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CN110003161B - 二醇基的保护方法、二醇基的保护剂及脱保护方法 - Google Patents

二醇基的保护方法、二醇基的保护剂及脱保护方法 Download PDF

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CN110003161B
CN110003161B CN201910288985.5A CN201910288985A CN110003161B CN 110003161 B CN110003161 B CN 110003161B CN 201910288985 A CN201910288985 A CN 201910288985A CN 110003161 B CN110003161 B CN 110003161B
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Abstract

本发明的课题在于提供一种在桫拉希醇的制造中有用的新型化合物及它们的制造方法、桫拉希醇的制造方法、二醇基的保护方法及脱保护方法、以及二醇基的保护剂。以通式(1)表示的化合物是在桫拉希醇的制造中有用的化合物。式中，R1a及R1b为氢原子或羧基保护基；R2为羟基等，R3为羟基等。

Description

二醇基的保护方法、二醇基的保护剂及脱保护方法
本申请是申请日为2015年3月19日、申请号为201580015125.4、发明名称为“在桫拉希醇的制造中有用的化合物及它们的制造方法、桫拉希醇的制造方法、二醇基的保护方法及脱保护方法、以及二醇基的保护剂”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种在桫拉希醇(Salacinol)的制造中有用的化合物及它们的制造方法。进而，本发明涉及一种桫拉希醇的制造方法、二醇基的保护方法及脱保护方法、以及二醇基的保护剂。
背景技术
在印度的传统医学中，属于五层龙属(Salacia)的藤蔓性树木即网状五层龙(Salacia reticulata)被用于糖尿病的治疗中。桫拉希醇是包含于网状五层龙等五层龙属植物中的成分，具有较强的α-葡萄糖苷酶抑制活性(非专利文献1)。桫拉希醇例如可通过五层龙属植物的萃取物来获得(专利文献1)。然而，五层龙属植物的供给量较少，难以轻松地得到。因此，对于基于桫拉希醇及其类似物的合成的制造方法进行了各种研究(专利文献2、3及4)。
在专利文献2中，记载有一种使受亚苄基保护的环状硫酸酯与受苄基保护的硫代阿拉伯糖醇衍生物进行反应的制造方法。
在专利文献3中，记载有一种使受亚苄基保护的环状硫酸酯与受苄基保护的硫代阿拉伯糖醇衍生物进行反应的制造方法。
在专利文献4中，记载有一种使受异亚丙基保护的环状硫酸酯与硫代-D-阿拉伯糖醇进行反应的制造方法。
利用具有氨基、羟基或羧基等官能基的化合物来进行有机合成时，为防止该官能基对反应产生影响，通常对官能基进行保护。并且，官能基为2个以上时，选择性地仅使目标官能基进行反应，因此对其他官能基进行保护。
保护基不仅稳定地保护作为对象的官能基，根据需要，还需轻松地被去除。因此在有机合成中，在适当的条件下仅将与指定的官能基键合的保护基脱保护是很重要的。
例如，作为氨基、羟基或羧基的保护基，已开发了各种保护基(非专利文献2)。并且，作为1,2-二醇基或1,3-二醇基(以下也称作“二醇基”。)的保护基，已知有环状缩醛、环状缩酮及环状原酸酯等。
作为二醇基的保护基，已知有烷氧羰基亚乙基(非专利文献3)。
另一方面，已知有在对甲苯磺酸的存在下，使2-(羟甲基)庚醇与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯反应来制造2-(5-戊基-1,3-二噁烷-2-基)丙二酸二乙酯的方法(专利文献5)。
以往技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第3030008号公报
专利文献2：日本专利第5053494号公报
专利文献3：日本专利第4939934号公报
专利文献4：日本专利公开2002-179673号公报
专利文献5：德国专利DE19525314号说明书
非专利文献
非专利文献1：Tetrahedron Letters，Vol.38，No.48.pp.8367-8370(1997)
非专利文献2：Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley&Sons，INC(2007)
非专利文献3：Organic Letters，Vol.2，No.18.pp.2809-2811(2000)
发明内容
发明要解决的技术课题
在专利文献2中所记载的方法具有(1)收率低、及(2)为了在脱保护反应中使用氢添加反应而需要繁杂的操作等缺点。该方法是无法令人满意的方法。
在专利文献3中所记载的方法具有(1)作为反应溶剂，使用对人体有害且环境负荷较大的六氟异丙醇等缺点。该方法是无法令人满意的方法。
在专利文献4中所记载的方法具有(1)收率低、及(2)反应时间长等缺点。该方法是无法令人满意的方法。
并且，如非专利文献3中也有记载，例如在碱的存在下，能够通过烷氧羰基亚乙基来保护二醇基。然而，脱保护反应具有(1)需要过量的碱、及(2)需要加热等缺点。并且，与羟基的保护基相比，二醇基的保护基的种类较少。
而且在专利文献5中，所得到的2-(5-戊基-1,3-二噁烷-2-基)丙二酸二乙酯继续被还原，并衍生为其他化合物。该方法的目的并非二醇基的保护。
以往的桫拉希醇的制造方法具有如下等问题点：(1)收率低；(2)需要繁杂的操作；(3)使用对人体有害且环境负荷较大的溶剂；及(4)反应时间长。因此，强烈地要求桫拉希醇的更优异的工业制造方法。进而，强烈要求二醇基的保护方法及脱保护方法。
本发明的课题在于提供一种在桫拉希醇的制造中有用的新型化合物及桫拉希醇的新的制造方法。
并且，本发明的课题在于提供一种在桫拉希醇的制造等中有用的二醇基的保护方法、保护剂及脱保护方法。
用于解决技术课题的手段
在这种情况下，本发明人等进行深入研究的结果发现，以通式(1)表示的化合物及以通式(7a)表示的化合物为用于制造桫拉希醇的有用的中间体。而且本发明人等发现能够利用以通式(1a)表示的化合物及以通式(7a)表示的化合物来工业制造桫拉希醇。另外，本发明人等发现了在桫拉希醇的制造等中有用的二醇基的保护方法及脱保护方法，并完成了本发明。
本发明提供下述内容。
[1]一种以通式(1)表示的化合物。
[化学式1]
Figure BDA0002024274100000031
(式中，R1a及R1b相同或不同，且为氢原子或羧基保护基；R2为羟基且R3为羟基；或者R2为以通式(2)表示的基团且R3为以式(3)表示的基团；或R2及R3一同成为以通式(4)表示的基团。
[化学式2]
Figure BDA0002024274100000041
(式中，R4a、R4b及R4c相同或不同，且为氢原子或羟基保护基；*为键合位置。)
[化学式3]
Figure BDA0002024274100000042
(式中，*具有与上述相同的含义。)
[化学式4]
*-O-X1-O-* (4)
(式中，X1为以通式(5)表示的基团或以式(6)表示的基团；*具有与上述相同的含义。)
[化学式5]
Figure BDA0002024274100000043
(式中，R5是可被取代的芳基；*具有与上述相同的含义。)
[化学式6]
Figure BDA0002024274100000044
(式中，*具有与上述相同的含义。))
[2]根据[1]所记载的化合物，其中，R1a及R1b相同或不同，且为羧基保护基。
[3]根据[1]或[2]所记载的化合物，其中，R2及R3为羟基。
[4]根据[1]或[2]所记载的化合物，其中，R2为以通式(2)表示的基；R3为以式(3)表示的基。
[化学式7]
Figure BDA0002024274100000051
(式中，R4a、R4b、R4c及*具有与上述相同的含义。)
[化学式8]
Figure BDA0002024274100000052
(式中，*具有与上述相同的含义。)
[5]根据[1]或[2]所记载的化合物，其中，R2及R3一同成为以通式(4)表示的基。
[化学式9]
*-O-X1-O-* (4)
(式中，X1及*具有与上述相同的含义。)
[6]根据[1]、[2]或[5]所记载的化合物，其中，R5为可被取代的苯基。
[7]根据[1]所记载的化合物，其中，化合物为选自如下的化合物：2-((4aS,8aR)-6-苯基四氢[1,3]二噁烯并[5,4-d][1,3]二噁烯-2-基)丙二酸二甲酯、2-((4R,5S)-5-羟基-4-(羟甲基)-1,3-二噁烷-2-基)丙二酸二甲酯、2-((4aR,8aS)-2,2-二氧化物四氢[1,3]二噁烯并[5,4-d][1,3,2]二氧硫杂环己烯-6-基)丙二酸二甲酯、(4S,5S)-4-(((2R,3S,4S)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓-1-基)甲基-2-(1,3-二甲氧基-1,3-二氧代丙烷-2-基)-1,3-二噁烷-5-基硫酸盐、(4S,5S)-4-(((1S,2R,3S,4S)-3,4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓-1-基)甲基)-2-(1,3-二甲氧基-1,3-二氧代丙烷-2-基)-1,3-二噁烷-5-基硫酸盐、(4S,5S)-4-(((1S,2R,3S,4S)-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓-1-基)甲基)-2-(1,3-二甲氧基-1,3-二氧代丙烷-2-基)-1,3-二噁烷-5-基硫酸盐、2-((4aS,8aR)-6-苯基四氢[1,3]二噁烯并[5,4-d][1,3]二噁烯-2-基)丙二酸二乙酯、2-((4R,5S)-5-羟基-4-(羟甲基)-1,3-二噁烷-2-基)丙二酸二乙酯、2-((4aR,8aS)-2,2-二氧化物四氢[1,3]二噁烯并[5,4-d][1,3,2]二氧硫杂环己烯-6-基)丙二酸二乙酯及(4S,5S)-2-(1,3-二乙氧基-1,3-二氧代丙烷-2-基)-4-(((2R,3S,4S)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓-1-基)甲基)-1,3-二噁烷-5-基硫酸盐的化合物。
[8]一种桫拉希醇的制造方法，其特征在于，使以通式(1a)表示的化合物与以通式(7)表示的化合物进行反应来得到以通式(1b)表示的化合物后，使以通式(1b)表示的化合物进行脱保护反应。
[化学式10]
Figure BDA0002024274100000061
(式中，R1a及R1b具有与上述相同的含义。)
[化学式11]
Figure BDA0002024274100000062
(式中，R4a、R4b及R4c具有与上述相同的含义。)
[化学式12]
Figure BDA0002024274100000071
(式中，R1a、R1b、R4a、R4b及R4c具有与上述相同的含义。)
[9]根据[8]所记载的制造方法，其中，R1a及R1b为羧基保护基；R4a、R4b及R4c为氢原子。
[10]一种桫拉希醇的制造方法，其特征在于，使以通式(8)表示的化合物与以通式(9)表示的化合物进行反应来得到以通式(1c)表示的化合物后，使以通式(1c)表示的化合物进行脱保护反应来得到以通式(1d)表示的化合物，之后使以通式(1d)表示的化合物与含硫化合物进行反应，并根据需要来进行氧化反应来得到以通式(1a)表示的化合物，之后使以通式(1a)表示的化合物与以通式(7)表示的化合物进行反应来得到以通式(1b)表示的化合物，之后使以通式(1b)表示的化合物进行脱保护反应。
[化学式13]
Figure BDA0002024274100000072
(式中，R5具有与上述相同的含义。)
[化学式14]
Figure BDA0002024274100000073
(式中，R6是可被取代的C1-6烷基；R1a及R1b具有与上述相同的含义。)
[化学式15]
Figure BDA0002024274100000081
(式中，R1a、R1b及R5具有与上述相同的含义。)
[化学式16]
Figure BDA0002024274100000082
(式中，R1a及R1b具有与上述相同的含义。)
[化学式17]
Figure BDA0002024274100000083
(式中，R1a及R1b具有与上述相同的含义。)
[化学式18]
Figure BDA0002024274100000084
(式中，R4a、R4b及R4c具有与上述相同的含义。)
[化学式19]
Figure BDA0002024274100000085
(式中，R1a、R1b、R4a、R4b及R4c具有与上述相同的含义。)
[11]根据[10]所记载的制造方法，其中，R5为可被取代的苯基。
[12]根据[10]或[11]所记载的制造方法，其中，R1a及R1b为羧基保护基；R4a、R4b及R4c为氢原子。
[13]一种化合物，其为以通式(7a)表示的化合物。
[化学式20]
Figure BDA0002024274100000091
(式中，R4ba为对甲基苯甲酰基。)
[14]一种以式(7b)表示的化合物的制造方法，其特征在于，使以通式(10)表示的化合物与以通式(11)表示的化合物进行反应来得到以通式(12)表示的化合物后，使以通式(12)表示的化合物与酸进行反应，之后进行还原反应来得到以通式(7a)表示的化合物，之后使以通式(7a)表示的化合物进行脱保护反应。
[化学式25]
Figure BDA0002024274100000092
[化学式21]
Figure BDA0002024274100000093
(式中，R7为可被取代的C1-3烷基。)
[化学式22]
R4ba-L1 (11)
(式中，L1为脱离基；R4ba具有与上述相同的含义。)
[化学式23]
Figure BDA0002024274100000101
(式中，R4ba及R7具有与上述相同的含义。)
[化学式24]
Figure BDA0002024274100000102
(式中，R4ba具有与上述相同的含义。)
