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CN1101392C - 抑制法呢基蛋白质转移酶的(咪唑－5－基)甲基－2－喹啉酮衍生物 - Google Patents

抑制法呢基蛋白质转移酶的(咪唑－5－基)甲基－2－喹啉酮衍生物 Download PDF

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P·慕勒尔
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Abstract

本发明包括具有法呢基转移酶抑制活性的新的式(I)化合物、它们的制备、含有它们的组合物及其作为药物的用途，其中点线代表一个可任选的键；X为氧或硫；R1为氢、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或式-Alk1-C(＝O)-R9、-Alk1-S(O)-R9或-Alk1-S(O)2-R9的基团；R2、R3和R16分别独立地为氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、C2-6链烯基；R4和R5各自独立为氢、卤素、Ar1、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6和R7各自独立为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、4，4-二甲基噁唑基、C1-6烷氧基或Ar2氧基；R8为氢、C1-6烷基、氰基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、咪唑基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基或式-O-R10、-S-R10、-N-R11R12基团；R17为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、Ar1；R18为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R19为氢或C1-6烷基。

Description

抑制法呢基蛋白质转移酶的(咪唑-5-基)甲基-2-喹啉酮衍生物
本发明涉及新的(咪唑-5-基)甲基-2-喹啉酮衍生物，其制备方法，包含所述新化合物的药用组合物和这些化合物作为药物的用途以及所述化合物用药的治疗方法。
致癌基因常常编码信息转导通道的蛋白质组分，导致刺激细胞生长和有丝分裂发生。致癌基因在培养的细胞中的表达导致细胞转化，其特征为细胞在软琼脂中的生长能力和细胞缺乏由非转化细胞所显示的接触抑制的浓的集中点的生长。某些致癌基因的突变和/或过度表达常同人类癌症有关。致癌基因的特殊型称为ras，已在哺乳动物，鸟类、昆虫类、软体动物类、植物类、真菌类和酵母类中得到鉴定。哺乳动物ras致癌基因家族由三种主要成员(“同源形式”)组成：H-ras、K-ras和N-ras致癌基因。这些ras致癌基因编码密切相关的蛋白(常称为p21ras)。一旦附着于血浆膜上，P21ras的突变型或致癌基因型将为恶性肿瘤细胞的转化和不受控制的生长提供信号。为获得此转化潜力，P21ras肿瘤蛋白的前体必须经历位于羧基末端四肽中的半胱氨酸残基的酶催化的法呢基化作用。因此，催化此修饰过程的酶，即法呢基蛋白转移酶的抑制剂，将阻止P21ras的膜附着并阻断ras-转化肿瘤的异常生长。因此，在本领域内一般认为法呢基转移酶抑制剂在ras引起转化的肿瘤中作为抗癌剂是非常有用的。
由于突变，经常在人类许多癌中，最显著的在50％以上的结肠癌和胰腺癌中发现ras的致癌基因型(Kohl等，Science，第260卷，1834-1837，1993)，因此，已认为法呢基转移酶抑制剂对抗这些种类癌症是非常有用的。
在EP-0371564中描述了(1H-吡咯-1-基甲基)取代的喹啉和喹啉酮衍生物，它们可以抑制视黄酸类的浆清除。某些此类化合物也具有抑制由孕激素形成雄激素和/或抑制芳香酶的酶复合物作用的能力。
出乎意料，已发现本发明新的化合物显示法呢基蛋白质转移酶抑制活性，它们均具有在2-喹啉酮部分的4位上苯基取代且其中的咪唑部分通过碳原子连接于该分子的其他部分上。
本发明包括式(I)的化合物及其药学上可接受的酸或碱加成盐以及立体异构体，
Figure C9619875000091
其中：点线代表可任选的键；X代表氧或硫；R1为氢、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，或式-Alk1-C(＝O)-R9、-Alk1-S(O)-R9或-Alk1-S(O)2-R9的基团，其中，Alk1为C1-6链烷二基，R9为羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷氨基或被C1-6烷氧羰基取代的C1-8烷氨基；R2、R3和R16分别独立地为氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、C2-6链烯基、4，4-二甲基噁唑基；或当邻位R2和R3结合时可形成下式的二价基团：
-O-CH2-O-           (a-1)，
-O-CH2-CH2-O-       (a-2)，
-O-CH＝CH-          (a-3)，
-O-CH2-CH2-         (a-4)，
-O-CH2-CH2-CH2-     (a-5)，或
-CH＝CH-CH＝CH-     (a-6)；R4和R5各独立为氢、卤素、Ar1、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6和R7各独立为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或Ar2氧基、三卤代甲基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基，或当邻位R6和R7结合时可形成下式的二价基团：
-O-CH2-O-          (c-1)，或
-CH＝CH-CH＝CH-    (c-2)；R8为氢、C1-6烷基、氰基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、咪唑基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基，或下式基团：
-O-R10              (b-1)，
-S-R10              (b-2)，
-N-R11R12           (b-3)，其中，R10为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或式-Alk2-OR13或Alk2-NR14R15基团；R11为氢、C1-12烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R12为氢、C1-6烷基、C1-16烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、天然氨基酸、Ar1羰基、Ar2C1-6烷基羰基、氨基羰基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基或式-Alk2-OR13或Alk2-NR14R15基团；其中Alk2为C1-6链烷二基；R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R14为氢、C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R15为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R17为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、Ar1；R18为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R19为氢或C1-6烷基；Ar1为苯基或被C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基；和Ar2为苯基或被C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基。R4或R5也可以连接于咪唑环的一个氮原子上。在此情况下R4或R5取代所述氮原子上的氢且当连接所述氮原子时，R4和R5的含义仅限于氢、Ar1、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基、C1-6烷基S(O)2C1-6烷基。
如前述定义及此后，卤素指氟、氯、溴、和碘；C1-6烷基指具有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基，如，像甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等；C1-8烷基指与C1-6烷基定义相同的直链和支链的饱和烃基以及含有7或8个碳原子的其更高的同系物，如，像庚基或辛基；C1-12烷基也包括C1-8烷基和含有9-12个碳原子的其更高的同系物；如，像壬基、癸基、十一基、十二基；同样C1-16烷基包括C1-12烷基和含有13-16个碳原子的其更高的同系物如，像十三基、十四基、十五基和十六基；C2-6链烯基定义为含有一个双键和具有2-6个碳原子的直链和支链烃基，如，像乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；C1-6烷二基定义为具有1-6个碳原子的二价的直链和支链的饱和烃基，如，像亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基及其支链异构体。术语“C(＝O)”指羰基，术语“S(O)”指亚砜而术语“S(O)2”指砜。术语“天然氨基酸”指氨基酸的羧基和该分子的其余部分的氨基之间通过失去一分子水形成的共价酰胺键连接的天然氨基酸。天然氨基酸的实例有甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半光氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸。
上述药学上可接受的酸或碱加成盐指包括式(I)化合物可形成的具有治疗活性的、无毒性酸和无毒性碱的加成盐形式。通过用适当的酸处理所述碱的形式，可将具有碱性的式(I)的化合物转化为其药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括，例如无机酸如像氢氯酸或氢溴酸的氢卤酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、pamoic酸等。
通过用适当的有机或无机碱处理所述酸，可将具有酸性的式(I)化合物转变为其药学上可接受的碱加成盐。适当碱的盐形式包括如铵盐、碱金属和碱土金属盐，如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺青霉素G、所成的盐及与氨基酸如像精氨酸、赖氨酸等形成的盐。
术语酸或碱加成盐也包括由式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。其实例有水合物、醇化物等。
前述所使用的术语式(I)化合物的立体异构体定义为：由通过相同的键的顺序结合的相同的原子组成的，但具有不同的三维结构，且不能相互转换的，式(I)化合物可以具有的所有可能的化合物。除另外提及或指明，化合物的化学命名包括所述化合物可以具有的所有可能的立体异构体的混合物。所述混合物可含有所述化合物基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。式(I)化合物以纯的或以相互混合物形式存在的所有的立体异构体均包含于本发明范围内。
部分式(I)化合物也可以以其互变异构形式存在。此形式虽未在上式中明确指出，但也包括在本发明范围内。
下文无论何时使用，术语“式(I)化合物”，也包括药学上可接受的酸或碱加成盐和所有的立体异构体。
优选取代基R18位于喹啉酮部分的5位或7位上且当R18位于7位上时，取代基R19位于8位上。
重要的化合物是其中X为氧的式(I)化合物。
同样也重要的化合物是其中点线代表键以形成双键的式(I)化合物。
另一组同样重要的化合物是其中R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，或式-Alk1-C(＝O)-R9基团，其中Alk1为亚甲基且R9为被C1-6烷氧基羰基取代的C1-8烷基氨基的式(I)化合物。
