CN119818525A - 一种阿糖胞苷氨基酸酯组合物及其应用 - Google Patents
一种阿糖胞苷氨基酸酯组合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种阿糖胞苷氨基酸酯类药物和西达尿苷联用的口服给药组合物，属于药物领域。本发明提供了一种阿糖胞苷氨基酸酯组合物，所述组合物包括阿糖胞苷氨基酸酯或其盐，和西达尿苷。本发明的药物组合物一方面涉及用于通过增加小肠通透性，增高阿糖胞苷的口服生物利用度。具有更为优异的抑制胞苷脱氨酶活性的效果，降低阿糖胞苷的代谢。本发明的药物组合物的特定比例效果优于非阿糖胞苷氨基酸酯前药和西达尿苷组合的效果。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种含有阿糖胞苷氨基酸酯前药和胞苷脱氨酶抑制剂的组合物及其应用。
背景技术
在人和其他生物体中，胞苷脱氨酶对天然的氨基嘧啶进行脱氨，可以将核苷类似物药物转化为非活性的代谢物使其丧失活性。胞苷脱氨酶通过水解脱氨分别将胞苷和脱氧胞苷转化为尿苷和脱氧尿苷，胞嘧啶化合物转化为尿苷衍生物导致治疗活性的丧失或副作用的增加。胞苷脱氨酶在肠道和肝脏中高度表达，并且因此可以影响治疗性胞苷类似物的生物利用度。
阿糖胞苷(cas：147-94-4)，英文名为：Cytarabine，其化学名称为1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮，属于抗嘌呤代谢药物，在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，三磷酸阿糖胞苷会竞争性抑制DNA聚合酶(包括DNA polymerase-α和DNA polymerase-β，前者的抑制效果影响到DNA的合成，后者则是影响到DNA的修复)。此外，三磷酸阿糖胞苷还会嵌合进RNA和DNA，干扰到长链的延长和新合成DNA的连接，从而抑制肿瘤细胞增殖，促使肿瘤细胞凋亡。但是阿糖胞苷分子极性很大导致小肠的膜通透性差，使得阿糖胞苷的口服生物利用度很低(约为20％)，因此对阿糖胞苷的自由羟基进行修饰，以此提高其口服生物利用度。但在人体内阿糖胞苷会迅速脱氨基化形成无药效的尿嘧啶衍生物，导致阿糖胞苷不是容易的生物可利用的。
西达尿苷(CAS：1141397-80-9)，英文名为：Cedazuridine，其化学名称为(4R)-2-脱氧-2，2-二氟-3,4,5,6-四氢尿苷，为最近开发的胞苷脱氨酶抑制剂，临床上与地西他滨联合使用。
由于阿糖胞苷在口服给药时的生物利用度不足，目前使用阿糖胞苷的治疗方法需要在120小时内连续经肠胃外注射。口服生物利用度高的阿糖胞苷氨基酸酯类药物能够减轻每月、多天的静脉输注或皮下注射的负担。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的是提供了一种阿糖胞苷氨基酸酯类药物和西达尿苷联用的口服给药组合物，降低了阿糖胞苷的代谢，增高了阿糖胞苷的口服生物利用度。
为解决上述问题，本发明采用的技术方案如下：一种阿糖胞苷氨基酸酯组合物，所述组合物包括阿糖胞苷氨基酸酯或其盐，和西达尿苷；所述阿糖胞苷氨基酸酯或其盐为5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯或其在药学上可接受的盐、5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯或其在药学上可接受的盐、5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯或其在药学上可接受的盐、5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯或其在药学上可接受的盐、5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯或其在药学上可接受的盐、5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯或其在药学上可接受的盐、5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯或其在药学上可接受的盐。
本发明所述药物组合物中，阿糖胞苷氨基酸酯或其盐以阿糖胞苷计和西达尿苷可以以任意比例进行组合使用，特别是质量比为1:1-10，包括但不限于：1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10。
本发明所述药物组合物中，阿糖胞苷氨基酸酯或其盐以阿糖胞苷计和西达尿苷可以以任意比例进行组合使用，特别是质量比为1:0.0625-1，包括但不限于：1:0.0625、1:0.125、1:0.25、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1。
或者5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷的质量比为1:1-10。
或者5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷的质量比为1:1-10。
或者5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷的质量比为1:1-10。
或者5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷的质量比为1:1-10。
或者5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷的质量比为1:1-10。
或者5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷的质量比为1:1-10。
或者5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷的质量比为1:1-10。
优选的，所述的药物组合物中，阿糖胞苷氨基酸酯或其盐以阿糖胞苷计，与西达尿苷二者的质量比为1:0.0625-10；进一步的所述的药物组合物中，阿糖胞苷氨基酸酯或其盐以阿糖胞苷计，与西达尿苷二者的质量比为1:0.0625-5。
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中：阿糖胞苷氨基酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷，二者的质量比为1:1、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:2、1:2.25、1:2.5、1:2.75、1:3、1:3.25、1:3.5、1:3.75、1:4、1:4.25、1:4.5、1:4.75、1:5、1:5.25、1:5.5、1:5.75、1:6、1:6.25、1:6.5、1:6.75、1:7、1:7.25、1:7.5、1:7.75、1:8、1:8.25、1:8.5、1:8.75、1:9、1:9.25、1:9.5、1:9.75、1:10。
或5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷，二者的质量比为1:1、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:2、1:2.25、1:2.5、1:2.75、1:3、1:3.25、1:3.5、1:3.75、1:4、1:4.25、1:4.5、1:4.75、1:5、1:5.25、1:5.5、1:5.75、1:6、1:6.25、1:6.5、1:6.75、1:7、1:7.25、1:7.5、1:7.75、1:8、1:8.25、1:8.5、1:8.75、1:9、1:9.25、1:9.5、1:9.75、1:10。
或5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷，二者的质量比为1:1、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:2、1:2.25、1:2.5、1:2.75、1:3、1:3.25、1:3.5、1:3.75、1:4、1:4.25、1:4.5、1:4.75、1:5、1:5.25、1:5.5、1:5.75、1:6、1:6.25、1:6.5、1:6.75、1:7、1:7.25、1:7.5、1:7.75、1:8、1:8.25、1:8.5、1:8.75、1:9、1:9.25、1:9.5、1:9.75、1:10。
或5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷，二者的质量比为1:1、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:2、1:2.25、1:2.5、1:2.75、1:3、1:3.25、1:3.5、1:3.75、1:4、1:4.25、1:4.5、1:4.75、1:5、1:5.25、1:5.5、1:5.75、1:6、1:6.25、1:6.5、1:6.75、1:7、1:7.25、1:7.5、1:7.75、1:8、1:8.25、1:8.5、1:8.75、1:9、1:9.25、1:9.5、1:9.75、1:10。
