorür içeren kontrollü salIi referans farmasötik bilesim Targin® tabletler ticari ismi aItIa Alman piyasaleUa bulunabilmektedir. Targin® tabletleri için, söz konusu kontrollü saIIi formülasyonunun yalnlîta örnegin kuwetliden siddetliye agrEl çeken hastalarda mükemmel agrEkontrolü saglamakla kalmaylâl aynüamanda oldukça iyi yan etki profili sagladglEgösterilmistir. Targin® tabletlerinin kullanIilîla yan etkilerin gelistirilmesi, baglßak fonksiyonunun bir gelismesi olarak, opioidle indüklenen konstipasyonda bir azalma olarak, opioidle indüklenen idrar retansiyonunda bir azalma olarak, ve agrEgeken hastalar tarafIdan artan medikasyona dayanma gücü ve medikasyon tercihi olarak Pain (2008) Article in Press)). Ilaveten, Örnek 2'den açlKça görülecegi üzere, bulusun oral çabuk saIIiIElfarmasötik bilesimleri, özellikle 2.5 mg ila 20 mg'IlEloksikodon hidroklorüre esdeger olan oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarIlZlie 1.25 mg ila 10 mg'llEl nalokson hidroklorüre esdeger olan nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarIIIIagrEHZÇa 2:1 bir oranda içermeleri durumunda dozla orantUIEl olmaktadlÜ Bu durumda Istem 1'e göre 2:1 bir oranda oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve nalokson veya bunun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren çabuk salnllîfarmasötik bilesimlerin teslim derecesinin Targin® tabletlerin kontrollü saIIi formülasyonuna esdegerligi olan biyoesdegerlik aç-ian bak-[glIa (ve özellikle biyoyararlanil beklenmeyen derecesi ve naloksonun birinci geçme etkisinin aynlZl zamanda çabuk saIIiIlZformülasyon için korunmaslîdurumu açlglödan bakllgllüda), bulusa göre çabuk sallllZlfarmasötik bilesimlerin yalnlîta agrElçeken, özellikle kronik ortadan kuwetliye ve hatta siddetli agrEçeken hastalarda agrülltkili bir sekilde gidermekte etkili olmayacagüaynüamanda söz konusu bilesimlerle tedavi edilen hastalarlEl, Targin® tabletler için gözlemlenen yan etki profiline göre, özellikle yalnlîta opioid agonist oksikodon hidroklorür içeren önceki teknikten bilinen oral çabuk salIillZl formülasyonlarla karsllâst-[glIa aynEl olmasa dahi, karsllâstßlâbilir bir gelisim deneyimleyeceginin varsayllüîaslîßiakllîilacaktß Böylelikle, bulusa göre oral çabuk salIilEllarmasötik bilesimlerin agrElledavisinde etkili oldugu ve opioidle indüklenen konstipasyonda bir azalma, opioidle indüklenen idrar retansiyonunda bir azalma, ve önceki teknigin yalnlîta opioid agonist oksikodon hidroklorür içeren çabuk salIilEfarmasötik bilesimleri ile klýlaslandkglia hastalar tarafIan medikasyonun dayanma gücü ve medikasyon tercihi aç-an bir gelisim gibi yan etkilere göre bir gelisim gösterdigi varsayüüîaktadlü Bulusun oral çabuk salIillZIfarmasötik bilesimlerinin dozla 0rantl]]]ZlolmaslZlile birlikte bu özellikler, doktorlarliîl, kontrollü saIIi formülasyonunun gelistirilmis yan etki profili aç-an bakIlgIElda geçmiste oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren kontrollü sail farmasötik bilesimlerini, yalnlîta opioid agonist oksikodon içeren çabuk sallllîllormülasyonlar yerine kullanilBiasII tercih edilecegi durumlarda bulusa göre farmasötik bilesimleri kullanmasi olanak tanlýlacaktlîl Bulusun oral çabuk sallllîfarmasötik bilesimleri agrEçeken hastalar. titrasyonuna yönelik ve/veya agrüeken hastalardaki ani agrllâr tedavisine yönelik özellikle uygun olmaktadlEl Özellikle, mevcut bulusun oral çabuk salIllEliormülasyonIarügeçmiste oksikodon ve naloksona ait kontrollü salIi formülasyonu ile titrasyonun kontrollü salIi preparasyonlarII geciken etkilerine baglEIoIarak kabul edilemez olmasa bile hos olmayan bir deneyim yasatmasü anlam. geldigi, agrÇlözellikle kuvvetliden siddetliye (kronik) agrEçeken bir hastanI titre edilmesi için kullanllâbilmektedir. Ilaveten, mevcut bulusa göre oral çabuk salIilIZI formülasyonlar, örnegin oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kontrollü saIIi formülasyonlarüa halihazlEla tedavi edilen, ancak yine de birden gelen agrElatakIarEl deneyimlemis olan ve dolaylîlîila yalnlîta opioid oksikodon hidroklorür içeren bir çabuk salIilElformülasyon isteyen hastalarda ani agrElataklarlEllEl tedavisine yönelik olarak kullanllâbilmektedir. Daha önce bahsedildigi gibi, mevcut bulusun farmasötik dozaj formlarlîlayrEa en azIdan oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, aglBlHZga bir 2:1 oranlElda (oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu: nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) içeren bir oral çabuk salIilEfarmasötik bilesim ile ilgilidir, burada bilesim bir tablet formunda saglanmaktadlEve burada, bilesim örnegin aktiflerin %90'dan daha fazla veya %95'ten de fazlasII15 dk. sonraslia sallcaglîlsekilde hlîlljair in vitro çözünme profili saglamaktadEI Bu birlestirilmis özellikler bilesimin örnegin yutulabilecek tablet gibi katEl formda uygulanabilmesi avantajlEla sahiptir. AynElzamanda, yutma konusunda problem yasayabilecek çocuklar veya yasllZlkisiler gibi hasta gruplarü tableti öncelikle uygulama öncesinde hlîllîia s_ çözerek uygulayabilmektedir veya tablet tükürük içinde hlîlllözünme için dogrudan agzI içine konulabilmektedir. Bu durum, agrElataklarII aniden meydana gelmesi durumunda, agrII hlîllîla giderilmesi istendiginde önemli olabilmektedir. Daha önce bahsedildigi gibi, mevcut bulus esasen en azIan oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, bagislîl istem 1'e göre aglfllüZça bir 2:1 oranIa (oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu: nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) içeren bir oral çabuk saIIiIEliarmasötik bilesim ile ilgilidir. Prensipte, oral çabuk salIilIZfarmasötik bilesimler oksikodon veya ve naloksona ek olarak farmasötik olarak aktif ajanlarEliçerebilmektedir. Bununla birlikte, mevcut bulusun tüm yönlerine ait bir tercih edilen yapllândlîilnasna, mevcut bulusa göre oral çabuk salIilEl farmasötik bilesim oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu yalnlîta farmasötik olarak aktif ajanlar olarak içermektedir. Oksikodon ve nalokson mevcut bulusun oral çabuk salllElfarmasötik dozaj formlarIa serbest baz olarak mevcut olabilmektedir. Bununla birlikte, oksikodon ve nalokson ayrlEla bunlarI farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarEformunda mevcut olabilmektedir. Bu tür tuzlar örnegin hidroklorür tuzu, sülfat tuzu, bisülfat tuzu, tartarat tuzu, nitrat tuzu, sitrat tuzu, bitartrat tuzu, fosfat tuzu, malat tuzu, maleat tuzu, hidrobromid tuzu, hidroiyod tuzu, fumarat tuzu süksinat tuzu ve benzerlerini içermektedir. Bundan sonrasIa bahsedildigi gibi oksikodon ve nalokson ayrlEla lityum, sodyum ve potasyum içeren alkali metallerin metal tuzlarEgibi baz eklemeli tuzlar olarak mevcut olabilmektedir. Ayrüa serbest bazI türevleri formunda mevcut olabilmektedir. Bu tür türevler örnegin esterleri içermektedir. Tercih edilen bir yapllândlîilnada, mevcut bulus oksikodon hidroklorür ve nalokson hidroklorür kullanmaktadE Mevcut bulusun ilave bir tercih edilen yapilândlElnasIa oral çabuk saIIiID farmasötik bilesimler, oksikodon hidroklorür ve nalokson hidroklorürü, yalnlîta farmasötik olarak aktif ajanlar olarak aglîllilzça 2:1 bir oranda içermektedir. Mevcut bulusun oral çabuk salIiIIZIfarmasötik bilesimleri agrlîd: özellikle hastalarda kuvvetliden siddetliye (kronik) agrlýEtedavi etmek için yeterli olacak ölçüde bir miktarda oksikodon içerecektir. Tipik olarak, bulusun bir farmasötik bilesimi 1 mg ila 160 mg'lilZ] oksikodon