另一组重要的化合物为其中R3为氢或卤素；且R2为卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、三卤代甲氧基或羟基C1-6烷氧基的式(I)化合物。
另一组重要的化合物为其中R2和R3位于邻位且相互结合形成式(a-1)、(a-2)或(a-3)二价基团的式(I)化合物。
还有一组重要的化合物为其中R5为氢且R4为氢或C1-6烷基的式(I)化合物。
另一组重要的化合物为其中R7为氢；且R6为C1-6烷基或卤素，优选氯，特别是4-氯的式(I)化合物。
特别的一组化合物为其中R8为氢、羟基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、咪唑基或式-NR11R12基团其中R11为氢或C1-12烷基且R12为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基或式-Alk2-OR13基团其中R13为氢或C1-6烷基的式(I)化合物。
优选的化合物为其中R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，或式-Alk1-C(＝O)-R9基团，其中Alk1为亚甲基且R9为被C1-6烷氧基羰基取代的C1-8烷基氨基；R2为卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、三卤代甲氧基、羟基C1-6烷氧基或Ar1；R3为氢；R4为连接于咪唑的3位氮原子上的甲基；R5为氢；R6为氯代；R7为氢；R8为氢、羟基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、咪唑基或式-NR11R12基团其中R11为氢或C1-12烷基且R12为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基或式-Alk2-OR13基团其中R13为C1-6烷基；R17为氢和R18为氢的化合物。
最优选的化合物为
4-(3-氯代苯基)-6-[(4-氯代苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，
6-[氨基(4-氯代苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(3-氯代苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，
6-[(4-氯代苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，
6-[(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮一盐酸盐一水合物，
6-[氨基(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，
6-氨基(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-4-(3-丙基苯基)-2(1H)-喹啉酮；它们的立体异构体或药学上可接受的酸或碱加成盐；和
(B)-6-[氨基(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯代苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；或其药学上可接受的酸加成盐。
可以通过水解式(II)中间体醚，其中R为C1-6烷基，根据本领域所知的方法，如在酸性水溶液中搅拌式(II)中间体制备式(I)化合物，其中X为氧，所述化合物用式(I-a)表示。适当的酸如盐酸。随后将得到的喹啉酮，其中R1为氢通过本领域所知的N-烷基化过程转化为喹啉酮，其中R1如上述所定义，除氢之外。
Figure C9619875000151
可以通过使式(III)中间体酮与式(IV-a)(其中P为可任选的保护基团例如，像磺酰基，如二甲氨基磺酰基，可以在加成反应后将其除去)中间体反应可以制备式(I)化合物(其中R8为羟基，所述化合物指式(I-b)化合物)。所述反应要求在合适的强碱，例如像丁基锂存在下，于合适的溶剂，例如，像四氢呋喃中并有合适的硅烷衍生物，例如三乙基氯硅烷存在下进行。将中间体硅烷衍生物在后处理步骤中水解。也可以用与硅烷衍生物类似的保护基团的其他方法。
可以通过使式(XXI)中间体与式(IV-a)中间体反应，如上述式(I-b)化合物的合成，制备式(I-b-1)化合物(其中点线为一个键且R1为氢的式(I-b)化合物)。通过在水存在下将其与酸，例如，像TiCl3一起搅拌使如上所得的式(XXII)中间体的异噁唑部分开环。随后用适当的试剂例如，像R17CH2COCl或R17CH2COOC2H5处理式(XXIII)中间体直接产生式(I-b-1)化合物或者通过用碱，例如，像叔丁醇钾处理可以转化为式(I-b-1)化合物。
可以通过下面所述的方法在酸性条件下处理式(XVI)中间体方便地制备式(XXI)中间体。
可以通过使式(XIII)中间体(其中W为适当的离去基团例如，像卤素)与式(XIV)试剂反应，制备其中R8为式-N-R11R12基团的式(I)化合物，所述化合物用式(I-g)表示。可以通过在合适的溶剂例如，像四氢呋喃中搅拌所述反应物进行所述的反应。
Figure C9619875000162
也可以通过将式(I)化合物转化为其他的式(I)化合物制备所述式(I)化合物。
可以通过本领域所知的氢化反应方法将其中点线代表一个键的化合物转化为其中点线不代表一个键的化合物。反之，通过本领域所知的氧化反应，可以将点线不代表一个键的化合物转化为其中点线代表一个键的化合物。
用本领域所知的O-烷基化或O-酰基化反应可以将其中R8代表羟基的式(I)化合物(所述化合物用式(I-b)表示)转化为式(I-c)化合物，其中R8a与R10相同意义(除氢外)；例如，如使式(I-b)化合物与烷基化试剂如R8a-W在合适的条件下，例如，像偶极质子惰性溶剂如DMF中，在碱如氢化钠存在下反应。W为适当的离去基团，例如，像卤素或磺酰基。
Figure C9619875000171
作为上述反应方法的选择，也可以通过使式(I-b)中间体与式R8a-OH试剂在酸性介质中反应制备式(I-c)化合物。
可以通过使式(I-b)化合物在酸性介质，如硫酸中与C1-16烷基-CN(以Ritter型反应)反应，将式(I-b)化合物转化为式(I-g)化合物，其中R11为氢且R12为C1-16烷基羰基。此外，通过使式(I-b)化合物与乙酸铵反应，随后用NH3(aq)处理，也可以将式(I-b)化合物转化为式(I-g)化合物，其中R11和R12为氢。
通过使式(I-b)化合物经历适当的还原条件，如在适当的还原剂，如硼氢化钠存在下，在三氟乙酸中搅拌，或者在甲酰胺存在下，在乙酸中搅拌式(I-b)化合物，也可以使式(I-b)化合物转化为式(I-d)化合物，其中R8为氢。另外，通过使式(I-d)化合物与式(V)试剂在适当的溶剂例如，像二甘醇二甲醚中，在合适的碱例如，像丁醇化钾存在下反应，将式(I-d)化合物(其中R8为氢)转化为式(I-e)化合物(其中R8b为C1-6烷基)。
可以通过使式(I-a)的相应化合物与试剂像五硫化二磷或Lawesson’s试剂在合适的溶剂例如，像吡啶中反应，制备式(I-f)化合物，如式(I)化合物的定义，其中X为硫。
通过使式(VI)硝酮(nitrone)与羧酸的酸酐，例如，像乙酸酐反应，从而在喹啉部分的2位上形成相应的酯而制备式(I)化合物，其中R1为氢且X为氧，所述化合物被定义为式(I-a-1)化合物。用碱例如，像碳酸钾可以将所述喹啉酯在位水解为相应的喹啉酮。
可选择通过使式(VI)硝酮与含有磺酰基的亲电子试剂，例如，像对甲苯磺酰氯，在碱例如，像碳酸钾水溶液存在下反应制备式(I-a-1)化合物。所述反应最初包括形成2-羟基-喹啉衍生物，随后使其互变异构为所需的喹啉酮的衍生物。应用本领域所知的相转移催化的条件可以提高所述反应的速率。
式(I-a-1)的化合物也可以通过式(VI)化合物的分子内光化学重排作用制备。所述重排可以通过将所述试剂溶于反应惰性溶剂中并在波长366nm辐照下进行。使用脱气的溶液并使反应在惰性气体环境，例如像无氧的氩气或氮气中进行更有利，以使非所需副反应或量子产量的降低减至最小。
用本领域所知的反应或官能基转化可以使式(I)化合物相互转化。上面已叙述了许多此类转化过程。其他实例有羧酸酯水解为相应的羧酸或醇；酰胺水解为相应的羧酸或胺；腈水解为相应的酰胺；用本领域所知的重氮化反应，可以用氢替代咪唑或苯基上的氨基并随后用氢替代重氮基团；可使醇转化为酯和醚；可使一级胺转化为二级胺或三级胺；可以氢化双键为相应的单键。
通过使式(VIII)喹啉酮衍生物在适当的条件下，例如，像强酸，如多磷酸，在适当的溶剂中与式(IX)中间体或其官能的衍生物反应制备式(III)中间体。在强酸如多磷酸存在下搅拌，通过式(VII)中间体环化形成式(VIII)中间体。可选择在所述环化反应后进行氧化步骤，氧化可以在适当的溶剂例如，像卤代芳香溶剂，如溴代苯中，在氧化剂如溴或碘存在下环化后，通过搅拌所形成的中间体而进行。在此步骤中，也适合用本领域所知的官能基团转化反应改变R1取代基。
用式(XVII)中间体作原料(通过保护相应的酮可以方便地制备)可以制备式(III-a-1)中间体，它为式(III)的中间体，其中点线代表键，R1和R17代表氢且X代表氧。将所述式(XVII)中间体在碱如氢氧化钠存在下，在合适的溶剂例如醇，像甲醇中与式(XVIII)中间体一起搅拌。通过在水中搅拌式(XVI)中间体与酸例如，像TiCl3使如此获得的式(XVI)中间体经历所述缩酮的水解和异噁唑部分的开环。随后用乙酸酐制备式(XV)中间体，它在碱例如，像叔丁醇钾中进行闭环。
Figure C9619875000202
Figure C9619875000211
用本领域所知的N-烷基化方法可以方便地使式(III-a-1)中间体转化为式(III-a)中间体，定义为式(III)中间体，其中点线代表一个键，X为氧，R17为氢且R1不为氢。
另一制备式(III-a-1)中间体(其中X为氧且R1为氢)的方法为：由式(XVI)中间体开始用催化氢化反应条件，如用氢和钯炭在反应惰性溶剂例如，像四氢呋喃中方便地将其转化为式(XIX)中间体。通过使式(XIX)中间体酰化，如用羧酸的酸酐，像乙酸酐在反应惰性溶剂如甲苯中处理，并随后用碱例如，像叔丁醇钾在反应惰性溶剂如1，2-二甲氧基乙烷中处理将式(XIX)中间体转化为式(XX)中间体。通过在酸性条件下处理式(XX)中间体可以获得式(III-a-1)中间体。
Figure C9619875000221
通过使式(X)中间体(其中W为适当的离去基团，例如，像卤素)与式(XI)中间体酮反应可以制备式(II)中间体。通过将式(X)中间体与强碱如丁基锂一起搅拌并随后加入式(XI)中间体酮使其转化为有机金属化合物进行所述反应。尽管最初该反应产生羟基衍生物(即R8为羟基)，但是可以通过进行本领域所知的(官能基)转化将所述羟基衍生物转化为其他的中间体，其中R8具有另一种定义。
在适当的溶剂例如，像二氯甲烷中通过式(XII)N-氧化喹啉衍生物与适当的氧化剂例如，像间氯代过氧化苯甲酸或H2O2制备式(VI)中间体硝酮。
Figure C9619875000223
也可以在式(XII)喹啉的前体上进行所述N-氧化。假定式(XII)中间体在体内经过式(VI)中间体代谢为式(I)化合物。因此，式(XII)和式(VI)中间体可以作为式(I)化合物的前体药物。
所述式(I)化合物和所述部分中间体在其结构中具有至少一个立体中心(stereogenic center)。该中心可以以R或S构型存在。
如前述步骤制得的式(I)的化合物一般为对映体的外消旋混合物，可以按照本领域所知的拆开方法将其彼此分离。通过与适当的手性酸反应可将式(I)的外消旋化合物转变为相应的非对映的盐的形式。随后如通过选择性或分步结晶分离所述非对映的盐并且用碱使对映体释放出来。分离式(I)化合物的对映体的另一方法包括用手性固定相进行的液相层析。所述纯的立体化学异构体也可以由适当起始原料的相应的纯立体化学异构体衍生而得，只要发生立体特异性反应即可。优选若需要特定的立体异构体，所述化合物通过立体选择性制备方法合成。上述方法使用对映的纯原料更有利。
本发明通过给与有效量的本发明的化合物提供抑制细胞包括转化细胞异常生长的方法。细胞的异常生长指细胞生长不依赖正常的调节机制(如失去接触抑制)。它包括如下异常生长：(1)表达活性ras致癌基因的癌细胞(肿瘤)；(2)由于另一基团的致癌基因突变结果而被活化ras蛋白的肿瘤细胞；(3)在异常的ras活化过程中的其它增生性疾病的良性和恶性细胞。再者，文献中认为ras致癌基因不仅可以在体内通过直接作用于肿瘤细胞生长而有助于肿瘤生长而且间接地即通过促进诱导肿瘤的血管生成而有助于肿瘤的生长(Rak.J.等人，Cancer Research， 55，4575-4580，1995)。因此，药理学上的靶向突变株ras致癌基因可部分通过抑制诱导肿瘤的血管生成而设想在体内抑制实体肿瘤生长。
