CN119158027A - 组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明提供了丙泊酚和化疗药物联合能够对肿瘤产生更有效抑制作用，并且实验证明，两种药物联用能够产生显著的增效协同作用。特别是两药联用对肝癌具有良好的治疗作用，解决了肝癌化疗敏感性不高，现无临床可用的化疗增敏剂的临床问题。

Description

组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

近年来，随着医学研究的不断深入，肿瘤治疗领域取得了显著的进展。靶向治疗、免疫治疗、药物联合治疗等策略的实施，为患者带来了更多生存的希望。随着全球肿瘤发病率的上升，寻找新的治疗方法和药物已成为医学研究的热点。

抗肿瘤药物主要分为化学药物、靶向药物、免疫疗法药物等几大类。各类药物在作用机制、疗效和副作用等方面各有特点。此外，在肿瘤治疗中，药物联合治疗也已经成为常见的策略。通过合理的药物组合，可以针对肿瘤细胞的多个靶点或信号传导通路进行干预，从而达到更好的治疗效果。

作为成熟的临床麻醉药物，丙泊酚已被广泛用于肝癌等肿瘤的外科手术等过程，是已在肿瘤患者中安全应用的药物。丙泊酚又名：PROPOFOL、2,6-二异丙苯酚、普罗弗尔或普鲁泊福，其兼具抗癌和化疗增敏的潜能，考虑目前仍缺乏临床可用的化疗增敏剂，新药物研发周期长、临床试验失败风险高，若将丙泊酚作为化疗增敏剂，联合现有化疗药物，则有希望达到更佳的抗肝癌效果。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明提供的组合物，由丙泊酚和化疗药物组成，所述化疗药物选自表柔比星、铂类化疗药物或五氟尿嘧啶中至少一种。

所述铂类化疗药物包括顺铂及其他铂类衍生化疗药物；及其同名盐类或衍生物。例如顺铂、卡铂或奥沙利铂。本发明发现了丙泊酚和化疗药物(表柔比星/epirubicin、顺铂/cisplatin以及五氟尿嘧啶/5-Fu)的药物联合使用方案对肝癌的抑制作用(图1)，并且证明，两种药物联用能够产生显著的增效协同作用。本发明中，所述组合物中，两个药物可以混合存在也可以彼此独立存在，本发明对此不做限定。

本发明中，所述丙泊酚和化疗药物的质量比为1:(0.0001～200)，作为优选，所述丙泊酚和化疗药物的质量比为1:(0.0001～100)。优选的，所述丙泊酚和化疗药物的质量比为1:(0.0001-100)。例如，所述丙泊酚与化疗药物的质量比为1:0.001、1：0.002、1：0.003、1：0.004、1：0.005、1：0.01、1：0.02、1：0.03、1：0.04、1：0.05、1：0.1、1：0.2、1：0.3、1：0.4、1：0.5、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：10、1：11、1：12、1：13、1：14、1：15、1：20、1：50或1：100.

本发明实施例中，以表柔比星为例，验证丙泊酚与化疗药物的联用效果。一些实施例中，所述化疗药物为表柔比星，所述丙泊酚与表柔比星的质量比为1:(0.0001～100)，具体实施例中，所述丙泊酚与表柔比星的质量比为1:0.005。实验表明，丙泊酚与表柔比星联用存在显著的增效协同作用。

本发明还提供了如前任一项所述的组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。

一些实施例中，所述肿瘤为肝癌、胆囊癌、胰腺癌、小肠肿瘤、大肠癌/结直肠癌、食管癌、胃癌、消化系统肿瘤、膀胱癌、血液系统肿瘤、骨肿瘤、软骨肿瘤、肺癌、气管肿瘤、声门癌、脑癌、中枢神经系统肿瘤、外周神经系统肿瘤、头颈部肿瘤、肾癌、喉癌、鼻咽癌、肺癌、肌肉组织癌症、口腔或鼻黏膜癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、外生殖器肿瘤、泌尿生殖道肿瘤、肾上腺肿瘤、皮肤癌、脾脏肿瘤、睾丸癌和/或甲状腺癌。具体实施例中，所述肿瘤为肝癌。

