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JP7685781B2 - イソインドリノン化合物およびその用途 - Google Patents

イソインドリノン化合物およびその用途 Download PDF

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Description

本出願は、医療分野に属する。本発明は、構造式（Ｉ）に示されるようなイソインドリノン化合物またはその薬学的に許容される塩、および増生性疾患の治療におけるそれらの用途を提供する。本発明は、本明細書に記載の化合物またはその塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物をさらに提供する。
遺伝子ＣＳＮＫ１Ａ１によってコードされるカゼインキナーゼ１α（ＣＫ１α）は、ＣＫ１キナーゼファミリーの中で遍在的に発現されるセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。ＣＫ１αは、細胞の様々な生理学的および病理学的プロセスの調節に関与し、様々なシグナル伝達経路を通じて声明の秩序ある進行を調整する（Ｊｉａｎｇら、Ｃｅｌｌ ｃｏｍｍｏｎ ｓｉｇｎａｌ（２０１８）１６：２３）。例えば、ＣＫ１αは、Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ経路の重要な調節因子であり、β－ｃａｔｅｎｉｎのＳｅｒ４５部位を直接リン酸化し、プロテアソームを通じて分解する（Ｌｉｕら、Ｃｅｌｌ（２００２）１０８：８３７－８４７）。ＣＫ１αは、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ Ｅ３リガーゼ複合体の活性を調節することにより、腫瘍阻害因子ｐ５３タンパク質の安定性も調節する（Ｈｕａｒｔら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（２００９）２８４：３２３８４－９４；Ｗｕら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（２０１２）３２：４８２１－４８３２）。ＣＫ１αは、様々なヒトの癌で過剰発現していることが報告されているが、様々な腫瘍の発生においてＣＫ１αが果たす正確な役割は、明確には解明されていない（Ｒｉｃｈｔｅｒら、ＢＭＣ ｃａｎｃｅｒ（２０１８）１８：１４０）。癌依存性マップ（ＤｅｐＭａｐ）スキームによると、規則的に間隔をあけてクラスター化された短い回文リピートの（ＣＲＩＳＰＲ）／ｃａｓ９－媒介遺伝子ノックダウンまたは短いヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）－媒介遺伝子ノックダウンによるＣＫ１α不活化は、様々な癌タイプにわたる多くの癌細胞株の増殖および／または生存を大幅に低下させる可能性があることを示す（Ｔｓｈｅｒｎｉａｋら、Ｃｅｌｌ（２０１７）１７０：５６４－５７６；Ｂｅｈａｎら、Ｎａｔｕｒｅ（２０１９）５６８：５１１－５１６）。さらに、ｓｈＲＮＡ遺伝子ノックダウンまたはＤ４４７６（ＣＫ１αキナーゼ阻害剤）を使用してＣＫ１αを阻害すると、マウスＭＬＬ－ＡＦ９白血病の発症を効果的に阻害できるが、正常な造血幹細胞（ＨＳＰＣｓ）への影響は少なくなる（Ｊａｒａｓら、Ｊ Ｅｘｐ ｍｅｄｉｃａｌ，２０１４，２１１（４）：６０５－６１２）。総合すると、これらのデータは、ＣＫ１αが血液系悪性腫瘍および固形腫瘍の適応症に対する潜在的な治療標的であることを示唆する。
ＣＫ１αは、レナリドマイドの新規既知基質であり、レナリドマイドは、ヒトにおける多発性骨髄腫および５ｑ欠失（ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳ）を伴う低リスク骨髄異形成症候群の薬物としてＦＤＡから承認される。（Ｋｒｏｎｋｅら、Ｎａｔｕｒｅ（２０１５）５２３：１８３－１８８）。分子コラーゲン分解剤としてのレナリドマイドは、ＣＵＬ４／ＤＤＢ１／ＣＲＢＮ／ＲＢＸ１ Ｅ３リガーゼ複合体の選択性を変化させることでＣＫ１αを動員し、そのポリユビキチン化およびプロテアソーム分解を引き起こす。しかしながら、ＣＫ１αに加えて、レナリドマイドは、Ｉｋａｒｏｓ、Ａｉｏｌｏｓ、ＺＦＰ９１およびＳＡＬＬ４を含む、他の多くの新規基質の分解を誘発する（Ｋｒｏｎｋｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１４）３４３（６１６８）：３０１－３０５；Ｌｕら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１４）３４３（６１６８）：３０５－３０９；Ｍａｔｙｓｋｉｅｌａら、Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ（２０１８）１４（１０）：９８１－９８７；Ａｎら、Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ（２０１７）８：１５３９８）。今まで、癌および他のヒト疾患の治療のためのＣＫ１α－選択的分子膠分解剤は、まだ開発に成功していない。
ｅＲＦ３ａ（真核生物放出因子３ａ）としても知られているＧＳＰＴ１は、ｅＲＦ１に結合して活性化し、終止コドンの識別および翻訳リボソーム新生児タンパク質の放出を媒介する重要な翻訳終結因子である（Ｚｈｏｕｒａｖｌｅｖａら、ＥＭＢＯ Ｊ（１９９５）１４（１６）：４０６５－４０７２）。ＣＣ－８８５およびＣＣ－９０００９を含む一部のＣＲＢＮに基づく分子膠分解剤は、ＧＳＰＴ１を分解して、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）において抗腫瘍効果を発揮する可能性があることが報告されている（Ｍａｔｙｓｋｉｅｌａら、Ｎａｔｕｒｅ（２０１６）５３５：２５２－２５７；Ｓｕｒｋａら、Ｂｌｏｏｄ（２０２１）１３７（５）：６６１－６７７）。しかしながら、ＣＣ－９０００９によるＧＳＰＴ１の分解は、ＡＭＬ患者に低カルシウム血症、低血圧および抗ビリルビン血症等の重度のオンターゲット毒性引き起こす（Ｕｙら、Ｂｌｏｏｄ（２０１９）１３４（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ＿１）：２３２）。従って、次世代のＣＫ１α選択的分子膠分解剤を開発する場合、ＧＳＰＴ１のオフターゲット分解を回避して、忍容性が高く毒性の低い治療薬となるようにする必要がある。さらに、Ｃｅｒｅｂｌｏｎベースの分子膠分解剤の既知のクラスは、すべてその化学構造によってＧＳＰＴ１活性を明確に予測できないため、開発中にＧＳＰＴ１の分解活性を注意深く分析および監視する必要がある。
本発明の第１の実施形態は、構造式（Ｉ）に示されるような化合物：
またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、変数は、本開示で定義および記載されたとおりである。
本発明の別の実施形態は、構造式（ＩＩ）に示されるような化合物：
またはその薬学的に許容される塩に関し、変数は、本開示で定義および記載されたとおりである。
本発明の別の実施形態は、構造式（ＩＩＩ）に示されるような化合物：
またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、変数は、本開示で定義および記載されたとおりである。
本発明の別の実施形態は、構造式（ＩＶ）に示されるような化合物：
またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、変数は、本開示で定義および記載されたとおりである。
本発明の別の実施形態は、構造式（Ｖ）に示されるような化合物：
またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、変数は、本開示で定義および記載されたとおりである。
本発明の別の実施形態は、構造式（ＶＩ）に示されるような化合物：
またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、変数は、本開示で定義および記載されたとおりである。
本発明の別の実施形態は、構造式（ＶＩＩ）に示されるような化合物：
またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、変数は、本開示で定義および記載されたとおりである。
本発明の別の実施形態は、構造式（ＶＩＩＩ）に示されるような化合物：
またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、変数は、本開示で定義および記載されたとおりである。
本発明の別の実施形態は、構造式（ＩＸ）に示されるような化合物：
またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、変数は、本開示で定義および記載されたとおりである。
本発明の別の実施形態は、構造式（Ｘ）に示されるような化合物：
またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、変数は、本開示で定義および記載されたとおりである。
本発明の別の実施形態は、構造式（ＸＩ）に示されるような化合物：
またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、変数は、本開示で定義および記載されたとおりである。
本発明の別の実施形態は、構造式（ＸＩＩ）に示されるような化合物：
またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、変数は、本開示で定義および記載されたとおりである。
本発明の別の実施形態は、構造式（ＸＩＩＩ）に示されるような化合物：
またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、変数は、本開示で定義および記載されたとおりである。
本発明の別の実施形態は、構造式（ＸＩＶ）に示されるような化合物：
またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、変数は、本開示で定義および記載されたとおりである。
本発明の別の実施形態は、構造式（ＸＶ）に示されるような化合物：
またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、変数は、本開示で定義および記載されたとおりである。
本発明の別の実施形態は、薬学的に許容される担体または希釈剤、および本開示に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物に関する。前記医薬組成物は、例えば、被験者における増殖性疾患を治療するために使用される。
発明を実施するための形態
本発明は、以下の構造式に示されるような化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。以下の構造式における変数については、次の段落で説明する。本発明は、本開示で定義される置換基変数（例えば、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３等）のすべての組み合わせを含むことを理解されたい。本開示に記載の化合物またはその塩は、増殖性疾患の治療に使用されることができる。
本発明の第１の実施形態は、構造式（Ｉ）に示されるような化合物：
またはその薬学的に許容される塩に関し、
ここで、
部分は、１～６個のＲａによって任意に置換されたＣ３－８シクロアルキル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を有する１～６個のＲａによって任意に置換された４～１０員単環式または二環式ヘテロシクリル基であり、
各Ｒａは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２－Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１－Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基、（モノ－およびビス－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０－Ｃ４アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキル－（フェニル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（４～７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（５～６員不飽和または芳香族複素環）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１および－Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）および－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）からなる群から選択され、
ここで、
部分が二つ以上のＲａを含む場合、二つのＲａは、任意選択で、それらが結合している原子と結合して炭素環または複素環を形成し、
部分は、１～６個のＲｂによって任意に置換された６～１８員アリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する１～６個のＲｂによって任意に置換された５～１８員ヘテロアリール基であり、
各Ｒｂは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２－Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１－Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基、（モノ－およびビス－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０－Ｃ４アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（フェニル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（４～７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（５～６員不飽和または芳香族複素環）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１および－Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）および－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）からなる群から選択され、
ここで、
部分が二つ以上のＲｂを含む場合、二つのＲｂは、任意選択で、それらが結合している原子と結合して炭素環または複素環を形成する。
第１の実施形態の第１の態様において、
部分は、
からなる群から選択され、ここで、それぞれの場合において、ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、それぞれの場合において、Ｘ１は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、それぞれの場合において、Ｘ２は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、それぞれの場合において、Ｘ３は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、それぞれの場合において、Ｘ４は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、それぞれの場合において、Ｘ５は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、それぞれの場合において、Ｘ６は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである。波線は、接続点を示す。残りの変数（例えば、Ｒａ）は、第１の実施形態で説明および定義したとおりである。
好ましくは、
部分は、
であり、
ここで、
それぞれの場合において、ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
それぞれの場合において、Ｘ１は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
それぞれの場合において、Ｘ２は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
それぞれの場合において、Ｘ３は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
それぞれの場合において、Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基から選択される。
第１の実施形態の第２の態様において、
部分は、
または
からなる群から選択され、ここで、それぞれの場合において、ｍは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、それぞれの場合において、Ｙ１は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、それぞれの場合において、Ｙ２は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、それぞれの場合において、Ｙ３は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、それぞれの場合において、Ｙ４は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、それぞれの場合において、Ｙ５は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである。波線は、接続点を示す。残りの変数（例えば、Ｒｂ）は、第１の実施形態で説明および定義したとおりである。
好ましくは、
部分は、
であり、ここで、
それぞれの場合において、ｍは、独立して、０、１、２、３、４または５であり、
それぞれの場合において、Ｙ１は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
それぞれの場合において、Ｙ２は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
それぞれの場合において、Ｙ３は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
それぞれの場合において、Ｙ４は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
それぞれの場合において、Ｙ５は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
それぞれの場合において、Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基から選択される。
第１の実施形態の第３の態様において、
部分に連結する置換基の数は、０、１、２、３、４、５または６である。
第１の実施形態の第４の態様において、
部分に含まれるヘテロ原子の数は、０、１、２または３である。
第１の実施形態の第５の態様において、
部分に連結する置換基の数は、０、１、２、３、４、５または６である。
第１の実施形態の第６の態様において、
部分に含まれるヘテロ原子の数は、０、１、２または３である。
第１の実施形態の第７の態様において、
部分は、
からなる群から選択される。
好ましくは、
部分は、
からなる群から選択される。
第１の実施形態の第８の態様において、
部分は、
からなる群から選択される。好ましくは、
部分は、
からなる群から選択される。
第１の実施形態の第９の態様において、Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。好ましくは、Ｒａは、水素、フッ素、塩素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、
トリフルオロメチル基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第１０の態様において、Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。好ましくは、Ｒｂは、水素、フッ素、塩素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、
トリフルオロメチル基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第１１の態様において、構造式（Ｉ）は、
である。
第１の実施形態の第１２の態様において、構造式（Ｉ）は、
である。
第１の実施形態の第１３の態様において、構造式（Ｉ）は、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第１４の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第１５の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第１６の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第１７の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第１８の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第１９の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第２０の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第２１の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
または薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第２２の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第２３の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第２４の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第２５の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第２６の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第２７の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
または薬学的に許容される塩で表れるものであり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第２８の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
または薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第２９の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
または薬学的に許容される塩で表れるものであり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第３０の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第３１の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第３２の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第３３の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第３４の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第３５の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第３６の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第３７の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第３８の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第３９の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
第１の実施形態の第４０の態様において、構造式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式に示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒａは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
各Ｒｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
本発明の第２の実施形態は、構造式（ＩＩ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、付帯条件は、
部分に含まれるヘテロ原子の総数が３以下である。残りの変数は、第１の実施形態またはその任意の態様に説明および定義されたとおりである。
本発明の第３の実施形態は、構造式（ＩＩＩ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、付帯条件は、
部分に含まれるヘテロ原子の総数が３以下である。残りの変数は、第１の実施形態またはその任意の態様に説明および定義されたとおりである。
本発明の第４の実施形態は、構造式（ＩＶ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、付帯条件は、
部分に含まれるヘテロ原子の総数が３以下であり、
部分に含まれるヘテロ原子の総数が３以下である。残りの変数は、第１の実施形態またはその任意の態様に説明および定義されたとおりである。
本発明の第５の実施形態は、構造式（Ｖ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、付帯条件は、
部分に含まれるヘテロ原子の総数が３以下であり、
部分に含まれるヘテロ原子の総数が３以下である。残りの変数は、第１の実施形態またはその任意の態様に説明および定義されたとおりである。
本発明の第６の実施形態は、構造式（ＶＩ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、付帯条件は、
部分に含まれるヘテロ原子の総数が３以下であり、
部分に含まれるヘテロ原子の総数が３以下である。残りの変数は、第１の実施形態またはその任意の態様に説明および定義されたとおりである。
本発明の第７の実施形態は、構造式（ＶＩＩ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、付帯条件は、
部分に含まれるヘテロ原子の総数が３以下である。残りの変数は、第１の実施形態またはその任意の態様に説明および定義されたとおりである。