或5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷，二者的质量比为1:1、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:2、1:2.25、1:2.5、1:2.75、1:3、1:3.25、1:3.5、1:3.75、1:4、1:4.25、1:4.5、1:4.75、1:5、1:5.25、1:5.5、1:5.75、1:6、1:6.25、1:6.5、1:6.75、1:7、1:7.25、1:7.5、1:7.75、1:8、1:8.25、1:8.5、1:8.75、1:9、1:9.25、1:9.5、1:9.75、1:10。
或5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷，二者的质量比为1:1、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:2、1:2.25、1:2.5、1:2.75、1:3、1:3.25、1:3.5、1:3.75、1:4、1:4.25、1:4.5、1:4.75、1:5、1:5.25、1:5.5、1:5.75、1:6、1:6.25、1:6.5、1:6.75、1:7、1:7.25、1:7.5、1:7.75、1:8、1:8.25、1:8.5、1:8.75、1:9、1:9.25、1:9.5、1:9.75、1:10。
或5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷，二者的质量比为1:1、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:2、1:2.25、1:2.5、1:2.75、1:3、1:3.25、1:3.5、1:3.75、1:4、1:4.25、1:4.5、1:4.75、1:5、1:5.25、1:5.5、1:5.75、1:6、1:6.25、1:6.5、1:6.75、1:7、1:7.25、1:7.5、1:7.75、1:8、1:8.25、1:8.5、1:8.75、1:9、1:9.25、1:9.5、1:9.75、1:10。
或5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷，二者的质量比为1:1、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:2、1:2.25、1:2.5、1:2.75、1:3、1:3.25、1:3.5、1:3.75、1:4、1:4.25、1:4.5、1:4.75、1:5、1:5.25、1:5.5、1:5.75、1:6、1:6.25、1:6.5、1:6.75、1:7、1:7.25、1:7.5、1:7.75、1:8、1:8.25、1:8.5、1:8.75、1:9、1:9.25、1:9.5、1:9.75、1:10。
或者5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷的质量比为1:0.1-1。
或者5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷的质量比为1:0.1-1。
或者5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷的质量比为1:0.1-1。
或者5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷的质量比为1:0.1-1。
或者5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷的质量比为1:0.1-1。
或者5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷的质量比为1:0.1-1。
或者5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷的质量比为1:0.1-1。
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中：阿糖胞苷氨基酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷，二者的质量比为1:0.0625、1:0.125、1:0.2、1:0.25、1:0.3、1:0.35、1:0.4、1:0.45、1:0.5、1:0.55、1:0.6、1:0.65、1:0.7、1:0.75、1:0.8、1:0.85、1:0.9、1:0.95、1:1。
或5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷，二者的质量比为1:0.0625、1:0.125、1:0.2、1:0.25、1:0.3、1:0.35、1:0.4、1:0.45、1:0.5、1:0.55、1:0.6、1:0.65、1:0.7、1:0.75、1:0.8、1:0.85、1:0.9、1:0.95、1:1。
或5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷，二者的质量比为1:0.0625、1:0.125、1:0.2、1:0.25、1:0.3、1:0.35、1:0.4、1:0.45、1:0.5、1:0.55、1:0.6、1:0.65、1:0.7、1:0.75、1:0.8、1:0.85、1:0.9、1:0.95、1:1。
或5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷，二者的质量比为1:0.0625、1:0.125、1:0.2、1:0.25、1:0.3、1:0.35、1:0.4、1:0.45、1:0.5、1:0.55、1:0.6、1:0.65、1:0.7、1:0.75、1:0.8、1:0.85、1:0.9、1:0.95、1:1。
或5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷，二者的质量比为1:0.0625、1:0.125、1:0.2、1:0.25、1:0.3、1:0.35、1:0.4、1:0.45、1:0.5、1:0.55、1:0.6、1:0.65、1:0.7、1:0.75、1:0.8、1:0.85、1:0.9、1:0.95、1:1。
或5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷，二者的质量比为1:0.0625、1:0.125、1:0.2、1:0.25、1:0.3、1:0.35、1:0.4、1:0.45、1:0.5、1:0.55、1:0.6、1:0.65、1:0.7、1:0.75、1:0.8、1:0.85、1:0.9、1:0.95、1:1。
或5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷，二者的质量比为1:0.0625、1:0.125、1:0.2、1:0.25、1:0.3、1:0.35、1:0.4、1:0.45、1:0.5、1:0.55、1:0.6、1:0.65、1:0.7、1:0.75、1:0.8、1:0.85、1:0.9、1:0.95、1:1。
或5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯或其盐以阿糖胞苷计与西达尿苷，二者的质量比为1:0.0625、1:0.125、1:0.2、1:0.25、1:0.3、1:0.35、1:0.4、1:0.45、1:0.5、1:0.55、1:0.6、1:0.65、1:0.7、1:0.75、1:0.8、1:0.85、1:0.9、1:0.95、1:1。
常用于形成药学上可接受的盐的酸包括包括无机酸，诸如氢硫酸(hydrogenbisulfide)、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸；以及有机酸，诸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、重酒石酸(bitartaricacid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylicacid)、富马酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸；以及相关的无机酸和有机酸。
优选的，所述的阿糖胞苷氨基酸酯组合物，所述盐为：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐或扁桃酸盐。
本发明的药物组合物包括适合经口、直肠、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、阴道或非经肠(包括皮下、肌肉内、静脉内和皮内)投药的药物组合物。
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐结构如下所示：
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐结构如下所示：
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐结构如下所示：
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐结构如下所示：
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐结构如下所示：
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐结构如下所示：