本发明亦提供通过给与需要此治疗的受治疗者，如哺乳动物(更准确地说为人类)有效量的本发明的化合物抑制肿瘤生长的方法。特别是本发明通过给与有效量的本发明化合物，提供抑制表达活化的ras致癌基因的肿瘤生长的方法。可被抑制的肿瘤的实例(但不局限于此)为肺癌(如腺癌)、胰腺癌(如胰腺癌，如外分泌胰腺癌)、结肠癌(如结肠直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)、淋巴瘤谱系的造血性肿瘤(如急性淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤)、骨髓性白血病[例如，急性骨髓性白血病(AML)]、甲状腺滤泡癌、脊髓发育不良综合症(MDS)、间质起源的肿瘤(如纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、黑素瘤、畸胎癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、皮肤的良性肿瘤(如角化棘化皮瘤)、乳腺癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌和表皮癌。
本发明也提供抑制增生性疾病的方法，包括良性的和恶性的，其中ras蛋白由于基因的致癌性的突变的结果被异常活化，即ras基因本身不被突变至致癌性基因突变活化为致癌基因形式，所述抑制可通过给与需要此治疗的受治疗者在此所述化合物的有效剂量而完成。例如，良性的增生性疾病多发性神经纤维瘤或其中ras由于酪氨酸激酶致癌基因的突变或过度表达而被活化的肿瘤，可被本发明化合物所抑制。
因此，本发明公开式(I)化合物用作药物以及式(I)化合物在生产用于治疗一种或多种上述疾病的药物中的用途。
部分式(XIII)的中间体(其中W为卤素)也可以显示法呢基蛋白转移酶抑制活性。
鉴于其有用的药理性质，可将所述目标化合物配制成各种可供给药的剂型。为制备本发明的药用组合物，将有效量的特定化合物，以碱或酸加成盐的形式，作为活性组分与药学上可接受的载体混合成紧密混合物，根据给药所需的制剂形式可应用多种载体形式。这些药用组合物，优选为可用于口服、直肠、经皮或肠胃外注射的单剂量形式。例如，在制备口服剂型的所述组合物中，可使用任何通用的药用介质，如，在制备口服液体制剂如混悬剂、糖浆、酏剂和溶液剂时用水、乙二醇、油、醇类等；或制备粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂时用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于给药，片剂和胶囊剂在口服剂型中占优势，在此情况下，显然使用固体药用载体。对于肠胃外的组合物而言，载体通常包括无菌水，至少占大部分，尽管可以包括其它组分以帮助溶解。如，可在包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合液的载体中制备注射液。也可以在使用适当的液体载体、悬浮剂等情况下制备注射悬浮液。在适于经皮给药的组合物中，所述载体任意包括渗透增强剂和/或适当的润湿剂，任意与以小比例的任何性质的适当的添加剂混合，添加剂不会对皮肤造成显著的伤害作用。所述添加剂可有助于皮肤给药和/或有助于制备所需组合物。这些组合物可以以各种方式给药，如作为透皮贴剂、点涂(spot-on)、软膏形式给药。为方便给药且剂量均一，以剂量单位形式制得上述药物组合物是尤其有利的。在本说明书和权利要求书中所用的剂量单位形式指适于单位剂量的物理上可分离的单位，每一单位含有计算的同所需的药用载体一起产生所需的治疗作用的预先确定量的活性成分。此剂量单位形式的实例为片剂(包括划痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、粉末袋剂、糯米纸囊剂、注射液或悬浮剂、茶匙剂、汤匙剂等，及其分开的复合剂。
本领域的技术人员可从以下所示试验结果中容易地确定有效量。通常认为有效量为0.0001毫克/公斤至100毫克/公斤体重，尤其为0.001毫克/公斤至10毫克/公斤体重。适于在全天内，以适当的间隔分二次、三次、四或更多小剂量(sub-doses)给与所需剂量。所述小剂量可以以单位剂量形式配制，如每单位剂量形式含有活性成分0.01至500毫克，尤其0.1毫克至200毫克。
实验部分
此后“THF”指四氢呋喃，“DIPE”指二异丙基醚，“DCM”指二氯甲烷，“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺及“ACN”指乙腈。部分式(I)化合物的绝对立体化学构型未经实验测定。在此情况下首先被分离的立体化学异构体指定为“A”，而其次的指定为“B”，没有进一步参考实际的立体化学构型。A.所述中间体的制备 实施例A.1
1a)将N-苯基-3-(3-氯代苯基)-2-丙烯酰胺(58.6克)和多磷酸(580g)于100℃搅拌过夜。不经进一步纯化而应用所述产物，产生定量的(±)-4-(3-氯代苯基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(中间体1-a)。
1b)于140℃将中间体(1-a)(58.6g)、4-氯代苯甲酸(71.2g)和多磷酸(580g)搅拌48小时。将所述混合物倒入冰水中并过滤。用水洗涤所得沉淀，然后用NH4OH溶液稀释并用DCM吸收。干燥(MgSO4)所述有机层，过滤并蒸发。用硅胶柱层析纯化所述残留物(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH  99/1/0.1)。收集纯的组分并蒸发，并于CH2Cl2/CH3OH/DIPE中重结晶，得到2.2g(±)-6-(4-氯代苯甲酰基)-4-(3-氯代苯基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(中间体.1-b，mp.194.8℃)。
1c)于室温下将溴(3.4ml)的溴代苯(80ml)溶液滴加至中间体(1-b)(26g)的溴代苯(250ml)溶液中并将混合物于160℃搅拌过夜。使所述混合物冷至室温并用NH4OH碱化。蒸发所述混合物，用ACN吸收所得残留物并过滤。用水洗涤得到的沉淀并空气干燥，得到24g(92.7％)产物。将样品在CH2Cl2/CH3OH/DIPE中重结晶得到2.8g的6-(4-氯代苯甲酰基)-4-(3-氯代苯基)-2(1H)-喹啉酮；mp.234.8℃(中间体.1-c)。1d)将碘甲烷(6.2ml)加至中间体(1-c)(20g)和氯化苄基三乙铵(5.7g)的四氢呋喃(200ml)和氢氧化钠(10N)(200ml)的混合物中并将所述混合物于室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯并将混合物倾出。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干。用硅胶柱层析纯化所述残留物(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99.75/0.25/0.1)。收集纯的组分并蒸发，得到12.3g(75％)的6-(4-氯代苯甲酰基)-4-(3-氯代苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；mp.154.7℃(中间体.1-d)。
用相似的方法，但改用中间体(1-b)为原料，制备(±)-6-(4-氯代苯甲酰基)-4-(3-氯代苯基)-3，4-二氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(中间体.1-e)。实施例A.2
于-20℃，在N2环境下，将丁基锂的己烷溶液(1.6M)(12.75ml)滴加至6-溴代-4-(3-氯代苯基)-2-甲氧基喹啉(6.7g)的THF(60ml)溶液中并将所述混合物于-20℃搅拌30分钟。于-20℃，在N2环境下加入(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯代苯基)甲酮(3.35g)的四氢呋喃(30ml)溶液并将所述混合物于室温下搅拌过夜。加入水并用乙酸乙酯萃取所述混合物。干燥有机层(MgSO4)，过滤并蒸发。用硅胶柱层析纯化所述残留物(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)。收集纯的组分并蒸发，得到2.5g(总计48％)的(±)-α-(1-丁基-1H-咪唑-5-基)-4-(3-氯代苯基)-α-(4-氯代苯基)-2-甲氧基-6-喹啉甲醇(中间体.2)。实施例A.3
3a)于-78℃，将丁基锂(30.1ml)缓慢加至N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(8.4g)的四氢呋喃(150ml)溶液中并将混合物于-78℃搅拌15分钟。加入氯代三乙基硅烷(8.1ml)并将混合物搅拌至温度升至20℃为止。将所述混合物冷却至-78℃，加入丁基锂(30.1ml)，将所述混合物于-78℃搅拌1小时并使其升至-15℃。将所述混合物再次冷至-78℃，加入6-(4-氯代苯甲酰基)-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮(15g)的四氢呋喃(30ml)溶液并将所述混合物搅拌至温度升至20℃为止。将所述混合物水解并用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发至于。所述产物不经进一步纯化而应用，得到26g(100％)的(±)-4-[(4-氯代苯基)(1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-4-苯基-6-喹啉基)羟甲基]-N，N-二甲基-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(中间体3-a)。
搅拌中间体(3-a)(26g)的硫酸(2.5ml)和水(250ml)的混合物并于110℃加热2小时。将所述混合物倾入冰中，用NH4OH碱化并用DCM萃取。干燥(MgSO4)所述有机层，过滤并蒸发至干。用硅胶柱层析纯化所述残留物(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH  99/1/0.2)。收集纯的组分并蒸发，得到2.4g(11％)的(±)-4-[(4-氯代苯基)(1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-4-苯基-6-喹啉基)羟甲基]-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(中间体3-b)。实施例A.4
于室温下将化合物(3)(3g)加至亚硫酰氯(25ml)中。于40℃搅拌所述混合物并回流过夜。将溶剂蒸发至干。所述产物不经进一步纯化而应用，得到3.49g(±)-4-(3-氯代苯基)-1-甲基-6-[1-(4-甲基苯基)-1-(4-甲基-4H-吡咯-3-基)乙基]-2(1H)-喹啉酮盐酸化物(中间体4)。实施例A.5
a)用水分离器，于圆底烧瓶(5L)中搅拌甲苯(1900ml)。分次加入(4-氯代苯基)(4-硝基苯基)甲酮(250g)。分次加入对甲苯磺酸(54.5g)。将乙二醇(237.5g)倒入所述混合物中。将所述混合物搅拌并回流48小时。蒸发溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(5L)中并用10％K2CO3溶液洗涤两次。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残留物于DIPE中搅拌，过滤并干燥(真空，40℃，24小时)，得到265g(91％)的2-(4-氯代苯基)-2-(4-硝基苯基)-1，3-二氧戊环(中间体.5-a)。
b)于室温下，将氢氧化钠(16.4g)和(3-甲氧基苯基)乙腈(20.6ml)加至中间体(5-a)(25g)的甲醇(100ml)溶液中并将所述混合物于室温下搅拌过夜。加入水，将沉淀滤出，用冷的甲醇洗涤并干燥。将所述产物不经进一步纯化而应用，得到30g(90％)的5-[2-(4-氯代苯基)-1，3-二氧戊烷-2-基]-3-(3-甲氧基苯基)-2，1-苯并异噁唑(中间体.5-b)。
c)于室温下，用Parr装置，在2.6105Pa压力下用钯炭(3g)作催化剂使中间体(5-b)(30g)在THF(250ml)中氢化。吸收H2(1当量)后，用硅藻土过滤催化剂并将滤液蒸发至干。将所述产物不经进一步纯化而应用，得到31.2g(100％)的(3-甲氧基苯基)[2-氨基-5-[2-(4-氯代苯基)-1，3-二氧戊烷-2-基)苯基]甲酮(中间体.5-c)。