一些实施例中，所述抗肿瘤包括抑制肿瘤细胞活性、促进肿瘤细胞凋亡和/或降低肿瘤体积。

一些具体实施例中，所述抗肿瘤中，肿瘤细胞为肝癌细胞，更具体的，肝癌细胞为MHCC97H和/或HepG2。

进一步的，本发明还提供了抗肿瘤的药物，其包括如前所述的组合物和药学上可接受的辅料。

所述药学上可接受的辅料包括矫味剂、填充剂、润滑剂、防腐剂、助悬剂、食用色素、稀释剂、乳化剂、崩解剂或增塑剂中的一种或两者以上的混合物。

本发明所述药物的剂型为经胃肠道给药剂型和/或非经胃肠道给药剂型。

所述经胃肠道给药剂型为散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂。

所述非经胃肠道给药剂型为注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、粘膜给药剂型或腔道给药剂型。

本发明对所述的药物中所述组合物的含量不做限定，每次给药的用量也不做限定，优选的，给药剂量不低于有效剂量。所述药物中，组合物的剂量也不低于有效量。

本发明所述的药物中，还包括其他具有抗肿瘤活性的治疗剂，所述治疗剂选自丝裂霉素(Mitomycin)、吉西他滨(Gemcitabine)、卡培他滨(Capecitabine)、伊立替康(Irinotecan)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、氨甲喋呤(Methotrexate)、阿霉素(adriamycin)、长春新碱(Vincristine)、索拉菲尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、贝伐单抗(Bevacizumab)、厄洛替尼(Erlotinib)、甲磺酸仑伐替尼胶囊(Lenvatinib Mesylate)、瑞戈非尼(Regorafenib)、乐伐替尼(Lenvima)、恩替卡韦(Entecavir)、延长性聚乙二醇(PeginterferonAlfa-2a)、干扰素(Interferon)、拉米夫定(Lamivudine)、阿可拉定(淫羊藿素)、华蟾素胶囊、康莱特注射液、慈丹胶囊、斑蝥酸钠维生素B6注射液、金龙胶囊、鳖甲煎丸、槐耳颗粒、榄香烯注射液、康艾注射液、艾迪注射液、肝复乐胶囊、鸦胆子油软胶囊、复方斑蝥胶囊、转移因子(TransferFactor)、各类免疫检查点药物(PD-1抗体、PD-L1抗体、TIGIT抗体、CTLA4抗体等)、丙种球蛋白(Gamma Globulin)；各类中药合剂，不限于《景岳全书》柴胡舒肝散加减、《医林改错》膈下逐瘀汤加减、《太平惠民合剂局方》逍遥散加减、《伤寒论》茵陈蒿汤合五苓散加减、《柳州医话》一贯煎加减。

本发明中，还提供了抗肿瘤的方法，其包括给与如前所述的药物，或如前所述的组合物。

本发明所述的抗肿瘤方法中，两个或两个以上活性成分同时给药或先后给药，本发明对此不做限定。所述前后给药的给药间隔为30天内的任意时间区间，优选为3天内的任意时间区间、优选不长于24小时，优选不长于12小时、优选不长于6小时、优选不长于5小时、更优选不长于4小时、甚至更优选不长于3小时、更优选不长于2小时并且最优选不长于1小时和/或在施用其他治疗剂之后不长于6小时、优选不长于5小时、更优选不长于4小时、甚至更优选不长于3小时、更优选不长于2小时并且最优选不长于1小时施用。

本发明所述的抗肿瘤方法中，所述药物的给药方式包括但不限于舌下含服、口服、皮下注射、皮内注射、肌肉注射、静脉注射、静脉滴注、腹腔给药、经肛门给药、经气道给药、经皮肤或其他黏膜给药等。

本发明中所述的抗肿瘤方法中，两个或两个以上药物的给药频率可以相同也可以不同，本发明对此不做限定。例如，所述药物中两个或两个以上药物的给药频率独立的选自1月/次、15天/次、7天/次、隔天一次、1次/日，2次/日，3次/日或4次/日。

本发明提供了丙泊酚和化疗药物联合能够对肿瘤产生更有效抑制作用，并且实验证明，两种药物联用能够产生显著的增效协同作用。特别是两药联用对肝癌具有良好的治疗作用，解决了肝癌化疗敏感性不高，现无临床可用的化疗增敏剂的临床问题。