本発明の第８の実施形態は、構造式（ＶＩＩＩ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、付帯条件は、
部分に含まれるヘテロ原子の総数が３以下である。残りの変数は、第１の実施形態またはその任意の態様に説明および定義されたとおりである。
本発明の第９の実施形態は、構造式（ＩＸ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、付帯条件は、
部分に含まれるヘテロ原子の総数が３以下であり、
部分に含まれるヘテロ原子の総数が３以下である。残りの変数は、第１の実施形態またはその任意の態様に説明および定義されたとおりである。
本発明の第１０の実施形態は、構造式（Ｘ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、付帯条件は、
部分に含まれるヘテロ原子の総数が３以下であり、
部分に含まれるヘテロ原子の総数が３以下である。残りの変数は、第１の実施形態またはその任意の態様に説明および定義されたとおりである。
本発明の第１１の実施形態は、構造式（ＸＩ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、付帯条件は、
部分に含まれるヘテロ原子の総数が３以下であり、
部分に含まれるヘテロ原子の総数が３以下である。残りの変数は、第１の実施形態またはその任意の態様に説明および定義されたとおりである。
本発明の第１２の実施形態は、構造式（ＸＩＩ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、
ここで、
それぞれの場合において、Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２－Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１－Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基、（モノ－およびビス－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０－Ｃ４アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキル－（フェニル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（４～７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（５～６員不飽和または芳香族複素環）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１および－Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）および－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）からなる群から選択され、
それぞれの場合において、Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２－Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１－Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基、（モノ－およびビス－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０－Ｃ４アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキル－（フェニル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（４～７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（５～６員不飽和または芳香族複素環）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１および－Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）および－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）からなる群から選択され、
それぞれの場合において、Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２－Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１－Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基、（モノ－およびビス－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０－Ｃ４アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキル－（フェニル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（４～７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（５～６員不飽和または芳香族複素環）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１および－Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）および－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）からなる群から選択され、
それぞれの場合において、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２－Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１－Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基、（モノ－およびビス－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０－Ｃ４アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキル－（フェニル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（４～７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（５～６員不飽和または芳香族複素環）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１および－Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）および－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）からなる群から選択され、
それぞれの場合において、Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２－Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１－Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基、（モノ－およびビス－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０－Ｃ４アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキル－（フェニル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（４～７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（５～６員不飽和または芳香族複素環）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１および－Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）および－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）からなる群から選択され、
それぞれの場合において、ｐは、独立して、０、１または２であり、
それぞれの場合において、ｑは、独立して、０、１または２であり、
それぞれの場合において、ｒは、独立して、０、１または２であり、
それぞれの場合において、ｓは、独立して、０、１または２であり、
それぞれの場合において、ｔは、独立して、０、１または２であり、
それぞれの場合において、Ｘ７は、独立して、Ｃ（Ｒ１５）２、Ｎ（Ｒ１６）、ＯまたはＳであり、
それぞれの場合において、Ｒ１５またはＲ１６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２－Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１－Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基、（モノ－およびビス－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０－Ｃ４アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキル－（フェニル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（４～７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（５～６員不飽和または芳香族複素環）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１および－Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）および－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）からなる群から選択され、
それぞれの場合において、Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２－Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１－Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基、（モノ－およびビス－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０－Ｃ４アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキル－（フェニル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（４～７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（５～６員不飽和または芳香族複素環）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１および－Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）および－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）からなる群から選択され、
それぞれの場合において、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２－Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１－Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基、（モノ－およびビス－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０－Ｃ４アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキル－（フェニル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（４～７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（５～６員不飽和または芳香族複素環）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１および－Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）および－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）からなる群から選択され、
それぞれの場合において、Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２－Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１－Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基、（モノ－およびビス－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０－Ｃ４アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキル－（フェニル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（４～７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（５～６員不飽和または芳香族複素環）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１および－Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）および－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）からなる群から選択され、
それぞれの場合において、Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２－Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１－Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基、（モノ－およびビス－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０－Ｃ４アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキル－（フェニル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（４～７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（５～６員不飽和または芳香族複素環）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１および－Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）および－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）からなる群から選択され、
それぞれの場合において、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２－Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１－Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基、（モノ－およびビス－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０－Ｃ４アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキル－（フェニル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（４～７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（５～６員不飽和または芳香族複素環）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１および－Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）および－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）からなる群から選択され、付帯条件は、
部分に含まれるヘテロ原子の総数が６以下である。
第１２の実施形態の第１の態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５またはＲ１６は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
本発明の第１３の実施形態は、構造式（ＸＩＩＩ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、付帯条件は、
部分に含まれるヘテロ原子の総数が６以下である。残りの変数は、第１２の実施形態またはその任意の態様に説明および定義されたとおりである。
第１３の実施形態の第１の態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
本発明の第１４の実施形態は、構造式（ＸＩＶ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、付帯条件は、
部分に含まれるヘテロ原子の総数が５以下である。残りの変数は、第１２の実施形態またはその任意の態様に説明および定義されたとおりである。
第１４の実施形態の第１の態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。
本発明の第１５の実施形態は、構造式（ＸＶ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、
ここで、
それぞれの場合において、Ｘ８は、独立して、Ｃ（Ｒ１７）２、Ｎ（Ｒ１８）、ＯまたはＳであり、
それぞれの場合において、Ｒ１７またはＲ１８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２－Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１－Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基、（モノ－およびビス－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０－Ｃ４アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキル－（フェニル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（４～７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（５～６員不飽和または芳香族複素環）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１および－Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、
付帯条件は、
部分に含まれるヘテロ原子の総数が６以下である。残りの変数は、第１２の実施形態またはその任意の態様に説明および定義されたとおりである。
第１５の実施形態の第１の態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１７またはＲ１８は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、シアノ基、メトキシ基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチル基およびエトキシ基からなる群から選択される。上記の任意の一実施形態またはその任意の一態様において、それらに結合する置換基の数は、０、１、２、３、４、５または６であり得る。
上記の任意の一実施形態またはその任意の一態様において、ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり得る。
上記の任意の一実施形態またはその任意の一態様において、ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり得る。
本発明は、次の化合物にも関する。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩も含む。例えば、アミンまたは他の塩基性基を含む本発明の化合物の酸塩は、当該化合物を適切な有機酸または無機酸と反応させて、薬学的に許容されるアニオン性塩の形態を生成することによって得られることができる。アニオン性塩の例としては、エデト酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、酢酸カルシウム、トリグリセリド、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、重塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、フマル酸塩、グリセプテート（ｇｌｙｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリラルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、レンチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクトン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブアセテート、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩およびトリエチオジド塩を含む。
カルボン酸または他の酸性官能基を含む本発明の化合物の塩は、適切な塩基との反応によって調製されることができる。このような薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびに例えば、トリメタンアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、２－ヒドロキシエチルアミン、ビス（２－ヒドロキシエチル）アミン、トリ（２－ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビダミン、Ｎ，Ｎ’－ ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ－メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリンおよび塩基性アミノ酸（例えば、リジンおよびアルギニン）等の生理学的に許容される有機塩基を用いて調製された塩を含む、薬学的に許容されるカチオン性塩基から調製されることができる。
本発明は、様々な異性体およびその混合物も含む。本発明のいくつかの化合物は、様々な立体異性体形態で存在することができる。立体異性体は、空間的配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、鏡像を重ね合わせることができない立体異性体のペアであり、最も一般的には、それらがキラル中心として非対称に置換された一つの炭素原子を含むためである。「エナンチオマー」とは、互いに鏡像であり、且つ重ね合わせることができない分子中の一つを指す。ジアステレオマーは、互いに鏡像ではない立体異性体であり、最も一般的には、それらが非対称に置換された二つまたはそれ以上の炭素原子を含むためである。「Ｒ」および「Ｓ」は、一つまたは複数のキラル炭素原子を取り囲む置換基の配置を表わす。キラル中心がＲまたはＳとして定義されていない場合、純粋なエナンチオマーが存在するか、２種の配置の混合物が存在する。
本発明の化合物は、異性体特異の合成によって合成することも、異性体の混合物から個々の異性体として単離することもできる。
公示された化合物は、一つまたは複数の立体中心を有することができ、各立体中心は、独立して、ＲまたはＳの配置で存在することができる。化合物自体は、個々の立体異性体に分離され、エナンチオ／ジアステレオマー的に純粋であるが、立体中心の絶対的な立体化学が決定されていない場合、立体化学配置は、指定された中心に（＊）として標識されることができる。
一実施形態において、本発明に記載の化合物は、光学活性体であるか、またはラセミ体である。本開示に記載された化合物は、本開示に記載された治療上有効な性質を有するラセミ体、光学活性体、位置異性体および立体異性体形態、またはその組み合わせを含むことを理解されたい。
非限定的な例として、再結晶技術を用いたセラミ体の分割、光学活性体の出発物質からの合成、キラル合成またはキラル固定相を使用したクロマトグラフィー分離を含む、任意の適切な手段によって光学活性異性体を調製することができる。一実施形態において、一種または複数種の異性体の混合物は、本開示に記載の化合物として利用される。別の実施形態において、本開示に記載された化合物は、一つまたは複数のキラル中心を含む。これらの化合物は、立体選択の合成、エナンチオ選択の合成またはエナンチオマーもしくはジアステレオマー混合物の分離を含む、任意の方法によって調製されることができる。化合物およびその異性体の分離は、非限定的な例として、化学的方法、酵素的方法、分別結晶化、蒸留およびクロマトグラフィーを含む、任意の方法によって達成されることができる。
化合物の絶対立体配置ＲまたはＳが決定できない場合、クロマトグラフィーカラム、溶離液等によって測定された特定のクロマトグラフィー条件下でのクロマトグラフィー分離の保持時間によって決定できる。特定の実施形態において、アスタリスク（＊）は、キラル原子を表わすために使用される。いくつかの実施形態において、アスタリスク「＊」は、キラル原子が基本的に単一の立体配置にあるが、その絶対的な立体化学的性質が不確実である（即ち、ち、結合が具体的に立体的に描かれている場合でも）ことを示すために使用される。キラル原子は、キラル炭素原子、キラル窒素原子またはキラルリン原子であり得る。「基本的に」という用語は、基準値との変化幅が５％、２％または１％さらには０．１％であることを指す。「単一の立体配置」という用語は、単一のＲ配置、または単一のＳ配置であり得る。
用語