d)将乙酸酐(13.9ml)加至中间体(5-c)(31.2g)的甲苯(300ml)溶液中并将所述混合物搅拌并回流2小时。将所述混合物蒸发至干并将所述产物不经进一步纯化而应用，得到36.4g(100％)的N-[2-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-[2-(4-氯代苯基)-1，3-二氧戊烷-2-基]苯基]乙酰胺(中间体.5-d)。
e)于室温下，将叔丁醇钾(33g)分次加至中间体(5-d)(36.4g)的1，2-二甲氧基乙烷(350ml)溶液中并于室温将所述混合物搅拌过夜。将所述混合物水解并用DCM萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发至干。并将所述产物不经进一步纯化而应用，得到43g 6-[2-(4-氯代苯基)-1，3-二氧戊烷-2-基]-4-(3-甲氧基苯基)-2(1H)-喹啉酮(中间体5-e)。
f)将中间体(5-e)(43g)的HCl(3N，400ml)和甲醇(150ml)的混合物搅拌并回流过夜。将所述混合物冷却并过滤。用水和乙醚洗涤得到的沉淀并干燥。将所述产物不经进一步纯化而应用，得到27g(94％)的6-(4-氯代苯甲酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-2(1H)-喹啉酮(中间体5-f)。
g)将碘甲烷(1.58ml)加至中间体(5-f)(7.6g)和氯化苄基三乙铵(BTEAC)(2.23g)的THF(80ml)和氢氧化钠(40％，80ml)的溶液中。于室温下将所述混合物搅拌2小时。加入水并用乙酸乙酯萃取所述混合物。将残留物经快速硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM％)。收集所需组分并将溶剂蒸发，得到7.1g(90％)的6-(4-氯代苯甲酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(中间体5-g)。实施例A.6
a)以制备中间体(5-b)相似的方法制备3-(3-氯代苯基)-5-[2-(4-氯代苯基)-1，3-二氧戊烷-2-基]-2，1-苯并异噁唑(中间体6-a)。
b)将(中间体6-a)(30g)的HCl 3N(220ml)和甲醇(165ml)的混合物于100℃搅拌5小时。将所述混合物倒入冰中并用NH3(aq.)碱化。过滤沉淀，用水和乙醚洗涤并干燥，得到24.9g(93％)的(4-氯代苯基)[3-(3-氯代苯基)-2，1-苯并异噁唑-5-基]甲酮(中间体.6-b)。将所述产物不经进一步纯化而应用。
c)于-70℃在N2流下，将丁基锂的己烷溶液(10ml)缓慢加至1-甲基咪唑(1.31g)的THF(30ml)溶液中。将所述混合物于-70℃搅拌45分钟。加所氯代三乙基硅烷(2.7ml)使所述混合物温热至15℃并冷至-70℃。缓慢加入丁基锂(10ml)。将所述混合物于-70℃搅拌1小时，使其温热至-15℃并冷至-70℃。加入中间体(6-b)(4.9g)的THF(60ml)溶液。于-70℃将所述混合物搅拌30分钟，然后用水水解，用乙酸乙酯萃取并倾出。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发溶剂。用硅胶柱层析纯化所述残留物(8.2g)(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH  96/4/0.2)并从2-丙酮/乙醚中结晶。过滤沉淀并干燥，得到1.5g(25％)的(±)-3-(3-氯代苯基)-α-(4-氯代苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，1-苯并异  唑-5-甲醇(中间体.6-c)。
d)于室温下将TiCl3/15％的水溶液(200ml)加至中间体(6-c)(38g)的THF(300ml)溶液中。将所述混合物于室温下搅拌90分钟。将所述混合物倒入冰中，用K2CO3碱化，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤并倾出。干燥(MgSO4)其有机层，过滤并蒸发溶剂。用硅胶柱层析纯化所述残留物(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1和95/5/0.1)，得到18.7g(49％)的(±)-[2-氨基-5-(4-氯代苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基](3-氯代苯基)甲酮(中间体.6-d)。B.最终化合物的制备 实施例B.1
于-78℃搅拌1-甲基咪唑(4.69ml)的四氢呋喃(100ml)溶液。滴加丁基锂的己烷溶液(2.5M)(36.7ml)并将所述混合物于-78℃搅拌15分钟。加入氯代三乙基硅烷(9.87ml)并将所述混合物升至室温。使所述混合物冷至-78℃，滴加丁基锂的己烷溶液(2.5M)(36.7ml)，将所述混合物于-78℃搅拌1小时并使其升至-15℃。将所述混合物冷至-78℃，加入中间体(1-d)(20g)的THF(40ml)溶液并使其升温至室温。于0℃水解所述混合物并用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发至干，得到36g产物。将产物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)。收集纯的组分，蒸发，从2-丙酮，甲醇和乙醚中结晶。过滤沉淀，用乙醚洗涤并干燥，得到12.4g(52％)(±)-4-(3-氯代苯基)-6-[(4-氯代苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物3，mp.233.6℃)。
用相同的方法，但用中间体(5-g)或中间体(1-e)代替中间体(1-d)，分别制备(±)-6[(4-氯代苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-甲氧基苯基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物36)和(±)-4-(3-氯代苯基)-6-[(4-氯代苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)3，4-二氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物127)。实施例B.2
将盐酸(60ml)加至中间体(2)(2.5g)的THF(10ml)溶液中并将所述混合物于100℃加热并搅拌3小时。冷却所述混合物，过滤沉淀，用水然后用乙醚洗涤并干燥，得到2.7g(100％)(±)-6[(1-丁基-1H-咪唑-5-基)-(4-氯代苯基)羟基甲基]-4-(3-氯代苯基)-2(1H)-喹啉酮(化合物8)。实施例B.3
于氮气下将氢化钠(0.28g)加至化合物(3)(3g)的DMF(50ml)混合物中并将所述混合物搅拌15分钟。加入碘甲烷(1.5ml)并将所述混合物于室温下搅拌1小时。水解所述混合物并用乙醚和甲醇洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发至干，得到4.4g残留物。将所述残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95.5/4.5/0.2)。收集纯的组分并蒸发。在2-丙酮中将所述产物转化为乙二酸盐(1∶1)并过滤。使残留物在2-丙酮、乙醚和DIPE中结晶。过滤沉淀，用乙醚洗涤，干燥并在2-丙酮、甲醇和DIPE中重结晶。过滤沉淀，用乙醚洗涤并干燥，得到0.95g(25％)(±)-4-(3-氯代苯基)-6-[(4-氯代苯基)甲氧基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮乙二酸盐(1∶1)二水合物；(化合物4，mp.154.6℃)。实施例B.4
于室温下将碘甲烷(0.38ml)滴加至化合物(8)(2.44g)和N，N，N-三乙基苯甲基氯化铵(0.54g)的四氢呋喃(30ml)和氢氧化钠(40％)(30ml)的溶液中并将所述混合物于室温下搅拌3小时。加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发至干。所述残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH  96.5/3.5/0.1)。收集纯的组分，蒸发并在2-丙酮和DIPE中结晶。过滤沉淀，用乙醚洗涤，干燥，得到1.4g(56％)(±)-4-(3-氯代苯基)-6-[(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯代苯基)羟基甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；(化合物9，mp.174.6℃)。实施例B.5
将碘甲烷(1.4ml)加至(±)-6-[(4-氯代苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮(7.5g)和苄基三乙基氯化铵(2g)的THF(75ml)和氢氧化钠(75ml)的混合物中并将所述混合物于室温下搅拌1小时。加入水并用乙酸乙酯萃取所述混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发至干。所述残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98.5/1.5/0.1)。收集纯的组分并蒸发。使组分1(3.5g)在乙醚中重结晶，得到3.3g(42％)(±)-6-[(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮；mp＝149.9℃(化合物44)。组分2在2-丙酮、甲醇和乙醚中重结晶，得到1.60g(20％)(±)-6-[(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮(化合物2，mp.96.8℃)。实施例B.6
于0℃，在N2环境下，分次将硼氢化钠(5.6g)加至溶于三氟乙酸(150ml)的化合物(3)(7.2g)的溶液中并将所述混合物于室温下搅拌过夜。将所述混合物倒入冰中，用3N NaOH，然后浓NaOH碱化并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发至干。所述残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集纯的组分并蒸发，得到4.3g(62％)组分1；0.2g(3％)组分2和2g(29％)组分3。在2-丙酮和乙醚中将组分1转化为乙二酸盐(1∶1)。过滤沉淀，用乙醚洗涤并干燥，得到4.7g(55％)(±)-4-(3-氯代苯基)-6-[(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮乙二酸盐(1∶1)一水合物(化合物5，mp.157.4℃)。实施例B.7
在N2环境下，将化合物90(4.2g)的1，2-二甲氧基乙烷(70ml)溶液搅拌30分钟。分次加入碘甲烷(0.83ml)，然后加入叔丁醇钾(2g)并将所述混合物于室温搅拌30分钟。加入水并用乙酸乙酯萃取所述混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发至干。所述残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：环己烷/2-丙醇/氢氧化铵85/5/0.5至80/20/1)并将其转化为乙二酸盐，从2-丙酮中结晶并过滤，得到1.16g(23.6％)(±)-4-(3-氯代苯基)-6-[1-(4-氯-苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮乙二酸盐(1∶1)(化合物12，mp.203.9℃)。
用相同的方法，但用二氯甲烷或二溴甲烷代替碘甲烷，分别制备(±)-6-[2-氯代-1-(4-氯代苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-4-(3-氯代苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮乙二酸盐(1∶1)(化合物69)和(±)-6-[2-溴代-1-(4-氯代苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-4-(3-氯代苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物70)。实施例B.8