附图说明

图1为示意图：丙泊酚(propofol)联合化疗药物(表柔比星/epirubicin、顺铂/cisplatin以及五氟尿嘧啶/5-Fu)治疗肝癌；

图2-A.剂量反应矩阵：丙泊酚与化疗药物表阿霉素的药物联合分析(combinationsynergy analysis)，丙泊酚浓度为：0μg/ml，2.5μg/ml，5μg/ml，10μg/ml，20μg/ml，40μg/ml；表阿霉素浓度为0μg/ml，0.1μg/ml，0.2μg/ml，0.4μg/ml，0.8μg/ml，1.6μg/ml；

图2-B.ZIP药物联合分析模型：丙泊酚/表阿霉素在两株肝癌细胞中的药物联合指数为MHCC97H(ZIP synergy score 9.258±2.66)和HepG2(ZIP synergy score 14.131±2.93)；

图2-C.Bliss药物联合分析模型：丙泊酚/表阿霉素药物联合指数为MHCC97H(Bliss synergy score 8.931±2.66)和HepG2(Bliss synergy score14.062±2.93)；

图3为DrugComb丙泊酚/表阿霉素药物联合用药LOEWE联合指数分析：A.、B.和C.为HepG2的数据；D.、E.和F.为MHCC97H的数据；

丙泊酚/表阿霉素在两株肝癌细胞中的药物联合指数为MHCC97H(LOEWE score8.37、7.22、5.72)和HepG2(LOEWE score 11.42、12.58和10.51)；

图4为DrugComb丙泊酚/表阿霉素药物联合用药HSA联合指数分析：A.、B.和C.为HepG2的数据；D.、E.和F.为MHCC97H的数据；

丙泊酚/表阿霉素在两株肝癌细胞中的药物联合指数为MHCC97H(HSA score10.84、9.75和7.02)和HepG2(HSAscore 16.41、17.00和11.43)；

图5为药物半抑制浓度试验验证丙泊酚/表阿霉素药物联合效应：

A.MHCC97H的IC50分别为：表阿霉素IC50(0.7672μg/ml，0.5317～1.154μg/ml)，丙泊酚+表阿霉素IC50(0.2387μg/ml，0.1852至0.3085μg/ml)；

B.HepG2中IC50分别为：表阿霉素IC50(1.041μg/ml，0.9496～1.150μg/ml)，丙泊酚+表阿霉素IC50(0.3967μg/ml，0.3562～0.4430μg/ml)；

图6为流式细胞术检测丙泊酚+表阿霉素联合用药对肝癌细胞凋亡的影响：A.流式细胞术检测丙泊酚+表阿霉素联合用药对肝癌细胞(MHCC97H和HepG2)凋亡的影响；B.对A图凋亡细胞结果的进一步统计分析；其中，表阿霉素(0.1μg/ml)或者丙泊酚+表阿霉素联合用药(20μg/ml+0.1μg/ml)，vehicle为对照组；T检验，*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001；****p<0.0001；NS,not significance.

图7为动物体内实验验证丙泊酚增强化疗药物表阿霉素对肿瘤的抑制作用：A.在MHCC97H及HepG2l来源的皮下成瘤模型中，分别给予对照/vehicle、丙泊酚、表阿霉素及丙泊酚+表阿霉素四种不同处理，取出瘤体后比较体积与重量；B.对MHCC97H肿瘤进行体积(左图)与重量(右图)纪录后的统计学分析；C.对HepG2肿瘤进行体积(左图)与重量(右图)纪录后的统计学分析；其中，丙泊酚(20μg/ml)、表阿霉素(0.1μg/ml)或者丙泊酚+表阿霉素联合用药(20μg/ml+0.1μg/ml)；One-wayANOVA，*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001；****p<0.0001；NS,not significance。

具体实施方式

本发明提供了组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

除非本发明另外定义，与本发明相关的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员所理解的含义。

此外，除非本文另有说明，本文单数形式的术语应包括复数形式，复数形式的术语应包括单数形式。更具体地，如在本说明书和所附权利要求中所使用的，除非另外明确指出，否则单数形式“一种”和“这种”包括复数指示物。

本文术语“包括”、“包含”和“具有”之间可互换使用，旨在表示方案的包含性，意味着所述方案可存在除所列出的元素之外的其他元素。同时应当理解，在本文中使用“包括”、“包含”和“具有”描述，也提供“由……组成”方案。