「アルキル基」は、分岐鎖または直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。一実施形態において、アルキル基は、１～約１２個（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２）の炭素原子、より一般的には１～約６個の炭素原子または１～約４個の炭素原子を含む。一実施形態において、アルキル基は、１～約８個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、アルキル基は、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１－Ｃ３またはＣ１－Ｃ６である。本明細書で使用される指定範囲は、独立したクラスとして、前記範囲の各値を有するアルキル基を表わす。例えば、本明細書で使用されるＣ１－Ｃ６アルキル基という用語は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する直鎖アルキル基または分岐鎖アルキル基を意味し、これらのアルキル基のそれぞれが独立したクラスとして記載されていることを意味する。例えば、本明細書で使用されるＣ１－Ｃ４アルキル基という用語は、１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖アルキル基または分岐鎖アルキル基を意味し、これらのアルキル基のそれぞれを独立したクラスとして記載されることを指す。Ｃ０－Ｃｎアルキル基が本明細書で例えば（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基）Ｃ０－Ｃ４アルキル基または－Ｃ０－Ｃ４アルキル基（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基）等の別の基と組み合わせて使用される場合、前記基（ここではシクロアルキル基である）は、単共有結合（Ｃ０アルキル基）によって直接結合されるか、またはここではアルキル基鎖（ここでは１、２、３または４個の炭素原子である）によって結合される。アルキル基は、－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）等のヘテロ原子等の他の基を介して結合することもできる。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｔ－ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２，２－ジメチルブチル基および２，３－ジメチルブチル基を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、アルキル基は、本明細書に記載されるように、任意選択で置換される。
「アルケニル基」は、鎖上の安定な部位に生じることができる一つまたは複数の炭素－炭素二重結合を有する分岐鎖または直鎖の脂肪族炭化水素基である。非限定的な例としては、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基（例えば、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８）、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基およびＣ２－Ｃ４アルケニル基である。本明細書で使用される指定範囲は、独立したクラスとして、前記範囲の各値を有する、例えば、本明細書に記載のアルキル基部分等のアルケニル基を表わす。アルケニル基の例としては、ビニル基、プロペニル基、ブタジエニル基（包括１，２－ブタジエニル基および１，３－ブタジエニル基）を含むが、これらに限定されない。一実施例において、アルケニル基は、本明細書に記載されるように、任意選択で置換される。
「アルキニル基」は、鎖上の任意の安定な部位に生じることができる一つまたは複数の炭素－炭素三重結合を有する分岐鎖または直鎖の脂肪族炭化水素基である。例えば、Ｃ２－Ｃ８アルキニル基（例えば、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８）またはＣ２－Ｃ６アルキニル基である。本明細書で使用される指定範囲は、独立したクラスとして、前記範囲の各値を有する、例えば、本明細書に記載のアルキル基部分等のアルキニル基を表わす。アルキニル基の例としては、エチニル基、プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－ペンチニル基、２－ペンチニル基、３－ペンチニル基、４－ペンチニル基、１－ヘキシニル基、２－ヘキシニル基、３－ヘキシニル基、４－ヘキシニル基および５－ヘキシニル基を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、アルキニル基は、本明細書に記載されるように、任意選択で置換される。
「アルコキシ基」は、酸素架橋（－Ｏ－）を介して共結合した、指定した数の炭素原子からなる、上で定義したアルキル基である。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、２－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、２－ペンチルオキシ基、３－ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、２－ヘキシルオキシ基、３－ヘキシルオキシ基および３－メチルペンチルオキシ基を含むが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ基」または「チオアルキル基」は、硫黄架橋（－Ｓ－）を介して共有結合した、指定した数の炭素原子を有する、上で定義したアルキル基である。一実施形態において、アルコキシ基は、本明細書に記載されるように、任意選択で置換される。
「アルケニルオキシ基」は、酸素架橋（－Ｏ－）を介して置換される基に共有結合した、指定した数の炭素原子からなる、上で定義したアルケニル基である。
「アルキニルオキシ基」は、酸素架橋（－Ｏ－）を介して置換される基に共有結合した、指定した数の炭素原子からなる、上で定義したアルキニル基である。
「カルカノイル」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）架橋を介して共有結合した、指定した数の炭素原子からなる、上で定義したアルキル基である。炭素数には、カルボニル基炭素が含まれ、即ち、Ｃ２アルカンは、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）－基である。一実施形態において、カルカノイルは、任意選択で、本明細書で記載されるように置換される。
「アルキルエステル」は、エステル結合を介して共有結合した、指定した数の炭素原子からなる、上で定義したアルキル基である。エステル結合は、任意の一方向であってもよく、例えば、式－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）を有するアルキル基のグループ、または式－（Ｃ＝Ｏ）Ｏを有するアルキル基のグループである。
「シクロアルキル基」とは、縮合環、架橋環およびスピロ環系を含む、単環式または多環式を有する飽和または部分不飽和のシクロアルキル基を指す。「シクロアルキル基」という用語は、シクロアルケニル基（即ち、少なくとも一つの二重結合を有する環状基）を含む。本明細書で使用されるように、Ｃ３－８シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子（例えば、３、４、５、６、７または８個の環炭素原子）を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ならびに例えば、シクロペンテニル基およびシクロヘキセニル基等の部分不飽和基を含む。
「アミド」または「カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素、例えばＣ１－Ｃ６アルキル基等のアルキル基、例えばＣ２－Ｃ６アルケニル基等のアルケニル基、例えばＣ２－Ｃ６アルキニル基等のアルキニル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（アリール）および－Ｃ０－Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）から選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一緒にＣ３－Ｃ７複素環を形成することができる。一実施形態において、ＲｃおよびＲｄ基は、それぞれ独立して、本明細書に記載されるように任意に置換される。
「カルボシクリル」、「カルボシクリル基」、「炭素環」または「シクロアルキル基」は、すべての炭素環原子を含む飽和または部分不飽和（即ち、非芳香族）基である。カルボシクリル基は、通常、３～７個の炭素原子を含む一つの環またはそれぞれ３、４、５、６または７個の炭素原子を含む二つの縮合環を含む。シクロアルキル基置換基は、置換された窒素原子または炭素原子上の側鎖であってもよく、または二つの置換基を有してもよい置換炭素原子にスピロ基として結合したシクロアルキル基を有してもよい。炭素環の例としては、シクロヘキセニル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロペンチル基、シクロブテニル基、シクロブチル基およびシクロプロピル基の環を含む。一実施形態において、炭素環は、本明細書で記載されるように任意に置換される。一実施形態において、シクロアルキル基は、すべての炭素環原子を含む部分不飽和（即ち、非芳香族）基である。別の実施形態において、シクロアルキル基は、すべての炭素環原子を含む飽和基である。
「ハロゲン化アルキル基」とは、許容される最大数のハロゲン原子までの一つまたはそれ以上のハロゲン原子によって置換された分岐鎖および直鎖のアルキル基を指す。ハロゲン化アルキル基の例としては、トリフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２－フルオロエチル基およびペンタフルオロエチル基を含むが、これらに限定されない。
「ハロゲン化アルコキシ基」とは、酸素架橋（アルコールラジカルの酸素）を介して結合した、本明細書で定義したハロゲン化アルキル基を指す。
「チオアルキル基」とは、許容される最大数の硫黄原子までの一つまたはそれ以上の硫黄原子によって置換された分岐鎖および直鎖のアルキル基を指す。
「ハロゲン化」または「ハロゲン」は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのいずれか１項である。
「アリール基」とは、芳香環または環内に炭素のみを含む芳香族基を指す。一実施形態において、アリール基は、環メンバーとして、１～３個の分離環または縮合環、６～１８個の環原子（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８個の環原子）を含み、ヘテロ原子を含まない。前記アリール基は、炭素原子または非炭素原子または基でさらに置換されることができる。前記置換には、５～７員の飽和環基への融合が含まれることができ、当該環基は、任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含み、例えば３，４－メチレンジオキシフェニル基を形成する。アリール基は、例えばフェニル基、１－ナフチル基および２－ナフチル基のナフチル基、フルオレニル基およびアントラセニル基を含む。一実施形態において、アリール基は、側鎖である。側鎖環の一例としては、フェニル基によって置換されたフェニル基である。一実施形態において、アリール基は、本明細書で記載されるように任意に置換される。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル基」、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ／ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」という用語は、４、５、６、７、８、９または１０個の環原子を有する飽和または部分不飽和（即ち、非芳香環内に一つまたは複数の二重結合および／または三重結合を有する）の単環式または二環式ラジカルを指し、ここで、少なくとも一つの環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから任意に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、ここで、一つまたは複数の環原子は、任意選択で、上記の一つまたは複数の置換基によって独立して置換される。一実施形態において、唯一のヘテロ原子は、酸素である。複素環は、４～７個の環員（Ｎ、ＯおよびＳから１～４個のヘテロ原子および２～６個の炭素原子を選択する）を有する単環式、または６～１０個の環員（Ｎ、ＯおよびＳから１～６個のヘテロ原子および４～９個の炭素原子を選択する）を有する環であり得る、例えば：二環式［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系である。一実施形態において、唯一のヘテロ原子は、硫黄である。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｌｅｏ Ａ．；「現代複素環の化学原理」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、ニューヨーク、１９６８）、特に第１、３、４、６、７、９章；「複素環式化合物の化学、一連のモノグラフ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９５０年～現在）、特に第１３、１４、１６、１９および２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。複素環の例としては、ピリジルアルキル基、ジヒドロフリル基、テトラヒドロチエネチル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペリジノ（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏ）、ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、モルホリノ、チオモルホリニル基、チオキサンテニル基、ピペラジニル基、モノピペラジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ホモピペリジニル基、オキセパニル基、チエタニル基、アゾキサニル基、ジアザイル、チアザイル、２－ピリジル基、３－ピリジル基、インドリル基、２Ｈ－ピラニル基、４Ｈ－ピラニル基、ジオキサイル、１，３－ジオキサイル、ピラゾリニル基、ジチアニル基、ジリポ酸、ジヒドロピラニル基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、イミダゾールピラゾリジニル基、イミダゾリル基、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキシル、３Ｈ－インドリル基、キノリル基、Ｎ－ピリジル尿素およびピロロピリミジンを含むが、これらに限定されない。螺旋基も、この定義の範囲内に含まれる。ここで、環上の炭素原子が１位または２位でオキソ（＝Ｏ）部分によって置換されたヘテロシクリル基の例としては、ピリミジノンおよび１，１－ジオキソ－チオモルホリニル基である。本明細書に記載のヘテロシクリル基は、任意選択で、本明細書に記載の一つまたは複数の置換基によって独立して置換される。
「複素環オキシ基」は、上記のように、酸素、－Ｏ－、リンカーを介して、その置換された基に接続された単環式複素環基または二環式複素環基である。
「ヘテロアリール基」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個、またはいくつかの実施形態では１～２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素、または少なくとも一つの５～７員芳香環を含む安定な二環式または三環式システムである、安定な単環式芳香環であり得、前記芳香環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個、またはいくつかの実施形態では１～２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は、炭素である。本明細書に記載の５～１８員ヘテロアリール基は、可含有５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８個の環原子を含むことができる。一実施形態において、唯一のヘテロ原子は、窒素である。一実施形態において、唯一のヘテロ原子は、酸素である。一実施形態において、唯一のヘテロ原子は、硫黄である。単環式ヘテロアリール基は、通常５～７個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、二環式ヘテロアリール基は、９～１０員ヘテロアリール基、即ち、９または１０個の環原子を含む基であり、ここで、一つの５～７員芳香環は、第２の芳香環または非芳香環に融合する。ヘテロアリール基中のＳ原子およびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接しない。一実施形態において、ヘテロアリール基中のＳ原子およびＯ原子の総数は、２を超えない。別の実施形態において、芳香族複素環中のＳ原子およびＯ原子の総数は、１以下である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル基（例えば、２－ピリジル基、２－ヒドロキシピリジル基、３－ピリジル基、３－ヒドロキシピリジル基、４－ピリジル基、４－ヒドロキシピリジル基を含む）、イミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基（例えば、４－ヒドロキシピリジル基を含む）、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、キノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、シンノリン、インダゾリル基、インドロジニル基、フタラジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、イソインドリル基、プテリジニル基、ブリニル基、オキサゾールピリダジン、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、チアジアゾリル基、フラジル基、ベンゾフラジル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、テトラヒドロフリル基およびフロピリジニル基を含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、任意選択で、本明細書に記載の一つまたは複数の置換基によって独立して置換されることができる。
「芳香族複素環オキシ基」は、酸素、－Ｏ－、リンカーを介して、その置換された基に接続されたヘテロアリール基である。
「ヘテロシクロアルキル基」は、飽和環状基である。例えば、それは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有することができ、残りの環原子は、炭素原子である。代表的な一実施形態において、ヘテロ原子は、窒素である。単環式ヘテロシクロアルキル基は、通常、３～約８個の環原子または４～６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリニル基を含む。
「モノ／またはジアルキルアミン」という用語は、第二級または第三級アルキルアミン基を指し、ここで、アルキル基は、本明細書で定義されるようなアルキル基から独立して選択される。アルキルアミン基の結合部位は、窒素上にある。モノアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基の例としては、エチルアミン、ジメタンアミンおよびメチルプロピルアミノ基を含む。
本明細書で使用されるように、「置換」という用語は、指定の原子の正の価数を超えない限り、指定の原子または基上の任意の一つまたは複数の水素が、指定の基から選択される部分によって置換されることを指す。
一つの立体中心が「＊Ｒ」または「＊Ｓ」と指定される場合、これは、それが基本的に一つの単一の立体配置であっても、この立体中心の絶対的な立体化学性質が不確定であることを意味する（即ち、結合が専門的に立体的に描かれているとしても）。言い換えれば、「＊Ｒ」は、絶対Ｒ配置であってもよく、絶対Ｓ配置であってもよい。同様に、「＊Ｓ」は、絶対Ｒ配置であってもよく、絶対Ｓ配置であってもよい。「＊Ｒ」または「＊Ｓ」は、ランダムにこれらの分子に割り当てる。「＊Ｒ」と標識された立体中心は、「＊Ｓ」と標識された別の立体中心と同じまたは異なる単一の立体配置を有することができる。「＊Ｒ」と標識された立体中心は、「＊Ｒ」と標識された別の立体中心と同じまたは異なる単一の立体配置を有することができる。「＊Ｓ」と標識された立体中心は、「＊Ｓ」と標識された別の立体中心と同じまたは異なる単一の立体配置にあることができる。例えば、化合物５
の絶対立体化学は、次の構造式のいずれかであり、化合物６
の絶対立体化学は、次の構造式の別のいずれかである。
「（Ｒ）」と標識された立体中心は、絶対Ｒ配置を指す。「（Ｓ）」と標識された立体中心は、絶対Ｓ配置を指す。
第１の立体中心の「＊Ｒ」または「＊Ｓ」が「（Ｒ）」または「（Ｓ）」と指定された第２の立体中心（第２の立体中心の絶対立体化学と呼ばれる）と同じ分子内で同時に出現される場合、「＊Ｒ」または「＊Ｓ」と指定された第１の立体中心の絶対立体化学は、第１の立体中心が基本的に単一の立体配置にあっても、不確定であり（即ち、結合が専門的に立体的に描かれているとしても）。例えば、化合物８２
が
であることは明らかである。
本明細書に記載の化合物またはその塩は、増殖性疾患の治療に使用されることができる。本発明は、増殖性疾患を治療するための薬物の調製における、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の用途を提供する。本発明は、増殖性疾患の調製における、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の用途をさらに提供する。本発明は、本明細書に記載の化合物の治療有効量またはその薬学的に許容される塩を必要とする被験者に投与することを含む、増殖性疾患を治療する方法をさらに提供する。
出願人らは、本明細書に記載の化合物またはその塩がＣＫ１αを効果的に分解できることを発見した。従って、本明細書に記載の化合物またはその塩は、増殖性疾患の治療に使用されることができる。さらに、出願人らは、本明細書に記載の化合物またはその塩がＧＳＰＴ１を同時に阻害／分解することなくＣＫ１αを分解することも発見した。言い換えれば、本明細書に記載の化合物またはその塩は、ＣＫ１αを選択的に分解することができ、他のタンパク質／キナーゼに対する影響が軽減されるかまったくないため、以前のＣＫ１α分解剤／阻害剤と比較して、その毒性副作用が軽減されるかまったくない。
「増殖性疾患」または「細胞増殖性疾患」という用語は、悪性または良性を問わず、ある程度の異常な細胞増殖に関連する疾患を指す。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は、癌である。いくつかの態様において、癌は、固形腫瘍である。いくつかの態様において、このような癌は、血液悪性腫瘍である。「増殖性疾患」、「細胞増殖性疾患」、「癌」、「癌性」および「腫瘍」という用語は、本明細書に記載されるように相互に排他的ではない。
「癌症」は、癌細胞および／または良性もしくは前がん細胞を含む。癌の例としては、乳がん、結腸がん、脳がん、前立腺がん、腎臓がん、膵臓がん、卵巣がん、頭頚部がん、黒色腫、結腸直腸がん、胃がん、扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、精巣がん、メルケル細胞がん、神経膠芽腫、神経芽腫、リンパ系臓器がんおよび血液悪性腫瘍に含まれる白血病（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＯＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、大粒状リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病）、リンパ腫（小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ））、ホジキンリンパ腫（結節性硬化症、混合細胞性、リンパ球豊富、リンパ球枯渇または非リンパ球枯渇、および結節性リンパ球優勢型ホジキンリンパ腫）、非ホジキンリンパ腫（すべてのサブタイプ）、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫（例えば、Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍマクログロブリン血症）、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞腫瘍（形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、モノクローナル免疫グロブリン症、重鎖疾患）、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、Ｔ細胞前リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞大粒状リンパ性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、節外ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫（鼻型）、腸管性Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉症／Ｓｅｚａｒｙ症候群、原発性皮膚ＣＤ３０－陽性Ｔ細胞リンパ増殖性疾患、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（詳細不明）、未分化大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞骨髄腫またはケーラー病）を含むが、これらに限定されない。
本発明は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および任意選択で薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。本明細書に記載の医薬組成物は、錠剤、カプセル、顆粒、シロップ、懸濁液、溶液、分散剤、経口または非経口投与のための徐放性製剤、静脈内注射製剤、皮下注射製剤、吸入製剤、経皮製剤、直腸または膣坐剤であり得る。