hidroklorüre esdeger olan oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarlüçerecektir. Mevcut bulusun farmasötik bilesimlerindeki nalokson miktarüuygulanan nalokson miktarIlEl, oksikodon aracUJDagrElgiderilmesini önemli ölçüde negatif olarak etkilemeyecegi sekilde seçilecektir. Tipik olarak, mevcut bulusun bir farmasötik bilesimi 0.5 mg ila 80 mg'llla nalokson hidroklorüre esdeger olan nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarlüberecektir. Oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun miktarIlEl, oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu:nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu oranII oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglElllgllEb dayanarak agElliEga bir 2:1 olacag Sekilde seçildigi anlasHEialIlB Böylelikle mevcut bulusun farmasötik bilesimleri tipik olarak 1 mg ila 160 mg'IIKl oksikodon hidroklorüre esdeger, 1 mg ila 80 mg'liKloksikodon hidroklorüre esdeger, 1 mg ila 40 mg'llE oksikodon hidroklorüre esdeger, 1 mg ila 20 mg oksikodon hidroklorüre esdeger olan 1 mg ila 10 mg oksikodon hidroklorüre esdeger, 1 mg ila 5 mg oksikodon hidroklorüre esdeger ve 1 mg ila 2.5 mg oksikodon hidroklorüre esdeger olan oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarllîçermektedir. Ilaveten mevcut bulusun farmasötik bilesimleri tipik olarak 0.5 mg ila 80 mg'lllg nalokson hidroklorüre esdeger, 0.5 mg ila 40 mg'lllZl nalokson hidroklorüre esdeger, 0.5 mg ila 20 mg'IDZlnaIokson hidroklorüre esdeger, 0.5 mg ila 10 mg nalokson hidroklorüre esdeger olan 0.5 mg ila 5 mg nalokson hidroklorüre esdeger, 0.5 mg ila 2.5 mg nalokson hidroklorüre esdeger ve 0.5 mg ila 1.25 mg nalokson hidroklorüre esdeger olan nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarllîçermektedir. Mevcut bulusun tercih edilen yapilândlîiinalarEIZB mg ila 40 mg'liEl oksikodon hidroklorüre esdeger, tercihen 2.5 mg ila 20 mg'llKloksikodon hidroklorüre esdeger olan oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarIEl/e 1.25 mg ila 20 mg'lllZl nalokson hidroklorüre esdeger, tercihen 1.25 mg ila 10 mg'IlKl nalokson hidroklorüre esdeger olan nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarIEiçeren farmasötik bilesimler ile ilgilidir. Söz konusu bilesimler özellikle oksikodon ve naloksonun hidroklorür tuzlarIÜkullanabilmektedir. Bulusa göre oral çabuk salIilEfarmasötik bilesimlerin özellikle tercih edilen dozaj dereceleri 2.5 mg'a esdeger oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarlIlve 1.25 mg'a esdeger nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarlÇIS mg'liEI oksikodon hidroklorüre esdeger olan oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarüleya 2.5 mg'llEJnalokson hidroklorüre esdeger nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarü/eya mg'lllgoksikodon hidroklorüre esdeger olan oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarEle 5 mg'lllZJnalokson hidroklorüre esdeger olan nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarEIZO mg'lllZI oksikodon hidroklorüre esdeger olan oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarÇIve 10 mg'lliZ] nalokson hidroklorüre esdeger olan nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarlüçermektedir. Söz konusu bilesimler özellikle oksikodon ve naloksonun hidroklorür tuzlarIElIuIlanabilmektedir. Mevcut bulusun özellikle tercih edilen yapandlElnalarlZlZS mg'liEl oksikodon hidroklorür ve 1.25 mg'l[EJ nalokson hidroklorür ve 5 mg'IilZl oksikodon hidroklorür ve 2.5 mg'liEJ nalokson hidroklorür, 10 mg'lllgoksikodon hidroklorür ve 5 mg'lllZl nalokson hidroklorür, ve 20 mg'llE] oksikodon hidroklorür ve 10 mg'IIKl nalokson hidroklorür içeren oral çabuk salnllîfarmasötik bilesimler ile ilgilidir. Bulusa göre oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, aglEllllZça bir 2:1 oranIa içeren bir oral çabuk salIillZfarmasötik bilesim, 100 dds'de 37°C'de 0.1 N hidroklorik asitte Avr. Farm. KanatlElKarlStlElna Yöntemi kullanüârak ve 230 nm'de UV tespiti kullanilarak ölçülmesi durumunda, oksikodonunun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglBllKça 2 %75'i ve naloksonun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglîllllîça 2 %75'ini 45 dakikada in vitro salmaktadlB Daha tercihen, bulusa göre farmasötik bilesimler 100 dds'de 37°C'de 0.1 N hidroklorik asitte Avr. Farm. KanatlEKarlStIElna Yöntemi kullanllârak ve 230 nm'de UV tespiti kullanilarak ölçülmesi durumunda, oksikodonunun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglEIllEça 2 %80'i ve naloksonun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglElllEça 2 %80'ini 45 dakikada in vitro salmaktadlEl Daha tercihen mevcut bulusa göre oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, aglîllilîça bir 2:1 oranlEUa içeren bir oral çabuk salIilEfarmasötik bilesim, 100 dds'de 37°C'de 0.1 N hidroklorik asitte Avr. Farm. KanatIElKarlStlîilna Yöntemi kullanilârak ve 230 nm'de UV tespiti kullanllârak ölçülmesi durumunda, oksikodonunun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglîllllîça 2 %80'ini, ve tercihen 2 %90'Iüve daha tercihen 2 %95'ini ve naloksonun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun aglEllllZça 2 %80'ini, ve tercihen 2 %90'IÇlve daha tercihen 2 %95'ini 15 dakikada in vitro salmaktadlü Mevcut bulusa göre oral çabuk salIilIZlfarmasötik bilesimler ara saIIi formülasyonlar- yönelik yaygI bir dozaj formunda saglanabilmektedir. Böylelikle, mevcut bulusa göre oral çabuk salIilEliarmasötik bilesimler bir tablet, bir kapsül, granüller, sferoidler veya küreler gibi çoklu-partiküllüler, veya çözelti, süspansiyon, veya emülsiyon gibi slîllâr gibi katEformda olabilmektedir. Mevcut bulusun oral çabuk saIIilElfarmasötik bilesimlerine yönelik tercih edilen bir dozaj formu bir tablet olmaktadE Mevcut bulusa göre oral çabuk sallllîfarmasötik bilesimlerin üretilmesinde, oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna ek olarak farmasötik teknikte yaygI oldugu üzere farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar kullanllâbilmektedir. Tipik farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar, daglîlEllâr, incelticiler, yaglaylîllâr, aklgkanllgllîgüçlendiriciler, yaplgina önleyici ajanlar, plastiklestiriciler, renklendiriciler, aroma vericiler, baglaylEllâr, pH uyarlaylEllâr ve benzerleri olmaktadß Bu eksipiyanlar (daglflEllâr hariç olmak üzere) yukarlîlh açilZlandiglgibi çabuk sal! in vitro salIi hlîlarIElbüyük ölçüde degistirmeyecekleri sekilde seçilmektedir. Mevcut bulusun farmasötik bilesimlerine yönelik, özellikle mevcut bulusun farmasötik bilesimlerinin bir tablet olarak saglanmasElhalinde en azIan bir Inceltici ve opsiyonel olarak bir daglüEEZfarmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar olarak içermesi tercih edilebilir olmaktadlEl Ayrlîla mevcut bulusun farmasötik bilesimlerine yönelik, özellikle mevcut bulusun farmasötik bilesimlerinin bir tablet olarak saglanmasEhalinde, en azüldan bir daglElEElve opsiyonel olarak bir incelticiyi farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar olarak içermesi tercih edilebilir olmaktadlB Hem bir daglflElJiem de bir inceltici olarak hareket eden eksipiyanlarlBl kullanllîhasEilaveten tercih edilebilmektedir. Örnegin dagiÜEIZItabletin uygulamanIardian, aktif içerik maddeleri oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun emilim için kolayca erisilebilir olacaglîlsekilde kolaylikla dagüâcagIEl temin edecektir. Incelticiler, laktoz