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐结构如下所示：
本发明进一步提供了前述的组合物在制备治疗癌症药物中的应用。本发明进一步提供了前述药物组合物在制备治疗血液学癌症和实体瘤的药物用途。
优选的，所述癌症包括血液瘤和实体瘤。
优选的，所述血液瘤包括骨髓增生异常综合征、白血病和淋巴瘤。
优选的，所述白血病是急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、骨髓增生性肿瘤或慢性骨髓单核细胞性白血病。
优选的，所述实体瘤包括胰腺癌、卵巢癌、腹膜癌、肺癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、头颈部恶性肿瘤、泌尿系统恶性肿瘤、子宫内膜癌、子宫颈癌、甲状腺癌、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤和肉瘤。
本发明实施方案中癌症选自血液学癌症和实体瘤，在一部分实施方案中，血液学癌症选择急性髓系白血病和慢性粒细胞白血病。在一部分实施方案中，实体瘤选自胰腺癌，卵巢癌，非小细胞肺癌和乳腺癌等。
采用本发明的技术方案的有益效果是：本发明的药物组合物一方面涉及用于通过增加小肠通透性，增高阿糖胞苷的口服生物利用度。具有更为优异的抑制胞苷脱氨酶活性的效果，降低阿糖胞苷的代谢。本发明的药物组合物的特定比例效果优于非阿糖胞苷氨基酸酯前药和西达尿苷组合的效果。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步作具体描述，但不局限于此。本发明实施例采用原料为阿糖胞苷，阿糖胞苷氨基酸酯，西达尿苷，而各物质用于实验的质量均以游离浓度计算，即阿糖胞苷氨基酸酯游离盐以阿糖胞苷计。
实施例1：药代动力学实验
在本发明的口服药物组合物中，当阿糖胞苷为5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯，以药学上可接受的盐5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐，与西达尿苷以1:0.0625/1:0.125/1:0.25/1:0.5/1:1/1:4/1:10的比例口服给药，选择ICR雄性小鼠模型，证明本发明的化合物组合增强口服生物利用度的能力。
1.1试验药物：阿糖胞苷，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐，西达尿苷
1.2试验分组
分别为阿糖胞苷(i.v.)组(5mg/kg)，阿糖胞苷(p.o.)组(5mg/kg)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐(p.o.)组(5mg/kg，以阿糖胞苷计)，阿糖胞苷：西达尿苷(p.o.)＝1:1组(5mg/kg+5mg/kg)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.0625组(5mg/kg+0.3125mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.125组(5mg/kg+0.625mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组(5mg/kg+1.25mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.5组(5mg/kg+2.5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:1组(5mg/kg+5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:4组(5mg/kg+20mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:10组(5mg/kg+50mg/kg，以阿糖胞苷计)。
1.3制剂配制：
以游离碱计算，称取一定药物溶于生理盐水中，分别配置成阿糖胞苷(i.v.)组(1mg/mL)，阿糖胞苷(p.o.)组(0.25mg/mL)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐(p.o.)组(0.25mg/mL，以阿糖胞苷计)，阿糖胞苷：西达尿苷(p.o.)＝1:1组(0.25mg/mL：0.25mg/mL)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.0625组(0.25mg/mL：0.3125mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.0625组(0.25mg/mL：0.015625mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.125组(0.25mg/mL：0.03125mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.25(0.25mg/mL：0.0625mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.5(0.25mg/mL：0.125mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:1组(0.25mg/mL：0.25mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:4(0.25mg/mL：1mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:10(0.25mg/mL：2.5mg/mL，以阿糖胞苷计)。
1.4给药方案
取雄性ICR小鼠(20g±2g)，按照体重随机分为11组，每组5只，分别为阿糖胞苷(i.v.)组(5mg/kg)，阿糖胞苷(p.o.)组(5mg/kg)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐(p.o.)组(5mg/kg，以阿糖胞苷计)，阿糖胞苷：西达尿苷(p.o.)＝1:1组(5mg/kg+5mg/kg)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.0625组(5mg/kg+0.3125mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.125组(5mg/kg+0.625mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组(5mg/kg+1.25mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.5组(5mg/kg+2.5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:1组(5mg/kg+5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:4组(5mg/kg+20mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:10组(5mg/kg+50mg/kg，以阿糖胞苷计)。给药后自眼眶后静脉丛采集全血100μL于加入四氢尿苷(0.322mM)的肝素化EP管中，13000rpm离心5min，取上层血浆，于HPLC-MS/MS测定阿糖胞苷及阿糖尿苷浓度。
1.5实验结果
1.5.1阿糖胞苷药代动力学参数
表1实施例1阿糖胞苷药动学参数
表2实施例1阿糖尿苷药动学参数
1.6小鼠药代动力学实验结论
由表1可知，当给药剂量为5mg/kg时，口服5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组的Cmax为10416±1151nmol/L，Fab％(绝对生物利用度)和Frel％(相对生物利用度)为147.2％和529.0％，表明与西达尿苷联用后阿糖胞苷口服生物利用度显著提高，且其AUC与注射阿糖胞苷组相比提高了约1.5倍，体现出了良好的协同作用。体内小鼠药代动力学实验阿糖胞苷药动学参数体现了5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25的组合优于其他比例组合。
由表2可知，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组的非活性代谢物阿糖尿苷的Cmax为4847±798nmol/L，AUC为10469±1431nmol·h/L，相较于阿糖胞苷(p.o.)组降低了显著低于阿糖胞苷(i.v.)组和5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐(p.o.)组。阿糖尿苷药动学参数表明，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:1组具有良好的抑制阿糖胞苷代谢的效果。
实施例2：
在本发明的口服药物组合物中，当阿糖胞苷为5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯，以药学上可接受的盐5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐，与西达尿苷以1:0.0625/1:0.125/1:0.25/1:0.5/1:1/1:4/1:10的比例口服给药，选择ICR雄性小鼠模型，证明本发明的化合物组合增强口服生物利用度的能力。
