CN119818492B - 化合物在制备治疗非髓系恶性肿瘤患者的贫血药物中的应用 - Google Patents

Abstract

化合物及其药物组合物在制备用于治疗化疗的非髓系恶性肿瘤患者的贫血药物中的应用，其中，所述化合物是N‑[7‑羟基‑5‑(2‑苯乙基)[1,2,4]三唑[1,5‑a]吡啶‑8‑羰基]甘氨酸。

Description

化合物在制备治疗非髓系恶性肿瘤患者的贫血药物中的应用

技术领域

本发明属于医药用途技术领域，涉及化合物及其药物组合物在制备用于治疗化疗的非髓系恶性肿瘤患者的贫血药物中的应用，其中，所述化合物是N-[7-羟基-5-(2-苯乙基)[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-8-羰基]甘氨酸。

背景技术

CN102471337B公开了具有脯氨酰基羟化酶抑制作用和红细胞生成素产生诱导能力的三唑并吡啶化合物，具体包括具有下式结构的化合物：

经化疗的非髓系恶性肿瘤患者的贫血情况较为普遍。该类患者目前缺少口服给药较为有效的药物。其中，髓性恶性肿瘤可参考WHO相关分类，这些髓性恶性之外的属非髓系恶性肿瘤。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题，本发明首先提供了化合物在制备用于治疗经化疗的非髓系恶性肿瘤患者的贫血(也称为“非髓系恶性肿瘤患者化疗引起的贫血”)药物中的应用，其中所述化合物是N-[7-羟基-5-(2-苯乙基)[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-8-羰基]甘氨酸(化合物A)。

所述N-[7-羟基-5-(2-苯乙基)[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-8-羰基]甘氨酸是具有下式结构的化合物：

进一步提供了含有化合物的药物组合物在制备治疗经化疗的非髓系恶性肿瘤患者的贫血药物中的应用，其中所述化合物是N-[7-羟基-5-(2-苯乙基)[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-8-羰基]甘氨酸，所述药物组合物含有一种以上赋形剂。

作为本发明的一种优选技术方案，其中每日剂量是约1mg至约30mg，包括：

1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9；2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9；3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9；4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9；5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9；6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9；7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9；8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9；9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9；10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30mg。

作为本发明的一种优选技术方案，其中所述患者正在接受铂类骨髓抑制化疗。

作为本发明的一种优选技术方案，其中所述患者正在接受非铂类骨髓抑制化疗。

作为本发明的一种优选技术方案，其中所述化疗为骨髓抑制化疗，骨髓抑制化疗剂包括：

阿替利珠单抗、贝伐珠单抗、瑞利珠单抗、西妥昔单抗、地舒单抗、德瓦鲁单抗、恩沃利单抗、伊尼妥单抗、派姆单抗、派安普利单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗；

吉非替尼、卡奎替尼、吡咯替尼、阿帕替尼；

卡铂、顺铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂；

紫杉醇、多西紫杉醇、卡培他滨、吉西他滨、环磷酰胺、表柔比星、艾日布林、依托泊苷、氟尿嘧啶、氟维司群、伊立替康、多柔比星、斑蝥素、奥替拉西、培美曲塞、吡哆醇、他莫昔芬、替加氟、和长春瑞滨。

作为本发明的一种优选技术方案，其中所述非髓系恶性肿瘤包括乳腺癌、肺癌、胃肠癌、妇科癌症、胰腺癌和头颈癌。

作为本发明的一种优选技术方案，其中所述肺癌包括：小细胞肺癌、非小细胞肺癌；胃肠癌包括胃癌、结肠和直肠癌；妇科癌症包括：宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌。

作为本发明的一种优选技术方案，其中所述铂类化疗包括使用卡铂，顺铂等用于非髓系恶性肿瘤药物，其中：

顺铂主要用于睾丸肿瘤、骨肉瘤的治疗。对于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、膀胱癌、恶性淋巴瘤、食管癌、胃癌、宫颈癌都具有一定疗效。

卡铂的适应症主要包括小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸癌、头颈部鳞癌、膀胱癌、胸膜间皮瘤、子宫颈癌、非小细胞肺癌。

作为本发明的一种实施技术方案，所述化合物的制备由CN201780072928.2，记载的技术方案引入本发明；

所述药物组合物所使用的晶型和制剂由US20200017492A1记载的技术方案引入本发明。

本发明相对于现有技术的有益效果包括但不限于：

(1)本发明化合物在制备治疗非髓系恶性肿瘤患者化疗引起的贫血药物中的应用，表现在用药量小，不良反应更低等，优于罗沙司他。而对于髓系动物，实验结果未见明显改善。

附图说明

图1，实施例3恩那度司他(化合物A)片临床试验流程。

图2，实施例3恩那度司他(化合物A)片临床剂量调整方案。

图3，中心实验室Hb检测结果。

图4，当地实验室Hct检测结果。

图5，实施例4大鼠外周血血小板数目示意图。

图6，实施例4大鼠外周血红细胞数目示意图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。实验1：化合物A对卡铂诱导的大鼠贫血模型的治疗作用研究