本明細書に記載の薬学的に許容される担体とは、当業者に周知の薬学的に許容される担体を指し、本発明の薬学的に許容される担体は、充填剤、湿潤剤、接着剤、分解剤、潤滑剤、接着剤、潤滑剤、香料、表面活性剤、防腐剤等を含むが、これらに限定されない。充填剤は、乳糖、微結晶セルロース、デンプン、粉糖、デキストリン、マンニトール、硫酸カルシウム等を含むが、これらに限定されない。湿潤剤および接着剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、スクロース、ポリビニルピロリドン等を含むが、これらに限定されない。崩壊剤は、カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋セルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を含むが、これらに限定されない。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、トール油、タルク粉末、硬化植物油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウム等を含むが、これらに限定されない。接着剤は、アラビアガム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ブドウ糖、デキストリン、ブドウ糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、シロップおよび黄色ガムを含むが、これらに限定されない。コロイド剤は、コロイダルシリカ、粉末状セルロース、三ケイ酸マグネシウム、シリカおよびタルク粉末を含むが、これらに限定されない。香料は、アスパルテーム、ステビア、フルクトース、ブドウ糖、シロップ、ハチミツ、キシリトール、マンニトール、乳糖、ソルビトール、マルチトール、グリチルリチン酸等を含むが、これらに限定されない。表面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ－８０、ポロクサマーを含むが、これらに限定されない。防腐剤は、パラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム等を含むが、これらに限定されない。
この開示に基づいて、様々な有効成分を含む様々な医薬組成物の調製方法は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，Ｍａｒｔｉｎ，Ｅ．Ｗ．、Ｍａｃｋ出版会社、第１９版（１９９５）に記載されるように、当業者には既知または自明である。医薬組成物の調製方法は、適切な医薬賦形剤、担体、希釈剤等を組み込むことを含む。本明細書に記載の医薬組成物は、混合、溶解または凍結乾燥の従来の方法を含む既知の方法で調製される。
本明細書に記載の医薬組成物において、有効成分の含有量は、所与の単位剤形の約０．０１重量％～約９９重量％であり得る。このような治療用医薬組成物製剤において、有効成分の含有量は、有効用量レベルに達することができる。
本明細書に記載の錠剤、カプセルおよび類似体は、例えばトラガカント、アラビアガム、コーンスターチまたはゼラチン等の接着剤；例えばリン酸二カルシウム等の賦形剤；例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；例えばステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；ならびに例えばスクロース、フルクトース、乳糖またはアスパルテーム等の甘味剤；または例えばミント味、ウィンターグリーンもしくはチェリー味等の香料を含むことができる。単位剤形がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、それは、例えば植物油またはポリエチレングリコール等の液体担体をさらに含むことができる。他の様々な材料は、コーティングとして機能したり、他の方法で固体単位剤形の物理的形態を変更したりすることができる。例えば、錠剤またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖等でコーティングしてもよい。シロップは、有効成分である、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、染料および香料（例えば、チェリー味またはオレンジ味）を含む場合がある。もちろん、任意の単位剤形の調製に使用される任意の材料は、薬学的に許容され、使用される量において無毒である必要がある。さらに、有効成分は、徐放性製剤および徐放性装置に組み込むことができる。
有効成分は、点滴または注射によって静脈内または腹腔内に投与することもできる。任意選択で、非毒性表面活性剤を使用して有効成分またはその塩の水溶液を調製することができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセテート、ならびにその混合物および油の分散剤を調製することもできる。一般的な保管および使用条件下で、これらの配合は、微生物の成長を防ぐ防腐剤を含む。
注射または注入に適した薬物組み合わせ剤形は、すぐに使用できる製剤に適した滅菌、注射用または不溶性の溶液または分散剤（任意選択でリポソームにシーリングされる）の有効成分を含む滅菌水溶液または分散剤または滅菌粉末剤を含むことができる。すべての場合において、最終剤形は、生産および保管条件下で無菌で、透明で、安定していなければならない。前記液体担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリド、およびその適切な混合物を含む、溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成、分散の場合の所望の粒径の維持、または表面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の予防は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の様々な抗菌剤および抗真菌剤を使用することによって実現されることができる。多くの場合、例えば糖、緩衝液または塩化ナトリウム等の等張剤を含むことが好ましい。注射可能な組成物の吸収の延長は、吸収遅延剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を含む組成物の使用によって実現されることができる。
無菌注射液は、必要量の有効成分を上記に列挙した様々な他の成分と適切な溶媒中で結合し、次いでろ過滅菌することによって調製される。無菌注射溶液に適した無菌粉末の調製について、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、その結果、有効成分および滅菌ろ過溶液中に存在する任意の追加の所望の成分の粉末が得られる。
有用な固体担体は、粉砕固体（例えば、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等）を含む。有用な液体担体は、水、エタノールまたはエチレングリコールまたは水－エタノール／エチレングリコール混合物を含み、本発明の医薬組成物は、任意選択で、非毒性表面活性剤の助けにより、液体担体中に有効量で溶解または分散させることができる。所定の用途に合わせて性能を最適化するために、アジュバント（例えば、香料）および追加の抗菌剤を添加することができる。
増粘剤（例えば、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪族アルコール、変性セルロースまたは変性無機材料）を液体担体とともに使用して、ユーザーの皮膚に直接塗布するための、展延性ペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することもできる。
有効成分の治療有効量は、選択した特定の塩だけでなく、投与経路、治療される疾患の性質、患者の年齢および状態、そして最終的に担当医師または臨床医の決定によって依存する。
上記の製剤は、単位剤形で提供されることができ、単位剤形は、人間および他の哺乳動物の体への投与に適した単位投与量を含む物理的に分離された単位であり、単位剤形は、カプセルまたは錠剤であり得る。関与する具体的な治療に応じて、単位用量中の有効成分の量は、約０．０１～１０００ｍｇまたはそれ以上の間に変化または調整されることができる。
本明細書で使用される「治療（ｔｒｅａｔｅｄ／ｔｒｅａｔｉｎｇ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、一般に、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを指す。効果は、当該疾患を予防するか、または当該疾患のすべてもしくは一部を予防するという点で予防的であり、および／または疾患および／または疾患によって引き起こされる副作用を部分的もしくは完全に安定化もしくは治療するという点で治療的であり得る。本明細書で使用されるように、「治療（ｔｒｅａｔｅｄ／ｔｒｅａｔｉｎｇ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、（ａ）疾患もしくは症状にかかりやすいが診断されていない患者の疾患または症状の予防；（ｂ）疾患症状の阻害、即ち、疾患の進行の防止；または（ｃ）疾患症状の緩和、即ち、疾患または症状のすべてもしくは一部の解決を含む、患者の疾患に対するあらゆる治療を含む。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、癌の治療のための、一種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することもできる。これらの追加の治療剤は、アントラサイクリン、シクロホスファミド、５－フルオロウラシル、シスプラチン等を含むが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、本出願で使用されるパーセンテージ、割合、比率または部は、すべて重量または体積によって計算されるものである。本出願で使用される量は、重量または体積量である。これは、当業者であれば容易に決定できる。
以下で、本出願は、実施例の形態を用いて本出願の有益な効果を実証する。当業者は、これらの実施例が例示的なものであり、限定的なものではないことを理解する。これらの実施例は、本出願の範囲をいかなる形態でも制限するものではない。以下の実施例に記載の実験方法は、特に説明しない限りすべて従来の方法であり、試薬および材料は、特に説明しない限りすべて市販される。
イソインドリノンカルボキサミド化合物の調製
全体スキーム１：
全体スキーム１に示されるように、式（Ｉ）のイソインドリノン化合物は、従来の有機合成方法および市販の原料を使用して調製されることができる。化合物Ａの有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ）にｔ－ブチルスルフェンアミドを添加し、ＣｕＳＯ４またはＴｉ（ＯＥｔ）４の存在下で、化合物Ｂを生成する。例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ溶媒中のイミン中間体は、グリニャール試薬Ｃによってスルホンアミド中間体Ｄを形成する。ジオキサン中の塩酸等の酸性試薬を使用して保護基を脱イミド化して、アミン化合物Ｅを生成する。カルボン酸Ｆをカップリング剤（例えば、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵおよびＥＤＣＩ）および塩基（例えば、ＤＩＥＡおよびＴＥＡ）の存在下で、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびＤＣＭ）中でカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を生成し、ここで、Ｗ環基およびＱ環基は、本明細書で定義されたとおりである。必要に応じて、キラルＨＰＬＣまたはＳＦＣによって粗製混合物をさらに精製して、光学異性体を分離する。
全体スキーム２：
分子式（Ｉ）の化合物を調製するための別の合成経路は、全体スキーム２に示される。式（Ｉ）のイソインドリノン化合物は、従来の有機合成方法および市販の出発物質を使用して調製されることができる。化合物Ａ－２の有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ）にｔ－ブチルスルフェンアミドを添加し、ＣｕＳＯ４またはＴｉ（ＯＥｔ）４の存在下で、化合物Ｂ－２を生成する。例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ溶媒中のイミン中間体をグリニャール試薬Ｃ－２と反応させて、スルホンアミド中間体Ｄ－２を形成する。ジオキサン中の塩酸等の酸性試薬を使用して保護基を脱イミド化して、アミン化合物Ｅ－２を生成する。カルボン酸Ｆをカップリング剤（例えば、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵおよびＥＤＣＩ）および塩基（例えば、ＤＩＥＡおよびＴＥＡ）の存在下で、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびＤＣＭ）中でカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を生成し、ここで、Ｗ環基およびＱ環基は、本明細書で定義されたとおりである。必要に応じて、キラルＨＰＬＣまたはＳＦＣによって粗生成物をさらに精製し、混合物から光学異性体を分離することができる。
化学
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下に記載する。特に明記しない限り、すべての出発物質は、商業供給業者から入手し、さらに精製することなく使用することができる。
以下で、ＣＡＮは、アセトニトリルであり、ＡｃＯＨは、酢酸であり、Ｂｏｃは、ｔ－ブチルオキシカルボニル基であり、Ｂｎは、ベンジル基であり、ｃａｌｃｄ．は、計算であり、Ｃｂｚは、フェノキシカルボニル基であり、ｃｏｌ．は、カラムであり、ｃｏｎｃ．は、濃縮であり、ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、ＤＥＡは、ジエタノールアミンであり、ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＰは、デスマルチン酸化剤であり、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、ＤＰＰＰは、１，３－ビス（ジフェニルホスフィン）プロパンであり、Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンであり、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、ｅｅは、エナンチオマー過剰であり、ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化であり、ＨＡＴＵは、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアンモニウムブロミドヘキサフルオロリン酸であり、Ｈｅｘは、ヘキサンであり、ＨＮＭＲは、１Ｈ ＮＭＲであり、ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり、ＩＰＡは、イソプロピルアルコールであり、ＬＣ－ＭＳまたはＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー－質量分析法であり、ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドであり、Ｍｓは、メタンスルホニルであり、ＰＥは、石油エーテルであり、ＰＭＢは、４－メトキシベンジル基であり、ＰＰＴＳは、ピリジンｐ－トルエンスルホネートであり、ｐｒｅｐ．は、調製であり、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣは、分取ＨＰＬＣであり、ｔＲまたはＲｔは、保持時間であり、（ｓ）または（ｓ）は、固体であり、ｓａｔ．は、飽和であり、ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィーであり、ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムであり、ＴＢＳは、ｔ－ブチルジメチルシリルであり、ＴＥＡは、トリエチルアミンであり、Ｔ３Ｐは、ｎ－プロピルホスフィン環状無水物であり、ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、ＴまたはＴｅｍｐは、平均温度であり、ＴｓＣｌは、４－トルエンスルホニルクロリドであり、Ｔ－ＢｕＯKは、カリウムｔ－ブトキシドであり、Ｗは、波長である。
実施例１：
中間体１の合成：
中間体１の調製：２－（２，６－ジオキソぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸
磁気攪拌子が備えた２Ｌの高圧反応器中で、出発物質は、中間体１－１（１００ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４０ｇ、１．０８ｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（７６．７ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５．０ｇ、０．１５５ｍｏｌ）、ＤＭＦ（１２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）である。混合物を８０ＭＰａ圧力ＣＯガス下で一晩８０℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、真空中でＤＭＦを除去する。ＤＣＭ（２．０Ｌ）で希釈した後スラリーに攪拌する。混合物をろ過し、ろ液をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、水層を濃塩酸でｐＨ＝１．０に酸性化し、ろ過により固体を収集する。
フィルターケーキ粗物質をＮａＨＣＯ３溶液で溶解し、得られた溶液をろ過し、ろ液を濃塩酸でｐＨ＝１．０に酸性化し、ろ過により固体を収集する。得られた物質を組み合わせて乾燥させて、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（７０．０ｇ、７８％）を得、白色固体である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．０３（ｍ １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：２８７［Ｍ－Ｈ］＋
中間体２の合成：
段階１．ｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－（５－ブロモ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタノエートの合成（中間体２－３）
（Ｓ）－ｔ－ブチル４，５－ジアミノ－5-オキソペンタノエート塩酸塩（１３９．６８ｇ、５８５．１３ｍｍｏｌ、１．０６ｅｑ）をＣＨ３ＣＮ（９００ｍＬ）に溶解し、０℃下で０．５時間攪拌する。混合物にＤＩＥＡ（１４２．６９ｇ、１．１０ｍｏｌ、１９２．３０ｍＬ、２ｅｑ）を滴下する。４－ブロモ－２－（ブロモエチル）安息香酸メチルエステル（１７０ｇ、５５２．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＣＨ３ＣＮ（８００ｍＬ）溶液に溶解した後に滴下し、６０℃下で１２時間攪拌する。ＬＣ－ＭＳによって標的化合物が検出される。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残渣に水（２０００ｍＬ）を加えて１時間超音波処理した後、混合物をろ過する。ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５：１５００ｍＬ）溶媒でフィルターケーキを研磨し、混合物を１時間超音波処理し、混合物をろ過し、フィルターケーキを収集する。粗生成物をさらに精製する必要なく直接次の段階に使用する。化合物ｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－（５－ブロモ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタノエート（２２０ｇ、５２６．１０ｍｍｏｌ、収率９５．３％、純度９５％）は、白色固体である。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９７．０［Ｍ＋Ｈ］
段階２．２－［（１Ｓ）－４－ｔ－ブチル－１－カルバモイル－４－オキソ－ブチル］－１－オキソ－イソインドリン－５－カルボン酸の合成（中間体２）
ＤＭＦ（４５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２５ｍＬ）に溶解したｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－（５－ブロモ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタノエート（１１０ｇ、２７６．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＴＥＡ（２２４．１５ｇ、２．２２ｍｏｌ、３０８．３２ｍＬ、８ｅｑ）、ＤＰＰＰ（２２．８４ｇ、５５．３８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（９．９５ｇ、４４．３０ｍｍｏｌ、０．１６ｅｑ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージする。混合物を５０ ｐｓｉのＣＯガス圧力下でおよび８０℃の温度化で１２時間攪拌する。ＬＣ－ＭＳによって標的化合物が検出され、且つ完全に変換される。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、２Ｍのａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（６Ｌの水に溶解する）に注ぎ、沈殿が生成される。ろ過により固体を除去して、黄色溶液を得る。ろ液を酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出し、有機層を捨て、水溶液を収集する。水溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ＝４～５に中和し、酢酸エチル（３Ｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過し、濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）溶媒で研磨し、２時間攪拌し、ろ過して標的化合物を提供する。化合物２－［（１Ｓ）－４－ｔ－ブチル－１－カルバモイル－４－オキソブチル］－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（７６．３ｇ、２０５．７４ｍｍｏｌ、收率７４．３％、純度９７．８％）は、白色固体である。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６３．４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．５０（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）
実施例２
化合物１の調製：Ｎ－（シクロプロピル（２，４－ジフルオロフェニル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
段階１：（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロペンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド１－２
２，４－ジフルオロベンズアルデヒド（１．００ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２．２５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、ＰＰＴＳ（１７７ｍｇ、７０４μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合溶液を、２５℃下で（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７６８ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で２０時間攪拌する。反応混合物をろ過し、真空濃縮し、得られた残渣を石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．５９ｇ、收率８３％）を得、無色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１１－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．８７（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ２４６．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：（Ｒ）－Ｎ－（シクロプロピル（２，４－ジフルオロフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド１－３
－５０℃下で、Ｎ２保護下で、（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロペンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に臭化シクロプロピルマグネシウム（０．５Ｍ、６．５２ｍＬ）を滴下する。滴下した後、反応系をこの温度下で２時間攪拌する。残留物を氷水中の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、５分間攪拌する。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空ろ過および濃縮し、得られた残渣を石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配で溶出し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１６５ｍｇ、収率２８％）を得、無色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．７７（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１７（ｍ，９Ｈ），０．７７－０．６４（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．３６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ２８８．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：シクロプロピル（２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミン１－４
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－シクロプロピル（２，４－ジフルオロフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１６０ｍｇ、５５７μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液および塩酸／ジオキサン（４Ｎ、１ｍＬ）を混合して脱気し、Ｎ２で３回パージする。次にＮ２保護下で、２０℃下で１時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して、標的化合物（１８０ｍｇ、ＨＣｌ塩、粗生成物）を得、黄色固体であり、さらに精製する必要なく直接次の段階に使用する。
段階４：Ｎ－（シクロプロピル（２，４－ジフルオロフェニル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド化合物１