2.1试验药物：阿糖胞苷，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐，西达尿苷
2.2试验分组
分别为阿糖胞苷(i.v.)组(5mg/kg)，阿糖胞苷(p.o.)组(5mg/kg)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐(p.o.)组(5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.0625组(5mg/kg+0.3125mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.125组(5mg/kg+0.625mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组(5mg/kg+1.25mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.5组(5mg/kg+2.5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:1组(5mg/kg+5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:4组(5mg/kg+20mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:10组(5mg/kg+50mg/kg，以阿糖胞苷计)。
2.3制剂配制：
以游离碱计算，称取一定药物溶于生理盐水中，分别配置成阿糖胞苷(i.v.)组(1mg/mL)，阿糖胞苷(p.o.)组(0.25mg/mL)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐(p.o.)组(0.25mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.0625组(0.25mg/mL：0.3125mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.0625组(0.25mg/mL：0.015625mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.125组(0.25mg/mL：0.03125mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.25(0.25mg/mL：0.0625mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.5(0.25mg/mL：0.125mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:1组(0.25mg/mL：0.25mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:4(0.25mg/mL：1mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:10(0.25mg/mL：2.5mg/mL，以阿糖胞苷计)。
2.4给药方案
取雄性ICR小鼠(20g±2g)，按照体重随机分为10组，每组5只，分别为阿糖胞苷(i.v.)组(5mg/kg)，阿糖胞苷(p.o.)组(5mg/kg)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐(p.o.)组(5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.0625组(5mg/kg+0.3125mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.125组(5mg/kg+0.625mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组(5mg/kg+1.25mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.5组(5mg/kg+2.5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:1组(5mg/kg+5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:4组(5mg/kg+20mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:10组(5mg/kg+50mg/kg，以阿糖胞苷计)。给药后自眼眶后静脉丛采集全血100μL于加入四氢尿苷(0.322mM)的肝素化EP管中，13000rpm离心5min，取上层血浆，于HPLC-MS/MS测定阿糖胞苷及阿糖尿苷浓度。
2.5实验结果
表3实施例2阿糖胞苷药动学参数
表4实施例2阿糖尿苷药动学参数
2.6药代动力学结果
由表3可知，当给药剂量为5mg/kg时，口服5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐组的Cmax为2242±324nmol/L，Fab％(绝对生物利用度)和Frel％(相对生物利用度)为31.12％和133.3％，但显著低于口服5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐组。5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组的Cmax为7420±884nmol/L，Fab％和Frel％为106.9％和457.9％，表明与西达尿苷联用后阿糖胞苷口服生物利用度升高，体现出了很好的协同作用，但低于5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组。
由表4可知，5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组的非活性代谢物阿糖尿苷的Cmax为3036±1563nmol/L，AUC为8878±1534nmol·h/L，显著低于单独口服5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐组。综上，体内小鼠药代动力学实验体现了5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25的组合优于同组其他比例组合，但低于5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组。
实施例3：
在本发明的口服药物组合物中，当阿糖胞苷为5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯，以药学上可接受的盐5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐，与西达尿苷以1:0.0625/1:0.125/1:0.25/1:0.5/1:1/1:4/1:10的比例口服给药，选择ICR雄性小鼠模型，证明本发明的化合物组合增强口服生物利用度的能力。
3.1试验药物：阿糖胞苷，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐，西达尿苷
3.2试验分组
分别为阿糖胞苷(i.v.)组(5mg/kg)，阿糖胞苷(p.o.)组(5mg/kg)，5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐(p.o.)组(5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.0625组(5mg/kg+0.3125mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.125组(5mg/kg+0.625mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组(5mg/kg+1.25mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.5组(5mg/kg+2.5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:1组(5mg/kg+5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:4组(5mg/kg+20mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:10组(5mg/kg+50mg/kg，以阿糖胞苷计)。
3.3制剂配制：