试验方法：采用雄性SD大鼠(200-230g)，动物检疫及适应期结束后，根据红细胞压积进行随机分组，组别为：正常对照组、模型对照组、罗沙司他组(40mg/kg)、化合物A低、中、高剂量组(1、3、10mg/kg)，每组十只大鼠。

在实验第一天(D1)，正常对照组腹腔给予溶媒，各组静脉注射给予卡铂(45mg/kg)造模，造模前2h灌胃给予罗沙司他(40mg/kg)或化合物A(1、3、10mg/kg)或溶媒，之后罗沙司他治疗组于Day3、5、8、10、12继续灌胃给药，化合物A组)每日一次连续给药14天。

检测指标包括：首次给药后第14天(D14)采集全血，采用EDTA-K₂抗凝，并于采血后1h内使用全自动血液细胞分析仪测定红细胞计数(RBC)、红细胞压积(HCT)、血红蛋白浓度(Hb))等血液学指标，结果如表1。

表1

结果：Day 14结果显示，化合物A(1、3、10mg/kg)治疗组动物RBC、Hct、Hb指标有较好改善，且优于罗沙司他。

实验2：化合物A对顺铂诱导的大鼠贫血模型的治疗作用研究

试验方法：采用雄性Wistar大鼠(200-230g)，动物检疫及适应期结束后，根据红细胞压积进行随机分组，组别为：正常对照组、模型对照组、化合物A低、中、高剂量组(1、3、10mg/kg)，每组十只大鼠。

在实验第一天(D1)，正常对照组腹腔给予溶媒，各组静脉注射给予顺铂(5mg/kg)造模，造模前2h灌胃给予化合物A(1、3、10mg/kg)或溶媒，化合物A组每日一次连续给药14天。

检测指标包括：首次给药后第14天(D 14)采集全血，采用EDTA-K₂抗凝，并于采血后1h内使用全自动血液细胞分析仪测定红细胞计数(RBC)、红细胞压积(HCT)、血红蛋白浓度(Hb))等血液学指标。

结果：Day 14结果显示，化合物A(1、3、10mg/kg)治疗组动物RBC、Hct、Hb指标有较好改善。

实施例3：

试验目的：

评估恩那度司他(化合物A)片在非髓系恶性肿瘤患者中治疗化疗引起贫血的安全性、疗效，红细胞相关检查值、铁代谢相关检查值的影响、药代动力学特征

试验药物：

恩那度司他，1mg、2mg、4mg、5mg，片剂

试验流程：

包括筛选期(4周)、开放治疗期(至多16周)、随访期(2周)，共持续约22周。

给药方案：

按照起始剂量分组，分为4mg起始剂量组和5mg起始剂量组，每4周按照受试者Hb进行个体化剂量调整，使Hb水平达到≥100且＜120g/L。试验流程图和剂量调整规则分别参见图1和2所示：

·起始剂量4mg组：在1mg、2mg、4mg、6mg、8mg和10mg中逐级调整，不能跨级；

·起始剂量5mg组：在2mg、3mg、5mg、7mg、9mg和11mg中逐级调整，不能跨级；

·每日1次，餐前或睡前口服，最多连续16周，如果受试者整个化疗疗程结束，则需要终止研究治疗。

·餐前服药定义为距离下一餐前至少1小时且距离前一餐后至少2小时。建议在每日同一餐前服药。

入选标准：

符合下列所有标准的受试者可入选本试验

1.年龄大于18岁的中国男性和女性受试者，签署ICF时，受试者必须至少年满18岁(包括18岁当日)

2.筛选期体重≥40kg；

3.经组织学或细胞学确诊为非髓系恶性肿瘤(非治愈性)，且计划首次给药日(第1天)后同时接受至少8周的抗肿瘤治疗(骨髓抑制性化疗)；

4.骨髓抑制性化疗相关贫血，定义为筛选期中心实验室Hb≤100g/L，且经研究者判断有记录显示受试者在化疗开始后的Hb水平降低≥10g/L；

5.筛选期实验室铁蛋白≥50ng/mL且TSAT≥10％；

6.筛选期东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为≤1分；

7.筛选期经研究者判定预期寿命≥6个月；

8.所有男性受试者和有生育能力的女性受试者同意在签署ICF当日起直至试验用药品末次服药后90天内，采取医学上可接受的避孕措施进行避孕；

9.自愿参加试验，并签署知情同意书。能够理解本试验的程序和方法并愿意严格遵守临床试验方案完成试验。

研究发现：给药5周后，部分患者已发现Hb有5g/L以上的升高。其中，中心实验室Hb和当地实验室Hct检测结果分别如图3和图4所示，Hb和Hct均表现一定的改善。

实施例4：化合物A对化疗诱导贫血的治疗作用

本实验采用人肝癌细胞株HUH-7，细胞扩增培养后，将处于对数生长期的肿瘤细胞用于小鼠体内肿瘤的接种。收集细胞后采用PBS洗涤两次，调整至适宜密度的细胞悬液备用，在BALB/c nude小鼠左侧胁肋部皮下，以100μL/只注射细胞悬液，注射细胞数量为2×10⁶cells/鼠。待肿瘤生长至平均体积达到大约100-120mm³时，根据肿瘤体积和动物体重进行随机分组给药(分组当天记为Day0)，分组次日(Day 1)开始给药。分组及给药见表2。