monohidrat, laktoz anhidrit gibi Iaktozdan mlglîlnisastasü prejelatinize nisasta gibi nisastadan, mikrokristalin selüloz, glikoz, Manitol, Maltitol, StarLac® (%85 spreyle kurutulmus laktoz %15 mElElnisastasD] sakaroz, kalsiyum hidrojen fosfat veya gibi kalsiyum tuzlarlEUan veya yukar-kilerin bir kombinasyonundan seçilebilmektedir ancak bunlarla sIlEllüilmamaktadlü DaglEEBr, diger/er/'n/'n yan/E79 StarLac® (%85 spreyle kurutulmus laktoz %15 mLîIEl nisastasm kroskarmeloz sodyum gibi kroskarmelozdan, sodyum nisasta glikolat, krospovidon, aljinik asit veya düsük ikame edilmis hidroksipropil selülozdan seçilebilmektedir ancak bunlarla lellElllîlilmamaktadlB Laktoz ve Starlac® ürünü gibi nisastanI bir kombinasyonu, bir dolgu maddesi ve bir dag-I özelliklerini bir araya getirdiginden özellikle tercih edilebilmektedir. Aklgkanllglîgüçlendiriciler ve yaglaylîllâr d/ger/er/'n/'n yanüia yüksek oranda dagilîhlglsilika, talk, magnezyum oksit, magnezyum stearat, sodyum stearil fumarat benzerlerinden seçilebilmektedir ancak bunlarla sIlEllmlmamaktadlE AklEElajanIar ve yaglayEllâr digerlerinin yanlElda yüksek oranda daglmilgl silika, talk, magnezyum oksit, magnezyum stearat, sodyum stearil fumarat vs. içermektedir. Mevcut bulusun farmasötik bilesimlerinin bir tablet olarak saglanmasEldurumunda, tanllanmasElamaclýla bir kozmetik kaplama ile kaplanabilmektedir. Bu tür kaplamalari bulusa göre farmasötik bilesimlerin çabuk salm özellikleri üzerinde hiçbir önemli etkisi olmayacaktlE Tercih edilen bir yapllândIElnada, mevcut bulus, 2.5 ila 160 mg'l[lZloksikodon hidroklorür ve 1.25 mg ila 80 mg'llEl nalokson hidroklorürü aglHllKlça bir 2:1 oranIa (oksikodon hidroklorür:nalokson hidroklorür) içeren oral çabuk salIilElfarmasötik bilesimlerle ilgilidir, burada formülasyon 100 dds'de 37°C'de 0.1 N hidroklorik asitte Avr. Farm. KanatlEKarlStÜria Yöntemi kullanilârak ve 230 nm'de UV tespiti kullanilârak ölçülmesi durumunda, oksikodon hidroklorürün aglHlllZça 2 %90'l31e tercihen 2 %95'ini ve nalokson hidroklorürün aglElllEta 2 dag [ElElIibermektedir ve bir tablet gibi bir katEßorm almaktadlü Tercih edilen baska bir yapilândlElnada, mevcut bulus, 2.5 ila 80 mg'lllZloksikodon hidroklorür ve 1.25 mg ila 40 mg'lllZl nalokson hidroklorürü aglEllüZça bir 2:1 oranIa (oksikodon hidroklorür:nalokson hidroklorür) içeren oral çabuk salIiIElfarmasötik bilesimlerle ilgilidir, burada formülasyon 100 dds'de 37°C'de 0.1 N hidroklorik asitte Avr. Farm. KanatIÜKarlgtlElna Yöntemi kullanllârak ve 230 nm'de UV tespiti kullanüârak ölçülmesi durumunda, oksikodon hidroklorürün aglîllllîça 2 %90'ü/e tercihen z %95'ini ve nalokson hidroklorürün agEHlKga 2 dag [EElîçermektedir ve bir tablet gibi bir katEliorm almaktadlE Tercih edilen baska bir yapllândlîilnada, mevcut bulus, 2.5 ila 40 mg'lllZloksikodon hidroklorür ve 1.25 mg ila 20 mg'llKl nalokson hidroklorürü aglEllllZça bir 2:1 oranIa (oksikodon hidroklorür:nalokson hidroklorür) içeren oral çabuk saIIilElfarmasötik bilesimlerle ilgilidir, burada formülasyon 100 dds'de 37°C'de 0.1 N hidroklorik asitte Avr. Farm. KanatlEKarlStlîilna Yöntemi kullanuârak ve 230 nm'de UV tespiti kullanilârak ölçülmesi durumunda, oksikodon hidroklorürün aglHlltha 2 %90'üie tercihen 2 %95'ini ve nalokson hidroklorürün aglEllEta 2 dag [ElEEIbermektedir ve bir tablet gibi bir katEliorm almaktadlü Tercih edilen baska bir yapllândlülnada, mevcut bulus, 2.5 ila 20 mg'lllgoksikodon hidroklorür ve 1.25 mg ila 10 mg'IlKl nalokson hidroklorürü aglEllHZça bir 2:1 oranIa (oksikodon hidroklorür:nalokson hidroklorür) içeren oral çabuk salIilElfarmasötik bilesimlerle ilgilidir, burada formülasyon 100 dds'de 37°C'de 0.1 N hidroklorik asitte Avr. Farm. KanatlEKarlgtlElna Yöntemi kullanilârak ve 230 nm'de UV tespiti kullanllârak ölçülmesi durumunda, oksikodon hidroklorürün aglElüZta 2 %90'l]/e tercihen 2 %95'ini ve nalokson hidroklorürün aglEllEta 2 dag [ElEülçermektedir ve bir tablet gibi bir katEflorm almaktadlE Yine baska bir tercih edilen bir yapllândlîilnada, mevcut bulus, 2.5 ila 10 mg'llEoksikodon hidroklorür ve 1.25 mg ila 5 mg'llKl nalokson hidroklorürü aglEllllZga bir 221 oran-a (oksikodon hidroklorür:nalokson hidroklorür) içeren oral çabuk salIiIElfarmasötik bilesimlerle ilgilidir, burada formülasyon 100 dds'de 37°C'de 0.1 N hidroklorik asitte Avr. Farm. Kanatllîl Karlgtlîilna Yöntemi kullanHârak ve 230 nm'de UV tespiti kullanllârak ölçülmesi durumunda, oksikodon hidroklorürün aglEIlüZça 2 %90'Ü/e tercihen 2 %95'ini ve nalokson hidroklorürün aglElllKça 2 %90'El/e tercihen z %95'ini 15 dakikada in vitro salmaktadlEI Tercihen bu tür bilesimler bir daglEIElîçermektedir ve bir tablet gibi bir katlîllorm almaktadß 2.5 mg ila 20 mg'llEloksikodon hidroklorüre esdeger oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarIIZl/e 1.25 mg ila 10 mg'lllZl nalokson hidroklorüre esdeger nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarIlj aglHlHZça 2:1 oran-a içeren bulusun oral çabuk salillîfarmasötik bilesimlerinin, sagllEllZl gönüllü insanlarda tek bir doz çallglnasIa uygulanmasülurumunda, bunlar 15 ng.sa/mL ila ng.sa/mL ila 300 ng.sa/mL arallg'lIa, ve daha çok tercihen 30 ng.sa/mL ila 250 ng.sa/mL aral[gllEk1a bir oksikodonun AUCt'sini saglayan tercih edilebilmektedir. Bu tür oral çabuk salIilEl farmasötik bilesimler tercihen oksikodon ve naloksonun hidroklorür tuzlarlüçerebilmektedir. 2.5 mg ila 20 mg'lmoksikodon hidroklorüre esdeger oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarIElve 1.25 mg ila 10 mg'llKl nalokson hidroklorüre esdeger nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir miktarIIZl aglElllEça 2:1 oranIa içeren bulusun oral çabuk saIIilEfarmasötik bilesimlerinin, sagllElD gönüllü insanlarda tek bir doz çallgmaslâtla uygulanmaslîlurumunda, bunlar 1 ng/mL ila 300 ng/mL arallglia, tercihen 2 ng/mL ila 200 ng/mL aral[g]lEUa, daha tercihen 3 ng/mL ila 100 ng/mL arallglIa, ve daha çok tercihen 4 ng/mL ila 75 ng/mL aral[g]EUa ve en çok tercihen 6 ng/mL ila 50 ng/mL araligiia bir oksikodonun Cmaks'Ilîsaglayan tercih edilebilmektedir. Bu tür oral çabuk salIiIlZfarmasötik bilesimler tercihen oksikodon ve naloksonun hidroklorür tuzlarßlEterebilmektedir. Mevcut bulusun yapllândlîilnalarüayrlîa oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, bagIislZl istem 1'e göre içeren oral çabuk salIilEfarmasötik bilesim ile ilgilidir ve burada farmasötik bilesim, depolamanI altIan farmasötik bilesimleri baskllânmg kosullara tabi tutmadan önce oldugu gibi büyük ölçüde aynElsalIi h_ sahip farmasötik aktif ajanlarEl baskllânmlglkosullar altIa salmaktadE Mevcut bulusun diger yapllândlülnalarüyrü oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, baglislîl istem 1'e göre içeren oral çabuk salIilEfarmasötik bilesim ile ilgilidir ve burada farmasötik bilesim depolanmanIardIan basküânmlglkosullar aItIda oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve/veya nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna iliskin toplam maddelerin °/o3.0'Ian daha az sahiptir. Mevcut bulusun baglamIdaki baskllânmlgl kosullar altIaki depolama, farmasötik bilesimin uzatllîhgl süreler için arttülüilgl slîakllgla ve/veya bagllîineme (RH) tabi oldugu anlam. gelmektedir. Örnek olarak, tipik basküânmlg kosullar en azlîidan bir, iki, Üç, dört, bes, altü dokuz veya on iki ay boyunca 25°C'de ve %60 RH'de depolamaya atlffla bulunmaktadlEl Diger baskllânmEI kosullar en ainan bir, iki, üç, dört veya bes ay boyunca 