シクロプロピル－（２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミン（５０．０ｍｇ、２２８μｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（５４．６ｍｇ、１９０μｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５７．６ｍｇ、５６９μｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１８１ｍｇ、２８５μｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解して脱気し、Ｎ２で３回パージし、２０℃下で、Ｎ２保護下で１６時間攪拌する。反応完了後、減圧濃縮しながら反応混合物の溶媒を除去する。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、生成物（３４．２ｍｇ、収率３９．８％）を得、白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），９．３３－９．１４（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３５（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．６４－０．２７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
化合物１０および１１は、化合物１と同様の縮合反応によって調製され、市販のキラルアミンおよび中間体１の原料を使用する。
実施例４
以下の化合物の調製は、化合物１について記載した段階と同様であり、対応する出発物質は、アルデヒドおよびグリニャール試薬である。化合物１２、１３、１７、１８、２１、２４、６４および７１については、段階３および段階４の前に、分取高速液体クロマトグラフィーまたはＳＦＣを使用して、段階２に対応する主なジアステレオマー中間体を分離する。
実施例５
化合物２および化合物３の調製：
Ｎ－（（＊Ｒ）－（４－クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド、およびＮ－（（＊Ｓ）－（４－クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
段階１：（Ｒ）－Ｎ－（４－クロロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド２－２
２－２の調製は、化合物１について記載した１－２の段階と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：（Ｒ）－Ｎ－（（＊Ｒ）－（４－クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２－３－１）および（Ｒ）－Ｎ－（（＊Ｓ）－（４－クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２－３－２）
－７８℃下で、（Ｒ）－Ｎ－（４－クロロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド２－２（３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に臭化シクロプロピルマグネシウム（１Ｍ、３６．９ｍＬ）を滴下する。滴下完了後、反応液を２５℃下で２時間攪拌する。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせて水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。フラッシュシリカゲルカラム（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）によって精製した後、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、０．１％ＮＨ３．Ｈ２ＯＥＴＯＨ、Ｂ：１０％、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製し、表題生成物２－３－１（５００ｍｇ、収率１３％）は、白色固体であり、２－３－２（２００ｍｇ、収率５％）は、無色油状物である。
２－３－１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２９－７．０７（ｍ，４Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．２３（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｓ，１０Ｈ），０．４０－０．２８（ｍ，１Ｈ），０．２５－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．１０－０．０１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ２８６．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－３－２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２０－７．０９（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９７－０．８２（ｍ，１０Ｈ），０．３７－０．３１（ｍ，１Ｈ），０．２５－０．０９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：（＊Ｒ）－（４－クロロベンゼン）（シクロプロピル）メタンアミン２－４－１
Ｎ－［（＊Ｒ）－（４－クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５０ｍｇ、５２５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に塩酸／ジオキサン（２ｍＬ、４Ｍ）を加える。反応混合物を２５℃下で１時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮して、粗生成物（１５０ｍｇ、收率６９％、ＨＣｌ塩）を得、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ １６４．９３［Ｍ－ＮＨ２］＋。
（＊Ｓ）－（４－クロロベンゼン）（シクロプロピル）メタンアミン ２－４－２
中間体２－３－２を原料として使用し、中間体２－４－１と同様のプロセスに従って、中間体２－４－２を調製する。
化合物２の調製：Ｎ－（（＊Ｒ）－（４－クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
中間体２－３－１を原料として使用し、化合物１と同様のプロセスに従って、化合物２を調製する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，２Ｈ），５．２３－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．６５－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．３３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３の調製：Ｎ－（（＊Ｓ）－（４－クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
中間体２－３－１を原料として使用し、化合物２と同様のプロセスに従って、化合物２を調製する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ），５．１８－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．２６（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２４（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．３１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
以下の化合物の調製は、化合物２について記載した段階と同様であり、対応する出発物質は、アルデヒドおよびグリニャール試薬である（実施例５）。
実施例７
化合物４の調製：Ｎ－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－フルオロフェニル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
段階１：３，３－ジフルオロシクロブチルカルバルデヒド４－２
（３，３－ジフルオロシクロブチル）メタノール（２．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＤＭＰ（９．００ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃下で１６時間攪拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチする。ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ液をろ過し、１５℃下で濃縮して、中間体４－２のＤＣＭ溶液（ＤＣＭ２１ｇ、中間体４－２ １４．４ｍｍｏｌ、收率８８％）を得、さらに精製する必要なく直接次の段階に使用する。
段階２：（Ｓ）－Ｎ－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ４－３
３，３－ジフルオロシクロブタナール（２１ｇＤＣＭ、１４．４ｍｍｏｌ中間体４－２）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．７４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（７．２２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を４５℃下で１６時間攪拌する。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ）を加えてクエンチし、珪藻土で溶液をろ過する。２相を分離し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～３：１）によって精製して、表題生成物（９１２ｍｇ、收率２８％）を得、黄色油状物である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１－８．０９（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．６２（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ２２４．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：（Ｓ）－Ｎ－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－フルオロフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ４－４
－４８℃下で、（Ｓ）－Ｎ－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド中間体４－３（３１６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．４ｍＬ）溶液に４－フルオロベンゼン臭化マグネシウム（１Ｍ、３．５４ｍＬ）を滴下する。滴下完了後、反応液をこの温度下で５時間攪拌する。得られた混合物を２５℃下で１６時間攪拌する。２５℃下で反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えてクエンチした後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～０／１）によって精製し、さらに分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題生成物（３４０ｍｇ、収率７５％）を得、白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８２－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．０９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０６（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３１９．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階４：（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－フルオロフェニル）メタンアミン４－５
（Ｓ）－Ｎ－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－フルオロフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド中間体４－４（１００ｍｇ、３１３μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に塩酸／ジオキサン（４Ｍ、２．０ｍＬ）を加える。混合物を２５℃下で４時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。表題生成物（９０ｍｇ、粗生成物、ＨＣｌ塩）を得、白色固体である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０（ｓ，２Ｈ），７．７２－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．２２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ２１５．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階５：Ｎ－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－フルオロフェニル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド化合物４
（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－フルオロフェニル）メタンアミン中間体４－５（４０．０ｍｇ、１５９μｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸中間体１のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＥＡ（４２．０ｍｇ、４１６μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１７７ｍｇ、２７８μｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃下で１６時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題生成物の化合物４（５０．０ｍｇ、収率７４％）を得、白色固体である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２２－５．０３（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
化合物５および化合物６の調製：Ｎ－（（＊Ｒ）－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－フルオロフェニル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミドおよびＮ－（（＊Ｓ）－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－フルオロフェニル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
Ｎ－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－フルオロフェニル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド化合物４（４０．０ｍｇ、８２．４μｍｏｌ）をＳＦＣ（分離条件：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ、８０ｍＬ／ｍｉｎでは４０％Ｂである）によって精製して、化合物５（ｔＲ＝０．６８６ｍｉｎ、１３ｍｇ）および化合物６（ｔＲ＝０．８９４ｍｉｎ、２５ｍｇ）を得、白色固体である。

化合物５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０３（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１９－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３３（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０３（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２２－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，４Ｈ），２．１２－１．９１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
化合物７の調製：Ｎ－（（＊Ｓ）－シクロブチル（４－フルオロフェニル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
段階１：（Ｓ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成 ７－２
２５℃でＮ２保護下で、シクロブチルアルデヒド（５００ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７２０ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＴｉ（ＯＥｔ）４（１．３６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を一部加える。２５℃下で１２時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルフラッシュカラム、溶離液０～５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３０ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製する。化合物（Ｓ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド中間体７－２（６００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を得、無色油状物である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．２３－１．８２（ｍ，６Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）。
段階２：（Ｓ）－Ｎ－（（＊Ｓ）－シクロブチル（４－フルオロフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成７－３
－７８℃でＮ２保護下で、（Ｓ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド中間体７－２（６００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１Ｍの臭化－（４－フルオロフェニル）マグネシウム（９．６１ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ）を加えた後、２５℃でＮ２保護下で１２時間攪拌する。水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合わせ、水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルをカラムに素早く通過させ、溶離液０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３０ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製する。化合物（Ｓ）－Ｎ－（（＊Ｓ）－シクロブチル（４－フルオロフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド中間体７－３（９０ｍｇ、収率９％）を得、白色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ２８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：（＊Ｓ）－シクロブチル（４－フルオロフェニル）メタンアミンの合成７－４
－７８℃でＮ２保護下で、（Ｓ）－Ｎ－（（＊Ｓ）－シクロブチル（４－フルオロフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド中間体７－３（９０．０ｍｇ、３１８μｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に塩酸／ジオキサン（４Ｍ、１．５９ｍＬ）を加える。混合物を２５℃下で３０分間攪拌した後、減圧下で濃縮する。（＊Ｓ）－シクロブチル（４－フルオロフェニル）メタンアミン中間体７－４（６５ｍｇ、粗生成物、ＨＣｌ塩）を得、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ １８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階４：Ｎ－（（＊Ｓ）－シクロブチル（４－フルオロフェニル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド化合物７
（＊Ｓ）－シクロブチル（４－フルオロフェニル）メタンアミン中間体７－４（６５．０ｍｇ、３０１μｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸中間体１（９５．６ｍｇ、３３１μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＥＡ（１９２ｍｇ、３０１μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（３０．５ｍｇ、３０１μｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃下で１６時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮して、残渣を得、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｎ－（（＊Ｓ）－シクロブチル（４－フルオロフェニル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド 化合物７（８０．９ｍｇ、収率６０％）を得、白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０４（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．３４（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．６９（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
化合物８および化合物９の調製：Ｎ－（（＊Ｓ）－シクロブチル（４－フルオロフェニル）メチル）－２－（（Ｒ）－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド、およびＮ－（（＊Ｓ）－シクロブチル（４－フルオロフェニル）メチル）－２－（（Ｓ）－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
Ｎ－（（＊Ｓ）－シクロブチル（４－フルオロフェニル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド化合物７（６０．０ｍｇ、１３３μｍｏｌ）を分取ＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、出発勾配Ｂ：４５％、流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製し、得られた化合物８（１４．８ｍｇ、純度１００％）は、白色固体であり、化合物９（１４．２ｍｇ、純度１００％）は、白色固体である。
化合物８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．３５（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．６８（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
化合物９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０３（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．３６（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７０（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
以下の化合物の調製は、化合物４について記載した段階と同様であり、対応する出発物質は、アルデヒドおよびグリニャール試薬である（実施例７）。
化合物３５、３６、３８、５８、５９、６６、６７、６９および７０については、段階３および段階４の前に、分取液体クロマトグラフィーまたはＳＦＣを使用して、段階２の対応する主なジアステレオマー中間体を分離する。
実施例１２
化合物６５の調製：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
段階１：（Ｒ）－メチル－２－（ジベンジルアミノ）－２－（４－フルオロフェニル）アセテート６５－２
メチル（２Ｒ）－２－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）アセテート（１．５０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（４．２３ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）およびブロモメチルベンゼン（５．６０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を加える。９０℃下で２１時間攪拌する。反応物を真空濃縮し、残渣を収集する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって精製して、化合物（２Ｒ）－２－（ジベンジルアミノ）－２－（４－フルオロフェニル）酢酸メチルエステル（１．７３ｇ、收率５８％）を得、黄色油状物である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３６－７．２９（ｍ，１０Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．１５－６．９３（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３６４．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：（Ｒ）－１－（（ジベンジルアミノ）（４－フルオロフェニル）メチル）シクロプロパノール６５－３