a)使化合物(3)(3g)分离(为对映体)并用Chiracel OD(20μm；洗脱剂：己烷/乙醇50/50)经高效液相层析纯化。收集纯的(A)-组分，蒸发溶剂，得到1.6g((A)；LCI：＞99％)。收集纯的(B)-组分，蒸发溶剂，得到1.5g((B)；LCI：＞99％)。将(A)残留物溶于2-丙醇中并将其转化为乙二酸盐(1∶1)。过滤沉淀并干燥，得到0.6g(17％)(A)-4-(3-氯代苯基)-6-[(4-氯代-苯基)-羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮乙二酸盐(1∶1)；[α]D 20＝+17.96°(c＝1％甲醇溶液)(化合物23)。将(B)残留物溶于2-丙醇中并将其转化为乙二酸盐(1∶1)。过滤沉淀并干燥，得到0.6g(17％)(B)-4-(3-氯代苯基)-6-[(4-氯代苯基)-羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮乙二酸盐(1∶1)；[α]D 20＝-18.87°(c＝1％甲醇溶液)(化合物24)。
b)使化合物14(4g)分离(为对映体)并用Chiracel OD(25cm；洗脱剂：100％乙醇；流速：0.5ml/min；波长：220nm)经手性柱层析纯化。收集纯的(A)-组分，蒸发溶剂。将残留物溶于DCM(100ml)中，过滤，并将滤液蒸发。将残留物于DIPE(100ml)中搅拌，过滤并干燥，得到1.3g(A)-6-[氨基(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯代苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物74)。
收集纯的(B)-组分并蒸发。使所述残留物从2-丙醇中结晶。过滤沉淀，得到1.3g(B)-6-[氨基(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯代苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮([α]D 20＝+22.86°(c＝49.22mg/5ml甲醇溶液中)(化合物75)。实施例B.9
向化合物(47)(3.6g)的THF(40ml)溶液中通入空气30分钟。加入2-甲基-2-丙醇钾盐(4.4g)。于室温下，将所述混合物搅拌3小时，水解，然后用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，得到2.9g产物。将所述产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1)。收集纯的组分并蒸发溶剂。使所述残留物在2-丙酮/DIPE中结晶。过滤沉淀并干燥，得到1.3g(35％)(±)-4-(3-氯代苯基)-6-[(4-氯代苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物48)。实施例B.10
于110℃，将(±)-4-[(4-氯代苯基)(1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-4-苯基-6-喹啉基)羟基甲基]-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(2.4g)的盐酸(10ml)、水(30ml)和甲醇(15ml)的混合物搅拌并加热14小时。冷却所述混合物，用NH3(aq)碱化并用DCM萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发至干。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2)。收集纯的组分并蒸发。使所述残留物(1.25g)在2-丙酮/DIPE中结晶，得到1g(48.3％)(±)-6-[(4-氯代苯基)羟基(1H-咪唑-4-基)甲基]-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮一水合物(化合物43)。实施例B.11
于45℃，将化合物(3)(4g)溶于DCM(10ml)和乙酸(5.6ml)中。加入氯化锌(5.5g)，随后加入氰基乙酸(3.5g)。将混合物于120℃搅拌3小时然后于160℃搅拌10小时。加入水并用DCM萃取该混合物。用10％K2CO3洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2)，在2-丙酮/DIPE中结晶，过滤并干燥得到1.95g(45％)(±)-4-(3-氯代苯基)-β-(4-氯代苯基)-1，2-二氢-1-甲基-β-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-氧代-6-喹啉丙腈(化合物.mp.151.3℃)。实施例B.12
一边搅拌一边将硫酸(1ml)滴加至乙腈(30ml)中。加入化合物(3)(3g)。将混合物于80℃搅拌3小时然后冷却。加入10％K2CO3并用乙酸乙酯萃取所述混合物。分离有机层，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发至干。将残留物(3.58g)溶于2-丙酮中并转化为乙二酸盐(1∶1)。过滤沉淀，干燥并在2-丙酮/CH3OH中结晶。过滤沉淀并干燥，得到3.5g(92％)(±)-N-[(4-氯代苯基)[4-(3-氯代苯基)-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-6-喹啉基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]乙酰胺乙二酸盐(1∶1)(化合物56)。实施例B.13
于室温下，将NH3(aq)(40ml)加至中间体4(7g)的THF(40ml)混合物中。将所述混合物于80℃搅拌1小时，然后水解并用DCM萃取。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲苯/2-丙醇/NH4OH 80/20/1)。收集纯的组分并蒸发溶剂，得到4.4g(±)-6-[氨基(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯代苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物14)。实施例B.14
冷却化合物36(6.2g)在DCM(140ml)中的溶液并滴加三溴代硼烷(32ml)。于室温下将所述混合物搅拌数天。将所述混合物倒入冰水中，用NH3(aq)碱化并用CH2Cl2/CH3OH萃取。。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。得到6g(100％)(±)-6-[(4-氯代苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-羟基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物54)。实施例B.15
于100℃将化合物54(2.5g)、2-氯代-N，N-二甲基-乙胺(1.9g)和碳酸钾(2.2g)的ACN(50ml)和DMF(50ml)中的混合物搅拌过夜。将溶剂蒸发至干。将残留物用CH2Cl2/水吸收并倾出。干燥有机层，过滤并蒸发溶剂。将残留物(2.7g)经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1至90/10/0.1)。收集纯的组分并蒸发溶剂。在2-丙酮中将残留物转化为乙二酸盐(1∶1)。过滤沉淀，用2-丙酮/乙醚洗涤并干燥。将残留物转化为其游离碱。过滤沉淀并干燥。使残留物在乙醚中结晶。过滤沉淀并干燥，得到0.35g(12％)(±)-6-[(4-氯代苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-苯基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物62)。实施例B.16
将P4S10(12g)加至化合物90(6g)的吡啶(72ml)混合物中。将所述混合物搅拌并回流6小时。加入冰水。过滤沉淀，用水洗涤并用DCM吸收。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1)。收集纯的组分并蒸发溶剂。使残留物在2-丙酮/乙醚中结晶。过滤沉淀并干燥，得到1g(±)-4-(3-氯代苯基)-6-[(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物128)。实施例B.17
于室温下将乙基丙二酰氯(6.4ml)在DCM(50ml)中的混合物滴加至中间体(6-d)(15g)和吡啶(10.7ml)的DCM(150ml)溶液中。将所述混合物于室温下搅拌过夜。加入水并将所述混合物倾出。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发溶剂。将残留物(21g)经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/2-丙醇/NH4OH 92/8/0.4)。收集所需的组分并蒸发溶剂，得到10.9g(60％)(±)-4-(3-氯代苯基)-6-[(4-氯代苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2-二氢-2-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(化合物144)。实施例B.18
a)于室温下将苯甲酰氯(3.1ml)在DCM(25ml)中的混合物滴加至中间体(6-d)(7g)和吡啶(5ml)在DCM(70ml)中的溶液中。于室温下将所述混合物搅拌45分钟。加入水并将所述混合物倾出。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发溶剂，得到8.8g(±)-N-[2-(3-氯代苯甲酰基)-4-[(4-氯代苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]苯基]苯乙酰胺(中间体7)。所述产物不经进一步纯化而应用。
b)将叔丁醇钾(8.7g)加至中间体7(8.8g)在DME(70ml)的混合物中。将所述混合物于50℃搅拌3小时。加入水(5ml)并将溶剂蒸发，得到8.5g(±)-4-(3-氯代苯基)-6-[(4-氯代苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-苯基-2(1H)-喹啉酮(化合物140)。实施例B.19
将NH3(aq)(150ml)冷至5℃。加入(±)-4-(3-氯代苯基)-1-甲基-6-[1-(4-甲基苯基)-1-(4-甲基-4H-吡咯-3-基)乙基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐(16.68g)的THF(150ml)溶液。于室温下将所述混合物搅拌2小时，倾出并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发溶剂至干。重复所述过程二次。合并所述残留物并经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲苯/2-丙醇/NH4OH 70-29-1)。收集纯的组分并蒸发溶剂。使残留物在CH2Cl2/CH3OH/CH3CN中结晶。过滤沉淀将母液层蒸发至干，经柱层析纯化(洗脱剂：CH3OH/NH4OAc(0.5％的水溶液)70/30)。收集两个纯的组分并将它们的溶剂蒸发至干。使组分2在CH2Cl2/乙醚中重结晶。过滤沉淀并干燥，得到0.8g(±)-6-[氨基(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-氯代-4-(3-氯代苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物143)。实施例B.20
于室温下将硫酸(1ml)加至化合物3(3.5g)的甲氧基乙腈(10ml)溶液中并将所述混合物于80℃搅拌并加热3小时。使所述混合物冷却，倒入冰中，用NH3(aq)碱化并过滤。将沉淀用DCM吸收。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.3)。收集纯的组分并蒸发溶剂。将残留物转化为盐酸盐(1∶1)并在ACN中结晶。过滤沉淀并干燥，得到2.5g(58％)(±)-N-[(4-氯代苯基)[4-(3-氯代苯基)-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-6-喹啉基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-甲氧基乙酰胺一盐酸盐(化合物89)。实施例B.21