表2分组及给药表

溶媒对照组小鼠腹腔注射及灌胃给予溶媒，卡铂单用组小鼠腹腔注射给予卡铂(100mg/kg)，每两周一次，同时每日一次灌胃给予溶媒；联用组动物腹腔注射给予卡铂(100mg/kg)，同时每日一次灌胃给予化合物A(60mg/kg)或罗沙司他(60mg/kg)。整个实验周期持续20天，共给予卡铂两次，化合物A或罗沙司他20次。

给药后分别于Day8、Day15、Day20眼眶采全血50μL，置于EDTA-K2抗凝管中，利用全血细胞分析仪检测红细胞计数(red blood cell,RBC)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)和红细胞压积(hematocrit,Hct)，实验终点动物安乐死。结果如表3。

表3给药期间小鼠细胞参数值

结果显示，荷瘤小鼠给予卡铂后，红细胞参数随时间推移明显下降，表明化疗药物引起皮下移植肝癌小鼠贫血，在施用化合物A或罗沙司他后，RBC、Hb、Hct的值有明显改善，且在相同剂量下，化合物A改善程度较罗沙司他更好。

实施例5：化合物A对骨髓增生异常综合征大鼠模型

1.方法

采用4～5周龄SD大鼠，随机分为正常对照组及造模动物，造模诱导前所有实验动物采血并进行血液学初始值检测。

造模：Day 0对动物进行尾静脉注射(i.v)35mg/kg的二甲基苯蒽(DMBA)造模剂进行首次诱导；Day11第二次进行诱导，尾静脉注射(i.v)35mg/kg的二甲基苯蒽(DMBA)。Day14对造模诱导动物进行采血并检测血液学指标，根据本次检测指标作为给药前指标基线，并将入组动物进行给药前分组，将造模诱导动物分为模型对照组、罗沙司他组(10mg/kg)、化合物A组(10mg/kg)，并开始给药。

给药及指标检测：Day 15开始，正常对照组、模型对照组、罗沙司他组(10mg/kg)、化合物A组(10mg/kg)给予溶媒或对应药物。分别在Day21、Day28即给药后的第一、第二周进行血液学检测并分析比较各血液学指标差异。

2.实验结果

两次注射DMBA诱导后，大鼠外周血红细胞、血小板数据显著减少，基于文献报道，显示模拟大鼠骨髓增生异常综合征成功。从首次造模鼠第14天开始持续给药两周，给药组罗沙司他(10mpk)、化合物A(10mpk)与模型组相比，各项血液学指标并未发生显著改变，因此判断两个药物在该模型中并未体现改善疾病症状作用。具体如图5和6所示。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.化合物在制备用于治疗经化疗的非髓系恶性肿瘤患者的贫血药物中的应用，其中所述化合物是N-[7-羟基-5-(2-苯乙基)[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-8-羰基]甘氨酸。

2.含有化合物的药物组合物在制备治疗经化疗的非髓系恶性肿瘤患者的贫血药物中的应用，其中所述化合物是N-[7-羟基-5-(2-苯乙基)[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-8-羰基]甘氨酸，所述药物组合物含有一种以上赋形剂。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其中每日剂量是1mg至30mg。

4.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述患者正在接受铂类骨髓抑制化疗。

5.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述患者正在接受非铂类骨髓抑制化疗。

6.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述化疗为骨髓抑制化疗，骨髓抑制化疗剂选自：

阿替利珠单抗、贝伐珠单抗、瑞利珠单抗、西妥昔单抗、地舒单抗、德瓦鲁单抗、恩沃利单抗、伊尼妥单抗、派姆单抗、派安普利单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗；

吉非替尼、卡奎替尼、吡咯替尼、阿帕替尼；

卡铂、顺铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂；

紫杉醇、多西紫杉醇、卡培他滨、吉西他滨、环磷酰胺、表柔比星、艾日布林、依托泊苷、氟尿嘧啶、氟维司群、伊立替康、多柔比星、斑蝥素、奥替拉西、培美曲塞、吡哆醇、他莫昔芬、替加氟、和长春瑞滨。

7.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述非髓系恶性肿瘤选自乳腺癌、肺癌、胃肠癌、妇科癌症、胰腺癌和头颈癌。