２０℃下で、（２Ｒ）－２－（ジベンジルアミノ）－２－（４－フルオロフェニル）アセテート（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＴｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（１９３ｍｇ、６７８ｕｍｏｌ）を加える。１．５時間反応させ、ＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ、１．６７ｍＬ）を加える。添加完了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応混合物をクエンチする。室温下で３０分間攪拌した後、混合物を珪藻土でろ過し、分液漏斗に移し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈する。各層を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で水溶液を抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得る。残渣を分取液体クロマトグラフィー（ＴＦＡ条件）によって精製する。化合物１－［（Ｒ）－（ジベンジルアミノ）－（４－フルオロフェニル）メチル］シクロプロパノール（２６９ｍｇ、収率３２％）は、無色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３６２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：（Ｒ）－１－（アミノ（４－フルオロフェニル）メチル）シクロプロパノール６５－４
Ｎ２保護下で、１－［（Ｒ）－（ジベンジルアミノ）－（４－フルオロフェニル）メチル］シクロプロパノール（８０ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を加える。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージする。混合物を２５℃で、Ｈ２（３５Ｐｓｉ）下で２０時間攪拌する。２０時間後、珪藻土を加えてスラリーをろ過する。フィルターケーキをエタノール（２５ｍＬｘ５）で洗浄し、ろ液を合わせ、４．０Ｍの塩酸／ジオキサン（０．１２ｍＬ）を加えた後に濃縮し、残渣を酢酸エチル（１ｍＬ）で研磨する。化合物１－［（Ｒ）－アミノ－（４－フルオロフェニル）メチル］シクロプロパノール（２２ｍｇ、粗生成物、塩酸）は、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ １８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド化合物６５
化合物の調製は、化合物１について記載した段階と同様である。
化合物６５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．１８－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３６（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．７５（ｍ，１Ｈ），０．７２－０．６０（ｍ，３Ｈ））。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
化合物７６および化合物７７の調製：Ｎ－（（＊Ｓ）－（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド、およびＮ－（（＊Ｒ）－（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
段階１：Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
シクロブチルアルデヒド（４．００ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．１９ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１５．２ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（１．２０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液中で混合し、脱気し、Ｎ２で３回パージする。Ｎ２保護下で、２０℃下で３時間攪拌する。混合物をろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、ＤＣＭを除去する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルをカラムに素早く通過させ、溶離液０～１０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠４０ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製する。化合物Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８．００ｇ、収率８９．８％）は、無色油状物である。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．０２（ｍ，５Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）。
段階２：Ｎ－（（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
－６５℃下で、Ｎ２保護下で、２－ブロモ－５－クロロピリジン（９．２５ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に臭化イソプロピルマグネシウム（２．８Ｍ、１７．２ｍＬ）を加え、２０℃下で２時間攪拌する。－７８℃下で、Ｎ２保護下で、粗生成物（５－クロロピリジン－２－イル）臭化マグネシウム溶液をＮ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルホンイミド（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下し、２０℃下で２時間攪拌する。０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＥＡ（２５ｍＬ×３）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して、残留物を得る。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルをカラムに素早く通過させ、溶離液０～４０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠１５ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製する。化合物Ｎ－（（５－クロロピペリジン－２－イル）（シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６００ｍｇ、収率１８．７％）は、無色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：（５－クロロピリジン－２イル）（シクロブチル）メタンアミンの合成
Ｎ－（（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５０ｍｇ、４９９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に塩酸／ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ）を加える。２０℃下で１時間攪拌し、混合物を減圧下で濃縮する。化合物（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メタンアミン（７８ｍｇ、粗生成物、ＨＣｌ塩）は、白色固体であり、さらに精製する必要なく直接次の段階に使用する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ １９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階４：Ｎ－（（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミドの合成
（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メタンアミン（７８ｍｇ、３３４ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１０６ｍｇ、３６８ｕｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（２１２ｍｇ、３３４ｕｍｏｌ）の混合ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＥＡ（６７．３ｍｇ、６６９ｕｍｏｌ）を加える。Ｎ２保護下で、２０℃下で１２時間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭを除去する。分取高速液体クロマトグラフィー（ＦＡ条件）によって粗生成物を精製する。化合物Ｎ－（（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（６０ｍｇ、収率２６．０％）は、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４６７．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階５：Ｎ－（（＊Ｓ）－（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（化合物７６、ピーク１）、およびＮ－（（＊Ｒ）－（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（化合物７７、ピーク２）
Ｎ－（（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（６０ｍｇ、１２９ｕｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム子：（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ；Ｂ％：５０％，流速８０ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製する。ＳＦＣ分離中の第１の溶出ピークは、化合物７６であり、第２の溶出ピークは、化合物７７である。Ｎ－（（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（化合物７６、ピーク１）（１５．６２ｍｇ、収率２６．０％収率）は、白色固体である。（Ｒｔ＝３．５７７ｍｉｎおよび４．９９３ｍｉｎ；ｄｅ％：１００．００％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０４－８．７９（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．７１（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｎ－（（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（化合物７７、ピーク２）（１２．１４ｍｇ、収率２０．２３％）は、白色固体である。（Ｒｔ＝２．１８４ｍｉｎおよび２．８３３ｍｉｎ；ｄｅ％：１００％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９８－８．８６（ｍ，１Ｈ），８．６１－８．４９（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ），５．２０－５．０５（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．３４（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７２（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（注：化合物７６は、最適化されたＳＦＣ条件によってさらに二つの立体異性体に分離されることができる。従って、化合物７６は、立体化学の性質が不明な二つの異性体の混合物である。）
実施例１４
以下の化合物の調製は、化合物７６および７７について記載した段階と同様であり、対応する出発物質は、アルデヒドおよびグリニャール試薬、および次のカップリング段階である（実施例１３）。
化合物７７、７８、７９、８０および８１については、次の段階の前に、分取高速液体クロマトグラフィーまたはＳＦＣを使用して、対応する主なジアステレオマー中間体を分離する。
実施例１５
化合物８２の調製：Ｎ－（（＊Ｓ）－（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メチル）－２－（（Ｓ）－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
段階１：（Ｒ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
シクロブチルアルデヒド（１０ｇ、０．１１９ｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１４．４ｇ、０．１１９ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（４４．５ｇ、０．１３７ｍｏｌ）を加える。Ｎ２保護下で、２０℃の温度化で反応液を１２時間攪拌する。反応混合液をろ過し、減圧下でろ液を濃縮し、ＤＣＭを除去する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムによって分離し、石油エーテル：酢酸エチル（从０～１０％）で残留物を溶出および精製して、（Ｒ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１９ｇ、收率８５．０％）を得、無色油状物である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５－７．８２（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２４－１．９４（ｍ，５Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）。
段階２：（Ｒ）－Ｎ－（＊Ｓ）－（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
Ｎ２保護下で、－６５℃の温度で、２－ブロモ－５－クロロピリジン（２８．９ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を臭化イソプロピルマグネシウム（３Ｍ、５０ｍＬ）に加える。混合物を２０℃下で２時間攪拌しながら反応させる。－６５℃で、Ｎ２保護下で、（Ｒ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を混合物に加える。混合物を２０℃下で３０分間攪拌しながら反応させる。０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して、残留物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、石油エーテル：酢酸エチル（５０％～１００％）によって残留物を溶出および精製する。粗生成物をＰＥ（２０ｍＬ）中で０℃下で再結晶することにより精製し、少数の副生成物を除去し、キラル分析（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ＡＳ（１５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、３ｕｍ）、Ａ：ＣＯ２、Ｂ：イソプロピルアルコール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ）により、化合物８２－３のｄｅ値が９８％より大きいことを確認する。化合物（Ｒ）－Ｎ－（（＊Ｓ）－（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１２．１ｇ、収率３１％）は、白色固体である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。
段階３：（＊Ｓ）－（５－クロロピリジン－２イル）（シクロブチル）メタンアミンの合成
（Ｒ）－Ｎ－（（＊Ｓ）－Ｎ－（（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に塩酸／ジオキサン（４Ｍ、３０ｍＬ）を加える。２０℃下で４時間攪拌し、混合物を減圧下で濃縮する。粗生成物をＤＣＭ（６０ｍＬ）中で２０℃下で再結晶することにより精製し、化合物（＊Ｓ）－（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メタンアミン（９ｍｇ、粗生成物、ＨＣｌ塩）は、白色固体である。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ １９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階４：ｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（５－（（＊Ｓ））－（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メチル）カルバモイル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－5-オキソペンタノエートの合成
（＊Ｓ）－（５－クロロ－２－ピリジル）－シクロブチルメタンアミン（３．２５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（ｔ－ブチル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（４．６７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（６．２ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＡＣ（５０ｍＬ）で混合し、ＨＡＴＵ（５．６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージする。２５℃で、Ｎ２保護下で１２時間攪拌する。混合物を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ろ過後に水（１００ｍＬ）で洗浄する。フィルターケーキをＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮する。化合物ｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（５－（（＊Ｓ））－（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メチル）カルバモイル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－5-オキソペンタノエート（６．５ｇ、収率９５．０％）は、白色固体である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．３０－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．５２（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．７８（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階５：化合物８２の合成：Ｎ－（（＊Ｓ）－（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メチル）－２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
ｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（５－（（＊Ｓ））－（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メチル）カルバモイル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－5-オキソペンタノエート（１．３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１３ｍＬ）にベンゼンスルホン酸（１．１ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を加える。７０℃で、Ｎ２保護下で１４時間攪拌する。混合物を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、ろ過後に水（１００ｍＬ）で洗浄する。混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ×２）で２回洗浄し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して、粗生成物を得る。２５℃下で、粗生成物をＥＡ（５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５ｍＬ）中で３０分間再結晶する。化合物のｔ－ブチルＮ－（（＊Ｓ）－（５－クロロピリジン－２－イル）（シクロブチル）メチル）－２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（０．７９ｇ、収率８７％，純度９９％）は、白色固体である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．０５（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．３４（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７１（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間：４．０２８ｍｉｎ；ＳＦＣ 保持時間：４．５９３ｍｉｎ。
実施例１６
化合物８３の調製：Ｎ－（（＊Ｓ）－シクロブチル（３－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－（（Ｓ）－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
段階１：３－（４－フルオロフェニル）－ピリジンアルデヒドの合成
３－クロロピリジン－２－カルボキシアルデヒド（３．００ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、２－（４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン（５．６５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６．７４ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（６ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中で脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで１００℃で、Ｎ２保護下で１２時間攪拌する。反応混合物を２０℃の水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２５ｍＬ×３）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得る。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルをカラムに素早く通過させ、溶離液０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠４０ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製する。化合物３－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－アセトアルデヒド（４．２０ｇ、收率９８．５％）は、無色油状物である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０６－９．９３（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ）。
段階２：（Ｓ）－Ｎ－（（３－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
３－（４－フルオロフェニル）ピリジナール（４．２０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルホンイミド（２．２９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、ＰＰＴＳ（５２７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（６．７０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中で混合して脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで２０℃で、Ｎ２保護下で１２時間攪拌する。混合物をろ過し、減圧下でろ液を濃縮し、ＤＣＭを除去する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルフラッシュカラム，０～５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配溶離液＠２０ｍＬ／ｍｉｎ））によって精製する。化合物Ｓ－Ｎ－（（３－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．２０ｇ、収率１８．８％）は、無色油状物である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３－８．３７（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
段階３：（＊Ｓ）－Ｎ－（シクロブチル（３－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