于室温下将中间体(4)(3.3g)的THF(10ml)溶液滴加至甲胺的水(40ml)溶液中。于80℃将所述混合物搅拌45分钟，用水吸收并用DCM萃取。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3和95/5/0.3)。收集纯的组分并蒸发溶剂。使残留物在乙醚中结晶。过滤沉淀并干燥，得到0.89g(28％)(±)-4-(3-氯代苯基)-6-[(4-氯代苯基)(甲氨基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮一水合物(化合物61)。
表1-8列出根据上述实施例之一制备的化合物，表9列出上述实验部分制备的化合物的碳、氢和氮元素分析的实验值(“实验”栏下)和理论值(“理论”栏下)。
表1
化合物序号 实验序号     R1     R4a     R8     物理数据
  34567891011121314727374 B.1B.3B.6B.5B.2B.2B.4B.3B.3B.7B.7B.13B.13B.13B.8b     CH3CH3CH3CH3HHCH3HCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3     CH3CH3CH3CH2CH3CH3(CH2)3CH3(CH2)3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3     OHOCH3HHHOHOHOCH2COOCH2CH3O(CH2)2N(CH3)2CH3CH2CH3NH2NH2NH2NH2   mp.233.6℃mp.140-160℃；.C2H2O4.H2Omp.165℃；.C2H2O4.H2Omp.180℃；.C2H2O4.1/2H2Omp.260℃-mp.174℃mp.185℃；.3/2C2H2O4mp.120℃mp.210℃；.C2H2O4mp.196℃；.C2H2O4mp.220℃.3/2-(E)-C4H4O4.2HCl(A)
化合物序号 实验序号     R1     R4a     R8     物理数据
  751516171819202122232425272829313233565860616566676869707176 B.8bB.3B.3B.3B.2B.4B.2B.4B.3B.8aB.8aB.11B.2B.4B.3B.2B.6B.6B.12B.11B.11B.21B.2B.13B.13B.13B.7B.7*B.4     CH3CH3CH3CH3HCH3HCH3CH3CH3CH3CH3HCH3CH3HCH3CH3CH3CH3CH3CH3HCH3CH3CH3CH3CH3CH3-(CH2)2OCH3     CH3CH3CH3CH3CH(CH3)2CH(CH3)2(CH2)2OCH3(CH2)2OCH3CH3CH3CH3CH3(CH2)3OCH3(CH2)3OCH3CH3CH3(CH2)2OCH3(CH2)3OCH3CH3CH3CH3CH3(CH2)3SOCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3     NH2O(CH2)3OHO(CH2)2CH3O(CH2)2O-C6H5OHOHOHOHO(CH2)2OHOHOHCH2-CNOHOHO(CH2)3OCH2CH3OHHH-NHCOCH3-CH2COOCH2CH31-咪唑基-NH-CH3OH-N(CH3)2-NH-(CH2)2OCH3-NH-(CH2)2-OH-CH2Cl-CH2Br-CH2OHOH     (B)mp.135℃mp.180℃；.C2H2O4.3/2(H2O)mp.144℃；.3/2(C2H2O4)-mp.254℃mp.112℃mp.192℃mp.198℃mp.150-200℃；(A)；.C2H2O4mp.150-200℃；(B)；.C2H2O4mp.154℃-mp.196℃；.H2Omp.105℃；.3/2(H2O)＞260℃mp.140℃；.3/2(C2H2O4)mp.180℃；.HCl.C2H2O4.C2H2O4.3/2(H2O)-mp.164℃.H2O.2C2H2O4.H2Omp.160℃mp.216℃-.2C2H2O4mp.220℃-.2C2H2O4mp.150℃
化合物序号 实验序号     R1     R4a        R8     物理数据
  777879808182838485868788899091929394  *B.13B.20**B.13B.13B.4*B.4B.4B.4B.4B.20B.6B.20B.20B.20B.13     CH3CH3CH3CH3CH3CH3(CH2)2N(CH3)2CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3     CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3     -CH2OCH3-NH-OCH3-NH-CONH2-CH2CONH2-NH-OH-NH(CH2)2N(CH3)2OH-CH2N(CH3)2-N(CH3)2NHCOCH2N(CH3)2-NH(CH2)9CH3-NH(CH2)2NH2-NHCOCH2OCH3H-NHCOCH2C6H5-NHCOC6H5-NHCOCONH2-NHC6H5     .2C2H2O4mp.166℃mp.170℃.2H2O---.3/2C2H2O4.3/2H2Omp.200℃.C2H2O4mp.210℃----.HClmp.220℃-.C2H2O4.H2Omp.170℃mp.242℃.C2H2O4.H2Omp.186℃mp.165℃
*：通过化合物70官能基转化制备
**：通过化合物25官能基转化制备
表2
化合物序号  实验序号   R1     R2  R4a   R5   R8     物理数据
  12263034353637384950515253546455575995966263979899100101102103  B.1B.5B.1B.6B.1B.6B.1B.1B.1B.1B.1B.6B.6B.6B.14B.10B.6B.1B.13B.8aB.8aB.15B.11B.1B.13B.1B.13*B.1B.13  CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3     HH3-Cl3-Cl3-O-CH2-CH33-O-CH2-CH33-O-CH33-O-(CH2)2-CH33-O-(CH2)3-CH34-O-CH2-CH33-O-CH-(CH3)23-O-(CH2)3-CH33-O-(CH2)2-CH33-O-CH-(CH3)23-OH3-OH3-OH2-OCH2CH33-OCH2CH33-OCH2CH33-OCH2CH33-O(CH2)2N(CH3)23-O(CH2)2-OH3-CH2CH33-CH2CH33-(CH2)2CH33-(CH2)2CH33-O-(CH2)2OCH33-CH33-CH3  CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3   HH2-CH32-CH3HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   OHHOHHOHHOHOHOHOHOHHHHOHOHHOHNH2NH2NH2OHOHOHNH2OHNH2OHOHNH2   mp.＞250℃mp.100-110℃mp.200℃mp.120-140℃；.3/2(C2H2O4).H2Omp.190℃mp.160-180℃；.HCl.H2Omp.210℃mp.150-160℃mp.150-160℃mp.184.2℃mp.147.1℃mp.164.2℃；.3/2(C2H2O4).3/2(C2H2O4)mp.133.9℃；.C2H2O4.H2O-.HCl.H2Omp.＞250℃--(A)(B)---mp.240℃--.3/2(C2-H2O4)mp.193℃mp.＞250℃-
化合物序号 实验序号   R1     R2  R4a   R5   R8   物理数据
 104105106107108109110111112113114115116117160 B.1B.13B.1B.13B.1B.13B.1B.13B.1B.2B.4B.1B.4**B.1  CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3HCH3CH3CH3CH3CH3     3-Br3-Br3-O-CF33-O-CF33-C6H53-C6H53-F3-F3-(E)-CH＝CH-CH33-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-CN3-CF3  CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3HCH3CH3CH3   HHHHHHHHH3-Cl3-Cl3-CH33-CH3HH   OHNH2OHNH2OHNH2OHNH2OHOHOHOHOHOHOH      ---mp.168℃---mp.＞250℃mp.＞250℃------
*：  通过化合物54官能基转化制备
**：通过化合物104官能基转化制备
表3
Figure C9619875000431
化合物序号   实验序号               R1   R8     物理数据
  394041   B.4B.4B.4   CH2CONHCH(COOCH3)(CH2CH(CH3)2)CH2-2-喹啉基CH2CONHCH(COOCH3)(CH2CH(CH3)2)   HHOH     mp.240℃(S)mp.240℃；.2HClmp.＞260℃(S)
表4
Figure C9619875000441
化合物序号   实验序号   R2     R4    R5a    R6   R8     物理数据
  42434445464748118   B.6B.10B.5B.6B.5B.5B.9B.4   HHH3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl     HHHHHHH3-CH3     HHCH3HCH2CH3CH3CH3CH3   4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl   HOHHHHHOHOH      mp.170℃；.C2H2O4.1/2 H2Omp.180℃；.H2Omp.152℃mp.175℃；.C2H2O4mp.132℃；.C2H2O4mp.115℃；.3/2 C2H2O4mp.230℃mp.222℃
表5
Figure C9619875000442
  化合物序号实验序号      -R2-R3-      R6     R8
    119120121122123   B.1B.13B.1B.13B.1     -O-CH2-O--O-CH2-O--O-CH2-CH2-O--O-CH2-CH2-O--O-CH＝CH-     4-Cl4-Cl4-Cl4-C14-Cl     OHNH2OHNH2OH
表6
Figure C9619875000451
表7
化合物序号  实验序号   R1     R17    R18  R19     R8   物理数据
 129130131132133134135136137138  B.17B.4B.17B.4B.17B.4B.18B.4B.13B.18   HCH3HCH3HCH3HCH3CH3H     CNCNCNCNCNCNCH3CH3CH3C6H5     HHHHHHHHHH   HHHHHHHHHH     HHOHOH-CH2CN-CH2CNOHOHNH2H      -mp.202℃---mp.138℃--mp.＞250℃-
化合物序号  实验序号  R1     R17    R18  R19     R8   物理数据
 139140141142143144145146147148149150151161  B.4B.18B.4B.13B.13B.17B.4B.1B.13B.1B.1B.1B.1B.1  CH3HCH3CH3CH3HCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3     C6H5C6H5C6H5C6H5Cl-COOCH2CH3-COOCH2CH3HHHHHHH     HHHHHHH8-CH38-CH37-Cl7-CH35-CH38-OCH37-CH3   HHHHHHHHHHHHH8-CH3     HOHOHNH2NH2OHOHOHNH2OHOHOHOHOH .3/2(C2H2O4)mp.180℃-------.H2O----mp.255℃