[15]一种以式(7b)表示的化合物的制造方法，其特征在于，使以通式(13)表示的化合物与以通式(14)表示的化合物进行反应来得到以通式(15)表示的化合物后，使以通式(15)表示的化合物与以通式(16)表示的化合物进行反应来得到以通式(17)表示的化合物，之后使以通式(17)表示的化合物与碱进行反应来得到以通式(18)表示的化合物，之后使以通式(18)表示的化合物进行脱保护反应来得到以通式(10)表示的化合物，之后使以通式(10)表示的化合物与以通式(11)表示的化合物进行反应来得到以通式(12)表示的化合物，之后使以通式(12)表示的化合物与酸进行反应后进行还原反应来得到以通式(7a)表示的化合物，之后使以通式(7a)表示的化合物进行脱保护反应。
[化学式36]
Figure BDA0002024274100000103
[化学式26]
Figure BDA0002024274100000104
(式中，R7具有与上述相同的含义。)
[化学式27]
R8-L2 (14)
(式中，R8是可被取代的C1-3烷基磺酰基或可被取代的芳基磺酰基；L2为脱离基。)
[化学式28]
Figure BDA0002024274100000111
(式中，R7及R8具有与上述相同的含义。)
[化学式29]
R9-S-K+ (16)
(式中，R9是可被取代的酰基。)
[化学式30]
Figure BDA0002024274100000112
(式中，R7、R8及R9具有与上述相同的含义。)
[化学式31]
Figure BDA0002024274100000113
(式中，R7及R8具有与上述相同的含义。)
[化学式32]
Figure BDA0002024274100000114
(式中，R7具有与上述相同的含义。)
[化学式33]
R4ba-L1 (11)
(式中，R4ba及L1具有与上述相同的含义。)
[化学式34]
Figure BDA0002024274100000121
(式中，R4ba及R7具有与上述相同的含义。)
[化学式35]
Figure BDA0002024274100000122
(式中，R4ba具有与上述相同的含义。)
[16]一种1,2-二醇基或1,3-二醇基的保护方法，其特征在于，在碱的存在下，使1,2-二醇基或1,3-二醇基与以通式(19)表示的基进行反应。
[化学式37]
Figure BDA0002024274100000123
(式中，R1a、R1b及*具有与上述相同的含义。)
[17]一种1,2-二醇基或1,3-二醇基的保护方法，其特征在于，在碱的存在下，使以通式(20)表示的化合物的1,2-二醇基或1,3-二醇基与以通式(9)表示的化合物进行反应来制造以通式(21)表示的化合物。
[化学式38]
HO-Y1-OH (20)
(式中，Y1为可被取代的C2-3亚烷基。)
[化学式39]
Figure BDA0002024274100000131
(式中，R1a、R1b及R6具有与上述相同的含义。)
[化学式40]
Figure BDA0002024274100000132
(式中，R1a、R1b及Y1具有与上述相同的含义。)
[18]一种1,2-二醇基或1,3-二醇基的保护剂，所述保护剂含有以通式(9)表示的化合物。
[化学式41]
Figure BDA0002024274100000133
(式中，R1a、R1b及R6具有与上述相同的含义。)
[19]一种受保护的1,2-二醇基或1,3-二醇基的脱保护方法，其特征在于，使通过以通式(19)表示的基而被保护的1,2-二醇基或1,3-二醇基与碱进行反应。
[化学式42]
Figure BDA0002024274100000134
(式中，R1a、R1b及*具有与上述相同的含义。)
[20]一种受保护的1,2-二醇基或1,3-二醇基的脱保护方法，其特征在于，使以通式(21)表示的、1,2-二醇基或1,3-二醇基被保护的化合物与碱进行反应来制造以通式(20)表示的化合物。
[化学式43]
Figure BDA0002024274100000141
(式中，R1a、R1b及Y1具有与上述相同的含义。)
[化学式44]
HO-Y1-OH (20)
(式中，Y1具有与上述相同的含义。)
发明效果
本发明的化合物作为用于制造桫拉希醇的中间体而有用。本发明的制造方法作为桫拉希醇的制造方法而有用。而且，本发明的二醇基的保护基为新型的保护基，本发明的保护剂及方法作为二醇基的保护基、保护方法及脱保护方法而有用。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细的说明。
在本发明中，除非另外指明，否则％表示质量百分率。
在本发明中，除非另外指明，否则各术语具有以下含义。
所谓卤原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
所谓C1-3烷基是指甲基、乙基、丙基或异丙基。
所谓C1-6烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基及己基等直链状或支链状的C1-6烷基。
所谓C2-6烯基是指乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯、戊烯基及己烯基等直链状或支链状的C2-6烯基。
所谓C2-3亚烷基是指亚乙基或亚丙基。
所谓芳基是指苯基或萘基等。
所谓芳基C1-6烷基是指苄基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基及萘基甲基等芳基C1-6烷基。
所谓C1-6烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基及己基氧基等直链状或支链状的C1-6烷氧基。
所谓C1-6烷氧基C1-6烷基是指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等C1-6烷氧基C1-6烷基。
所谓C2-6烷酰基是指乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基及新戊酰基等直链状或支链状的C2-6烷酰基。
所谓芳基是指苯甲酰基或萘甲酰基等。
所谓酰基是指甲酰基、C2-6烷酰基或芳基等。
所谓C1-6烷氧基羰基是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基及1,1-二甲基丙氧基羰基等直链状或支链状的C1-6烷基氧基羰基。
所谓芳基氧基羰基是指苯基氧基羰基或萘基氧基羰基等。
所谓C1-6烷基氨基是指甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基，丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基及己氨基等直链状或支链状的C1-6烷基氨基。
所谓二(C1-6烷基)氨基是指二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基、二(叔丁基)氨基、二戊氨基、二己氨基、(乙基)(甲基)氨基及(甲基)(丙基)氨基等直链状或支链状的二(C1-6烷基)氨基。
所谓C1-6烷基硫基是指甲硫基、乙硫基及丙硫基等C1-6烷基硫基。
所谓C1-3烷基磺酰基是指甲基磺酰基及乙基磺酰基等C1-3烷基磺酰基。
所谓C1-6烷基磺酰基是指甲基磺酰基、乙基磺酰基及丙基磺酰基等C1-6烷基磺酰基。
所谓芳基磺酰基是指苯磺酰基、对甲苯磺酰基或萘磺酰基等。
所谓C1-6烷基磺酰基氧基是指甲基磺酰基氧基，乙基磺酰基氧基及丙基磺酰基氧基等C1-6烷基磺酰基氧基。
所谓芳基磺酰基氧基是指苯磺酰基氧基，对甲苯磺酰基氧基或萘磺酰基氧基等。
所谓单环的含氮杂环基是指氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氢吡啶基、吡啶基、高哌啶基、八氢氮杂环辛四烯基(octahydroazocinyl)、吡唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、高哌嗪基、三唑基及四唑基等作为形成环的杂原子仅包含氮原子的单环的含氮杂环基。
所谓单环的含氧杂环基是指四氢呋喃、呋喃、四氢吡喃或吡喃基等。
所谓单环的含硫杂环基是指噻吩基等。
所谓单环的含氮/氧杂环基是指噁唑基、异噁唑基、噁二唑基及吗啉基等作为形成环的杂原子仅包含氮原子及氧原子的单环的含氮/氧杂环基。
所谓单环的含氮/硫杂环基是指噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、硫代吗啉基、硫代吗啉1-氧化物及硫代吗啉1,1-二氧化物等作为形成环的杂原子仅包含氮原子及硫原子的单环的含氮/硫杂环基。
所谓单环的杂环基是指单环的含氮杂环基、单环的含氧杂环基、单环的含硫杂环基、单环的含氮/氧杂环基或单环的含氮/硫杂环基等。
所谓双环的含氮杂环基是指二氢吲哚基、吲哚基、异二氢吲哚基，异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、二氢喹喔啉基、喹喔啉基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基及奎宁环基等作为形成环的杂原子仅包含氮原子的双环杂环基。
所谓双环的含氧杂环基是指2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、1,3-苯并二噁烷基及1,4-苯并二噁烷基等作为形成环的杂原子仅含氧原子的双环的含氧杂环基。
所谓双环的含硫杂环基是指2,3-二氢苯并噻吩基及苯并噻吩基等作为形成环的杂原子仅包含硫原子的双环的含硫杂环基。
所谓双环的含氮/氧杂环基是指苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并吗啉基、二氢吡喃并吡啶基、二氢二噁烯英并吡啶基及二氢吡啶并噁嗪基等作为形成环的杂原子仅包含氮原子及氧原子的双环的含氮/氧杂环基。
所谓双环的含氮/硫杂环基是指苯并噻唑基、苯并异噻唑基及苯并噻二唑基等作为形成环的杂原子仅包含氮原子及硫原子的双环的含氮/硫杂环基。
所谓双环的杂环基是指双环的含氮杂环基，双环的含氧杂环基，双环的含硫杂环基，双环的含氮/氧杂环基或双环的含氮/硫杂环基等。
所谓杂环基是指单环的杂环基或双环的杂环基。
所谓C3-8环烷基环是指环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷环。
所谓C5-8环烷基环是指环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷环。
所谓非芳香族含氮杂环是指氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、高哌啶、哌嗪及高哌嗪环等作为形成环的杂原子仅包含氮原子的非芳香族含氮杂环。
所谓非芳香族含氧杂环是指氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、1,3-二噁烷及1,4-二噁烷环等作为形成环的杂原子仅包含氧原子的非芳香族含氧杂环。
所谓非芳香族含硫杂环是指四氢噻吩环等。
所谓非芳香族含氮/氧杂环是指吗啉及高吗啉(oxazepane)环等作为形成环的杂原子仅包含氮原子及硫原子的非芳香族含氮/氧杂环。
所谓非芳香族含氮/硫杂环是指硫代吗啉。
所谓非芳香族杂环是指非芳香族含氮杂环、非芳香族含氧杂环、非芳香族含硫杂环、非芳香族含氮/氧杂环或非芳香族含氮/硫杂环。
所谓甲硅烷基是指三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基等。
所谓脱离基是指卤原子、C1-6烷基磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基。这些基可被选自取代基组B的一个以上的基取代。
作为羟基保护基，包含可作为通常的羟基的保护基而使用的所有的基，例如可举出在W.格林(W.Greene)等、有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版、16～366页、2007年、约翰威立国际出版公司(John WiLey&Sons,INC.)中所记载的基。
作为具体例，可举出C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基等。这些基可被选自取代基组A的1个以上的基取代。
作为氨基保护基，包含可作为通常的氨基的保护基而使用的所有的基，例如可举出在W.格林(W.Greene)等、有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版、696～926页、2007年、约翰威立国际出版公司(John WiLey&Sons,INC.)中所记载的基。
作为具体例，可举出芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、芳基氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基或甲硅烷基等。这些基可被选自取代基组A的1个以上的基取代。
作为羧基保护基，包含可作为通常的羧基的保护基而使用的所有的基，例如可举出选自W.格林(W.Greene)等、有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版、533～646页、2007年、约翰威立国际出版公司(John WiLey&Sons,INC.)中所记载的基。
作为具体例，可举出C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或甲硅烷基等。这些基可被选自取代基组A的1个以上的基取代。
在本说明书中，各取代基组具有以下含义。
取代基组A：卤原子、氰基、硝基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、可被保护的羧基、可被选自取代基组B的1个以上的基取代的C1-6烷基、可被选自取代基组B的1个以上的基取代的芳基、可被选自取代基组B的1个以上的基取代的C1-6烷氧基、可被选自取代基组B的1个以上的基取代的C1-6烷基氨基、可被选自取代基组B的1个以上的基取代的二(C1-6烷基)氨基、可被选自取代基组B的1个以上的基取代的C1-6烷基硫基。