40°C'de %75 RH'de depolamaya atllîlia bulunmaktadlü Bu tür baskllânmlgl depolama kosullarElfarmasötik bilesimin, genellikle hastalar. evinde oldugu gibi uzun süreli depolama kosullar. yönelik güvenligine ve etkinligine negatif etkileri olmaks- yeterli bir raf ömrüne sahip olup olmadlgiII tespit edilmesi için kullanllînaktadE Bu tür negatif etkiler, bilesimlerin etkinliginin aktiflerin farklElmiktarlarII uygulama sonrasIa sallEl'nasIan kaynakIEbIarak etkilenecegi sekilde zaman içinde in-vitro salIi h-I degismesini içerebilmektedir. Benzer olarak, negatif etkiler ayrlEla fonksiyonel aktif ajanlEl bütün miktarian düsmüs veya toksik yan ürünlerin formasyonuna yol açan farmasötik olarak aktif ajanlar. bozunmaletlan ortaya çllîabilmektedir. degisimlerin, baskllânmßl kosullar aItIa depolanmasi. ardIan gözlemlenirse, bu durum stabilete sorunlarII göstergesi olabilmektedir. Bu tür degisimlerin gözlemlenmemesi durumunda, bu durum tam tersi farmasötik bilesimlerin depolama aç-a stabil oldugu anlam. gelmektedir. bilesime yönelik in vitro sal! h-I bir referans bilesimiyle karsllâst-[gllîduruma atilla bulunmaktadE Referans bilesimi, baskliânmgkosullara tabi tutulmamgbir özdes farmasötik bilesimdir. Basküânmlgl kosullara tabi tutulan bilesimin In vitro saIIi profilinin, referans bilesiminin in vitro salIi profilinden yaklas[El %20'den daha fazla, tercihen %15'ten daha fazla daha tercihen %10'dan daha fazla, ve daha da tercihen %S'ten daha fazla sapmamasEl durumunda, in-vitro salIi h-I büyük ölçüde aynßldugu kabul edilmektedir. ajanlarI kimyasal reaksiyonlarldan dogan maddelere atiflia bulunmaktadE Bunlar örnegin nalokson-n-oksit ve benzerini içermektedir. Stabiletiyi degerlendirmek amaclýla, bir farmasötik bilesim yukarlîlh bahsedilen baskllânmlgl kosullara tabi tutulabilmektedir ve oksikodon ve/veya naloksona iliskin maddeler saptanabilmektedir. SonrasIa baskllânmlgl kosullara tabi olmamg bir özdes farmasötik bilesime yönelik oksikodon ve/veya naloksona iliskin maddelerin miktarßaptanabilmektedir. Bu bilesim bir referans bilesimi olarak kabul edilmektedir. "Oksikodona iliskin maddeler"in ve Maddelerin kimligi aynßnalizi bilinen saf referans maddelerle yaparak saptanabilmektedir. Bir farmasötik bilesim, bilesimin baskllânmlgl kosullara tabi tutulmasi. ardlEtlan, bilesimde mevcut olan hidromorfon veya nalokson miktarüla karsllâst-mgla yaklasllZJ %3'ten daha fazla, tercihen yaklasllZI %2'den daha fazla, daha tercihen %l'den daha fazla ve daha da tercihen yaklasilîl %0.5'ten daha fazla oksikodon ve/veya naloksona Iliskin maddelere sahip olmamasülurumunda, stabil olarak kabul edilecektir. Baskllânmlgl kosullar altIda depolanma ardlîidan büyük ölçüde aynlZisall h_ sahip olan ve/veya baskliânmlgl kosullar altlEUa depolanmanI ardlEUan %3'ten daha az oksikodon ve naloksona iliskin maddelere sahip olan bilesimlerin özellikleri aynElzamanda daha önce bahsedilmis olan yapllândlîrlnalar ile ilgilidir. Bulusa göre katlîllormda, örnegin bir tablet formunda saglanan farmasötik bilesimler örnegin asaglîlhki adllarüberen bir yöntemle üretilebilmektedir: a) Oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ikisini de uygun bir partikül boyutuna, bir incelticiye ve opsiyonel olarak bir dagßElýb harmanlanmasü b) Opsiyonel olarak söz konusu harman yaglanmasEl c) Söz konusu harmanI bir tablet elde etmek için dogrudan leIStEIBiasEl Bulusa göre katEllormda, örnegin bir tablet formunda saglanan farmasötik bilesimler örnegin asag-ki adIiIarEIçeren bir yöntemle üretilebilmektedir: a) Oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ikisini de uygun bir partikül boyutuna, bir daglElElýla ve opsiyonel olarak bir incelticiye harmanlanmasEl b) Opsiyonel olarak söz konusu harman yaglanmaslîl c) Söz konusu harmanI bir tablet elde etmek için dogrudan sllagtEllIhasü Gerekli görülmesi halinde, yukarIki proses iri parçalarlîlolmayan bilesenlerin homojen harmanlanmasIEllemîn etmek için çesitli durumlarda adilarEllaramayEIçerebilmektedir. Tercihen, tüm eksipiyanlar, ve ayrlEla opsiyonel olarak aktif ajanlar aynlZIboyut aral[gll:l içerisinde olmaktadE Tipik bir boyut arallglülaklasllîl 100 um ila yaklaslEI300 um olacaktlEl Bu tür bir prosedürler elde edilen tabletlerin, hlîllîla daglgü/e örnegin yukari belirtilen Avr. Farm. ile ölçülmesi halinde Oksikodon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun 2 %90'l:lve tercihen 2 %95'i ve nalokson veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun 2 %90'l:|ve tercihen 2 %95'ini 15 dk'da in vitro saldlglEkesfedilmistir. Örnek 4'ten görülebilecegi gibi, bu tür bir prosedüre göre üretilen tabletler depolama açian stabildir, bu baskllânmE kosullar aItIan uzatllüilgl depolama ardIdan in vitro sali hareketlerini büyük ölçüde degistirmedikleri anlam. gelmektedir. Yukarlâb açlKIand[g]l]_l;ibi ve yukarlflb imal edildigi gibi çabuk sal! farmasötik bilesimler, agrlÇI özellikle ortadan siddetliye (kronik) agrEl çeken hastalar. titre edilmesine yönelik kullanllâbilmektedir. Bu tür formülasyonlar ayrlEla agrüözellikle ortadan siddetliye (kronik) agrmeken hastalarda ani agrII tedavi edilmesine yönelik kullanilâbilmektedir. HastalarI titre edilmesi ve hastalardaki ani agrllârl tedavi edilmesi için oral çabuk sallllZl farmasötik bilesimlerin kullanilBiasÇl çabuk sal! özelliklerinin bir sonucu olarak hastalar konstipasyon ve idrar retansiyonu gibi tipik opioidle endüklenen yan etkilerden muzdarip olmaks- hastalarda hlîlElîJir agrlîgiiderilmesini temin edecektir. Bulus bazßpesifik örneklere göre asaglEIJa açlEIanacaktB ÖRNEKLER Örnek 1: Oksikodon hidroklorür ve nalokson hidroklorür içeren çabuk salIilEfarmasötik bilesimlerin preparasyonu. hidroklorür /5 mg nalokson hidroklorür (IR-OXN10/5), 5 mg Oksikodon hidroklorür /2.5 mg nalokson hidroklorür (IR-OXN5/2.5) ve 2.5 mg Oksikodon hidroklorür/1.25 mg nalokson hidroklorür (IR-OXN2.5/1.25) içeren çabuk salIiIEfarmasötik bilesimler asaglEIh açllZlandEglEl gibi imal edilmektedir. BunlarI bilesimi Tablo 1'de detayland lEllBiaktadE Tablo 1: IR-OXN Tabletlerin kantitatif bilesimi YapthslZI mgltablet mg/tablet mg/tablet mg/tablet Tablet nüvesi Aktif yaglüslarü hidroklorür maddesi anhidritl esdegeri dihidrat2 maddesi anhidrit2 esdegeri Diger Yaplüislarlîl içeren StarLac ® selüloz Film kaplama sartnamesi sartnamesi sartnamesi sartnamesi Saflastlîllüîlîsu* - - - - Çözücü Avr. Farm. 1tahlile dayanarak hesaplanmlgl 2tahlile ve nem içerigine dayanarak hesaplanmigl *isleme esnasIa buharlastIEiIIhEI °kantitatif bilesim bk Tablolar 2-5 Tablo 2 IR-OXN2.5/1.25 için Film KaplamanI Kantitatif Bilesimi Opadry II Pembe 85F34131 °/o (aglHEli cinsinden) Standarta Referans Polivinil alkol klgi'nen hidrolize edilmis 40.0 Avr. Farm. Titanyum dioksit (El71) 23.88 Avr. Farm. Talk 14.80 Avr. Farm. Tablo 3 IR-OXN5/2.5 için Film KaplamanI Kantitatif Bilesimi Opadry II Kahverengi 85F36609 °/o (ag El [B cinsinden) Standarta Referans Polivinil alkol klîlnen hidrolize edilmis 40.0 Avr. Farm. Titanyum dioksit (E171) 15.11 Avr. Farm. Talk 14.80 Avr. Farm. Tablo 4 IR-OXNiO/S için Film KaplamanI Kantitatif Bilesimi Opadry 11 Yesil 85F21814 Standarta Referans Polivinil alkol klîinen hidrolize edilmis 40.0 Avr. Farm. Titanyum dioksit (E171) 12.57 Avr. Farm. Makrogol 3350 20.2 Avr. Farm. Talk 14.8 Avr. Farm. Tablo 5: IR-OXNZO/IO için Film KaplamanI Kantitatif Bilesimi Opadry II SarE85F32648 % (agElüi cinsinden) Standarta Referans Polivinil alkol klîl'nen hidrolize edilmis 40.0 