表8
Figure C9619875000461
 化合物序号   实验序号       R2   R3     R6   R7   R8   物理数据
  152153154155156157158   B.1B.1B.1B.1B.1B.1B.1   3-OCH2CH33-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl   HHHHHH5-Cl  4-OCH2CH3H4-CH34-OCH34-CF32-Cl4-Cl   HHHHH4-ClH   OHOHOHOHOHOHOH  .3/2(C2H2O4)------
Figure C9619875000471
*：R6和R7结合在苯部分3位和4位间形成二价基团
表9
化合物序号           碳         氢         氮
  实验值  理论值  实验值  理论值  实验值 理论值
  5758596062636465687173747579808182858687   67.7858.5969.6865.8966.5166.6462.2058.9064.2960.6854.3366.6466.2659.8964.2764.2765.9866.2064.8369.63  69.6658.5069.8066.6768.5667.5061.6059.5965.2960.6257.6766.2666.2659.1665.5464.1766.4367.3164.8170.58  4.824.585.384.355.745.294.704.424.873.864.514.284.394.654.714.445.885.224.966.88  5.244.765.454.295.755.084.794.664.914.244.304.534.534.794.554.395.575.065.096.72  7.835.9611.0611.309.677.637.976.7910.136.879.2611.3311.3012.1810.3610.9211.6110.4412.128.70  8.406.2011.2312.9610.328.147.987.1910.507.079.9611.4511.4512.3210.5411.0912.4910.8312.198.90
  化合物序号           碳         氢           氮
  实验值  理论值 实验值  理论值  实验值   理论值
    889798100103104105106108109110115116117120121122123128132136142145148150151153154158159160   65.2171.3871.3871.9270.7260.5660.3362.3774.2274.1768.1765.9866.4967.9767.3567.3267.8869.7565.8865.2066.7769.2664.3661.8866.5664.7670.9971.6761.7269.2862.71  65.4271.9772.1172.5071.7160.6360.7562.2974.5074.6468.4366.1366.6769.9367.4067.7767.9070.2366.1265.2566.6770.0964.0661.7966.6764.6271.1371.5661.7969.5064.19  5.105.605.585.655.423.993.723.714.945.234.284.084.384.604.624.724.724.774.243.774.644.424.193.654.644.865.175.083.765.213.91   5.115.415.635.885.373.964.153.924.935.124.474.324.604.404.654.714.914.474.323.914.604.634.483.844.604.454.865.153.845.294.04   13.228.1711.3110.9211.807.8410.287.717.8310.608.758.538.4711.1411.147.7810.888.068.3710.428.349.597.497.888.087.809.259.147.9610.017.36   13.158.6811.6011.2711.957.8610.497.787.9010.558.878.578.3311.6511.238.1810.928.478.5710.878.339.917.478.018.338.079.228.948.0110.138.02
C.药理学实施例 实施例C.1：体外测定法呢基蛋白转移酶的抑制作用
基本上如文献所述(Y.Reiss等人；Methods：A Companion toMethod in Enzymology Vol 1，241-245，1990)制备人法呢基蛋白转移酶。用裸鼠中生长为实体肿瘤或生长为单层细胞培养物的Kirsten病毒转化的人骨肉瘤(KHOS)细胞(American Type Culture Collection，Rockville，MD，USA)作为人类酶的来源。简言之，将细胞或肿瘤在含有50mM Tris，1mM EDTA，1mM EGTA和0.2mM苯甲磺酰氟的缓冲液(pH 7.5)中均浆化。将上述匀浆物以28000xg离心60分钟并收集上清液。制备30-50％硫酸铵组分并将产生的沉淀重新悬浮于含有20mMTris，1mM二硫苏糖醇和20μM ZnCl2的少量(10-20毫升)的透析缓冲液中。将硫酸铵组分对相同缓冲液透析过夜，更换两次缓冲液。将上述透析的物质加至10×1厘米Q Fast Flow Sepharose(PharmaciaLKB Biotechnology Inc.，Piscataway，NJ，USA)中，柱子预先用补充0.05M NaCl的100毫升的透析缓冲液平衡。将层析柱用另50毫升加了0.05M NaCl的透析缓冲液洗涤，随后用透析缓冲液制备的0.05M至0.25M NaCl作梯度洗涤。将酶活性部分用透析缓冲液制备的0.25-1.0M NaCl作线性梯度洗脱。收集含4至5毫升体积柱洗脱液的组分并分析法呢基蛋白转移酶活性。合并具有酶活性的组分并用100μMZnCl2补充。将酶样品于-70℃冷冻贮存。
在由生产商限定的条件下，使用法呢基转移酶[3H]ScintillationProximity Assay(Amersham International plc，England)测定法呢基蛋白转移酶的活性。为测定该酶的抑制剂，将0.2μCi的[3H]-法呢基焦磷酸盐底物和生物素化(biotinylated)的lamin B多肽底物(biotin-YRASNRSCAIM)在含有50mM HEPES，30mM MgCl2，20mM KCl，5mM二硫苏糖醇，0.01％ Triton X-100的反应缓冲液中同待测化合物混合。将待测化合物以10μl体积的二甲基亚砜(DMSO)输送，使最终100μl体积中浓度为1和10μg/ml。将上述反应混合物温热至37℃。加入20μl稀释的人法呢基蛋白转移酶开始酶反应。加入足够量的酶制剂以使在37℃ 60分钟反应孵育中产生4000-15000cpm的反应产物。通过加入终止/闪烁近似珠粒试剂(scintillation proximity beadreagent)(Amersham)终止反应。将反应产物[3H]-法呢基-(半胱氨酸)-生物素lamin B肽捕捉于连接闪烁近似珠粒的抗生蛋白链霉素上。通过Wallac Model 1480 Microbeta Liquid Scintillation Counter以cpm计数，对在待测化合物存在或不存在时合成的[3H]-法呢基-(半胱氨酸)-生物素lamin B肽的量进行定量。将产物的cpm定为法泥基蛋白转移酶活性。对在待测化合物存在下观察到的蛋白法呢基转移酶活性标准化于在10％ DMSO存在下并以抑制百分比表示的法呢基转移酶活性。在独立研究中，评价部分显示50％或以上抑制法呢基转移酶活性的化合物作为浓度依赖抑制的酶活性。在VAX计算机上，用由theScience Information Division of R.W.Johnson Pharmaceutical ResearchInstitute(Spring House，PA，USA)编写的LGIC50计算机程序以IC50(产生50％酶活性抑制的待测化合物浓度)计算在这些研究中待测化合物的作用。
表10
化合物序号   IC50(nM) 化合物序号   IC50(nM)
    12345712152425293435363739424552     6.08.01.724251.64.218.42.72.2571.60.392.810.10.5991010005.7     5859606163646667697174759596979899100146     2.80.140.621.11.011.64.05.93.4261000.86570.112.96.41.70.5268
实施例C.2：“Ras转化细胞表型逆转测定”
向小鼠NIH 3T3细胞中插入激活的致癌基因如突变ras基因使该细胞转化为转化表型。该细胞变为致肿瘤性的，在半固体培养基中显示固定的非依赖性生长并失去接触抑制。失去接触抑制产生不再形成均匀的单层的细胞培养物。而细胞堆集成多细胞结并且在塑料组织培养皿上生长为很高的饱和密度。逆转ras转化表型的试剂如蛋白法呢基转移酶抑制剂使培养中的细胞恢复为均匀的单层生长型。这种逆转作用可容易地通过计数组织培养皿中的细胞数目来监测。转化的细胞同逆转为未转化表型的细胞相比具有较多的细胞数目。逆转转化表型的化合物能够在具有ras基因突变的肿瘤中产生抗肿瘤作用。方法：
在被T24激活的人H-ras基因转化的NIH 3T3细胞的组织培养物中筛选化合物。在一组六孔组织培养板上以每孔(9.6cm2表面积)200000细胞的起始浓度接种细胞。将待测化合物立即加至含有3.0微升DMSO的3.0毫升细胞生长培养基中。DMSO在细胞生长培养基中的终浓度为0.1％。所述待测化合物的浓度为5，10，50，100和500nM并用DMSO作处理载体对照。(若在5nM观察到高活性，则将受试物在更低浓度下测试)。使上述细胞增生72小时。然后将细胞在1.0毫升胰蛋白酶-EDTA细胞离解培养物中分离并在Coulter粒子计数器上计数。测定：
每孔细胞表达的细胞数目用Coulter粒子计数器测定。
所有细胞计数减去200000矫正作为最初细胞输入密度。
对照细胞计数＝[用DMSO载体培养的细胞计数-200000]。
待测化合物细胞计数＝[用待测化合物培养的细胞计数-200000]。
待测化合物％抑制作用＝[1-待测化合物细胞计数/对照细胞计数]×100％
若数据充分，计算IC50(即抑制50％酶活性所需的待测化合物的浓度)，总结于表11中。
表11
化合物序号  IC50(nM) 化合物序号   IC50(nM)
    51214222324252934353940565859606163666768697172737475767879808183     32663.86339516863453.03.410434023960.47031053195135142884.66.11001.7184.665750083174     8889919293949698100101102104105107109111112119120122123125126128130130137143146148152153154     136244721845620.781511366244.53.8124091618467133411282081773.2547655826525673.54.5
化合物序号   IC50(nM)  化合物序号  IC50(nM)
848687 23191251 155156160 692540
实施例C.3：“法呢基蛋白转移酶抑制剂的继发性肿瘤模型”
法呢基蛋白转移酶可以催化焦磷酸法呢酯的法呢基部分与致癌基因产物p21ras的共价连接。这使p21ras连接于浆膜上。一旦连接于浆膜上，p21ras的突变种或致癌基因形式会为恶性肿瘤细胞的转化和不受控制的生长提供信号。因此，蛋白法呢基转移酶抑制剂可以阻止p21ras的膜连接并抑制ras-转化的肿瘤生长。
给裸鼠腹股沟皮下注射1×106的T24活化的人H-ras基因转化的NIH 3T3成纤维细胞(T24细胞)。三天后出现肿瘤，通过经口途径用待测化合物治疗。将待测化合物溶于20％ β-环糊精的0.1N HCl溶液中并以每10g鼠体重0.1ml的化合物溶液口服给药。所用的常规剂量为6.25、12.5和25mg/kg。在15天治疗中监测体重和肿瘤的大小。治疗结束后，将动物处死并称肿瘤的重量。