（＊Ｓ）－Ｎ－（３－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．１７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にシクロブチル臭化マグネシウム（０．５Ｍ、１５．４ｍＬ）を加える。－７０℃で、Ｎ２保護下で３時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で０℃下でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して、残留物を得る。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルをカラムに素早く通過させ、０～５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配溶離液＠４０ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製して、目的の溶出ピーク２を得、当該ピークは、化合物８３－５であり、キラルＨＰＬＣを使用してその異性体を検出して、保持時間を決定する。化合物（＊Ｓ）－Ｎ－（シクロブチル（３－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４５ｍｇ、収率３．２５％）は、白色固体である。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階４：シクロブチル（３－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）メタンアミンの合成
（＊Ｓ）－Ｎ－（シクロブチル（３－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４０ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に塩酸／ジオキサン（４Ｍ、６６５ｕＬ）を加える。２０℃下で１時間攪拌し、減圧下で反応混合物を濃縮する。化合物（＊Ｓ）－シクロブチル（３－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン（３２ｍｇ、ＨＣｌ塩、粗生成物）は、白色固体であり、さらに精製する必要なく直接次の段階に使用する。
段階５：Ｎ－（（＊Ｓ）－シクロブチル（３－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（化合物８３）
シクロブチル（３－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン（３２．０ｍｇ、１０９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリノン－５－カルボン酸（３４．７ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（６９．６ｍｇ、１０９ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で混合し、ＴＥＡ（２２．１ｍｇ、２１９ｕｍｏｌ）を加える。２０℃下で１２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭを除去する。分取高速液体クロマトグラフィー（ＦＡ条件）を使用してそれを精製する。化合物Ｎ－（（＊Ｓ）－シクロブチル（３－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（９．６６ｍｇ、収率１６．８％）は、白色固体である。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，３Ｈ），５．４０－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．３１（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．２７－１．２１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
化合物８４の調製：Ｎ－（（＊Ｓ）－シクロブチル（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
段階１：３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４イル）ピリジナールの合成
３－クロロピリジン－２－アセトアルデヒド（２．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン－２－イル）ピラゾール（３．５３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．９１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３５ｍＬ）および水（７ｍＬ）中で混合し、２５℃で、Ｎ２保護下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１７ｍｇ、７０６ｕｍｏｌ）を加える。Ｎ２保護下で、８０℃下で６時間攪拌する。反応液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出する。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルをカラムに素早く通過させ、溶離液０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠４０ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製する。化合物３－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン－２－カルボキシアルデヒド（１．７ｇ、收率６４．２８％）は、茶色固体である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１８－１０．０５（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，３Ｈ）。
段階２：２－メチル－Ｎ－（（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４イル）ピリジン－２－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミドの合成
３－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン－２－カルボキシアルデヒド（１．６０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２．７３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、ＰＰＴＳ（２１５ｍｇ、８５５ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で混合し、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．５５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加える。２５℃下で１２時間攪拌し、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルをカラムに素早く通過させ、溶離液０～２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠２０ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製する。化合物２－メチル－Ｎ－（（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４イル）ピリジン－２－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（１．７０ｇ、収率９４．４４％）は、黄色油状物である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３－８．６１（ｍ，１Ｈ），８．７３－８．６１（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．４７（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）。
段階３： Ｎ－（シクロブチル（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
－７０℃で、Ｎ２保護下で、２－メチル－Ｎ－（（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（１．２６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にシクロブチル臭化マグネシウム（０．５Ｍ、９．１２ｍＬ）を加える。反応混合物を２０℃下で２時間攪拌し、０℃下で水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２５ｍＬ×３）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して、残留物を得る。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルをカラムに素早く通過させ、溶離液０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠２０ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製して、Ｎ－（シクロブチル基－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５０ｍｇ、収率１４．２％）は、無色油状物である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。
段階４：シクロブチル（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４イル）ピリジン－２－イル）メタンアミンの合成
Ｎ－（シクロブチル（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、２８８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に塩酸／ジオキサン（４Ｍ、１．０８ｍＬ）を加える。２０℃下で１時間攪拌し、減圧下で反応混合物を濃縮する。化合物のシクロブチル（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４イル）ピリジン－２－イル）メタンアミン（１５０ｍｇ、粗生成物、ＨＣｌ塩）は、白色固体であり、さらに精製する必要なく直接次の段階に使用する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ２４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階５：ｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－（５－（（シクロブチル（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４イル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－5-オキソペンタノエートの合成
シクロブチル（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４イル）ピリジン－２－イル）メタンアミン（１５０ｍｇ、５３８ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）および（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（ｔ－ブチル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（２１４ｍｇ、５９２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（１０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（３４２ｍｇ、５３８ｕｍｏｌ）に加える。混合物を２０℃下で１時間攪拌し、減圧下で濃縮して、残渣を得る。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルフラッシュカラム、溶離液０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠１５ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製する。化合物ｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－（５－（（シクロブチル（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４イル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－5-オキソペンタノエート（１２０ｍｇ、収率３８．０１％）は、白色固体である。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階６：ｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（５－（（（＊Ｓ）－シクロブチル（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４イル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－5-オキソペンタノエート
（４Ｓ）－５－アミノ－４－（５－（（シクロブチル（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４イル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－5-オキソペンタノエート（１２０ｍｇ、２５６ｕｍｏｌ）を分取ＳＦＣ（カラム子：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ；開始時Ｂ％：５０％，流速８０ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製する。化合物ｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（５－（（（＊Ｒ）－シクロブチル（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４イル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－5-オキソペンタノエート（７５ｍｇ、収率５０％）は、白色固体であり、ピーク１（Ｒｔ＝２．２９５ｍｉｎ；ｄｅ％：１００％）であり、化合物ｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（５－（（（＊Ｓ）－シクロブチル（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４イル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－5-オキソペンタノエート（７０ｍｇ、収率４６．６７％）は、白色固体であり、ピーク２（Ｒｔ＝３．４９５ｍｉｎ；ｄｅ％：９９．４％）である。
段階７：Ｎ－（（＊Ｓ）－シクロブチル（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４イル）ピロール－２－イル）メチル）－２－（（Ｓ）－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（化合物８４）
ｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（５－（（（＊Ｓ）－シクロブチル（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４イル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－5-オキソペンタノエート（７０ｍｇ、１１９ｕｍｏｌ）およびベンゼンスルホン酸（５６．６ｍｇ、３５８ｕｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中で混合し、脱気し、Ｎ２で３回パージする。Ｎ２保護下で、９０℃下で３時間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮する。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＦＡ条件）によって精製する。化合物Ｎ－（（＊Ｓ）－シクロブチル（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４イル）ピロール－２－イル）メチル）－２－（（Ｓ）－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（１８．０９ｍｇ、収率２９．６％、純度１００％）は、白色固体である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９９－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間：２．２２１ｍｉｎ；ＳＦＣ保持時間：３．５８１ｍｉｎ。
実施例１８
化合物８５の調製：Ｎ－（（＊Ｒ）－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）（１－フルオロシクロブチル）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
段階１：１－フルオロシクロブタン－１－アセトアルデヒドの合成
－７８℃で、Ｎ２保護下で、１－フルオロシクロブタンカルボン酸エチル（４．００ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、４９．３ｍＬ）を滴下する。－７８℃で、Ｎ２保護下で１０分間攪拌する。混合物を水（２ｍＬ）で、１５％ＮａＯＨ（２ｍＬ）および水（５ｍＬ）でクエンチする。０℃下で３０分間攪拌し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して粗渣を得る。到化合物１－フルオロシクロブタン－１－アセトアルデヒド（４ｇ、粗生成物）は、黄色液体であり、さらに精製する必要なく、次の段階に進むことができる。
段階２：（Ｒ）－Ｎ－（１－フルオロシクロブタン）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
１－フルオロシクロブタンカルボキシアルデヒド（４００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、粗生成物）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルホキシドアミン（９５０ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＰＰＴＳ（９８．５ｍｇ、３９．０ｕｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４（１．２５ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を加える。２０℃下で１２時間攪拌し、ろ過し、減圧下でろ液を濃縮する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルフラッシュカラム２０ｇ、溶離液０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠２０ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製する。化合物（Ｒ）－Ｎ－（１－フルオロシクロブタン）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６００ｍｇ、收率７４．６％）は、無色油状物である。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ２０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
段階３：（Ｒ）－Ｎ－（（＊Ｒ）－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２イル）（１－フルオロシクロブタン）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
－７８℃で、Ｎ２保護下で、２－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロピリジン（４０４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に臭化マグネシウムイソプロピル（２．８Ｍ、６８６ｕＬ）を加える。２０℃下で２時間攪拌する。－７８℃で、Ｎ２保護下で、粗生成物を（Ｒ）－Ｎ－（１－フルオロシクロブタン）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９０．０ｍｇ、４３８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物に加える。混合物を２０℃下で２時間攪拌し、０℃で水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２５ｍＬ×３）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルをカラムに素早く通過させ、溶離液０～５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠２０ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製し、ＳＦＣで保持時間を検証して、所望の化合物８５－４を得、一つの化合物のみを得る。化合物（Ｒ）－Ｎ－（（＊Ｒ）－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２イル）（１－フルオロシクロブタン）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、収率４２．９３％）は、無色油状物である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．８８（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１１（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。
段階４：（＊Ｒ）－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２イル）（１－フルオロシクロブタン）メチレンの合成
（Ｒ）－Ｎ－（（＊Ｒ）－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２イル）（１－フルオロシクロブタン）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６０．０ｍｇ、１７８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に塩酸／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加える。２０℃下で２時間攪拌し、減圧下で濃縮する。化合物（＊Ｒ）－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２イル）（１－フルオロシクロブタン）メチレン（４５ｍｇ、粗生成物、塩酸）は、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階５：Ｎ－（（＊Ｒ）－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２イル）（１－フルオロシクロブタン）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（化合物８５）の合成：
（＊Ｒ）－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２イル）（１－フルオロシクロブタン）メチレン（４５．０ｍｇ、１６７ｕｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－アシル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（５３．０ｍｇ、１８４ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（３３．９ｍｇ、３３４ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）溶液中で混合し、Ｔ３Ｐ（１０６ｍｇ、１６７ｕｍｏｌ）を加え、２０℃下で１２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭを除去する。粗生成物を逆相分取高速液体クロマトグラフィー（ＦＡ条件）によって精製する。化合物Ｎ－（（＊Ｒ）－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２イル）（１－フルオロシクロブタン）メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（３９．２９ｍｇ、収率４６．７２％）は、白色固体である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０３（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１９－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．３３（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間：３．１６２ｍｉｎ；ＳＦＣ保持時間：１．２７９ｍｉｎ和１．４２２ｍｉｎ．
実施例１９
以下の化合物の調製は、化合物８４について記載した段階と同様であり、対応する出発物質は、アルデヒドおよびグリニャール試薬、および次のカップリング段階である（実施例１８）。
化合物８６、８７、８８および８９については、次の段階の前に、分取液体クロマトグラフィーまたはＳＦＣによって、対応するスルフェンアミドジアステレオマー中間体を分離する。
実施例２０
ＣＫ１αおよびＧＳＰＴ１分解試験（ＨｉＢｉＴ試験）
以下は、ＨＴ－１０８０（ＡＴＣＣ Ｃａｔ＃ ＣＲＬ－９５９１）等のヒト細胞株に対する試験化合物の用量依存的なＣＫ１αおよびＧＳＰＴ１分解活性を決定するために使用できる試験実験である。