取代基组B：卤原子、氰基、硝基、可被卤原子取代的C1-6烷基、可被卤原子取代的芳基、可被卤原子取代的C1-6烷氧基。
作为脂肪族烃类，可举出戊烷、己烷或环己烷等。
作为卤代烃类，可举出二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷等。
作为醇类，可举出甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或2-甲基-2-丙醇等。
作为醚类，可举出二乙醚、二异丙醚、二噁烷、四氢呋喃、苯甲醚、乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚或二甘醇二乙醚等。
作为酯类，可举出乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯等。
作为酮类，可举出丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮等。
作为腈类，可举出乙腈等。
作为酰胺类，可举出N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等。
作为亚砜类，可举出二甲基亚砜等。
作为芳香族烃类，可举出苯、甲苯或二甲苯等。
作为脲类，可举出1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等。
无机酸是指盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸、硼酸或氢氟酸等。
有机酸是指甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或樟脑磺酸等。
所谓酸是指无机酸或有机酸。
无机碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾、叔丁氧基钾、乙醇钠、甲醇钠或氢化钠等。
作为有机碱，可举出丙胺、二乙胺、二丁胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、氢氧化四乙基铵、二氮杂双环十一碳烯、二氮杂双环壬烯、胍、N-甲基咪唑、吗啉或N-甲基吗啉等。
所谓碱是指无机碱或有机碱。
R5的芳基可被选自取代基组A的1个以上的基取代。
R6的C1-6烷基可被选自取代基组A的1个以上的基取代。
R7的C1-3烷基可被选自取代基组A的1个以上的基取代。
R8的C1-3烷基磺酰基及芳基磺酰基可被选自取代基组A的1个以上的基取代。
R9的酰基可被选自取代基组A的1个以上的基取代。
Y1的C2-3亚烷基可被选自取代基组A的1个以上的基取代。
在以通式(1)表示的化合物中，作为优选的化合物，可举出以下化合物。
优选R1a及R1b为羧基保护基的化合物。
R1a及R1b作为羧基保护基，优选为可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C2-6烯基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的芳基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的芳基C1-6烷基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基或可被选自取代基组A的1个以上的基取代的甲硅烷基，更优选为可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷基，进一步优选为C1-6烷基，尤其优选为C1-3烷基。
优选R2及R3为羟基的化合物。
优选R2是以通式(2)表示的基，且R3是以式(3)表示的基的化合物。
[化学式45]
Figure BDA0002024274100000201
(式中，R4a、R4b、R4c及*具有与上述相同的含义。)
[化学式46]
Figure BDA0002024274100000202
(式中，*具有与上述相同的含义。)
优选R4a、R4b及R4c为氢原子、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C2-6烯基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的芳基C1-6烷基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的酰基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷氧基羰基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷基磺酰基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的芳基磺酰基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或可被选自取代基组A的1个以上的基取代的甲硅烷基的化合物，更优选为氢原子、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的芳基C1-6烷基或可被选自取代基组A的1个以上的基取代的酰基的化合物，进一步优选为氢原子或酰基的化合物，尤其优选为氢原子的化合物。
优选R2及R3一同成为以通式(4)表示的基的化合物。
[化学式47]
*-O-X1-0-* (4)
(式中，X1及*具有与上述相同的含义。)
优选R5为可被选自取代基组A的1个以上的基取代的芳基的化合物，更优选为可被选自取代基组A的1个以上的基取代的苯基的化合物，进一步优选为可被选自取代基组B的1个以上的基取代的苯基的化合物。
在本发明的制造方法中，作为优选的制造方法可举出以下的制造方法。
优选使用R1a及R1b为羧基保护基的化合物的制造方法。
R1a及R1b作为羧基保护基，优选为可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C2-6烯基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的芳基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的芳基C1-6烷基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基或可被选自取代基组A的1个以上的基取代的甲硅烷基，更优选为可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷基，进一步优选为C1-6烷基，尤其优选为C1-3烷基。
优选使用R4a、R4b及R4c为氢原子、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C2-6烯基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的芳基C1-6烷基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的酰基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷氧基羰基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷基磺酰基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的芳基磺酰基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或可被选自取代基组A的1个以上的基取代的甲硅烷基的化合物的制造方法，更优选使用R4a、R4b及R4c为氢原子、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的芳基C1-6烷基或可被选自取代基组A的1个以上的基取代的酰基的化合物的制造方法，进一步优选使用R4a、R4b及R4c为氢原子或酰基的化合物的制造方法，尤其优选使用R4a、R4b及R4c为氢原子的化合物的制造方法。
优选使用R5为可被选自取代基组A的1个以上的基取代的芳基的化合物的制造方法，更优选使用R5为可被选自取代基组A的1个以上的基取代的苯基的化合物的制造方法，进一步优选使用R5为可被选自取代基组B的1个以上的基取代的苯基的化合物的制造方法。
优选使用R6为可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷基的化合物的制造方法，更优选使用R6为可被选自取代基组B的1个以上的基取代的C1-6烷基的化合物的制造方法，更优选使用R6作为C1-6烷基的化合物的制造方法，进一步优选使用R6为C1-3烷基的化合物的制造方法。
优选使用R7为可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-3烷基的化合物的制造方法，更优选使用R7为可被选自取代基组B的1个以上的基取代的C1-3烷基的化合物的制造方法，尤其优选使用R7为C1-3烷基的化合物的制造方法。
优选使用R8为可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-3烷基磺酰基或可被选自取代基组A的1个以上的基取代的芳基磺酰基的化合物的制造方法，更优选使用R8为可被选自取代基组B的1个以上的基取代的C1-3烷基磺酰基或可被选自取代基组B的1个以上的基取代的芳基磺酰基的化合物的制造方法，进一步优选使用R8为可被选自取代基组B的1个以上的基取代的芳基磺酰基的化合物的制造方法。
优选使用R9为可被选自取代基组A的1个以上的基取代的酰基的化合物的制造方法，更优选使用R9为可被选自取代基组B的1个以上的基取代的C2-6烷酰基的化合物的制造方法，进一步优选使用R9为C2-6烷酰基的化合物的制造方法。
接着，对本发明的制造方法进行说明。
制造方法1
[化学式48]
Figure BDA0002024274100000221
(式中，R1a、R1b、R4a、R4b、R4c、R5及R6具有与上述相同的含义。)
(1-1)
作为以通式(9)表示的化合物，已知有例如甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯。
以通式(1c)表示的化合物能够通过在碱的存在下使以通式(8)表示的化合物与以通式(9)表示的化合物进行反应来制造。
作为在该反应中使用的溶剂，只要对反应没有影响则没有特别的限定，例如可以举出脂肪族烃类、卤代烃类、醚类、酯类、酮类、腈类、酰胺类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出醚类、酯类、酮类、腈类及酰胺类，更优选为醚类。
关于溶剂的使用量并没有特别的限定，相对于以通式(8)表示的化合物为1～50倍量(v/w)即可，优选为1～15倍量(v/w)。
作为在该反应中使用的碱，可举出无机碱，优选叔丁氧基钾、乙醇钠及甲醇钠，更优选叔丁氧基钾。
碱的使用量相对于以通式(8)表示的化合物为0.01～5倍摩尔，优选为0.02～2倍摩尔，更优选为0.03～1倍摩尔。
以通式(9)表示的化合物的使用量相对于以通式(8)表示的化合物为1.0～2.0倍摩尔，优选为1.0～1.5倍摩尔，更优选为1.0～1.2倍摩尔。
反应温度为-20～100℃即可，优选为-10～80℃，更优选为-5～60℃。
反应时间为5分钟～50小时即可，优选为5分钟～24小时，更优选为5分钟～6小时。
(1-2)
以通式(1d)表示的化合物能够通过使以通式(1c)表示的化合物进行脱保护反应来制造。
作为脱保护反应，例如可以举出在W.格林(W.Greene)等、有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第299～366页、2007年、约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons,INC.)中记载的方法等。
具体地，例如可以举出使用催化剂的氢添加反应及使用酸的水解反应等。
作为在氢添加反应中使用的溶剂，只要对反应没有影响则没有特别的限定，例如可举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、酰胺类、亚砜类、芳香族烃类、脲类及水，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可以举出醇类、醚类、酯类、酮类、腈类及酰胺类，更优选醇类及酯类。
对于溶剂的使用量没有特别的限定，相对于以通式(1c)表示的化合物为1～50倍量(v/w)即可，优选为1～15倍量(v/w)。
作为在该反应中使用的催化剂，例如可举出钌、铑、钯，铂及镍催化剂，优选为雷尼镍、钯-碳(Pd/C)、铑-碳(Rh/C)、亚当斯催化剂(Adams'catalyst:PtO2)及帕尔曼催化剂(PearLman's catalyst:Pd(OH)2)，更优选为钯-碳及帕尔曼催化剂。
催化剂的使用量相对于以通式(1c)表示的化合物为0.001～10％，优选为0.01～0.2％，更优选为0.05～0.1％。
反应温度为-20～100℃即可，优选为-10～80℃，更优选为-5～60℃。
反应时间为5分钟～50小时即可，优选为5分钟～24小时，更优选为5分钟～6小时。
作为在水解反应中使用的溶剂，只要对反应没有影响则没有特别的限定，例如可卤代烃类、醇类、醚类、酮类、腈类、酰胺类、亚砜类及水，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出醇类、醚类、腈类及水，更优选为醇类。
对于溶剂的使用量并没有特别的限定，相对于以通式(1c)表示的化合物为1～50倍量(v/w)即可，优选为1～15倍量(v/w)。
作为在该反应中使用的酸，可举出无机酸及有机酸，优选为盐酸、硫酸、三氟乙酸及对甲苯磺酸。
酸的使用量相对于以通式(1c)表示的化合物为0.001～2倍摩尔，优选为0.005～1.5倍摩尔，更优选为0.01～1倍摩尔。
反应温度为-20～100℃即可，优选为-10～80℃，更优选为-5～60℃。
反应时间为5分钟～50小时即可，优选为5分钟～24小时，更优选为5分钟～6小时。