术语“和/或”在本文使用时，包括“和”、“或”和“由所属术语链接的要素的全部或任何其他组合”的含义。本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示:单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A,B可以是单数或者复数。

本申请中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。

本申请中，涉及的数值范围与参数已尽可能精确地呈现在具体实施例中。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。因此，除非另有明确的说明，应当理解本公开所用的所有数值范围或具体数据在一定范围内皆可存在一定合理的偏差，例如：±10％、±5％、±1％或±0.5％之内。

本发明实施例中，通过丙泊酚联合表柔比星为例，发现丙泊酚联合化疗药物能有效抑制肝癌。事实上，丙泊酚联合各类化疗药物皆能取得治疗肝癌的效果，不限于丙泊酚联合表柔比星、丙泊酚联合顺铂、丙泊酚联合5-Fu等联合用药方案，用药方式不限于同时给药、异时给药、序贯给药、各类合剂的给药等。

本申请中，所述抑制肝癌的实施对象为人或哺乳动物，所述哺乳动物包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物。

本发明采用的试材皆为普通市售品，皆可于市场购得。

其中，丙泊酚又名2,6-二异丙苯酚、2,6-二异丙基苯酚、普罗弗尔、双异丙酚、普鲁泊福；英文名为2,6-DIISOPROPYLPHENOL、2,6-BIS(1-METHYLETHYL)PHENOL、Diprivan10、Disoprofol、PD18215、Phenol,2,6-diisopropyl-、Phenol,2,6-bis(1-methylethyl)-、Phenol,2,6-diisopropyl-。

所述表柔比星/epirubicin又称表阿霉素、英文名为Epidoxorubicin。

所述顺铂/cisplatin还包括其他铂类衍生化疗药物；及其同名盐类或衍生物。

所述五氟尿嘧啶/5-Fu又称5-氟尿嘧啶核苷，英文名5-Fluorouracil，所述无氟尿嘧啶还包括其同名盐类或衍生物。

应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。

本发明实施例中记载了一些案例。其中实施例展示了本发明的某些实现方式。然而，这并不意味着只有在这些案例中才能实现本发明的效果。实际上，各组分在实施例所示的两个端点值之间的任何浓度，都可以实现良好的抗肿瘤的效果，除此之外，研发过程中还进行了许多尝试，例如采用不同的化疗药物或丙泊酚的类似物，采用不同的配比等进行肿瘤细胞抑制实验，但这些尝试的效果皆不及实施例中记载的效果，在此不再赘述。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例

通过丙泊酚联合表柔比星为例,证明丙泊酚联合化疗药物有效抑制肝癌，预实验中对如下实施例中展示的药物浓度进行了初步安全性实验(IC50)，并通过联合药物实验、再次对肝癌细胞IC50浓度检测确定联合用于治疗体内外肝癌模型的联合方案，在明确用于治疗的单一联合方案中，选用的表阿霉素药物联合用药浓度(0.1μg/ml)低于其对肝癌细胞的IC50，选用的丙泊酚联合用药浓度(20μg/ml)为临床患者接受麻醉过程中的常规安全体内药物浓度，并且本案例中描述的方案中，化疗药物浓度(表阿霉素)远低于现有文献记载(参见J Nat Prod.2016Sep 23；79(9):2397-402.doi:10.1021/acs.jnatprod.6b00639.)的对非肿瘤细胞HEK293T细胞的中位致死浓度(表柔比星IC50，0.273μg/ml或0.47uM)。

1、使用丙泊酚和表阿霉素(epirubicin)对肝癌细胞株(MHCC97H和HepG2)进行联合用药试验，每毫升培养体系含(丙泊酚浓度为：0μg/ml，2.5μg/ml，5μg/ml，10μg/ml，20μg/ml，40μg/ml；表阿霉素浓度为0μg/ml，0.1μg/ml，0.2μg/ml，0.4μg/ml，0.8μg/ml，1.6μg/ml)。我们使用两个平台来分析药物组合的协同效应，分别是DrugComb和Synergyfinder。

剂量矩阵分析的基线数据显示丙泊酚和表阿比素联合使用对肝癌细胞系均有显著抑制作用(图2-A)。而后利用基线数据，在DrugComb和Synergyfinder上进行了四种不同的药物协同分析。