Avr. Farm. Titanyum dioksit (E171) 8.00 Avr. Farm. Makrogol 3350 20.2 Avr. Farm. Talk 14.8 Avr. Farm. Tablo 1 ila 5'in yapttâslarESekil 1'in akgsemaslda gösterildigi gibi islenmistir. Detayllîrblarak, mikrokristalin selüloz, kroskarmelloz sodyum ve aktif içerik maddeleri herhangi bir y[g]Il:lç[Elarmak için bir 500 um elekten geçirilmistir, StarLac® ile harmanlaylîlýla eklenmistir ve homojen bir harmana ulasllâna kadar harmanlanmlgtlEl StarLac®" elekten geçirilmesi serbest aklslmldugundan gerekli olmamßtß YaglayELîlsodyum stearil fumarat, bir 500 iJm elekteri geçirilmistir, harmana eklenmistir ve ilaveten harmanlanmlgtß Harman sonrasIa tabletlere dogrudan leIStlElnayla lelgtlBlBqlStlEI Kabul edilebilir harman homojenligini temin etmek için, nalokson hidroklorürün bir frezelenmis gradüoksikodon hidroklorür ve diger eksipiyanlara karsilâstlElâbilir bir partikül boyut aralgüalde etmek için degerlendirilmistir. Renklendirilmis, kozmetik bir film kaplama, ürünün farklüdereceleri araleUaki farkIUJEEI saglamak için uygulanmlstlEI Film kaplamanI kosullarEIuygun estetik nitelikte kaplanmigl tabletleri daimi olarak üretmek için optimize edilmistir. Farm. KanatlEKarIStlElna testi ile test edilmistir. Tüm durumlarda, 15 dk'da %95'ten fazla oksikodon hidroklorür ve nalokson hidroklorür sallEinlStlEl sujelerdeki doz orantlHHgJIlZRarsllâstlIiinak için tek doz arastHnasEl 1.Amag: oksikodon ve naloksonun (veya bunlari yerini tutan nalokson-3-glukuronid) doz orantlUIJIjIElEl degerlendirmek olmustur. 2.Test popülasyonu: 18 sujenin arastlîilnayütamamlamasüve geçerli farmakokinetik veri saglamasüamacüla arastlîilna medikasyonunu almasElçin toplam 21 sagllElElyetiskin, erkek ve kadI sujelerin rastgele seçilmesi planlanmiStB 21 sujenin toplamüésasen kaylüedilip rastgele seçilmistir ve suje arastünaylîliamamlamlgtm Dâhi/ Ed//me Kriter!' ArastIHnaya dâhil edilecek sujeler asag-ki kriterlerin hepsini karsllâmlg olan sujeler olmustur: 1. Bu sayllârmla içine alacak sekilde 18 ila 55 yaslarIa erkek ve kad sujeler. 2. Cinsel olarak aktif olan veya arastlElna esnasIda cinsel olarak aktif hale gelen kadI sujeler arastlîilna boyunca oldukça yüksek oranda etkili kontrasepsiyon yöntemlerini kullanmayEkabul etmek zorunda kalmlStlEi Oldukça yüksek oranda etkili dogum kontrol yöntemi, sürekli ve dogru olarak kullan.lglüda, düsük bir hata oranlýla sonuçlanan (baska bir ifadeyle yIa %l'den daha az) örnegin sterilizasyon, implantlar, enjektabllar, kombine oral kontraseptifler, bazErahim içi aparatlarEl/e vasektomi yaptlîilng partner olarak belirlenmistir. 3. Bir yIan daha az postmenopozal olan kadI sujeler negatif serum hamilelik testi yaptlElnasEle emzirmemsi gerekmekteydi. 4. 1 y[l1]IZl postmenopozal olan ve yükseltilmis serum yumurtalllîluyarlîllormon (FSH) almßlolan veya hormon replasman tedavisi (HRT) ile tedavi edilmis kad sujeler. . Erkek sujeler arastlElna boyunca ve arastlEinanI tamamlanmasi. ardIan 30 gün boyunca partnerleriyle kontrasepsiyon kullanmaylZlkabul etmek zorunda kalmlgtliîl ve partnerlerinin bu süre esnasIda hamile kalmasüzlurumunda ArastlElnaclýEbilgilendirmeyi kabul etmistir. 7. Tibbi geçmis, fiziksel muayene, yasamsal bulgular, laboratuar testleri ve elektrokardiyogram (ECG) ile saptandlgllîl üzere saglllZlElve dikkate deger anormal bulgulardan muaf olmak. 8. Arastlüna boyunca saglanan tüm yiyecekleri yemeyi kabul etmek. 9. Sujenin birinci basamak doktoru önceki 12 içerisinde sujenin tIi geçmisinde bir klinik arastlElnaya kayiEolmalarlElßngelleyen hiçbir sey olmadlgliîllîrbnaylamlgtlü Dlgama Kriter/ Arastlîünadan dlglanacak sujeler asaglölaki kriterlerin herhangi birini karsllâmlgl olan sujeler olmustur: 1. Herhangi bir ilaç veya alkol baglillllglügeçmisi. 2. Ilaç emilimi, dagEIIIÇI metabolizma veya ekskresyon ile çaklgbbilecek herhangi bir hastalllgl 3. Önceki 30 günde opioid veya opioid antagonist içeren medikasyon kullanllîl 4. Etyolojisinden baglslîlolarak herhangi bir lelbulantEleya kusma geçmisi. . Herhangi bir nöbet veya semptomatik kafa travmaslîgieçmisi. 6. Bu arastlîilnanl baslangEldozu öncesinde 90 gün içerisinde bir klinik ilaç arastlElnaleb 7. Bu arastlElnaya girme öncesindeki 4 hafta içinde herhangi bir dikkate deger hastallKl 8. Baslangiç] dozu öncesindeki 7 gün boyunca veya bu arastEma süresi boyunca vitaminler, bitkisel ve/veya mineral takviye edicilerin de dahil oldugu herhangi bir medikasyonunun kullanIilIadevam eden HRT veya kontraseptiflerin kullanIilIliiariç). 9. Önceki 8 saat boyunca ve arastlîilna ilacElJygulamasIEtakip eden 4 saat boyunca yemekten uzak durmayEl/e her bir konfineman esnasIEUa kafein veya ksantin içeren içeceklerden tamamen uzak durmaylîeddetme. . KadIar için 14 birim/hafta ve erkekler için 21 birim/haftaya esdeger olan haftallEl alkol aIIiII asllB1asü 11. Arastlîma ilaclZluygulamasII öncesindeki 48 saat içerisinde alkollü içeceklerin tüketimi, ve arastlEilna ilacljliygulamasII ardIian en ainan 48 saat boyunca alkolden uzak durmayüleddetme. 12. Arastlîilna ilacElJygulamasII 45 günü içerisinde sigara içme geçmisi ve arastülna esnasIa sigaradan uzak durmaylîeddetme. 13. Arastlüna ilacEilJygulamasII öncesindeki 30 gün içerisinde veya protokol tarafIdan gerekli olanlar haricinde arastlîilna sßslütla herhangi bir zamanda bagElanan kari veya kan ürünleri. 14. Idrar ilaç taramasÇlalkoI testi, hepatit b yüzey antijeni (HBsAg), hepatit C antikor, veya insan baglglKllKlyetmezligi virüsü (HIV) testlerinde pozitif sonuçlar. . Oksikodon, nalokson, naltrekson veya ilgili bilesiklere bilinen hassasiyet. 16. Birinci basamak doktorlarII bilgilendirilmesine Izin vermeyi reddetme. Suje popülasyonunun demografi verileri Tablo 6'da gösterilmektedir. Arastlîilna popülasyonu 31 yas ortalamasi sahip (arallla 21 ila 53 yas) 14 erkek ve yedi kadI sujeden olusmaktaydlZlYirmi suje Kafkasyalljlre bir suje siyah IEktan olmustur. Tablo 6 -Demografi ve Referans Degeri Karakteristiklerinin Özeti: Güvenlik Popülasyonu Demografik Istatistik KadI (N=7) Erkek (N=14) Toplam (N=21) Yas (ylilinsinden) n 7 14 21 Medyan 25 26.5 26 Digerleri 0 O 0 Cinsiyet n(%) KadlEl 7 (%333) AglElllEl(kg) n 7 14 21 Medyan 61 83.5 76 Boy (cm) n 7 14 21 Medyan 22.9 26.7 25.4 3. ArastlElna Tasarim ArastlElna saglllZlElarkek ve kadlEl sujelerde tek bir arastüna merkezinde yürütülen bir açllZl uçlu, tek doz, 4-tedavi, 4-dönem, randomize çapraz arastlElnaydElHer bir suje 2.5/1.25 mg, Sujeler dört tedavinin her birini, rastgele daglmîii plan. (RAS) göre, her bir doz arasIa en azIan 7-günlük bir arlEUlîilna süresi ile almlSIE Sujeler Arastlîilna Dönemi 1'in birinci dozaj gününden 21 gün içerisinde bir tarama ziyaretine katllîhlgtlü Sonrasüda seçilebilir sujeler her bir arastlîüna dönemindeki dozajlEl öncesindeki günde arastlElna birimine giris yapmlStlÜ Sujelere ertesi gün bir açllEl durumunda uygun arastlElna ilacmygulanmlgtlü Farmakokinetik kan örnekleri her bir arastlîma döneminde arastlîrlna ilacII uygulanmasII ardlEtlan 36 saat sonraleUa allEtnlgtIEl ve sujeler 36-saatlik kan numunesinin ardlEdan taburcu edilmistir. Her bir arastlüna döneminde, yasamsal bulgular (nablî) kan baletEl/e solunum hlZDZl doz slîaklllîldoz öncesinde ve doz sonrasIa 24 ve 36 saatte gözlemlenmistir. ArastIElna boyunca olumsuz olaylar kaydedilmistir. Sujeler arastiElnanI tamamlanmaslZlblBkllBîasEdurumunda arastlîma medikasyonunun son dozundan sonra 7 ila 10 gün sonrasIa bir arastlElna sonrasEl ziyarete katEIJEi saglam ElardB Arastlüna tasarlißekil 2'de