在利用以通式(19)表示的基来保护以通式(8)表示的化合物的1,3-二醇基的方法能够不分解以通式(A)表示的1,3-二醇基的保护基而制造以通式(1c)表示的化合物。
[化学式49]
Figure BDA0002024274100000251
(式中，R5具有与上述相同的含义。)
[化学式50]
Figure BDA0002024274100000252
(式中，R1a、R1b及*具有与上述相同的含义。)
[化学式51]
Figure BDA0002024274100000253
(式中，R5及*具有与上述相同的含义。)
[化学式52]
Figure BDA0002024274100000254
(式中，R1a、R1b及R5具有与上述相同的含义。)
而且，以通式(19)表示的二醇基的保护基在对以通式(A)表示的二醇基的保护基进行脱保护的工序(例如，使用催化剂的氢添加反应及在酸的存在下的水解反应)中是稳定的。
作为二醇基的保护基，通过使用以通式(19)表示的基，即使在分子内存在2个以上的二醇基时也能够选择性地进行二醇基的保护及脱保护。
(1-3)
以通式(1a)表示的化合物能够通过使以通式(1d)表示的化合物在碱的存在下与含硫化合物进行反应并根据需要进行氧化反应来制造。
作为在该反应中使用的溶剂，只要对反应没有影响则没有特别的限定，例如可举出脂肪族烃类、卤代烃类、醚类、腈类及芳香族烃类，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出卤代烃类、腈类及芳香族烃类，更优选为卤代烃类。
对于溶剂的使用量并没有特别的限定，相对于以通式(1c)表示的化合物为1～50倍量(v/w)即可，优选为1～15倍量(v/w)。
作为在该反应中使用的碱，可举出有机碱，优选为三乙胺及二异丙胺。
碱的使用量相对于以通式(1d)表示的化合物为0.8～5倍摩尔，优选为1～3倍摩尔，更优选为1.2～2倍摩尔。
作为在该反应中使用的含硫化合物，例如可举出二氯化硫、亚硫酰氯、磺酰氯及三氧化硫，优选为亚硫酰氯。
含硫化合物的使用量相对于以通式(1d)表示的化合物为0.8～5倍摩尔，优选为0.9～3倍摩尔，更优选为1～2倍摩尔。
反应温度为-20～100℃即可，优选为-15～70℃，更优选为-10～40℃。
反应时间为5分钟～50小时即可，优选为5分钟～24小时，更优选为5分钟～6小时。
作为含硫化合物，当使用二氯化硫及亚硫酰氯时，优选进行氧化反应。
作为在氧化反应中使用的溶剂，只要对反应没有影响则没有特别的限定，例如可举出脂肪族烃类、卤代烃类、醚类、腈类及芳香族烃类，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出卤代烃类、腈类及芳香族烃类，更优选为卤代烃类及腈类。
作为在氧化反应中使用的氧化剂并没有特别的限定，优选高锰酸钾、四氧化钌及氯化钌(III)-高碘酸钠等。
氧化剂的使用量相对于以通式(1d)表示的化合物为0.005～0.2倍摩尔，优选为0.01～0.1倍摩尔，更优选为0.02～0.05倍摩尔。
反应温度为-20～100℃即可，优选为-10～80℃，更优选为-5～60℃。
反应时间为5分钟～50小时即可，优选为5分钟～24小时，更优选为5分钟～6小时。
(1-4)
作为以通式(7)表示的化合物，已知有例如(2R,4S)-2-(羟甲基)四氢噻吩-3,4-二醇。
以通式(1b)表示的化合物能够通过在碱的存在下使以通式(1a)表示的化合物与以通式(7)表示的化合物进行反应来制造。作为在该反应中使用的溶剂只要对反应没有影响则没有特别的限定，例如可举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、酰胺类、亚砜类、芳香族烃类、脲类及水，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出醇类、醚类、酮类、腈类及亚砜类，更优选为酮类。
对于溶剂的使用量并没有特别的限定，相对于以通式(1a)表示的化合物为1～50倍量(v/w)即可，优选为1～15倍量(v/w)。
作为在该反应中使用的碱，可举出无机碱及有机碱，优选为碳酸氢钠、碳酸钾、吡啶、2,6-二甲基吡啶及4-二甲氨基吡啶，更优选为2,6-二甲基吡啶。
碱的使用量相对于以通式(1a)表示的化合物为0.01～5倍摩尔，优选为0.02～2倍摩尔，更优选为0.03～1倍摩尔。
以通式(7)表示的化合物的使用量相对于以通式(1a)表示的化合物为0.5～2倍摩尔，优选为0.7～1.2倍摩尔，更优选为0.8～1.1倍摩尔。
反应温度为0～150℃即可，优选为10～100℃，更优选为25～80℃。
反应时间为5分钟～72小时即可，优选为30分钟～50小时，更优选为1小时～24小时间。
在以通式(1b)表示的化合物中存在异构体(反式体(1b-1)及顺式体(1b-2))。
[化学式53]
Figure BDA0002024274100000281
本发明人等发现对于以通式(1b-2)表示的化合物，通过进行加热可转换成以通式(1b-1)表示的化合物。因此，这些异构体可以在分离后用于下一反应中，但优选不分离而直接用于下一反应中。
(1-5)
桫拉希醇能够通过在碱的存在下使以通式(1b)表示的化合物进行脱保护反应来制造。作为在该反应中使用的溶剂，只要对反应没有影响则没有特别的限定，例如可以举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、酰胺类、亚砜类、芳香族烃类、脲类及水，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出醇类、醚类、酯类、酮类、腈类及水，更优选为醇类、醚类、酯类及水。
对于溶剂的使用量并没有特别的限定，相对于以通式(1b)表示的化合物为1～50倍量(v/w)即可，优选为1～15倍量(v/w)。
作为在该反应中使用的碱，可举出无机碱或有机碱，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、丙胺、二乙胺、二丁胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、氢氧化四乙基铵、二氮杂双环十一碳烯、二氮杂双环壬烯、胍及吗啉，更优选为碳酸氢钠、碳酸钾、甲醇钠、丙胺、二乙胺、二丁胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶及吗啉。
碱的使用量相对于以通式(1b)表示的化合物为0.1～5倍摩尔，优选为0.5～2倍摩尔，更优选为0.8～1.5倍摩尔。
反应温度为0～150℃即可，优选为10～100℃，更优选为25～80℃。
反应时间为5分钟～72小时即可，优选为30分钟～50小时，更优选为1小时～24小时。
以通式(19)表示的二醇基的保护基能够通过碱来轻松地进行脱保护。另一方面，作为二醇基的保护基而普遍使用的亚甲基、异亚丙基(丙酮化合物)及亚苄基等难以通过碱来进行脱保护。
[化学式54]
Figure BDA0002024274100000291
(式中，R1a、R1b及*具有与上述相同的含义。)
作为二醇基的保护基，通过使用以通式(19)表示的基，即使在分子内存在2个以上的二醇基时，也能够选择性地进行二醇基的保护及脱保护。
当使用以通式(1b-2)表示的化合物来进行反应时，有时会生成桫拉希醇的异构体。
[化学式55]
Figure BDA0002024274100000292
这种情况下，桫拉希醇的异构体优选不分离而是直接进行加热处理来转换成桫拉希醇。
制造方法2
[化学式56]
Figure BDA0002024274100000301
(式中，R4ba、R7、R8、R9、L1及L2具有与上述相同的含义。)
(2-1)
作为以通式(13)表示的化合物，已知有例如(2R,3S,4S)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢呋喃-3,4-二醇。并且，以通式(13)表示的化合物可在系统内制备。
作为以通式(14)表示的化合物，已知有例如对甲苯磺酰氯。
以通式(15)表示的化合物能够通过使以通式(13)表示的化合物在碱的存在下与以通式(14)表示的化合物进行反应来制造。
作为在该反应中使用的溶剂，只要对反应没有影响则没有特别的限定，例如可举出脂肪族烃类、卤代烃类、醚类、酯类、酮类、腈类、酰胺类、亚砜类、芳香族烃类、脲类及水，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出醚类、酯类、酮类、腈类及酰胺类，更优选为腈类。
对于溶剂的使用量并没有特别的限定，相对于以通式(13)表示的化合物为1～50倍量(v/w)即可，优选为1～15倍量(v/w)。
作为在该反应中使用的碱，可举出有机碱，优选为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶及N-甲基咪唑。
碱的使用量相对于以通式(13)表示的化合物为2.7～10倍摩尔，优选为2.8～6倍摩尔，更优选为2.9～4倍摩尔。
以通式(14)表示的化合物的使用量相对于以通式(13)表示的化合物为2.7～10倍摩尔，优选为3～6倍摩尔，更优选为3～4倍摩尔。
反应温度为-10～60℃即可，优选为0～50℃，更优选为10～40℃。
反应时间为30分钟～24小时即可，优选为1小时～12小时，更优选为1.5小时～8小时。
(2-2)
作为以通式(16)表示的化合物，已知有例如硫代乙酸钾。
以通式(17)表示的化合物能够通过使以通式(15)表示的化合物与以通式(16)表示的化合物进行反应来制造。
作为在该反应中使用的溶剂，只要对反应没有影响则没有特别的限定，例如可以举出脂肪族烃类、卤代烃类、醚类、酯类、酮类、腈类、酰胺类、亚砜类、芳香族烃类、脲类及水，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出醚类、酯类、酮类、腈类及酰胺类，更优选为酰胺类。
对于溶剂的使用量并没有特别的限定，相对于以通式(15)表示的化合物为1～50倍量(v/w)即可，优选为1～15倍量(v/w)。
以通式(16)表示的化合物的使用量相对于以通式(15)表示的化合物为0.8～5倍摩尔，优选为0.9～4倍摩尔，更优选为1～3倍摩尔。
反应温度为10～200℃即可，优选为20～150℃，更优选为30～100℃。
反应时间为30分钟～24小时即可，优选为1小时～18小时，更优选为1.5小时～12小时。
(2-3)
以通式(18)表示的化合物能够通过使以通式(17)表示的化合物与碱进行反应来制造。
作为在该反应中使用的溶剂，只要对反应没有影响则没有特别的限定，例如可举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、酰胺类、亚砜类、芳香族烃类、脲类及水，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、酰胺类及亚砜类，更优选为醇类。
对于溶剂的使用量并没有特别的限定，相对于以通式(17)表示的化合物为1～50倍量(v/w)即可，优选为1～15倍量(v/w)。
作为在该反应中使用的碱，可举出无机碱及有机碱，优选为碳酸钾、叔丁氧基钾、三乙胺及吡啶。
碱的使用量相对于以通式(17)表示的化合物为0.9～5倍摩尔，优选为0.95～3倍摩尔，更优选为1～2倍摩尔。
反应温度为10～200℃即可，优选为20～150℃，更优选为30～100℃。
反应时间为30分钟～12小时即可，优选为1小时～8小时，更优选为1.5小时～4小时。
以通式(18)表示的化合物可以在分离后使用于下一反应中，但优选不分离而直接使用于下一反应中。
(2-4)
以通式(10)表示的化合物能够通过使以通式(18)表示的化合物进行脱保护反应来制造。
作为脱保护反应，例如可以举出在W.格林(W.Greene)等、有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第272～279页、2007年、约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons,INC.)中所记载的方法等。
具体地，例如可举出利用碱的水解反应等。
作为在水解反应中使用的溶剂，只要对反应没有影响则没有特别的限定，例如可举出脂肪族烃类、卤代烃类、醚类、酯类、酮类、腈类、酰胺类、亚砜类、芳香族烃类、脲类及水，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、酰胺类、亚砜类及水，更优选为醇类及水的混合溶剂。
对于溶剂的使用量并没有特别的限定，相对于以通式(18)表示的化合物为1～50倍量(v/w)即可，优选为1～15倍量(v/w)。
作为在水解反应中使用的碱，可举出无机碱，优选为氢氧化钠及氢氧化钾。
碱的使用量相对于以通式(18)表示的化合物为1～20倍摩尔，优选为1～15倍摩尔，更优选为1～10倍摩尔。
反应温度为10～200℃即可，优选为20～150℃，更优选为30～100℃。
反应时间为10分钟～12小时即可，优选为20分钟～8小时，更优选为30分钟～4小时。
(2-5)
作为以通式(11)表示的化合物，已知有例如对甲苯酰氯。
以通式(12)表示的化合物能够通过使以通式(10)表示的化合物在碱的存在下与以通式(11)表示的化合物进行反应来制造。
作为在该反应中使用的溶剂，只要对反应没有影响则没有特别的限定，例如可举出脂肪族烃类、卤代烃类、醚类、酯类、酮类、腈类、酰胺类、亚砜类、芳香族烃类、脲类及水，也可将它们的溶剂混合使用。
作为优选的溶剂，可举出醚类、酯类、酮类、腈类、酰胺类及芳香族烃类，更优选为酯类及芳香族烃类。
对于溶剂的使用量并没有特别的限定，相对于以通式(10)表示的化合物为1～50倍量(v/w)即可，优选为1～15倍量(v/w)。
作为在该反应中使用的碱，可举出无机碱及有机碱，优选为氢氧化钠、碳酸钾、甲醇钠、三乙胺及吡啶。
碱的使用量相对于以通式(10)表示的化合物为1～10倍摩尔，优选为1～5倍摩尔，更优选为1～3倍摩尔。
以通式(11)表示的化合物的使用量相对于以通式(10)表示的化合物为0.9～5倍摩尔，优选为0.95～3倍摩尔，更优选为1～2倍摩尔。
反应温度为-10～60℃即可，优选为0～50℃，更优选为10～40℃。
反应时间为30分钟～12小时即可，优选为1小时～8小时，更优选为1.5小时～4小时。