音響ディスペンサー（Ｅｃｈｏ、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して、３８４ウェルプレート（Ｃａｔ＃ ３７６４、Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、ＤＭＳＯまたは３．１６２×１０－４μＭから１０μＭまで３．１６倍の増分で増加する濃度範囲の試験化合物を分注する。完全（１０％熱不活化ＦＢＳを含む）ＤＭＥＭ細胞培地を使用して、野生型ＣＲＢＮ、ＧＳＰＴ１Δ（１－１３８）／Ｇ５７５Ｎ突然変異体およびＨｉＢｉＴ標識ＣＫ１αまたはＧＳＰＴ１を安定して過剰発現するＨＴ－１０８０細胞を、ＤＭＳＯまたは試験化合物を事前に分注した３８４ウェルプレートに接種し、ウェルあたりに約１００００個の細胞を接種する。測定プレートを３７℃および５％ＣＯ２の細胞インキュベーター内で２０時間インキュベートした後、製造業者の説明に従って、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ ＨｉＢｉＴ熱分解検出試薬（Ｃａｔ＃ Ｎ３０５０、Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えて、ＣＫ１αまたはＧＳＰＴ１の分解を評価する。次にＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）またはＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧＬａｂｔｅｃｈ）多機能プレートリーダーを使用して、生物発光値を測定する。すべてのＣＫ１αまたはＧＳＰＴ１分解曲線は、Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌｉｂａｒａｒｙソフトウェア（Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ、ｗｗｗ．ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅｄｒｕｇ．ｃｏｍ）を使用して処理される。
化合物試験ウェルにおけるＣＫ１αまたはＧＳＰＴ１レベルをＤＭＳＯ対照に対して正規化し、ＤＭＳＯ対照に対するパーセンテージ（ＰｏＣ、ｙ）として表す。４パラメーターのロジスティック回帰モデルを使用して、化合物のＥＣ５０およびＤＣ５０を決定し、計算式は、次のとおりである。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）ＡＤ））））
ここで、
Ａ＝Ｙｍｉｎ（試験サンプル処理後のＣＫ１αまたはＧＳＰＴ１読み取り値の最低値は、フィッティング曲線によって計算される）
Ｂ＝Ｙｍａｘ（最高値、即ち、ＤＭＳＯによって処理したサンプル中のＣＫ１αまたはＧＳＰＴ１の読み取り値）
Ｃ＝ＥＣ５０半分解濃度
Ｄ＝ヒル（Ｈｉｌｌ）スロープ
ｘ＝化合物の濃度
ＥＣ５０＝ｙ＝（Ｙｍａｘ－Ｙｍｉｎ）／２の場合の試験サンプル濃度
ＤＣ５０＝ｙ＝ＤＭＳＯによって処理したサンプル中のＣＫ１αまたはＧＳＰＴ１の読み取り値の５０％の場合の試験サンプル濃度
ｙ＝試験サンプル処理後のＣＫ１αまたはＧＳＰＴ１読み取り値（ＤＭＳＯによって処理したサンプル中のＣＫ１αまたはＧＳＰＴ１の読み取り値に正規化する）
Ｄｍａｘ＝（１－Ｙｍｉｎ／Ｙｍａｘ）＊１００％
Ｄｍａｘは、最高化合物濃度下で、化合物処理後に達成できるＣＫ１αまたはＧＳＰＴ１タンパク質の最大分解％を表わす。
結果：
上記の方法を使用して、表７中の代表的な化合物のＤｍａｘおよびＤＣ５０データを測定する。
出版文献（Ｈａｎｓｏｎら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（２０１８）６１：４９２－５０３）に従って、参照化合物ＣＣ－８８５を合成する。他の試験化合物と比較して、ＣＣ－８８５は、同様のＣＫ１α分解活性を示す（表７）。しかしながら、ＣＣ－８８５も、ＧＳＰＴ１を効果的に分解することができる。ＧＳＰＴ１の分解が重篤なヒト毒性を引き起こす可能性があることは当業者には周知である（Ｕｙら、Ｂｌｏｏｄ（２０１９）１３４（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ＿１）：２３２）。
ＮＡ：計算できない。
実施例２１
ＭＶ４－１１細胞増殖実験
以下は、ＡＭＬ細胞株（例えば、ＭＶ４－１１（ＡＴＣＣ Ｃａｔ＃ ＣＲＬ－９５９１））におけるＣＫ１α分解化合物の用量依存的な抗増殖活性を決定するために使用できる試験実験である。
音響ディスペンサー（Ｅｃｈｏ、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して、３８４ウェルプレート（Ｃａｔ＃ ３７６４、Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、ＤＭＳＯまたは１×１０－３μＭから１０μＭまで（１０個のデータポイントによる試験）または３．１６２×１０－４μＭから１０μＭまで（１１個のデータポイントによる試験）３．１６２倍の増分で増加する濃度範囲の試験化合物を分注する。完全（１０％熱不活化ＦＢＳを含む）ＩＭＤＭ細胞培地を使用して、ＤＭＳＯまたは試験化合物を事前に分注した３８４ウェルプレートにＭＶ４－１１細胞を接種し、ウェルあたり５０μＬの培地に約２０００個の細胞を接種する。実験プレートを３７℃および５％ＣＯ２の細胞インキュベーター内で１２０時間インキュベートする。その後、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ発光細胞生存率測定試薬（Ｃａｔ＃ Ｇ７５７３、Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加え、室温下で３０分間インキュベートする。次にＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）またはＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧＬａｂｔｅｃｈ）多機能プレートリーダーを使用して、生物発光値を測定する。すべての細胞成長阻害曲線は、Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌｉｂａｒａｒｙソフトウェア（Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ、ｗｗｗ．ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅｄｒｕｇ．ｃｏｍ）を使用して処理される。
化合物試験ウェルにおける細胞生存率読み取り値レベルをＤＭＳＯ対照に対して正規化し、ＤＭＳＯ対照に対するパーセンテージ（ＰｏＣ、ｙ）として表す。４パラメーターのロジスティック回帰モデルを使用して、化合物のＥＣ５０およびＤＣ５０を決定し、計算式は、次のとおりである。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）ＡＤ））））
ここで、
Ａ＝Ｙｍｉｎ（試験サンプル処理後の細胞生存率読み取り値の最低値は、フィッティング曲線によって計算される）
Ｂ＝Ｙｍａｘ（最高値、即ち、ＤＭＳＯによって処理したサンプル中の細胞生存率読み取り値）
Ｃ＝ＥＣ５０半阻害濃度
Ｄ＝ヒル（Ｈｉｌｌ）スロープ
ｘ＝化合物の濃度
ＥＣ５０＝ｙ＝（Ｙｍａｘ－Ｙｍｉｎ）／２の場合の試験サンプル濃度
ＩＣ５０＝ｙ＝ＤＭＳＯによって処理したサンプル中の細胞生存率読み取り値の５０％の場合の試験サンプル濃度
ｙ＝試験サンプル処理後の細胞生存率読み取り値（ＤＭＳＯによって処理したサンプル中の細胞生存率読み取り値に標準化する）
Ｙｍｉｎ＝Ａ／Ｂ＊１００％
Ｙｍｉｎは、実験における化合物処理によって達成できる最低の細胞生存率％を表わす。
ＫＧ－１ａ細胞増殖実験
報告されたＡＭＬにおけるＣＫ１α不活化による抗腫瘍反応の固有のメカニズムと一致し（Ｊａｒａｓら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ（２０１４）２１１（４）：６０５－６１２）、ｐ５３機能が失われたＡＭＬ細胞株は、ＣＫ１α分解に対して非感受性であることを発見した。一方、報告によると、ほとんどのＡＭＬ細胞株は、そのｐ５３突然変異の状態に関係なく（Ｍａｔｙｓｋｉｅｌａら、Ｎａｔｕｒｅ（２０１６）５３５：２５２－２５７；Ｓｕｒｋａら、Ｂｌｏｏｄ（２０２１）１３７（５）：６６１－６７７）、ＣＣ－８８５またはＣＣ－９０００９によって誘導されるＧＳＰＴ１分解に対して感受性がある。ＣＫ１α分解剤によって誘導された軽度から中等度のＧＳＰＴ１分解であってもヒトではインビボ毒性を引き起こす可能性があるため、インビトロでのＧＳＰＴ１媒介細胞毒性を決定するために、ｐ５３突然変異を含むＡＭＬ細胞株ＫＧ－１ａ（ＡＴＣＣ Ｃａｔ＃ ＣＣＬ－２４６．１）を使用して、リバーススクリーニングを実施する。
以下は、被験化合物の潜在的なＧＳＰＴ１依存性細胞毒性を決定するために使用できる測定の例（被験化合物がＧＳＰＴ１を分解できる場合）である。
音響ディスペンサー（Ｅｃｈｏ、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して、３８４ウェルプレート（Ｃａｔ＃ ３７６４、Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、ＤＭＳＯまたは１×１０－３μＭから１０μＭまで（１０個のデータポイントによる試験）または３．１６２×１０－４μＭから１０μＭまで（１１個のデータポイントによる試験）３．１６倍の増分で増加する濃度範囲の試験化合物を分注する。完全（１０％熱不活化ＦＢＳを含む）ＩＭＤＭ細胞培地を使用して、ＤＭＳＯまたは試験化合物を事前に分注した３８４ウェルプレートにＫＧ－１ａ細胞を接種し、ウェルあたり５０μＬの培地に約２０００個の細胞を接種する。実験プレートを３７℃および５％ＣＯ２の細胞インキュベーター内で１２０時間インキュベートする。その後、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ発光細胞生存率測定試薬（Ｃａｔ＃ Ｇ７５７３、Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加え、室温下で３０分間インキュベートする。次にＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）またはＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧＬａｂｔｅｃｈ）多機能プレートリーダーを使用して、生物発光値を測定する。すべての細胞成長阻害曲線は、Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌｉｂａｒａｒｙソフトウェア（Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ、ｗｗｗ．ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅｄｒｕｇ．ｃｏｍ）を使用して処理される。
化合物試験ウェルにおける細胞生存率読み取り値レベルをＤＭＳＯ対照に正規化し、ＤＭＳＯ対照に対するパーセンテージ（ＰｏＣ、ｙ）として表す。４パラメーターロジスティック回帰モデルを使用して、化合物のＥＣ５０およびＤＣ５０を決定し、計算式は、次のとおりである。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）ＡＤ））））
ここで、
Ａ＝Ｙｍｉｎ（試験サンプル処理後の細胞生存率読み取り値の最低値は、フィッティング曲線によって計算される）
Ｂ＝Ｙｍａｘ（最高値、即ち、ＤＭＳＯによって処理したサンプル中の細胞生存率読み取り値）
Ｃ＝ＥＣ５０半阻害濃度
Ｄ＝ヒル（Ｈｉｌｌ）スロープ
ｘ＝化合物の濃度
ＥＣ５０＝ｙ＝（Ｙｍａｘ－Ｙｍｉｎ）／２の場合の試験サンプル濃度
ＩＣ５０＝ｙ＝ＤＭＳＯによって処理したサンプル中の細胞生存率読み取り値の５０％の場合の試験サンプル濃度
ｙ＝試験サンプル処理後の細胞生存率読み取り値（ＤＭＳＯによって処理したサンプル中の細胞生存率読み取り値に標準化する）
Ｙｍｉｎ＝Ａ／Ｂ＊１００％
Ｙｍｉｎは、実験における化合物処理によって達成できる最低の細胞生存率％を表わす。
実施例２２
ＣＤ１マウスにおける単回静脈内および経口投与の薬物動態研究
サンプルの採取および調製：試験化合物を静脈内注射または経口投与した後、血液サンプルを採取し、採血時間を記録する。血液サンプルを採取した後、直ちにＫ２－ＥＤＴＡを含む標識遠心分離管に移し、遠心分離後に血漿を採取する。次に血漿を事前に冷却した遠心分離管に移し、ドライアイス上で急速冷凍し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析まで－７０±１０°Ｃの超低温冷凍庫に保管する。
薬物動態データ分析：薬物動態ソフトウェアを使用して、ノンコンパートメントモデル下で当該化合物の血中薬物濃度データを処理する。血中薬物濃度－時間グラフは、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、ピークに達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、および定量化可能な終了時間を直接取得できる。対数－線形台形法を使用して、以下の薬物動態パラメーター：半減期（Ｔ１／２）、見かけの分布容積（Ｖｄｓｓ）、クリアランス（Ｃｌ）、時間－血中薬物濃度曲線下面積（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）を計算する。
実験的結論：本発明の化合物は、低いクリアランス、良好な経口曝露、より高い経口バイオアベイラビリティを示す。

Claims (17)

  1. 構造式（Ｉ）に示される化合物：
    またはその薬学的に許容される塩であって、
    ここで、
    部分は、１～６個のＲａによって任意に置換されたＣ３－８シクロアルキル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を有する、１～６個のＲａによって任意に置換された４～１０員単環式ヘテロシクリル基であり、
    各Ｒａは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２－Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１－Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基、（モノ－およびビス－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０－Ｃ４アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキル－（フェニル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（４～７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（５～６員不飽和または芳香族複素環）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１および－Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）および－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）からなる群から選択され、
    ここで、

    部分は、１～６個のＲｂによって任意に置換された６～１０員アリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する、１～６個のＲｂによって任意に置換された５～１０員ヘテロアリール基であり、
    各Ｒｂは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２－Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１－Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基、（モノ－およびビス－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０－Ｃ４アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（フェニル）、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（４～７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（５～６員不飽和または芳香族複素環）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１および－Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）および－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）からなる群から選択される、前記化合物。
  2. 前記化合物は、構造式（Ｉ－１）または（Ｉ－２）に示される化合物、
    またはその薬学的に許容される塩であり、
    ここで、
    部分および
    部分は、請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物。
  3. 部分は、
    からなる群から選択され、
    ここで、
    それぞれの場合において、ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
    それぞれの場合において、Ｘ１は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    それぞれの場合において、Ｘ２は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    それぞれの場合において、Ｘ３は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    それぞれの場合において、Ｘ４は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    それぞれの場合において、Ｘ５は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    それぞれの場合において、Ｘ６は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、および
    Ｒａは、請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする
    前記請求項１に記載の化合物。
  4. 部分は、
    からなる群から選択され、
    ここで、それぞれの場合において、ｎは、独立して、０、１、２、３、４または５であり、
    Ｒａは、請求項３に定義されたとおりであることを特徴とする
    前記請求項３に記載の化合物。
  5. 部分は、
    であり、ここで、
    それぞれの場合において、ｍは、独立して、０、１、２、３、４または５であり、
    それぞれの場合において、Ｙ１は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    それぞれの場合において、Ｙ２は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    それぞれの場合において、Ｙ３は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    それぞれの場合において、Ｙ４は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    それぞれの場合において、Ｙ５は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、および
    Ｒｂは、請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする
    前記請求項１に記載の化合物。
  6. 部分は、
    からなる群から選択され、
    ここで、
    それぞれの場合において、ｍは、独立して、０、１、２、３、４または５であり、
    Ｒｂは、請求項５に定義されたとおりであることを特徴とする
    前記請求項５に記載の化合物。
  7. 前記化合物は、以下の構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）からなる群から選択される化合物、
    またはその薬学的に許容される塩であり、
    ここで、
    それぞれの場合において、ｍは、独立して、０、１、２、３、４または５であり、
    それぞれの場合において、ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
    それぞれの場合において、Ｘ１は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    それぞれの場合において、Ｘ２は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    それぞれの場合において、Ｘ３は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    それぞれの場合において、Ｘ４は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    それぞれの場合において、Ｘ５は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    それぞれの場合において、Ｘ６は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    それぞれの場合において、Ｙ１は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    それぞれの場合において、Ｙ２は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    それぞれの場合において、Ｙ３は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    それぞれの場合において、Ｙ４は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    それぞれの場合において、Ｙ５は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、および
    ＲａおよびＲｂは、請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする
    前記請求項１に記載の化合物。
  8. 前記化合物は、構造式（Ｉ－７）または（Ｉ－８）に示される化合物、
    またはその薬学的に許容される塩であり、
    ここで、
    ｍ、ｎ、ＲａおよびＲｂは、請求項７に定義されたとおりであることを特徴とする
    前記請求項７に記載の化合物。
  9. 前記化合物は、構造式（Ｉ－９）または（Ｉ－１０）に示される化合物、
    またはその薬学的に許容される塩であり、
    ここで、
    ｍ、ｎ、ＲａおよびＲｂは、請求項７に定義されたとおりであることを特徴とする
    前記請求項７に記載の化合物。
  10. 各Ｒａは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、－Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ１－Ｃ６ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択されることを特徴とする
    前記請求項１に記載の化合物。
  11. 各Ｒｂは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基、（モノ－およびビス－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０－Ｃ４アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（４～７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ０－Ｃ４アルキル－（５～６員不飽和または芳香族複素環）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１および－Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）および－Ｏ－Ｃ０－Ｃ４アルキル（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）からなる群から選択されることを特徴とする
    前記請求項１に記載の化合物。
  12. 前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下からなる群から選択されることを特徴とする
    前記請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 前記化合物は、

    からなる群から選択されることを特徴とする
    前記請求項１に記載の化合物。
  14. 医薬組成物であって、
    前記医薬組成物は、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
  15. 増殖性疾患を治療するための薬物の調製における、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項１４に記載の医薬組成物の使用であって、
    前記増殖性疾患は、乳がん、結腸がん、脳がん、前立腺がん、腎臓がん、膵臓がん、卵巣がん、頭頚部がん、黒色腫、結腸直腸がん、胃がん、扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、精巣がん、メルケル細胞がん、神経膠芽腫、神経芽腫、リンパ系臓器がんおよび血液悪性腫瘍を含む、使用。
  16. 前記血液悪性腫瘍が、白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫を含む、請求項１５に記載の使用。
  17. 前記血液悪性腫瘍が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＯＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、大粒状リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞腫瘍、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、Ｔ細胞前リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞大粒状リンパ性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、節外ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸管性Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉症／Ｓｅｚａｒｙ症候群、原発性皮膚ＣＤ３０－陽性Ｔ細胞リンパ増殖性疾患、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、形質細胞骨髄腫およびケーラー病を含む、請求項１５に記載の使用。
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