以游离碱计算，称取一定药物溶于生理盐水中，分别配置成阿糖胞苷(i.v.)组(1mg/mL)，阿糖胞苷(p.o.)组(0.25mg/mL)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐(p.o.)组(0.25mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.0625组(0.25mg/mL：0.3125mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.0625组(0.25mg/mL：0.015625mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.125组(0.25mg/mL：0.03125mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.25(0.25mg/mL：0.0625mg/mL，以阿糖胞苷计)5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.5(0.25mg/mL：0.125mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:1组(0.25mg/mL：0.25mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:4(0.25mg/mL：1mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:10(0.25mg/mL：2.5mg/mL，以阿糖胞苷计)。
3.4给药方案
取雄性ICR小鼠(20g±2g)，按照体重随机分为10组，每组5只，分别为阿糖胞苷(i.v.)组(5mg/kg)，阿糖胞苷(p.o.)组(5mg/kg)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐(p.o.)组(5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.0625组(5mg/kg+0.3125mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.125组(5mg/kg+0.625mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组(5mg/kg+1.25mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.5组(5mg/kg+2.5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:1组(5mg/kg+5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:4组(5mg/kg+20mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:10组(5mg/kg+50mg/kg，以阿糖胞苷计)。给药后自眼眶后静脉丛采集全血100μL于加入四氢尿苷(0.322mM)的肝素化EP管中，13000rpm离心5min，取上层血浆，于HPLC-MS/MS测定阿糖胞苷及阿糖尿苷浓度。
3.5实验结果
表5实施例3阿糖胞苷药动学参数
表6实施例3阿糖尿苷药动学参数
3.6小鼠药代动力学实验结论
由表5可知，当给药剂量为5mg/kg时，5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐(p.o.)组的Cmax为2457±1084nmol/L，Fab％(绝对生物利用度)和Frel％(相对生物利用度)为32.13％和138.1％，但相较于5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐(p.o.)组其阿糖胞苷口服生物利用度未提高。5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组的Cmax为8919±1469nmol/L，Fab％和Frel％为110.3％和474.2％，表明与西达尿苷联用后阿糖胞苷口服生物利用度升高，体现出了很好的协同作用，但仍低于5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组。
由表6可知，口服5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯/西达尿苷＝1:0.25组的非活性代谢物阿糖尿苷的Cmax为3217±1468nmol/L，AUC为8401±1209nmol·h/L，显著低于阿糖胞苷(i.v.)组和5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯(p.o.)组。综上，体内小鼠药代动力学实验体现了5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25的组合优于同组其他比例组合，但低于5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组。
实施例4：药代动力学实验
在本发明的口服药物组合物中，当阿糖胞苷为5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯，以药学上可接受的盐5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐，与西达尿苷以1:0.0625/1:0.125/1:0.25/1:0.5/1:1/1:4/1:10的比例口服给药，选择ICR雄性小鼠模型，证明本发明的化合物组合增强口服生物利用度的能力。
4.1试验药物：阿糖胞苷，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐，西达尿苷
4.2试验分组
分别为阿糖胞苷(i.v.)组(5mg/kg)，阿糖胞苷(p.o.)组(5mg/kg)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐(p.o.)组(5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.0625组(5mg/kg+0.3125mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.125组(5mg/kg+0.625mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组(5mg/kg+1.25mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.5组(5mg/kg+2.5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:1组(5mg/kg+5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:4组(5mg/kg+20mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:10组(5mg/kg+50mg/kg，以阿糖胞苷计)。
4.3制剂配制：
以游离碱计算，称取一定药物溶于生理盐水中，分别配置成阿糖胞苷(i.v.)组(1mg/mL)，阿糖胞苷(p.o.)组(0.25mg/mL)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐(p.o.)组(0.25mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.0625组(0.25mg/mL：0.3125mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.0625组(0.25mg/mL：0.015625mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.125组(0.25mg/mL：0.03125mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.25(0.25mg/mL：0.0625mg/mL，以阿糖胞苷计)5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.5(0.25mg/mL：0.125mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:1组(0.25mg/mL：0.25mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:4(0.25mg/mL：1mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:10(0.25mg/mL：2.5mg/mL，以阿糖胞苷计)。
4.4给药方案
取雄性ICR小鼠(20g±2g)，按照体重随机分为10组，每组5只，分别为阿糖胞苷(i.v.)组(5mg/kg)，阿糖胞苷(p.o.)组(5mg/kg)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐(p.o.)组(5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.0625组(5mg/kg+0.3125mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.125组(5mg/kg+0.625mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组(5mg/kg+1.25mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.5组(5mg/kg+2.5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:1组(5mg/kg+5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:4组(5mg/kg+20mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:10组(5mg/kg+50mg/kg，以阿糖胞苷计)。给药后自眼眶后静脉丛采集全血100μL于加入四氢尿苷(0.322mM)的肝素化EP管中，13000rpm离心5min，取上层血浆，于HPLC-MS/MS测定阿糖胞苷及阿糖尿苷浓度。