(2-6)
以通式(7a)表示的化合物能够通过使以通式(12)表示的化合物与酸进行反应后进行还原反应来制造。
作为在该反应中使用的溶剂，只要对反应没有影响则没有特别的限定，例如可举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、酰胺类、亚砜类、芳香族烃类、脲类及水，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出醇类、醚类及水，更优选为醚类及水的混合溶剂。
对于溶剂的使用量并没有特别的限定，相对于以通式(12)表示的化合物为1～50倍量(v/w)即可，优选为1～15倍量(v/w)。
作为在该反应中使用的酸，可举出无机酸及有机酸，优选为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸及樟脑磺酸。酸的使用量相对于以通式(12)表示的化合物为1～5倍摩尔，优选为1～3倍摩尔，更优选为1～2倍摩尔。
作为在该反应中使用的还原剂，例如可举出氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠及硼氢化钠等氢化络合物；硼烷；钠以及钠汞齐。并且，还能够利用将铜或铂用于阴极的电解还原；使用雷尼镍、氧化铂或钯黑进行的接触还原以及使用“锌-酸”进行的还原等。
作为优选的还原剂，可举出硼氢化钠。能够使用硼氢化钠固体或硼氢化钠溶液。
还原剂的使用量相对于以通式(12)表示的化合物为1～5倍摩尔，优选为1～4倍摩尔，更优选为1～3倍摩尔。
与酸的反应温度为0～150℃即可，优选为10～100℃，更优选为20～80℃。
与酸的反应时间为10分钟～12小时即可，优选为20分钟～8小时，更优选为30分钟～4小时。
还原反应的温度为-10～60℃即可，优选为0～50℃，更优选为10～40℃。
还原反应的时间为10分钟～12小时即可，优选为20分钟～8小时，更优选为30分钟～4小时。
(2-7)
以式(7b)表示的化合物能够通过使以通式(7a)表示的化合物进行脱保护反应来制造。
作为脱保护反应，例如可以举出W.格林(W.Greene)等、有机合成中的保护基(Protective Groupsin Organic Synthesis)第4版、第255～265页、2007年、约翰威立国际出版公司(John WiLey&Sons,INC.)中所记载的方法等。
具体地，例如可举出利用碱的水解反应。
作为在水解反应中使用的溶剂，只要对反应没有影响则没有特别的限定，例如可举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、酰胺类、亚砜类、芳香族烃类、脲类及水，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出醇类、醚类及水，更优选醇类。
对于溶剂的使用量并没有特别的限定，相对于以通式(7a)表示的化合物为1～50倍量(v/w)即可，优选为1～15倍量(v/w)。
作为在水解反应中使用的碱，可举出无机碱及有机碱，优选氢氧化钠、碳酸钾及甲醇钠。
碱的使用量相对于以通式(7a)表示的化合物为0.001～3倍摩尔，优选为0.005～1倍摩尔，更优选为0.01～0.5倍摩尔。
反应温度为-10～80℃即可，优选为0～60℃，更优选为10～40℃。
反应时间为10分钟～24小时即可，优选为20分钟～12小时，更优选为30分钟～8小时。
制造方法3
[化学式57]
Figure BDA0002024274100000351
(式中，R1a、R1b及*具有与上述相同的含义。)
通过使1,2-二醇基或1,3-二醇基在碱的存在下与以通式(19)表示的基进行反应而能够保护二醇基。
具体地，通过使以通式(20)表示的化合物在碱的存在下与以通式(9)表示的化合物进行反应来制造以通式(21)表示的化合物，从而能够保护二醇基。即，以通式(9)表示的化合物作为1,2-二醇基或1,3-二醇基的保护剂而有用。
[化学式58]
Figure BDA0002024274100000352
(式中，R1a、R1b、R6及Y1具有与上述相同的含义。)
作为在该反应中使用的溶剂，只要对反应没有影响则没有特别的限定，例如可举出脂肪族烃类、卤代烃类、醚类、酯类、酮类、腈类、酰胺类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出醚类、酯类、酮类、腈类及酰胺类，更优选醚类。
对于溶剂的使用量并没有特别的限定，相对于以通式(20)表示的化合物为1～50倍量(v/w)即可，优选为1～15倍量(v/w)。
作为在该反应中使用的以通式(20)表示的化合物只要在分子内具有二醇基则没有特别限定。
具体地，以通式(20)表示的化合物例如能够以通式(20a)来表示。
[化学式59]
Figure BDA0002024274100000361
(式中，m为0或1；RA、RB及RC相同或不同，为氢原子、卤原子、氰基、硝基、被保护的氨基、被保护的羟基、被保护的羧基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C2-6烯基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的芳基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷氧基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的酰基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷基氨基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的二(C1-6烷基)氨基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷基硫基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷基磺酰基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的芳基磺酰基或可被选自取代基组A的1个以上的基取代的杂环基；或者，RA及RB可以和与它们键合的碳原子一同形成可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C3-8环烷基环或可被选自取代基组A的1个以上的基取代的非芳香族杂环。)
优选RA、RB及RC相同或不同且为氢原子、卤原子、被保护的氨基、被保护的羟基、被保护的羧基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的芳基或可被选自取代基组A的1个以上的基取代的杂环基的化合物。
优选RA及RB和与它们键合的碳原子一同为可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C5-8环烷基环或可被选自取代基组A的1个以上的基取代的非芳香族杂环的化合物。
作为以通式(9)表示的化合物，优选为以下化合物。
优选R1a及R1b为羧基保护基的化合物。
R1a及R1b作为羧基保护基，优选为可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C2-6烯基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的芳基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的芳基C1-6烷基、可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基或可被选自取代基组A的1个以上的基取代的甲硅烷基，更优选为可被选自取代基组A的1个以上的基取代的C1-6烷基，进一步优选为C1-6烷基，尤其优选为C1-3烷基。
R6的C1-6烷基可被选自取代基组A的1个以上的基取代。
优选R6为可被选自取代基组B的1个以上的基取代的C1-6烷基的化合物，更优选R6为C1-6烷基的化合物，进一步优选R6为C1-3烷基的化合物。
以通式(9)表示的化合物的使用量相对于以通式(20)表示的化合物为1.0～2.0倍摩尔，优选为1.0～1.5倍摩尔，更优选为1.0～1.2倍摩尔。
作为在该反应中使用的碱，可举出无机碱，优选为叔丁氧基钾、乙醇钠及甲醇钠，更优选为叔丁氧基。
碱的使用量相对于以通式(20)表示的化合物为0.01～5倍摩尔，优选为0.02～2倍摩尔，更优选为0.03～1倍摩尔。
反应温度为-20～100℃即可，优选为-10～80℃，更优选为-5～60℃。
反应时间为5分钟～50小时即可，优选为5分钟～24小时，更优选为5分钟～6小时。
制造方法4
[化学式60]
Figure BDA0002024274100000381
(式中，R1a、R1b及*具有与上述相同的含义。)
通过使受到以通式(19)表示的基保护的1,2-二醇基或1,3-二醇基与碱进行反应，能够对被保护的二醇基进行脱保护。
具体地，通过使以通式(21)表示的化合物与碱进行反应来制造以通式(20)表示的化合物，从而能够对被保护的二醇基进行脱保护。
[化学式61]
Figure BDA0002024274100000382
(式中，R1a、R1b及Y1具有与上述相同的含义。)
作为在该反应中使用的溶剂，只要对反应没有影响则没有特别的限定，例如可举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、酰胺类、亚砜类、芳香族烃类、脲类及水，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出醇类、醚类、酯类、酮类、腈类及水，更优选醇类、醚类、酯类及水。
对于溶剂的使用量并没有特别的限定，相对于以通式(21)表示的化合物为1～50倍量(v/w)即可，优选为1～15倍量(v/w)。
作为在该反应中使用的碱，可举出无机碱或有机碱，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、丙胺、二乙胺、二丁胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、氢氧化四乙基铵、二氮杂双环十一碳烯、二氮杂双环壬烯、胍及吗啉，更优选为碳酸氢钠、碳酸钾、甲醇钠、丙胺、二乙胺、二丁胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶及吗啉。
碱的使用量相对于以通式(21)表示的化合物为0.1～5倍摩尔，优选为0.5～2倍摩尔，更优选为0.8～1.5倍摩尔。
反应温度为0～150℃即可，优选为10～100℃，更优选为25～80℃。
反应时间为5分钟～72时间即可，优选为30分钟～50小时，更优选为1小时～24小时。
以通式(19)表示的二醇基的保护基通过碱来轻松地进行脱保护。另一方面，以通式(19)表示的二醇基的保护基在对作为二醇基的保护基而普遍使用的亚苄基等进行脱保护的工序(例如使用催化剂的氢添加反应及酸的存在下的水解反应等)中，不会被脱保护。
[化学式62]
Figure BDA0002024274100000391
(式中，R1a、R1b及*具有与上述相同的含义。)
作为二醇基的保护基，通过使用以通式(19)表示的基，即使当在分子内存在2个以上的二醇基时，也能够选择性地进行二醇基的保护及脱保护。
通过上述制造方法得到的化合物能够利用萃取、结晶、蒸馏或柱色谱法等通常的方法来进行分离提纯。并且，通过上述制造方法得到的化合物可以不分离而直接使用于下一反应中。
在通过上述制造方法得到的化合物中存在多晶型、水合物或溶剂合物时，本发明能够使用所有的晶型、水合物或溶剂合物。
以下，举出参考例及实施例来对本发明进行说明，但本发明并不限定于这些例子。
实施例
除非另作说明，否则作为硅胶柱色谱法中的载体，使用YAMAZEN CORPORATION、FR-260Hi-FlashTM Column或Wako Pure Chemical Industries,Ltd.、WakogelC-200。
洗脱液中的混合比为容量比。例如“己烷/乙酸乙酯＝90/10～50/50”是指使90％己烷/10％乙酸乙酯的洗脱液最终变化成50％己烷/50％乙酸乙酯的洗脱液。
NMR谱使用四甲基硅烷作为基准，并利用Bruker AV300(Bruker Corporation)或JNM-AL400型(JEOL Ltd.)来进行测定，且以ppm表示全δ值。
在各实施例中各省略号具有以下含义。
Ac：乙酰基
Bn：苄基
Et：乙基
Me：甲基
Ph：苯基
PMB：4-甲氧基苄基
Tol：对甲苯甲酰基
Ts：4-甲基苯磺酰基
DMSO-D6：氚代二甲亚砜
pyridine-D5：氚代吡啶
HPLC：高效液相色谱法
参考例1
[化学式63]
Figure BDA0002024274100000401
在(2R,3S,4S)-2-(羟甲基)四氢噻吩-3,4-二醇1.50g的N,N-二甲基甲酰胺15mL溶液中，在0℃下添加60％氢化钠2.00g，并在5℃以下搅拌1小时后，在0℃下添加溴苄4.50mL，并在25℃下搅拌3小时。在反应混合物中添加乙酸乙酯及水。分取出有机层，并以饱和氯化钠水溶液清洗，并以无水硫酸镁进行干燥后，将溶剂在减压下蒸馏除去。对于所得到的残留物通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝95/5～86/14)进行提纯，从而得到无色油状物的(2R,3S,4S)-3,4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)四氢噻吩2.31g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：2.90(1H，dd，J＝4.8，11.4Hz)，3.04(1H，dd，J＝5.0，11.4Hz)，3.47-3.59(2H，m)，3.69(1H，t，J＝7.8Hz)，4.10-4.21(2H，m)，4.45-4.61(6H，m)，7.25-7.35(15H，m)
参考例2
[化学式64]
Figure BDA0002024274100000411