“平均载体治疗的肿瘤重量”定义为10-15只用待测化合物治疗的小鼠的平均肿瘤的重量。
“平均肿瘤重量”定义为10-15只未用待测化合物治疗的小鼠的平均肿瘤的重量。
最终肿瘤重量的降低％＝[1-平均肿瘤重量/平均载体治疗的肿瘤重量]×100％
表12
  化合物序号   每日二次，口服，25mg/kg剂量下最终肿瘤重量的降低％
    143435565975     66％56％39％42％56％86％
D.组合物实施例
下列配方列举了根据本发明以适合全身或局部给予温血动物的剂量单位形式的药用组合物。
所有这些实施例中的“活性成分”(A.I.)是指式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐或立体化学异构体。实施例D.1：口服液
将9克4-羟基苯甲酸甲酯和1克4-羟基苯甲酸丙酯溶于4升沸腾纯水中。首先将10克2，3-二羟基丁二酸溶于3升此溶液中随后为20克的A.I。将后述溶液与前述溶液的剩余部分合并并向其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70％的山梨糖醇溶液。将40克糖精钠溶于0.5升水中并加入2毫升覆盆子和2毫升鹅莓香精。将后一溶液与前者合并，加水适量至20升体积，得到含有5毫克A.I./茶匙(5毫升)的口服液。将所得溶液装至适当容器中。实施例D.2：胶囊
将20克A.I.，6克十二烷基硫酸钠，56克淀粉，56克乳糖，0.8克胶体二氧化硅和1.2克硬脂酸镁剧烈搅拌在一起。将所得混合物装入1000个适当的硬明胶胶囊中，每粒胶囊含20毫克A.I.。实施例D.3：薄膜包衣片 片芯的制备
将100克A.I.，570克乳糖和200克淀粉的混合物混匀并随后用5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮的约200毫升水溶液湿润。将湿粉混合物过筛，干燥并再过筛。然后加入100克微晶纤维素和15克氢化植物油。将整体混匀并压制成片，得到10000片，每片含活性成分10毫克。包衣
向10克甲基纤维素的75毫升变性乙醇溶液中加入5克乙基纤维素的150毫升二氯甲烷溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔化并溶于75毫升二氯甲烷中。将后一溶液加至前一溶液中并随后加入2.5克十八烷酸镁，5克聚乙烯吡咯酮和30毫升浓缩颜色混悬液并整体均化。在包衣装置中用如此所得混合物对片芯进行包衣。实施例D.4：注射液
将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.5升沸腾注射用水中。冷至约50℃后，在搅拌下加入4克乳酸，0.05克丙二醇和4克A.I.。将上述溶液冷至室温并用注射用水适量补充至1升体积，得到4毫克/毫升A.I.的溶液。将溶液过滤除菌并装至无菌容器。实施例D.5：栓剂
将3克A.I.溶于3克2，3-二羟基丁二酸的25毫升的聚乙二醇400的溶液中。将12克表面活性剂和300克甘油三酯一起熔化。将后一混合物同前一溶液混匀。将如此所得混合物在37-38℃下倒至模中形成100粒各含30毫克/毫升A.I.的栓剂。

Claims (16)

1.式(I)的化合物，其立体异构体，其药学上可接受的酸或碱加成盐；
Figure C9619875000021
其中：点线代表可任选存在的键；X代表氧或硫；R1为氢、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或式-Alk1-C(＝O)-R9、-Alk1-S(O)-R9或-Alk1-S(O)2-R9的基团，其中Alk1为C1-6链烷二基，R9为羟基，C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷氨基或被C1-6烷氧羰基取代的C1-8烷氨基；R2、R3和R16分别独立地为氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2C1- 6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、C2-6链烯基，4，4-二甲基噁唑基；或当邻位R2和R3结合时可形成下式的二价基团：
-O-CH2-O-            (a-1)，
-O-CH2-CH2-O-        (a-2)，
-O-CH＝CH-           (a-3)，
-O-CH2-CH2-          (a-4)，
-O-CH2-CH2-CH2-      (a-5)，或
-CH＝CH-CH＝CH-      (a-6)；R4和R5各自独立为氢、卤素、Ar1、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6和R7各自独立为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、三卤代甲基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基，或当邻位R6和R7结合时可形成下式的二价基团：
-O-CH2-O-             (c-1)，或
-CH＝CH-CH＝CH-       (C-2)；R8为氢、C1-6烷基、氰基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、咪唑基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基，或下式基团
-O-R10                 (b-1)，
-S-R10                 (b-2)，
-N-R11R12              (b-3)，其中，R10为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或式-Alk2-OR13或Alk2-NR14R15基团；R11为氢、C1-12烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R12为氢、C1-6烷基、C1-16烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、天然氨基酸、Ar1羰基、Ar2C1-6烷基羰基、氨基羰基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基或式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15基团；其中Alk2为C1-6链烷二基；R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R14为氢、C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R15为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R17为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、Ar1；R18为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R19为氢或C1-6烷基；Ar1为苯基或被C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基；和Ar2为苯基或被C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基。
2.权利要求1的化合物，其中X为氧。
3.权利要求1的化合物，其中点线代表一个键。
4.权利要求1的化合物，其中R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R3为氢且R2为卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、三卤代甲氧基或羟基C1-6烷氧基。
6.权利要求1的化合物，其中R8为氢、羟基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、咪唑基或式-NR11R12基团，其中R11为氢或C1-12烷基且R12为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羟基或式-Alk2-OR13基团其中R13为氢或C1-6烷基。
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
4-(3-氯代苯基)-6-[(4-氯代苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；
6-[氨基(4-氯代苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(3-氯代苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；
6-[(4-氯代苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；
6-[(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮一盐酸盐一水合物；
6-[氨基(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，和
6-氨基(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-4-(3-丙基苯基)-2(1H)-喹啉酮；它们的立体异构体或药学上可接受的酸或碱加成盐。
8.权利要求7的化合物，其中所述化合物为
(B)-6-[氨基(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯代苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；或其药学上可接受的酸加成盐。
9.权利要求7的化合物，其中所述化合物为具有[α]D 20＝22.86°(C＝49.22mg/5ml于甲醇中)旋光性的立体化学异构体的6-[氨基(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯代苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。
10.药用组合物，它含有药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-9的化合物。
11.制备权利要求10的药用组合物的方法，其特征为将治疗有效量的权利要求1-9中任一项的化合物与药学上可接受的载体紧密混合。
12.权利要求1-9中任一项的化合物用于制备药物的用途。
13.权利要求12的用途，其中权利要求1-9中任一项的化合物用于制备抑制细胞的异常生长的药物。
14.权利要求12的用途，其中权利要求1-9中任一项的化合物用于制备抑制肿瘤的生长的药物。
15.权利要求12的用途，其中权利要求1-9中任一项的化合物用于制备抑制增生疾病的药物。
16.制备权利要求1化合物的方法，其特征为
a)在酸性水溶液水解式(II)中间体醚，其中R为C1-6烷基，得到式(I-a)化合物，其中R1为氢；且可任选将式(I-a)化合物，其中R1为氢，转化为式(I-a)化合物；
Figure C9619875000061
b)在适当的强碱存在下，在适当的溶剂中使式(III)中间体酮与式(IV-a)的中间体反应，其中P为可任选的保护基团，其在加成反应后可以除去，得到式(I-b)化合物；
Figure C9619875000062
c)使式(XXI)中间体与式(IV-a)中间体反应，随后用酸处理，并使由此得到的式(XXIII)中间体与R17CH2COCl或R17CH2COOC2H5反应，任选随后用碱处理，得到式(I-b-1)化合物；
Figure C9619875000063
d)在适当的溶剂中，使式(XIII)中间体，其中W为适当的离去基团，与式(XIV)试剂反应，得到式(I-g)化合物；
其中的取代基R1至R16如权利要求1中的定义；
或将式(I)化合物相互转化；或如需要，将式(I)化合物转化为药学上可接受的酸加成盐，或者相反，用碱将酸加成盐转化为游离碱；和/或制备其立体化学异构体。
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