4.5实验结果
表7实施例4阿糖胞苷药动学参数
表8实施例4阿糖尿苷药动学参数
4.6小鼠药代动力学实验结论
由表7可知，当给药剂量为5mg/kg时，5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐(p.o.)组的Cmax为2091±776nmol/L，Fab％(绝对生物利用度，％)和Frel％(相对生物利用度，％)为27.62％和114.7％，但相较于5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐(p.o.)组生物利用度未提高。5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25(p.o.)组的Cmax为7535±1034nmol/L，Fab％和Frel％为104.3％和433.1％，表明与西达尿苷联用后阿糖胞苷口服生物利用度升高，体现出了很好的协同作用，但低于5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组。
由表8可知，口服5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯/西达尿苷＝1:1组的非活性代谢物阿糖尿苷的Cmax为2973±699nmol/L，AUC为7978±1137nmol·h/L，低于阿糖胞苷(i.v.)组和5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯(p.o.)组。综上，体内小鼠药代动力学实验体现了5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25的组合优于同组其他比例组合,但低于5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组。
实施例5：药代动力学实验
在本发明的口服药物组合物中，当阿糖胞苷为5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯，以药学上可接受的盐5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐，与西达尿苷以1:0.0625/1:0.125/1:0.25/1:0.5/1:1/1:4/1:10的比例口服给药，选择ICR雄性小鼠模型，证明本发明的化合物组合增强口服生物利用度的能力。
5.1试验药物：阿糖胞苷，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐，西达尿苷
5.2试验分组
分别为阿糖胞苷(i.v.)组(5mg/kg)，阿糖胞苷(p.o.)组(5mg/kg)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐(p.o.)组(5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.0625组(5mg/kg+0.3125mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.125组(5mg/kg+0.625mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组(5mg/kg+1.25mg/kg，以阿糖胞苷计)5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.5组(5mg/kg+2.5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:1组(5mg/kg+5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:4组(5mg/kg+20mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:10组(5mg/kg+50mg/kg，以阿糖胞苷计)。
5.3制剂配制：
以游离碱计算，称取一定药物溶于生理盐水中，分别配置成阿糖胞苷(i.v.)组(1mg/mL)，阿糖胞苷(p.o.)组(0.25mg/mL)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐(p.o.)组(0.25mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.0625组(0.25mg/mL：0.3125mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.0625组(0.25mg/mL：0.015625mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.125组(0.25mg/mL：0.03125mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.25(0.25mg/mL：0.0625mg/mL，以阿糖胞苷计)5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.5(0.25mg/mL：0.125mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:1组(0.25mg/mL：0.25mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:4(0.25mg/mL：1mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:10(0.25mg/mL：2.5mg/mL，以阿糖胞苷计)。
5.4给药方案
取雄性ICR小鼠(20g±2g)，按照体重随机分为10组，每组5只，分别为阿糖胞苷(i.v.)组(5mg/kg)，阿糖胞苷(p.o.)组(5mg/kg)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐(p.o.)组(5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.0625组(5mg/kg+0.3125mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.125组(5mg/kg+0.625mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组(5mg/kg+1.25mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.5组(5mg/kg+2.5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:1组(5mg/kg+5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:4组(5mg/kg+20mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:10组(5mg/kg+50mg/kg，以阿糖胞苷计)。给药后自眼眶后静脉丛采集全血100μL于加入四氢尿苷(0.322mM)的肝素化EP管中，13000rpm离心5min，取上层血浆，于HPLC-MS/MS测定阿糖胞苷及阿糖尿苷浓度。
5.5实验结果
表9实施例5阿糖胞苷药动学参数
表10实施例5阿糖尿苷药动学参数
5.6小鼠药代动力学实验结论
由表9可知，当给药剂量为5mg/kg时，5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐(p.o.)组的Cmax为2021±425nmol/L，Fab％(绝对生物利用度)和Frel％(相对生物利用度)为25.38％和103.1％，但相较于5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐(p.o.)组生物利用度未提高。口服5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组的Cmax为7853±1208nmol/L，Fab％和Frel％为98.00％和368.7％，表明与西达尿苷联用后阿糖胞苷口服生物利用度升高，体现出了很好的协同作用，但低于5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组。