在(2R,3S,4S)-2-(羟甲基)四氢噻吩-3,4-二醇1.12g的N,N-二甲基甲酰胺10mL溶液中，在0℃下添加60％氢化钠1.49g，并在5℃以下搅拌30分钟后，在0℃下添加4-甲氧苄基氯3.86mL，并在25℃下搅拌6小时。在反应混合物中添加乙酸乙酯及水。分取出有机层，并以饱和氯化钠水溶液进行清洗，并以无水硫酸镁进行干燥后，将溶剂在减压下蒸馏除去。对于所得到的残留物通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝95/5～86/14)进行提纯，从而得到无色油状物的(2R,3S,4S)-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)四氢噻吩1.93g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：2.86(1H，dd，J＝4.8，11.4Hz)，3.03(1H，dd，J＝5.2，11.4Hz)，3.42-3.52(2H，m)，3.64(1H，dd，J＝7.2，8.1Hz)，3.79-3.81(9H，m)，4.03-4.16(2H，m)，4.39-4.52(6H，m)，6.84-6.87(6H，m)，7.18-7.25(6H，m)
实施例1
[化学式65]
Figure BDA0002024274100000412
在(4S,5R)-4-(羟甲基)-2-苯基-1,3-二噁烷-5-醇20.0g及甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯18.2g的四氢呋喃200mL溶液中，在25℃下添加叔丁氧基钾1.1g，并在25℃下搅拌1小时。在反应混合物中添加甲苯，并将四氢呋喃在减压下蒸馏除去后，添加乙酸乙酯及水。分取出有机层，依次用水及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并以无水硫酸镁进行干燥后，将溶剂在减压下蒸馏除去。将所得到的残留物从甲醇中重结晶，从而得到白色固体的2-((4aS,8aR)-6-苯基四氢[1,3]二噁烯并[5,4-d][1,3]二噁烯-2-基)丙二酸二甲酯21.3g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：3.75-3.81(11H，m)，4.23-4.31(2H，m)，5.30(1H，d，J＝7.8Hz)，5.60(1H，s)，7.35-7.39(3H，m)，7.44-7.50(2H，m)
实施例2
[化学式66]
Figure BDA0002024274100000421
在2-((4aS,8aR)-6-苯基四氢[1,3]二噁烯并[5,4-d][1,3]二噁烯-2-基)丙二酸二甲酯20.4g的乙酸乙酯70mL溶液中在25℃下添加20％氢氧化钯/碳1.24g，并在氢气氛下以(5MPa)搅拌4小时。过滤除去不溶物后，将溶剂在减压下蒸馏除去，从而得到无色油状物的2-((4R,5S)-5-羟基-4-(羟甲基)-1,3-二噁烷-2-基)丙二酸二甲酯15.7g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：2.40(1H，s)，2.70(1H，s)，3.44-3.56(2H，m)，3.68(1H，d，J＝7.2Hz)，3.76-3.85(9H，m)，4.11-4.21(1H，m)，5.15(1H，d，J＝7.2Hz)
实施例3
[化学式67]
Figure BDA0002024274100000422
在2-((4R,5S)-5-羟基-4-(羟甲基)-1,3-二噁烷-2-基)丙二酸二甲酯53.0g的二氯甲烷800mL溶液中，在-5℃以下添加三乙胺112mL后，在-5℃以下滴加亚硫酰氯21.8mL的二氯甲烷500mL溶液。在5℃以下搅拌20分钟后，在反应混合物中添加水。分取出有机层，并依次用1mol/L盐酸、水及饱和碳酸氢钠水溶液进行清洗，并将溶剂在减压下蒸馏除去。
将所得到的残留物的二氯甲烷265mL及乙腈265mL混合溶液在0℃下滴加到高碘酸钠159g及氯化钌(III)n水合物1.25g的水530mL溶液中搅拌20分钟。在反应混合物中添加乙酸乙酯。分取出有机层，并依次用水、10％硫代硫酸钠水溶液及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并添加无水硫酸镁及硅胶后，搅拌5分钟。过滤除去不溶物后，将溶剂在减压下蒸馏除去，并将所得到的残留物从甲醇及水中重结晶，从而得到白色固体的2-((4aR,8aS)-2,2-二氧化物四氢[1,3]二噁烯并[5,4-d][1,3,2]二氧硫杂环己烯-6-基)丙二酸二甲酯42.3g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：3.70(1H，d，J＝7.8Hz)，3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，3.82(1H，d，J＝10.5Hz)，4.01-4.11(1H，m)，4.31(1H，dd，J＝5.0，10.5Hz)，4.56(1H，dd，J＝5.0，10.5Hz)，4.54-4.75(2H，m)，5.27(1H，d，J＝7.8Hz)
实施例4
[化学式68]
Figure BDA0002024274100000431
在(2R,3S,4S)-2-(羟甲基)四氢噻吩-3,4-二醇500mg及2-((4aR,8aS)-2,2-二氧化物四氢[1,3]二噁烯并[5,4-d][1,3,2]二氧硫杂环己烯-6-基)丙二酸二甲酯1.14g的丙酮1.5mL溶液中，在25℃下添加2,6-二甲基吡啶31μL，并在70℃下搅拌13小时。将反应混合物冷却至室温，并添加丙酮，并滤取出固形物，从而得到白色固体的(4S,5S)-4-(((2R,3S,4S)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓-1-基)甲基-2-(1,3-二甲氧基-1,3-二氧代丙烷-2-基)-1,3-二噁烷-5-基硫酸盐1.20g。对1H-NMR及HPLC进行测定的结果，反式/顺式之比为78/22。
1H-NMR(DMSO-D6)δ值：3.56-3.63(2H，m)，3.62-3.73(8H，m)，3.42-4.08(6H，m)，4.14(1H，dd，J＝5.3，10.2Hz)，4.22-4.29(2H，m)，4.47-4.53(1H，m)，5.21(1H，d，J＝7.5Hz)，5.57(2H，s)，6.13(2H，m)
实施例5
[化学式69]
Figure BDA0002024274100000441
(5-1)
在(4S,5S)-4-(((2R,3S,4S)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓-1-基)甲基-2-(1,3-二甲氧基-1,3-二氧代丙烷-2-基)-1,3-二噁烷-5-基硫酸盐(反式/顺式＝78/22)2.90g的水14.5mL及乙酸乙酯14.5mL混合溶液中，在25℃下添加二乙胺756μL，并在25℃下搅拌50分钟。分取出水层，并用乙酸乙酯进行清洗，并将溶剂在减压下蒸馏除去。将所得到的残留物从甲醇中重结晶，从而得到白色固体的(2S，3S)-4-((1S,2R,3S,4S)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓-1-基)-1,3-二羟基丁烷-2-基硫酸盐(桫拉希醇)1.05g。
1H-NMR(pyridine-D5)δ值：4.32-4.39(3H，m)，4.51-4.66(5H，m)，4.75-4.82(1H，m)，4.91-5.05(1H，m)，5.09-5.14(2H，m)，5.23-5.27(1H，m)
(5-2)
在(4S,5S)-4-(((2R,3S,4S)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓-1-基)甲基-2-(1,3-二甲氧基-1,3-二氧代丙烷-2-基)-1,3-二噁烷-5-基硫酸盐(反式/顺式＝78/22)500mg的水2.5mL及甲醇2.5mL混合溶液中，在25℃下添加三乙胺220μL，并在25℃下搅拌5小时。在反应混合物中添加乙酸乙酯。分取出水层，并用乙酸乙酯进行清洗，并将溶剂在减压下蒸馏除去。
对所得到的残留物的HPLC进行测定的结果，确认到桫拉希醇的生成，反应率为97％。
(5-3)
在(4S,5S)-4-(((2R,3S,4S)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓-1-基)甲基-2-(1,3-二甲氧基-1,3-二氧代丙烷-2-基)-1,3-二噁烷-5-基硫酸盐(反式/顺式＝78/22)500mg的水2.5mL及甲苯2.5mL混合溶液中，在25℃下添加丙胺220μL，并在25℃下搅拌1小时。在反应混合物中添加甲苯。分取出水层，并将溶剂在减压下蒸馏除去。
对所得到的残留物的HPLC进行测定的结果，确认到桫拉希醇的生成，反应率为96％。
(5-4)
在(4S,5S)-4-(((2R,3S,4S)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓-1-基)甲基-2-(1,3-二甲氧基-1,3-二氧代丙烷-2-基)-1,3-二噁烷-5-基硫酸盐(反式/顺式＝78/22)500mg的水2.5mL及甲苯2.5mL混合溶液中，在25℃下添加二丁胺212μL，并在25℃下搅拌4小时。在反应混合物中添加甲苯。分取出水层，并将溶剂在减压下蒸馏除去。
对所得到的残留物的HPLC进行测定的结果，确认到桫拉希醇的生成，反应率为85％。
(5-5)
将(4S,5S)-4-(((2R,3S,4S)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓-1-基)甲基-2-(1,3-二甲氧基-1,3-二氧代丙烷-2-基)-1,3-二噁烷-5-基硫酸盐(反式/顺式＝78/22)1g的水10mL溶液在70℃下搅拌8小时后，将溶剂在减压下蒸馏除去。在所得到的油状物的水5mL及甲醇5mL混合溶液中，在25℃下添加吡啶203μL及苯胺287μL，并在50℃下搅拌13小时。在反应混合物中添加甲苯。分取出水层，并用乙酸乙酯进行清洗，并将溶剂在减压下蒸馏除去。
将所得到的残留物从甲醇中重结晶，从而得到白色固体的桫拉希醇485mg。
实施例6
[化学式70]
Figure BDA0002024274100000461
在(2R,3S,4S)-3,4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)四氢噻吩1.24g及2-((4aR,8aS)-2,2-二氧化物四氢[1,3]二噁烯并[5,4-d][1,3,2]二氧硫杂环己烯-6-基)丙二酸二甲酯1.01g的丙酮1.5mL溶液中，在25℃下添加2,6-二甲基吡啶31μL，并在70℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，并将溶剂在减压下蒸馏除去。对于所得到的残留物通过柱色谱法(三氯甲烷/甲醇＝99/1～95/5)进行提纯，从而得到无色油状物的(4S,5S)-4-(((1S,2R,3S,4S)-3,4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓-1-基)甲基)-2-(1,3-二甲氧基-1,3-二氧代丙烷-2-基)-1,3-二噁烷-5-基硫酸盐1.32g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ值：3.56-3.66(7H，m)，3.72-3.76(2H，m)，3.88-4.16(7H，m)，4.24-4.38(2H，m)，4.51-4.64(7H，m)，4.76-4.79(1H，m)，5.17(1H，d，J＝7.2Hz)，7.33-7.37(15H，m)
实施例7
[化学式71]
Figure BDA0002024274100000462
在(4S,5S)-4-(((1S,2R,3S,4S)-3,4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓-1-基)甲基)-2-(1,3-二甲氧基-1,3-二氧代丙烷-2-基)-1,3-二噁烷-5-基硫酸盐440mg的甲醇4.4mL溶液中，在25℃下添加二乙胺73μL，并在25℃下搅拌1小时。将反应混合物的溶剂在减压下蒸馏除去，并对于所得到的残留物通过柱色谱法(三氯甲烷/甲醇＝100/0～92/8)进行提纯，从而得到白色固体的(2S,3S)-4-((1R,2R,3S,4S)-3,4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓-1-基)-1,3-二羟基丁烷-2-基硫酸盐240mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ值：3.61-3.65(2H，m)，3.74-4.05(6H，m)，4.09-4.14(1H，m)，4.17-4.23(1H，m)，4.36-4.41(1H，m)，4.50-4.80(9H，m)，6.01(1H，d，J＝6.0Hz)，7.23-7.39(15H，m)
实施例8
[化学式72]
Figure BDA0002024274100000471
在(2S,3S)-4-((1R,2R,3S,4S)-3,4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓-1-基)-1,3-二羟基丁烷-2-基硫酸盐240mg的乙酸1mL溶液中，在25℃下添加20％氢氧化钯/碳24mg，并在氢气氛下，在50℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并过滤除去不溶物。
对1H-NMR及HPLC进行测定的结果，确认到原料的消失及桫拉希醇的生成。
实施例9
[化学式73]
Figure BDA0002024274100000481