ortaya konulmustur. Sekil 2'deki klîlaltmalar asag-ki gibidir: R = Randomizasyon P1, P2, P3, P4 = Dönemler 1-4'ün her biri, doz sonrasEBö saate kadar kan numunesi ve güvenlik degerlendirmelerinin takip ettigi bir RAS'a göre arastlElna ilacII bir tek dozundan olusmustur. Her bir arastlîrlna döneminde arastlülna ilacII dozlarElarasIa minimum bir 7-günlük arIlEIna süresi olmustur. PS med = arastlÜnanI tamamlanmas%üküîhasüdurumunda arastlEna ilacII son dozundan 7-10 gün sonraki arastlElna sonrasmedikal VI ila V6 = ziyaretler 4.Farmakokinetik numune toplama: 1, 8, 15 ve 22'inci günlerin baslang-a, seri kan toplama (her biri 6 mL) asaglöhki zamanlarda elde edilmistir: Nominal kan numunesi sürelerinden kabul edilebilir zaman aral@B:5 dakikadE YaklaslEI olarak farmakokinetik ölçümler için her bir sujeden allEl'nlgtE Tedavi oral olarak, bir açlllZldurumunda, asaglki gibi uygulanmlgtlE A: Bir IR OXN tablet 2.5/1.25 mg B: Bir IR OXN tablet 5/2.5 mg C: Bir IR OXN tablet 10/5 mg D: Bir IR OXN tablet 20/10 mg Naltrekson HCI, opioide bagllîhlumsuz olaylarüizaltmak için oral olarak tüm tedaviler ile (A ila D) uygulanmlgtlü Naltrekson HCl tablet 50 mg (Nalorex® tabletler, Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd). Bir naltrekson tablet her bir arastlElna döneminde arastlElna ilacEI dozajlEb göre -13 sa, -1 sa, ve +11 sa'da uygulanmlStE Asag-ki farmakokinetik parametreler oksikodon, noroksikodon, oksimorfon, noroksimorfon, nalokson, 6ß-nal0ksol, nalokson-3-glukur0nid ve 6ß-naloksol-3-gIukuronidin plazma konsantrasyonlarIan hesaplanmlgtEi - Ölçülebilir son konsantrasyona (AUCt) dozaj zamanlEldan ölçülen plazma konsantrasyon- zaman egrisi altütlaki alan . Dozaj zamanEl/e tahmini sonsuzluktan (AUCInf) ölçülen plazma konsantrasyon-zaman egrisi altIaki alan - Gözlemlenen maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) . Gözlemlenen maksimum plazma konsantrasyonu zamanEGtmaks) - Terminal faz hlîßabiti (LambdaZ) - Terminal faz yarEömrü (tl/ZZ) Oksikodon, noroksikodon, oksimorfon, noroksimorfon ve nalokson-3-glukur0nid için AUC degerleri ng.sa/mL cinsinden, ve Cmaks degerleri ng/mL cinsinden bildirilmistir. Nalokson, 6ß-naloksol ve 6ß-nal0ksol-3-glukuronid için, AUC degerleri pg.sa/mL cinsinden, ve Cmaks degerleri pg/mL cinsinden bildirilmistir. AUCt degerleri dogrusal trapezoid yöntem kullanllârak hesaplanmlStlÜ Mümkün oldugu durumda, LambdaZ'I degeri, terminal kilit-dogrusal fazlEUa olacak sekilde saptanan noktalar kullanilârak biçilecektir. t1/22, In 2 ila LambdaZ oranIan saptanmaktadlEl Ölçülen son nokta ve sonsuzluk arasIaki plazma konsantrasyon-zaman egrisi altIaki alanlar, gözlemlenen nihai plazma konsantrasyonu (Cson) ila LambdaZ oranIan hesaplanmlgtlü Bu sonraleUa AUCINF'yi vermesi için AUCt'ye eklenmistir. Tüm farmakokinetik hesaplamalar WinNonIin Enterprise Edisyonu, versiyon 4.1. kullanilârak gerçeklestirilmistir. Özellikle düsük dozlarda, naloksonun plazma konsantrasyonlarüslEIIEerecede düsük olmustur ve tam bir farmakokinetik karakterizasyon mümkün olmamlSIIEl Asag-ki sonuçlar ve tartlglnalar bölümünde, nalokson-3-glukur0nidin birincil metaboliti üzerinde daha çok durulmustur. OXN tabletlerinden oksikodon ve naloksonun (veya bunlari yerini tutan nalokson-3- glukuronidin) doz orantlIMglElßaptamak olmustur. Doz ayarlElgöreIi sistemik biyoyararlannlar AUCt ve, mümkün oldugu durumda AUCINF degerlerinin oranlarIan hesaplanmlgtlîl Oksikodon, nalokson ve bunlar. metabolitlerine yönelik aranan karsllâstlîiinalar asag-ki gibi olmustur: ° OXN IR tablet 5/2.5 mg'a karsElDXN IR tablet 2.5/1.25 rng - OXN IR tablet 10/5 mg'a karsECDXN IR tablet 2.5/1.25 mg - OXN IR tablet 20/10 mg'a karsEDXN IR tablet 2.5/1.25 mg Gözlemlenen maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve Cmaks'I meydana geldigi zamanlar (tmaks) bildirilen plazma konsantrasyon-zaman verisinden dogrudan elde edilmistir. Doz ayarllîl Cmaks oranlarü yukar- aç[Elanan karsilâstmnalar yapilârak hesaplanmlgtß 7.Sonuçlar: Oksikodon, nalokson ve nalokson-3-glukuronidin farmakokinetik parametrelerine yönelik sonuçlar analiz edilmis 21 suje için süsMa Sekiller 3 ila 5'te gösterilmektedir. Oksikodon Oksikodon için özet Istatistikler Tablo 7'de gösterilmektedir. Tablo 7 - Oksikodon Farmokokinetik Parametreler için Özet Istatistikler PK Istatistikler Arastlîh'ia Tedavisi Parametreleri (ng.sa/mL) Ortalama Ortalama AUCINF n 21 20 18 20 (ng.sa/mL) Ortalama Ortalama Cmaks n 21 20 20 20 Ortalama Ortalama tmaks (sa) n 21 20 20 20 Medyan 1 1 0.75 1 tl/ZZ (sa) n 21 20 18 20 LambdaZ n 21 20 18 20 Benzer degerler tüm IR OXN tablet dereceleri için tmaks ve t1/ZZ parametrelerine yönelik kaydedilmistir. içerisine düsen karsüâstlüna oranlarII her biri için %90 oranIa güven arallgiEile oksikodona bak"an saglamlgtlEl Oksikodon farmakokinetik parametrelerin istatistiksel analizinin sonucu Tablo 8'de gösterilmistir. Tablo 8 -Oksikodon Farmakokinetik için Tedavilerin Dozla 0rant[[ll]lgII Istatistiksel Analizi Parametreler Tedavi karsEBistlIl'n Test / Refa AUCINF Test/ Refa Test] Refa /2.5'e karsi] 2.5/1.25 /5'e karslj 2.5/1.25 /10'a karsl] 2.5/1.25 100.6 93.4, 103.2 95.5, 106.0 94.0, 103.9 87.6, 104.0 87.7, 104.1 92.4, 109.7 CI = güven arallIg'llZl a Karlgllzletki dogrusal modelinden deger biçme. OranlarI tahminleri olan dogrusal ölçege dayanan log ölçegi tahminlerini dönüstürerek hesaplanan dogal log parametre tahminleri b log ölçegindeki güven arallglüll oran ölçegine dönüstürülmesiyle elde edilen %90 güven aralllîlarü Oranlar doz ayarlIlE Na/okson-3-g/ukur0nid Nalokson-3-glukuronidin farmakokinetik parametreleri nalokson için bir yerine koyulan madde olarak analiz edilmistir. Nalokson-3-glukur0nid için özet Istatistikler Tablo 9'da gösterilmektedir. Tablo 9 - Nalokson-3-glukuronid Farmakokinetik Parametreler için Özet Istatistikler Parametreleri Istatistikler Arastlîhia Tedavisi (ng.sa/mL) AUCINF (ng.sa/mL) Geometrik Ortalama Geometrik SE Üst alma Ortalama Geometrik Ortalama Geometrik SE 162.5 160.6 169.7 321.9 319.6 336.4 tmaks (h) LambdaZ (h'l) Üst alma Ortalama Geometrik Ortalama Geometrik SE Üst alma Ortalama Medyan Ortalama LS Ortalama Ortalama LS Ortalama 21.10 1.096 21.12 025,075 .04 1.246 46.27 1.082 46.51 0.25, 1 1.586 167.8 89.11 1.086 87.46 025,25 11.51 2.215 12.09 322.6 177.24 1.100 175.98 0.25, 3 .68 3.695 .72 Benzer degerler tüm tmaks'a yönelik IR OXN tablet dereceleri için kaydedilmistir. Ortalama derecesi için 15.68 saat araslBUa olmustur. içerisine düsen karsllâstlîrlna oranlarII her biri için %90 oran-a güven aralEgJEile, %131.9 aral[gil:lhariç tutulacak sekilde nalokson-3-glukuronidin IR OXN tablet 2.5/1.25 mg'in bir esdeger doz ayarlübiyoyararlanlü AUCt, AUCINF ve Cmaks bakIiIan saglamlgtß Nalokson-3-glukuronidin farmakokinetik parametrelerin istatistiksel analizinin sonucu Tablo 'da gösterilmistir. Tablo 10 - Nalokson-3- glukuronid için Tedavilerin Dozla OrantiIII]li]lgIn Istatistiksel Analizi Farmakokinetik Parametreler Tedavi karsmistlîi'rialarlîl Test / Ret"a AUCINF Test] Refa Test I Refa OXNIR10/5'e karsECDXN 104.0 94.7, 112.8 95.3, 113.5 106.2 103.2 110.1 103.5 92.0, 131.9 86.5, 124.0 CI = güven arallgilZl a Karlglkletki dogrusal modelinden deger biçme. OranlarEl tahminleri olan dogrusal ölçege dayanan log ölçegi tahminlerini dönüstürerek hesaplanan dogal log parametre tahminleri. b log ölçegindeki güven aralEglII oran ölçegine dönüstürülmesiyle elde edilen %90 güven arallElarEI Oranlar d02 ayarlllü 8. Sonuçlar: Doza ayarlEbiyoesdegerlige oksikodon ve nalokson-3-glukuronidin ana analitleri için IR OXN tablet 2.5/ 1.25 mg'e göre OXN IR tablet derecelerinin her biri için ulasilîhlgtlîl Doz orantHJDgü 2.5/1.25 mg ila 20/10 mg arallglIaki IR OXN tablet dereceleri için onaylanmlgtß Naloksonun plazma konsantrasyonlarÇlözellikle daha düsük dozlarda, önceki arastIElnalarI sonuçlarIElonaylayacak ve yerine geçen nalokson-3-glukuronidin analizini destekleyecek sekilde aslEllîlerecede düsük olmustur. Örnek 3: SagllEllîlsujelerde IR-OXN 20/10 tabletlerin oksikodon/nalokson uzatllîhlg salIilEl tablet 20/10 mg (Targin®) ile biyoyararlanIiIlearsliâstEin tek doz arastlElnasD 1.Amaç: Bu arastlûnanl amaçlarü bir açllE durumunda sagllEIlZl sujelere uygulandlgllîiha farmakokinetikleri, OXN IR tablet 20/10 mg, OXN PR tablet 20/10 mg'I ve oksikodon IR kapsül 20 mg'I biyoyararlanIiEle güvenligini degerlendirmek olmustur. 