由表10可知，口服5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯/西达尿苷＝1:0.25组的非活性代谢物阿糖尿苷的Cmax为2643±841nmol/L，AUC为6868±1351nmol·h/L，低于阿糖胞苷(i.v.)组和5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯(p.o.)组。综上，体内小鼠药代动力学实验体现了5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25的组合优于同组其他比例组合,但低于5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组。
实施例6：
在本发明的口服药物组合物中，当阿糖胞苷为5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯，以药学上可接受的盐5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐，与西达尿苷以1:0.0625/1:0.125/1:0.25/1:0.5/1:1/1:4/1:10的比例口服给药，选择ICR雄性小鼠模型，证明本发明的化合物组合增强口服生物利用度的能力。
6.1试验药物：阿糖胞苷，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐，西达尿苷
6.2试验分组
分别为阿糖胞苷(i.v.)组(5mg/kg)，阿糖胞苷(p.o.)组(5mg/kg)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐(p.o.)组(5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.0625组(5mg/kg+0.3125mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.125组(5mg/kg+0.625mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组(5mg/kg+1.25mg/kg，以阿糖胞苷计)5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.5组(5mg/kg+2.5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:1组(5mg/kg+5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:4组(5mg/kg+20mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:10组(5mg/kg+50mg/kg，以阿糖胞苷计)。
6.3制剂配制
以游离碱计算，称取一定药物溶于生理盐水中，分别配置成阿糖胞苷(i.v.)组(1mg/mL)，阿糖胞苷(p.o.)组(0.25mg/mL)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐(p.o.)组(0.25mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.0625组(0.25mg/mL：0.3125mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.0625组(0.25mg/mL：0.015625mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.125组(0.25mg/mL：0.03125mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.25(0.25mg/mL：0.0625mg/mL，以阿糖胞苷计)5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.5(0.25mg/mL：0.125mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:1组(0.25mg/mL：0.25mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:4(0.25mg/mL：1mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:10(0.25mg/mL：2.5mg/mL，以阿糖胞苷计)。
6.4给药方案
取雄性ICR小鼠(20g±2g)，按照体重随机分为10组，每组5只，分别为阿糖胞苷(i.v.)组(5mg/kg)，阿糖胞苷(p.o.)组(5mg/kg)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐(p.o.)组(5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.0625组(5mg/kg+0.3125mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.125组(5mg/kg+0.625mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组(5mg/kg+1.25mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.5组(5mg/kg+2.5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:1组(5mg/kg+5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:4组(5mg/kg+20mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:10组(5mg/kg+50mg/kg，以阿糖胞苷计)。给药后自眼眶后静脉丛采集全血100μL于加入四氢尿苷(0.322mM)的肝素化EP管中，13000rpm离心5min，取上层血浆，于HPLC-MS/MS测定阿糖胞苷及阿糖尿苷浓度。
6.5试验结果
表11实施例6阿糖胞苷药动学参数
表12实施例6阿糖尿苷药动学参数
6.6小鼠药代动力学实验结论
由表11可知，当给药剂量为5mg/kg时，口服5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐组的Cmax为2140±742nmol/L，Fab％(绝对生物利用度)和Frel％(相对生物利用度)为28.07％和108.3％，但相较于口服5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐组生物利用度未提高。口服5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组的Cmax为7485±1457nmol/L，Fab％和Frel％为97.04％和374.4％，表明与西达尿苷联用后阿糖胞苷口服生物利用度升高，体现出了很好的协同作用，但低于5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组。
由表12可知，口服5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯/西达尿苷＝1:0.25组的非活性代谢物阿糖尿苷的Cmax为2501±796nmol/L，AUC为7149±1091nmol·h/L，低于阿糖胞苷(i.v.)组和5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯(p.o.)组。综上，体内小鼠药代动力学实验体现了5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25的组合优于同组其他比例组合，但低于5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组。
实施例7：
在本发明的口服药物组合物中，当阿糖胞苷为5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯，以药学上可接受的盐5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐，与西达尿苷以1:0.0625/1:0.125/1:0.25/1:0.5/1:1/1:4/1:10的比例口服给药，选择ICR雄性小鼠模型，证明本发明的化合物组合增强口服生物利用度的能力。
7.1试验药物：阿糖胞苷，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐，西达尿苷
7.2试验分组
分别为阿糖胞苷(i.v.)组(5mg/kg)，阿糖胞苷(p.o.)组(5mg/kg)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐(p.o.)组(5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.0625组(5mg/kg+0.3125mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.125组(5mg/kg+0.625mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组(5mg/kg+1.25mg/kg，以阿糖胞苷计)5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.5组(5mg/kg+2.5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:1组(5mg/kg+5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:4组(5mg/kg+20mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:10组(5mg/kg+50mg/kg，以阿糖胞苷计)。