在(2R,3S,4S)-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)四氢噻吩1.00g及2-((4aR,8aS)-2,2-二氧化物四氢[1,3]二噁烯并[5,4-d][1,3,2]二氧硫杂环己烯-6-基)丙二酸二甲酯671mg的丙酮1mL溶液中，在25℃下添加2,6-二甲基吡啶18μL，并在70℃下搅拌13小时。将反应混合物冷却至室温，并将溶剂在减压下蒸馏除去。对于所得到的残留物通过柱色谱法(三氯甲烷/甲醇＝90/10)进行提纯，从而得到白色固体的(4S,5S)-4-(((1S,2R,3S,4S)-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓-1-基)甲基)-2-(1,3-二甲氧基-1,3-二氧代丙烷-2-基)-1,3-二噁烷-5-基硫酸盐1.10g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ值：3.52-4.17(25H，m)，4.21-4.28(2H，m)，4.41-4.58(7H，m)，4.64-4.69(1H，m)，5.16(1H，d，J＝7.5Hz)，6.88-6.93(6H，m)，7.16-7.28(6H，m)
实施例10
[化学式74]
Figure BDA0002024274100000482
在(4S,5S)-4-(((1S,2R,3S,4S)-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓-1-基)甲基)-2-(1,3-二甲氧基-1,3-二氧代丙烷-2-基)-1,3-二噁烷-5-基硫酸盐500mg的甲醇5.0mL溶液中，在25℃下添加二乙胺74μL，并在25℃下搅拌3小时。将反应混合物的溶剂在减压下蒸馏除去，并对于所得到的残留物以柱色谱法(三氯甲烷/甲醇＝100/0～94/6)进行提纯，从而得到白色固体的(2S,3S)-4-((1R,2R,3S,4S)-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓-1-基)-1,3-二羟基丁烷-2-基硫酸盐300mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ值：3.49-3.99(17H，m)，4.06-4.21(2H，m)，4.28-4.31(1H，m)，4.38-4.66(8H，m)，4.76-4.79(1H，m)，6.00(1H，d，J＝6.0Hz)，6.30-6.93(6H，m)，7.16-7.28(6H，m)
实施例11
[化学式75]
Figure BDA0002024274100000491
将(2S，3S)-4-((1R,2R,3S,4S)-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓-1-基)-1,3-二羟基丁烷-2-基硫酸盐300mg的三氟乙酸1.2mL及水0.2mL混合溶液在25℃下搅拌2小时。
对1H-NMR及HPLC进行测定的结果，确认到原料的消失及桫拉希醇的生成。
实施例12
[化学式76]
Figure BDA0002024274100000492
在(4S,5R)-4-(羟甲基)-2-苯基-1,3-二噁烷-5-醇5.00g及乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯5.7g的四氢呋喃50mL溶液中，在25℃下添加叔丁氧基钾267mg，并在25℃下搅拌1小时。在反应混合物中添加甲苯，并将四氢呋喃在减压下蒸馏除去后，添加乙酸乙酯及水。分取出有机层，依次用水及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并以无水硫酸镁进行干燥后，将溶剂在减压下蒸馏除去。对于所得到的残留物通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝16/84～33/67)进行提纯，从而得到白色固体的2-((4aS,8aR)-6-苯基四氢[1,3]二噁烯并[5,4-d][1,3]二噁烯-2-基)丙二酸二乙酯3.54g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.24-1.31(6H，m)，3.65(1H，d，J＝7.8Hz)，3.65-3.82(4H，m)4.19-4.27(6H，m)，5.30(1H，d，J＝7.8Hz)，5.61(1H，s)，7.35-7.39(3H，m)，7.45-7.49(2H，m)
实施例13
[化学式77]
Figure BDA0002024274100000501
在2-((4aS,8aR)-6-苯基四氢[1,3]二噁烯并[5,4-d][1,3]二噁烯-2-基)丙二酸二乙酯3.54g的甲醇18mL溶液中，在25℃下添加0.5mol/L盐酸/甲醇溶液800μL，并在25℃下搅拌3小时。在反应混合物中添加三乙胺50μL，并将溶剂在减压下蒸馏除去。对于所得到的残留物以柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝33/67～0/100)进行提纯，从而得到无色油状物的2-((4R,5S)-5-羟基-4-(羟甲基)-1,3-二噁烷-2-基)丙二酸二乙酯2.45g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.24-1.30(6H，m)，2.37(1H，s)，2.75(1H，s)，3.44-3.56(2H，m)，3.63(1H，d，J＝7.5Hz)，3.78-3.86(3H，m)，4.16-4.26(5H，m)，5.15(1H，d，J＝7.5Hz)
实施例14
[化学式78]
Figure BDA0002024274100000502
在2-((4R,5S)-5-羟基-4-(羟甲基)-1,3-二噁烷-2-基)丙二酸二乙酯2.45g的二氯甲烷40mL溶液中，在-5℃以下添加三乙胺4.44mL后，在-5℃下滴加亚硫酰氯913μL的二氯甲烷21mL溶液。在5℃以下搅拌20分钟后，在反应混合物中添加水。分取出有机层，依次用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并将溶剂在减压下蒸馏除去。
对于所得到的残留物的二氯甲烷10mL及乙腈10mL混合溶液，在0℃下滴加到高碘酸钠6.64g及氯化钌(III)n水合物52.2mg的水25mL溶液中，并搅拌20分钟。在反应混合物中添加乙酸乙酯。分取出有机层，依次用水、10％硫代硫酸钠水溶液及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并添加无水硫酸镁及硅胶后，搅拌5分钟。过滤除去不溶物后，将溶剂在减压下蒸馏除去。对于所得到的残留物通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝84/16～60/40)进行提纯，从而得到白色固体的2-((4aR,8aS)-2,2-二氧化物四氢[1,3]二噁烯并[5,4-d][1,3,2]二氧硫杂环己烯-6-基)丙二酸二乙酯2.10g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.25-1.30(6H，m)，3.65(1H，d，J＝7.8Hz)，3.80(1H，dd，J＝10.5，10.5Hz)，4.02-4.11(1H，m)，4.18-4.35(5H，m)，4.52-4.57(1H，m)，4.63-4.72(2H，m)，5.26(1H，d，J＝7.8Hz)
实施例15
[化学式79]
Figure BDA0002024274100000511
在(2R,3S,4S)-2-(羟甲基)四氢噻吩-3,4-二醇500mg及2-((4aR,8aS)-2,2-二氧化物四氢[1,3]二噁烯并[5,4-d][1,3,2]二氧硫杂环己烯-6-基)丙二酸二乙酯1.24g的丙酮1.5mL溶液中，在25℃下添加2,6-二甲基吡啶31μL，并在70℃下搅拌13小时。将反应混合物冷却至室温，并添加丙酮后，滤取出固形物，从而得到白色固体的(4S,5S)-2-(1,3-二乙氧基-1,3-二氧代丙烷-2-基)-4-(((2R,3S,4S)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓-1-基)甲基)-1,3-二噁烷-5-基硫酸盐1.01g。
对1H-NMR进行测定的结果，反式/顺式之比为81/19。
1H-NMR(DMSO-D6)δ值：1.19(6H，dd，J＝7.0，13.6Hz)，3.54-4.21(17H，m)，4.45-4.51(1H，m)，5.20(1H，m)，5.68-5.71(1H，m)，6.12-6.14(2H，m)
实施例16
[化学式80]
Figure BDA0002024274100000521
在(4S,5S)-2-(1,3-二乙氧基-1,3-二氧代丙烷-2-基)-4-(((2R,3S,4S)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓-1-基)甲基)-1,3-二噁烷-5-基硫酸盐(反式/顺式＝81/19)500mg的水2.5mL及乙酸乙酯2.5mL混合溶液中，在25℃下添加二乙胺123μL，并在25℃下搅拌9小时。分取出水层，并以乙酸乙酯进行清洗，并将溶剂在减压下蒸馏除去。
对于所得到的残留物的1H-NMR及HPLC进行测定的结果，确认到桫拉希醇的生成，反应率为97％。
实施例17
[化学式81]
Figure BDA0002024274100000522
在(3R，4R，5R)-5-(羟甲基)四氢呋喃-2,3,4-三醇120g的甲醇840mL溶液中，在10℃以下滴加乙酰氯22.0mL，并在20～30℃下搅拌2小时。在反应混合物中添加28％甲醇钠/甲醇溶液63mL，将甲醇在减压下蒸馏除去，并且添加乙腈800mL及对甲苯磺酰氯480g。一边将内部温度保持在25℃以下一边滴加三乙胺323mL及N-甲基咪唑25.2mL的混合物后，在30℃下搅拌2.5小时。在反应混合物中添加水900mL，并在30℃下搅拌2小时，并添加乙酸乙酯。分取出有机层，并以25％氯化钠水溶液进行清洗，并以无水硫酸镁进行干燥后，将溶剂在减压下蒸馏除去。在所得到的残留物中添加乙醇1.9L，并加热以溶解，并且一边进行冷却一边使其晶化。在内部温度35℃下添加甲醇800mL，并在25℃下搅拌2小时。滤取出固形物，从而得到白色固体的(3R，4S，5R)-2-甲氧基-5-(((4-甲基苯基)磺酰基氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(4-甲基苯磺酸酯)47g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：7.77-7.64(6H，m)，7.41-7.32(6H，m)，5.04(0.26H，t，J＝6.9Hz)，4.79(0.74H，dd，J＝1.2,6.0Hz)，4.80-4.65(2H，m)，4.43(0.74H，m)，4.34(0.26H，m)，4.25-4.19(0.26H，m)，4.12-4.04(1.74H，m)，3.21(0.78H，s)，3.16(2.22H，s)，2.48-2.45(3H，m)。
实施例18
[化学式82]
Figure BDA0002024274100000531
在(3R,4S,5R)-2-甲氧基-5-(((4-甲基苯基)磺酰基氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(4-甲基苯磺酸酯)200g的N,N-二甲基甲酰胺585mL溶液中，在氮气氛下添加硫代乙酸钾65.6g，并在70℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并添加水、25％氯化钠水溶液及乙酸乙酯。分取出有机层，并依次以7.5％碳酸氢钠水溶液、1mol/L盐酸及25％氯化钠水溶液清洗，并以活性碳3g进行处理后，以无水硫酸镁进行干燥，将溶剂在减压下蒸馏除去，从而得到红棕色油状物的S-(((2S,3S,4R)-5-甲氧基-3,4-双((4-甲基苯基)磺酰基氧基)四氢呋喃-2-基)甲基)乙酰硫基(ethanethioate)161.5g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：7.79-7.69(4H，m)，7.40-7.32(4H，m)，5.04-4.75(3H，m)，4.33-4.26(1H，m)，3.24(2.13H，s)，3.22(0.87H，s)，3.19-2.98(2H，m)，2.75-2.45(6H，m)，2.31(0.87H，s)，2.29(2.13H，s)。
实施例19
[化学式83]
Figure BDA0002024274100000541
在S-(((2S,3S,4R)-5-甲氧基-3,4-双((4-甲基苯基)磺酰基氧基)四氢呋喃-2-基)甲基)乙酰硫基119g的甲醇463mL溶液中，在氮气氛下添加碳酸钾30.2g，并在25℃下搅拌1小时后，在60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至15℃，并在25℃以下滴加50％氢氧化钠水溶液170g。将反应混合物在60℃下搅拌1小时后，冷却至10℃。过滤除去不溶物，并将溶剂在减压下蒸馏除去。在所得到的残留物中添加甲苯，并将溶剂在减压下蒸馏除去，从而得到红棕色油状物的(1S,4S,7S)-3-甲氧基-2-氧杂-5-硫杂二环[2.2.1]庚烷-7-醇35.4g。
在所得到的(1S,4S,7S)-3-甲氧基-2-氧杂-5-硫杂二环[2.2.1]庚烷-7-醇中，添加甲苯213mL、四丁基氯化铵1.82g及50％氢氧化钠水溶液70.4g。将混合物冷却至10℃并进行搅拌后，将对甲苯磺酰氯37.1g一边将内部温度保持在15℃以下一边进行滴加。将混合物升温至25℃，并添加水及甲苯，并在25℃下搅拌3小时。在反应混合物中添加甲苯及水。分取出有机层，并以25％氯化钠水溶液进行清洗，并以活性碳3g进行处理后，以无水硫酸镁进行干燥，并将溶剂在减压下蒸馏除去，从而得到橙色油状物的(1S,4S,7S)-3-甲氧基-2-氧杂-5-硫杂二环[2.2.1]庚烷-7-基4-苯甲酸甲酯38.6g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：7.94-7.89(2H，m)，7.27-7.22(2H，m)，5.58(0.37H，t)5.43(0.63H，t)，5.34(0.63H，d，J＝2.4Hz)，4.97(0.37H，s)，4.74-4.71(0.37H，m)，4.67-4.65(0.63H，m),3.81(0.63H，t，J＝2.4Hz)，3.59(0.37H，d，J＝2.4Hz)，3.54(1.89H，s)，3.40(1.11H，s)，3.09(1.26H，d，J＝1.5Hz)，3.02-2.91(0.74H，m)，2.41(3H，s)。