2.Test popülasyonu: 18 sujenin arastiîilnaylîltamamlamaslîlve geçerli farmakokinetik veri saglamasElamacEla arastlîilna medikasyonunu almasElçin toplam 21 sagllElEyetiskin, erkek ve kadI sujelerin rastgele seçilmesi planlanmlStIB 22 sujenin toplamßsasen kayltîledilip rastgele seçilmistir ve 21 suje arastlElnayEtamamlamlgtlE Bir suje arastlElna medikasyonunun (baska bir ifadeyle OXN veya oksikodon) uygulanmasEöncesinde blükmlgtlü Dâhi'/ Ed//me Kriter/ ArastlElnaya dâhil edilecek sujeler asag-ki kriterlerin hepsini karsüâmlgl olan sujeler olmustur: 1. Bu sayilârlIdla içine alacak sekilde 18 ila 55 yaslarIia erkek ve kad süjeler. 2. Cinsel olarak aktif olan veya arastlElna esnasIda cinsel olarak aktif hale gelen kadI sujeler arastlElna boyunca oldukça yüksek oranda etkili kontrasepsiyon yöntemlerini kullanmayEkabul etmek zorunda kalmlgtlü Oldukça yüksek oranda etkili dogum kontrol yöntemi, sürekli ve dogru olarak kullanIlglIda, düsük bir hata oranlýla sonuçlanan (baska bir ifadeyle yIa %l'den daha az) örnegin sterilizasyon, Implantlar, enjektabllar, kombine oral kontraseptifler, bazErahim içi aparatlarEl/e vasektomi yaptlElnlSl partner olarak belirlenmistir. 3. Bir yIan daha az postmenopozal olan kadlEl sujeler negatif serum hamilelik testi yaptlElnasüle emzirmemsi gerekmekteydi. 4. 1 yUJIlZl postmenopozal olan ve yükseltilmis serum yumurtalllZluyarlEElhormon (FSH) almlSlolan veya hormon replasman tedavisi (HRT) ile tedavi edilmis kadI sujeler. 6. Tibbi geçmis, fiziksel muayene, yasamsal bulgular, laboratuar testleri ve elektrokardiyogram (ECG) ile saptandfglü üzere saglllZlElve dikkate deger anormal bulgulardan muaf olmak. 7. Arastülna boyunca saglanan tüm yiyecekleri yemeyi kabul etmek. 8. Sujenin birinci basamak doktoru, 12 ay öncesinden sujenin klinik arastlElnalarda yer almak için uygun oldugunu onaylamlStlEl Dgama Kriteri' ArastlElnadan dlglanacak sujeler asaglühki kriterlerin herhangi birini karsilâmlsl olan sujeler olmustur: 1. Herhangi bir ilaç veya alkol bagnliligilîglieçmisi. 2. Ilaç emilimi, dagililîliü metabolizma veya ekskresyon ile çaklgabilecek herhangi bir hastalllZl 3. Önceki 30 günde opioid veya opioid antagonist içeren medikasyon kullanIiEl 4. Etyolojisinden baglislîlolarak herhangi bir silZlbulantüleya kusma geçmisi. . Herhangi bir nöbet veya semptomatik kafa travmaslîlieçmisi. 6. Bu arastlîilnanl baslanglgldozu öncesinde 90 gün içerisinde bir klinik ilaç arastlElnasI katl1]1îh. 7. Bu arastlîilnaya girme öncesindeki 4 hafta içinde herhangi bir dikkate deger hastalIJZl 8. Baslanglgldozu öncesinde 7 gün boyunca veya bu arastEma süresi boyunca vitaminler, bitkisel ve/veya mineral takviye edicilerin de dahil oldugu herhangi bir medikasyonunun kullanllîddevam eden HRT veya kontraseptiflerin kullanIiElliariç). 9. Önceki 8 saat boyunca ve arastlElna ilacEüygulamasIthakip eden 4 saat boyunca yemekten uzak durmayEl/e her bir konfineman esnasIda kafein veya ksantin içeren içeceklerden tamamen uzak durmayüeddetme. . KadIar için 14 birim/hafta ve erkekler için 21 birim/haftaya esdeger olan haftalllZl alkol alIiII asUBiasD 11. Arastlüna ilacEluygulamasII öncesindeki 48 saat içerisinde alkollü içeceklerin tüketimi, ve arastlElria ilacüliygulamasII ardIdan en azIan 48 saat boyunca alkolden uzak durmayüleddetme. 12. ArastlElna ilacElJygulamasII 45 günü içerisinde sigara içme geçmisi ve arastlElna esnasIa sigaradan uzak durmaylîleddetme. 13. Arastlîrlna ilacEluygulamasII öncesindeki 30 gün içerisinde veya bu protokol tarafIan gerekli olanlar haricinde arastlElna sirâsia herhangi bir zamanda bagISlanan kan veya kan ürünleri. 14. Idrar ilaç taramasüalkol testi, hepatit B yüzey antijeni (HBsAg), hepatit C antikor, veya insan baglgßllîlyetmezligi virüsü (HIV) testlerinde pozitif sonuçlar. . Oksikodon, nalokson, naltrekson veya ilgili bilesiklere bilinen hassasiyet. 16. Birinci basamak doktorlarII bilgilendirilmesine izin vermeyi reddetme. Suje popülasyonunun demografi verileri Tablo 11'de gösterilmektedir. Arastlîrlna popülasyonu Tüm sujeler Kafkasyallýdlîl Tablo 11 -Demografi ve Referans Degeri Karakteristiklerinin Özeti Demografik Istatistik KadI (N=10) Erkek (N=11) Toplam (N=21) Yas (ylEtinsinden) n 10 11 21 Medyan 29 36 35 Digerleri 0 0 0 Cinsiyet n(%) KadI 10 (%476) AglH]l]Zl(kg) n 10 11 21 Boy (cm) n 10 11 21 Medyan 165 181 173 Medyan 23.5 24.2 23.9 3.Arastlüna TasarIllIl ArastlElna bir açilZI uçlu, tek doz, 3-tedavi, 3-dönem, randomize çapraz arastlûlnaydlZIHer bir (Targin®)'in tek oral dozlarlüilmlgtlî.] Sujeler üç tedavinin her birini, rastgele dagllliîji planlEh (RAS) göre, her bir doz arasIa en azIan 7-günlük bir ar [Bina süresi ile almlStIEl Sujeler Arastlîllna Dönemi 1'in birinci dozaj gününden 21 gün içerisinde bir tarama ziyaretine katilîhlgtlEI SonrasIa seçilebilir sujeler her bir arastlülna dönemindeki dozajI öncesindeki günde arastiElna birimine giris yapmlStE Sujelere ertesi gün bir açlilZl durumunda uygun arastlîllna ilaclîlliygulanmlgtlü Farmakokinetik kan örnekleri her bir arastüna döneminde arastlîllna ilacII uygulanmasII ardIan 36 saat sonrasIa allürnlgtlü ve sujeler 36-saatlik kan numunesinin ardIan taburcu edilmistir. Her bir arastlElna döneminde, yasamsal bulgular (nablîl kan baletEl/e solunum him doz slîlaklilgdoz öncesinde ve doz sonraleUa 24 ve 36 saatte gözlemlenmistir. ArastEna boyunca olumsuz Olaylar kaydedilmistir. Sujeler arastlElnanI tamamlanmaslZlblEkilßîasEburumunda arastlîllna medikasyonunun son dozundan sonra 4 ila 7 gün sonraslötla bir arastülna sonraslîiyarete katil]]îli saglam Slardlü ArastlEna tasarIiESekil 6'da ortaya konulmustur. Sekil 6'daki klýaltmalar asag-ki gibidir: R = Randomizasyon P1, P2, P3 = Dönemler 1 ila 3'ün her biri, 36 saate kadar kan numunesi ve güvenlik degerlendirmelerinin takip ettigi bir arastlElna ilacII bir tek dozundan olusmustur. Her bir arastülna döneminde arastüina ilacII dozlargrasüda bir 7-günlük arüdlüna süresi olmustur. Naltrekson ayrlîb her bir arastlîrlna döneminde arastlüna ilaclîiozajlüb göre -13 sa, -1 sa, ve +11 sa'da uygulanmlgtlü PS med = arastEnanI tamamlanmasElbÜkilBiasEidurumunda arastiEina ilacII son dozundan 4 ila 7 gün sonraki arastlîilna sonrasEimedikaI. Yalnlîta arastlElnayü blîehkmalarII öncesinde naltrekson alan sujeler, birimden taburcu edilmelerinden önce bir arastlEina sonraslîmedikale girmislerdir. VI ila V5 = Ziyaretler 4.Farmakokinetik numune toplama: 1, 8, ve 15'inci günlerin baslanglEliîUa, seri kan toplama (her biri 6 ml) asaglöiaki zamanlarda elde edilmistir: Tedaviler A ve B: Tedavi C: 32, ve 36'lütßaatlerde (dozaj dönemi basi 19 kan numunesi). Bir sujenin OXN PR tablet 20/10 ile dozajII ardIan 12 saat içerisinde veya OXN IR tablet /10 veya oksikodon IR kapsül dozajII ardIan 6 saat içerisinde kusmasEhaIinde, söz konusu suje Için arastüna döneminin sonuna kadar hiçbir ilave farmakokinetik kan numunesi allEInamlStlEl Nominal kan numunesi sürelerinden kabul edilebilir zaman aral[giü:5 dakikadlEl YaklasiEl olarak 378 mL kan (iki durumda 6 mL'Iik 22 numune ve bir durumda 6 ml'lik 19 numune) farmakokinetik ölçümler için her bir sujeden allBhilgtlB Bu arastlünada uygulanan tedaviler asagi gösterilmektedir: Test feda vi/eri: uygulanmlStE Tedavi A: Bir OXN IR tablet 20/10 mg Referans teda V/Yer/L' bir açlIEldurumunda, asag-ki gibi uygulanmlgtlB Tedavi B: Bir Oksikodon IR kapsül 20 mg OXN PR tablet 20/10 mg (Targin®). Bard Pharmaceuticals Ltd, UK taraflEUan imal edilmistir. Tedavi oral olarak, bir açllKldurumunda, asaglki gibi uygulanmlStE Tedavi C: Bir OXN PR tablet 20/ 10 mg ArastlElna ilacEUozajEher bir arastüna döneminde opioide baglEblumsuz etkilerin riskini azaltmak için naltrekson kapsamli altlîida meydana gelmistir. Naltrekson hidroklorür tabletler 50 mg (Nalorex® tabletler, Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd), asaglâlaki Bir naltrekson tablet 50 mg, 100 ml su ile, -, ve -1 sa ve 11 sa (Gün 1, 8, ve 15)'de arastlElna ilacmozaj- (toplamda 3 doz) göre bütün halinde yutulmustur. Plazma konsantrasyon verisi ve farmakokinetik parametreler kayllîl olan popülasyondaki sujelere yönelik olarak Iistelenmistir. Her bir analit için plazma konsantrasyon verisi zaman-noktasEl/e kayllîlolan popülasyondaki sujeler için tedavi ile açllZlaylEEblarak özetlenmistir. Her bir analit için tek tek ve ortalama plazma konsantrasyonlarlâyrEla her bir tedavi için zaman içerisinde düsünülmüstür. Her bir analit için farmakokinetik parametreler (AUCt, AUCINF, Cmaks, tmaks, LambdaZ ve t1/22) farmakokinetik parametrelere yönelik tam analiz popülasyonundaki tüm sujeler için tedavi ile açlEaylEJJJlarak özetlenmistir. Geçerli bir farmakokinetik parametreye sahip olmak için, bir sujenin OXN PR tablet 20/10 ile dozajII ardIan 12 saat içerisinde veya OXN IR tablet 20/10 veya oksikodon IR kapsül 20 mg dozajII ardIdan 6 saat içerisinde kusmamasü gerekmektedir. Analit oksikodon, noroksikodon, oksimorfon, noroksimorfon, nalokson, 6ß-naloksol, nalokson- 3-glukuronid ve 6ß-nalokson-3-glukuronid için log dönüsümlü veri ve farmakokinetik parametreler, AUCt, AUCINF ve Cmaks, bir karma etki dogrusal model 18 kullanilârak, tedavi ve dönem için vadeli olarak ve suje için rastgele etkiyle analiz edilmistir. Tedavi oranlarlllarkllUKlar ve bunlar. ilgili %90 güven aralllZlarlln küçük kareler aracIan hesaplanmlStlEl Karsuâstlîllâcak tedaviler asag-ki gibidir: - IR OXN 20/10'a karslîoksikodon IR 20 mg - IR OXN 20/10'a karsECDXN PR 20/10 Metabolitzana ilaç oranlarElher bir tedavi için AUCt, ve mümkün oldugunda AUCINF degerleri kullanilârak hesaplanmlgtlB Tüm farmakokinetik hesaplamalar WinNonlin Enterprise Edisyon, versiyon 4.1. kullanllârak yürütülmüstür. 7. Sonuçlar: Oksikodon, nalokson ve nalokson-3-glukuronidin farmakokinetik parametrelerine yönelik sonuçlar analiz edilmis sujeler için süislîtla Sekiller 7 ila 9'da gösterilmektedir. OkS/kodon Oksikodon Için özet istatistikler Tablo 12'de gösterilmektedir. Tablo 12 - Oksikodon Farmakokinetik Parametreler için Özel: Istatistikler Geometrik SE 1.06 1.06 1.05 Ortalama AUCINF (ng.sa/ml) n 21 20 17 Geometrik SE 1.06 1.06 1.05 Ortalama Cmaks (ng/ml) n 21 20 18 Ortalama tmaks (sa) n 21 20 18 Medyan 0.75 1 2.5 AralllZJ 0.5,1.5 05,3 1,4 tI/ZZ (sa) n 21 20 17 Ortalama 4.20 4.15 4.30 LS Ortalama 4.19 4.13 4.35 LambdaZ (h'l) n 21 20 17 OXN PR tablet 20/10 ile karsilâst-@Ia, IR OXN IR 20/10 biyoesdegerlige yönelik kriteri karsllâyan %90 güven araliglEla sahip %96.3'Iük bir oksikodon ortalama oral erisilebilirlige sahip olmustur. Bir çabuk sal! ve uzatIJIhlg sal! formülasyonunun karsllâstlElBiasEl durumunda, OXN IR tablet 20/10'a yönelik Cmaks OXN PR tablet 20/10'a yönelik olandan dikkate deger ölçüde yüksek olmustur. Oksikodon IR kapsül ile karsllâst-Ilgla, IR OXN IR 20/10 %99.2'Iik bir oksikodon ortalama oral erisilebilirlige ve bir %100'lük bir ortalama Cmaks oran. sahip olmustur. Bu karsllâstlElnalara yönelik biyoesdegerlik degerlendirmelerinin hepsi biyoesdegerlige yönelik kriteri karsüâyan %90 güven arallgllüb sahip olmustur. Oksikodon için ortalama yarEömür degerleri tüm tedaviler boyunca 4.2 ila 4.3 saat arallgilübla benzer olmustur. olmustur. OXN PR 20/ 10 diger tedavilerden daha geç bir tmaks'a sahip olmustur. Oksikodon farmakokinetik parametrelerin istatistiksel analizinin sonucu Tablo 13'te gösterilmistir. Tablo 13 - Oksikodon Farmakokinetik Parametreler için OranlarI Özeti PK Parametreleri Tedavi KarsüâstEhiasEl Test/ Referans" %90 Güven Aral gEl -Asagla- -YukarIa- a KarISlEletki dogrusal modelinden deger biçme. OranlarI tahminleri olan dogrusal ölçege dayanan log ölçegi tahminlerini dönüstürerek hesaplanan dogal log b log ölçegindeki güven arallg'lElI oran ölçegine dönüstürülmesiyle elde edilen %90 güven aralilZlarEI Na/oksan-3-g/ukurani'd Nalokson-3-glukuronid için özet istatistikler Tablo 14'te gösterilmektedir. Tablo 14 - Nalokson-B-glukuronid Farmakokinetik Parametreler için Özet Istatistikler PK Parametreleri Istatistikler OXN IR 20/10 OXN PR n 21 18 Geometrik SE 1.05 1.06 Üst alma LS 297.5 286.6 Ortalama AUCINF (ng.sa/ml) n 9 11 Geometrik SE 1.05 1.08 Üst alma LS 288.7 319.3 Ortalama Cmaks (ng/ml) n 21 18 Geometrik Ortalama 143.58 47.22 Geometrik SE 1.070 1.055 Üst alma LS 144.40 46.17 Ortalama tmaks (sa) n 21 18 Medyan 0.5 1 AraIlEl 0.25,1.5 0. n 9 11 Ortalama 8.73 9.08 SE 1.359 1.307 LS Ortalama 6.78 10.05 LambdaZ (h*1) n 9 11 Ortalama 0.092 0.087 LS Ortalama 0.099 0.086 OXN PR tablet 20/10 ile karsilâst-[glia, IR OXN 20/10 biyoesdegerlige yönelik kriteri karsilâyan %90 güven aralg. sahip %90.4'Iük bir nalokson-3-glukur0nid ortalama oral erisilebilirlige sahip olmustur. Bir çabuk saIIi ve uzatIIBilgl sail formülasyonunun karsilâstlîlilüiasüjurumunda, IR OXN 20/10'a yönelik Cmaks OXN PR tablet 20/10'a yönelik olandan dikkate deger ölçüde yüksek olmustur. Ortalama yarEömür degerleri IR OXN ( tabletler için benzer olmustur. OXN PR tablet 20/10 için tmaks degerleri IR OXN 20/10 için olandan daha geç olmustur. Nalokson-3-glukur0nidin farmakokinetik parametrelerin istatistiksel analizinin sonucu Tablo 'te gösterilmistir. Tablo 15 - Nalokson-3-glukuronid Farmakokinetik Parametreler için Oranlar. Özeti PK Parametreleri Tedavi KarsiliistEhia Test] Referans" -AsagIa- -YukarIa- a Karlgllîletki dogrusal modelinden deger biçme. Oranlar tahminleri olan dogrusal ölçege dayanan log ölçegi tahminlerini dönüstürerek hesaplanan dogal log parametre tahminleri b log ölçegindeki güven aral[glII oran ölçegine dönüstürülmesiyle elde edilen %90 güven aralilZIarEl 8. Sonuçlar: Farmakokinetik parametrelere yönelik sonuçlar, IR OXN 20/10 mg ve OXN PR tablet 20/10 mg'dan, ve oksikodona göre IR OXN 20/10 mg ve oksikodon IR kapsül 20 mg'I biyoesdegerliginden oksikodon ve naloksonun (veya bunlari yerine geçen nalokson-3- glukuronid) iyi esdeger biyoyararlannlarIEbrtaya çlKlarmlgtlEl Beklendigi üzere, nalokson önceki arastlElnalarI sonuçlarIIZlonaylayarak ve yerine geçen nalokson-3-glukur0nidin analizini destekleyerek oldukça düsük bir biyoyararlania sahip olmustur. TR TR TR TR TR TR TR TR TR