7.3制剂配制：
以游离碱计算，称取一定药物溶于生理盐水中，分别配置成阿糖胞苷(i.v.)组(1mg/mL)，阿糖胞苷(p.o.)组(0.25mg/mL)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐(p.o.)组(0.25mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.0625组(0.25mg/mL：0.3125mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.0625组(0.25mg/mL：0.015625mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.125组(0.25mg/mL：0.03125mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.25(0.25mg/mL：0.0625mg/mL，以阿糖胞苷计)5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:0.5(0.25mg/mL：0.125mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:1组(0.25mg/mL：0.25mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:4(0.25mg/mL：1mg/mL，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐：西达尿苷＝1:10(0.25mg/mL：2.5mg/mL，以阿糖胞苷计)。
7.4给药方案
取雄性ICR小鼠(20g±2g)，按照体重随机分为10组，每组5只，分别为阿糖胞苷(i.v.)组(5mg/kg)，阿糖胞苷(p.o.)组(5mg/kg)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐(p.o.)组(5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.0625组(5mg/kg+0.3125mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.125组(5mg/kg+0.625mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组(5mg/kg+1.25mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.5组(5mg/kg+2.5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:1组(5mg/kg+5mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:4组(5mg/kg+20mg/kg，以阿糖胞苷计)，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:10组(5mg/kg+50mg/kg，以阿糖胞苷计)。给药后自眼眶后静脉丛采集全血100μL于加入四氢尿苷(0.322mM)的肝素化EP管中，13000rpm离心5min，取上层血浆，于HPLC-MS/MS测定阿糖胞苷及阿糖尿苷浓度。
7.5实验结果
表13实施例7阿糖胞苷药动学参数
表14实施例7阿糖尿苷药动学参数
7.6小鼠药代动力学实验结论
由表13可知，当给药剂量为5mg/kg时，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐(p.o.)组的Cmax为2369±752nmol/L，Fab％(绝对生物利用度)和Frel％(相对生物利用度)为26.14％和102.5％，但相较于5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐(p.o.)组阿糖胞苷口服生物利用度未提高。5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组的Cmax为6869±1035nmol/L，Fab％和Frel％为88.63％和347.3％，表明与西达尿苷联用后阿糖胞苷口服生物利用度升高，体现出了很好的协同作用，但低于5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组。
由表14可知，5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯/西达尿苷＝1:0.25组的非活性代谢物阿糖尿苷的Cmax为2719±966nmol/L，AUC为6967±1404nmol·h/L，低于阿糖胞苷(i.v.)组和5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐(p.o.)组。综上，体内小鼠药代动力学实验体现了5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25的组合优于其他比例组合，但低于5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯盐酸盐/西达尿苷＝1:0.25组。
除阿糖胞苷氨基酸酯的盐酸盐外，发明人还制备了其他多种盐型，发现除阿糖胞苷氨基酸酯各种盐均有较好的溶解性以及类似的药效。
本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。
Claims (10)
1.一种阿糖胞苷氨基酸酯组合物，其特征在于，所述组合物包括阿糖胞苷氨基酸酯或其盐，和西达尿苷；所述阿糖胞苷氨基酸酯或其盐为5'-O-L-阿糖胞苷缬氨酸酯或其在药学上可接受的盐、5'-O-D-阿糖胞苷缬氨酸酯或其在药学上可接受的盐、5'-O-L-阿糖胞苷异亮氨酸酯或其在药学上可接受的盐、5'-O-L-阿糖胞苷苯丙氨酸酯或其在药学上可接受的盐、5'-O-D-阿糖胞苷苯丙氨酸酯或其在药学上可接受的盐、5'-O-L-阿糖胞苷脯氨酸酯或其在药学上可接受的盐、5'-O-L-阿糖胞苷色氨酸酯或其在药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的阿糖胞苷氨基酸酯组合物，其特征在于，所述盐为：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐或扁桃酸盐。
3.如权利要求1所述的阿糖胞苷氨基酸酯组合物，其特征在于，所述的药物组合物中，阿糖胞苷氨基酸酯或其盐以阿糖胞苷计，与西达尿苷二者的质量比为1:0.0625-10。
4.如权利要求3所述的阿糖胞苷氨基酸酯组合物，其特征在于，所述的药物组合物中，阿糖胞苷氨基酸酯或其盐以阿糖胞苷计，与西达尿苷二者的质量比为1:0.25-5。
5.如权利要求3所述的阿糖胞苷氨基酸酯组合物，其特征在于，所述的药物组合物中，阿糖胞苷氨基酸酯或其盐以阿糖胞苷计，与西达尿苷二者的质量比为1:0625；1:0.125；1:0.2；1:0.25；1:0.3；1:0.35；1:0.4；1:0.45；1:0.5；1:0.55；1:0.6；1:0.65；1:0.7；1:0.75；1:0.8；1:0.85；1:0.9；1:0.95；1:1；1:1.5；1:2；1:2.5；1:3；1:3.5；1:4；1:4.5；1:5；1:5.5；1:6；1:6.5；1:7；1:7.5；1:8；1:8.5；1:9；1:9.5或1:10。
6.如权利要求1-5任一项所述的组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述癌症包括血液瘤和实体瘤。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述血液瘤包括骨髓增生异常综合征、白血病和淋巴瘤。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述白血病是急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、骨髓增生性肿瘤或慢性骨髓单核细胞性白血病。
10.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述实体瘤包括胰腺癌、卵巢癌、腹膜癌、肺癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、头颈部恶性肿瘤、泌尿系统恶性肿瘤、子宫内膜癌、子宫颈癌、甲状腺癌、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤和肉瘤。
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