实施例20
[化学式84]
Figure BDA0002024274100000551
在(1S，4S，7S)-3-甲氧基-2-氧杂-5-硫杂二环[2.2.1]庚烷-7-基4-苯甲酸甲酯38.6g的四氢呋喃386mL溶液中添加2mol/L盐酸77mL，并在50℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至5℃，并添加碳酸氢钠15.6g后，将硼氢化钠10.4g一边将内部温度保持在20℃以下一边进行添加。以相同温度搅拌10分钟后，在25℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至5℃，并将6mol/L盐酸75mL一边将内部温度保持在20℃以下一边进行滴加。添加乙酸乙酯及水。分取出有机层，并依次以25％氯化钠水溶液、7.5％碳酸氢钠水溶液及25％氯化钠水溶液的混合液以及25％氯化钠水溶液清洗，并以无水硫酸镁进行干燥后，将溶剂在减压下蒸馏除去。在所得到的残留物中添加乙酸乙酯50mL，加热溶解后，添加己烷100mL。滤取出固形物，从而得到白色固体的(2R,3S,4S)-4-羟基-2-(羟甲基)四氢噻吩-3-基4-苯甲酸甲酯12.2g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：7.90(2H，d，J＝7.8Hz)，7.25(2H，d，J＝7.8Hz)，5.37(1H，t，J＝2.7Hz)，4.55-4.47(1H，m)，4.15-4.06(1H，m)，4.03-3.97(1H，m)，3.79-3.73(1H，m)，3.69-3.66(1H，m)，3.34-3.28(1H，m)，3.08-3.02(1H，m)，2.91(1H，br)，2.42(3H，s)。
实施例21
[化学式85]
Figure BDA0002024274100000552
将(2R,3S,4S)-4-羟基-2-(羟甲基)四氢噻吩-3-基4-苯甲酸甲酯2.68g溶解到甲醇15mL及四氢呋喃10mL的混合液中，并添加28％甲醇钠/甲醇溶液58mg，在室温下搅拌4小时。将溶剂在减压下蒸馏除去。在所得到的残留物中添加乙酸乙酯及水。分取出水层，并以乙酸乙酯进行清洗。用水萃取出有机层。将水层及萃取液混在一起，并将水在减压下蒸馏除去，从而得到无色油状物的(2R,3S,4S)-2-(羟甲基)四氢噻吩-3,4-二醇1.48g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ值：5.12(1H，d，J＝4.5Hz)，5.08(1H，d，J＝4.5Hz)，4.82(1H，t)，3.99-3.92(1H，m)，3.76-3.68(2H，m)，3.39-3.31(1H，m)，3.11-3.04(1H，m)，2.91-2.84(1H，m)，2.59-2.52(1H，m)
实施例22
[化学式86]
Figure BDA0002024274100000561
在1-苯乙烷-1,2-二醇10g及甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯10.2g的四氢呋喃50mL溶液中，在25℃下添加叔丁氧基钾2.4g，并在25℃下搅拌5.5小时。在反应混合物中添加甲苯40mL，将四氢呋喃在减压下蒸馏除去后，添加乙酸乙酯及水。分取出有机层，依次以水及1mol/L盐酸及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并以无水硫酸镁进行干燥后，将溶剂在减压下蒸馏除去。对于所得到的残留物通过柱色谱法来进行提纯，从而得到无色油状物的2-(4-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)丙二酸二甲酯6.2g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：7.39-7.33(5H，m)，5.90(0.5H，d，J＝6.9Hz)，5.73(0.5H，d，J＝6.9Hz)，5.11(1H，m)，4.44-4.25(1H，m)，3.80-3.78(6H，m)，3.77-3.72(2H，m)。
实施例23
[化学式87]
Figure BDA0002024274100000562
(23-1)
在2-(4-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)丙二酸二甲酯280mg的乙酸乙酯2mL及水2mL溶液中，在25℃下添加二乙胺146mg，并在25℃下搅拌2小时。分取出有机层，依次以水、1mol/L盐酸及饱和氯化钠水溶液清洗，并以无水硫酸镁进行干燥后，将溶剂在减压下蒸馏除去。
对于所得到的残留物的1H-NMR进行测定的结果，确认到1-苯乙烷-1,2-二醇的生成，反应率为96％。
(23-2)
在2-(4-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)丙二酸二甲酯280mg的甲醇2mL溶液中，在25℃下添加28％甲醇钠/甲醇溶液232mg，并在25℃下搅拌3小时。在反应混合物中添加乙酸乙酯及水。分取出有机层，依次以水、1mol/L盐酸及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并以无水硫酸镁进行干燥后，将溶剂在减压下蒸馏除去。
对于所得到的残留物的1H-NMR进行测定的结果，确认到1-苯乙烷-1,2-二醇的生成，反应率为100％。
(23-3)
在2-(4-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)丙二酸二甲酯280mg的甲醇2mL溶液中，在25℃下添加碳酸钾166mg，并在25℃下搅拌3小时。在反应混合物中添加乙酸乙酯及水。分取出有机层，依次以水、1mol/L盐酸及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并以无水硫酸镁进行干燥后，将溶剂在减压下蒸馏除去。
对于所得到的残留物的1H-NMR进行测定的结果，确认到1-苯乙烷-1,2-二醇的生成，反应率为93％。
(23-4)
在2-(4-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)丙二酸二甲酯280mg的甲醇2mL溶液中，在25℃下添加碳酸氢钠100mg，并在25℃下搅拌3小时。在反应混合物中添加乙酸乙酯及水。分取出有机层，依次以水、1mol/L盐酸及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并以无水硫酸镁进行干燥后，将溶剂在减压下蒸馏除去。
对于所得到的残留物的1H-NMR进行测定的结果，确认到1-苯乙烷-1,2-二醇的生成，反应率为92％。
产业上的可利用性
本发明的化合物作为用于制造作为生理活性物质而有用的桫拉希醇的中间体是有用的，本发明的制造方法作为桫拉希醇的制造方法是有用的。

Claims (3)

1.一种1,2-二醇基或1,3-二醇基的保护方法，其特征在于，
使以通式(20)表示的化合物的1,2-二醇基或1,3-二醇基在碱的存在下与以通式(9)表示的化合物进行反应来制造以通式(21)表示的化合物，所述碱选自叔丁氧基钾、乙醇钠及甲醇钠中，
HO-Y1-OH (20)
式中，Y1为C2-3亚烷基，Y1的C2-3亚烷基可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代；
Figure FDA0003331337660000011
式中，R1a及R1b相同或不同，是氢原子或羧基保护基，所述羧基保护基为C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、萘基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或甲硅烷基，所述羧基保护基可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代，所述芳基C1-6烷基为苄基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基或萘基甲基；R6为C1-6烷基，R6的C1-6烷基可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代；
Figure FDA0003331337660000012
式中，R1a、R1b及Y1具有与前述相同的含义，
取代基组A：卤原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的C1-6烷基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的苯基或萘基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的C1-6烷氧基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的C1-6烷基氨基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的C1-6烷基硫基，
取代基组B：卤原子、氰基、硝基、可被卤原子取代的C1-6烷基、可被卤原子取代的苯基或萘基、可被卤原子取代的C1-6烷氧基。
2.以下述通式(9)表示的化合物作为1,2-二醇基或1,3-二醇基的保护剂的应用，
Figure FDA0003331337660000021
式中，R1a及R1b相同或不同，是氢原子或羧基保护基，所述羧基保护基为C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、萘基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或甲硅烷基，所述羧基保护基可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代，所述芳基C1-6烷基为苄基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基或萘基甲基；R6为C1-6烷基，R6的C1-6烷基可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代，
取代基组A：卤原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的C1-6烷基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的苯基或萘基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的C1-6烷氧基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的C1-6烷基氨基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的C1-6烷基硫基，
取代基组B：卤原子、氰基、硝基、可被卤原子取代的C1-6烷基、可被卤原子取代的苯基或萘基、可被卤原子取代的C1-6烷氧基。
3.一种被保护的1,2-二醇基或1,3-二醇基的脱保护方法，其特征在于，
使以通式(21)表示的1,2-二醇基或1,3-二醇基被保护的化合物与碱进行反应来制造以通式(20)表示的化合物，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、丙胺、二乙胺、二丁胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶及氢氧化四乙基铵中，
Figure FDA0003331337660000022
式中，R1a及R1b相同或不同，是氢原子或羧基保护基，所述羧基保护基为C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、萘基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或甲硅烷基，所述羧基保护基可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代，所述芳基C1-6烷基为苄基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基或萘基甲基：Y1为C2-3亚烷基，Y1的C2-3亚烷基可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代；
HO-Y1-OH (20)
式中，Y1具有与前述相同的含义，
取代基组A：卤原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的C1-6烷基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的苯基或萘基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的C1-6烷氧基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的C1-6烷基氨基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的C1-6烷基硫基，
取代基组B：卤原子、氰基、硝基、可被卤原子取代的C1-6烷基、可被卤原子取代的苯基或萘基、可被卤原子取代的C1-6烷氧基。
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