在Synergyfinder上进行了ZIP协同作用分析显示，两种药物在MHCC97H(ZIPsynergy score 9.258±2.66)和HepG2(ZIP synergy score 14.131±2.93)中的联合用药效果显著，评分均具有统计学意义(图2-B)。

在Synergyfinder上进行了Bliss协同分析显示，MHCC97H(Bliss synergy score8.931±2.66)和HepG2(Bliss synergy score 14.062±2.93)的协同效应也很显著，评分均具有统计学意义(图2-C)。

在DrugComb上进行了LOEWE药物协同分析显示，MHCC97H(LOEWE score 8.37、7.22、5.72)和HepG2(LOEWE score 11.42、12.58和10.51)的LOEWE评分均具有统计学意义(图3)。

在DrugComb上进行了HSA药物协同分析显示，MHCC97H(HSA score10.84、9.75和7.02)和HepG2(HSA score 16.41、17.00和11.43)的HSA评分均具有统计学意义(图4)。

因此，所有协同分析模型都支持丙泊酚和表阿霉素联合应用治疗肝癌有更好的疗效。如图2所示，丙泊酚/表阿霉素药物联合指数为ZIP药物联合分析模型：MHCC97H(ZIPsynergy score 9.258±2.66)和HepG2(ZIP synergy score14.131±2.93)；Bliss药物联合分析模型：MHCC97H(Bliss synergy score 8.931±2.66)和HepG2(Bliss synergyscore 14.062±2.93)；图3的LOEWE药物联合分析模型：丙泊酚/表阿霉素药物联合指数为：MHCC97H(LOEWE score 8.37、7.22、5.72)和HepG2(LOEWE score 11.42、12.58和10.51)；图4的HSA药物联合分析模型：丙泊酚/表阿霉素药物联合指数为：MHCC97H(HSA score10.84、9.75和7.02)和HepG2(HSA score 16.41、17.00和11.43)。

2、通过药物半抑制浓度试验(50％inhibitory concentration,IC50)进一步的验证两药联合效应。

结果表明，丙泊酚(20μg/ml)可显著降低两种肝癌细胞表阿霉素的IC50，即增强肝癌细胞对化疗药物表阿霉素的敏感性(图5)。MHCC97H中IC50分别为：表阿霉素IC50(0.7672μg/ml，0.5317～1.154μg/ml)，联合丙泊酚的表阿霉素IC50(0.2387μg/ml，0.1852至0.3085μg/ml)。HepG2中IC50分别为：表阿霉素IC50(1.041μg/ml，0.9496～1.150μg/ml)，联合丙泊酚的表阿霉素IC50(0.3967μg/ml，0.3562～0.4430μg/ml)。

并且，如图6所示，与对照组(vehicle)和单药表阿霉素相比，丙泊酚+表阿霉素联合用药可显著促进肝癌细胞凋亡，进一步提示丙泊酚可提高表阿霉素对肝癌细胞的化疗敏感性。其中，表阿霉素(0.1μg/ml)或者丙泊酚+表阿霉素联合用药(20μg/ml+0.1μg/ml)。

3、通过构建裸鼠异种移植皮下瘤模型进行动物体内实验，进一步验证丙泊酚和表阿霉素在体内的药物联合协同作用。结果显示，与对照组(vehicle)比较，丙泊酚(20μg/ml)、表阿霉素(0.1μg/ml)或者丙泊酚+表阿霉素联合用药(20μg/ml+0.1μg/ml)均可抑制裸鼠体内肿瘤的生长，瘤体显著缩小；与单纯化疗药物(表阿霉素)组对比，丙泊酚+表阿霉素联合用药对肿瘤的抑制作用明显增强强，瘤体进一步缩小(图7中A)。记录肿瘤体积与重量后的进行统计学分析显示，与对照组、单独应用表阿霉素比较，丙泊酚+表阿霉素联合用药显著降低MHCC97H来源肿瘤的体积和重量(图7中B)。与对照组或单独应用表阿霉素相比，丙泊酚+表阿霉素联合用药显著降低HepG2来源肿瘤的体积和重量(图7中C)。综上所述，丙泊酚可显著增强化疗药物(表阿霉素)对肿瘤的抑制作用。

以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.组合物，由丙泊酚和化疗药物组成，

所述化疗药物选自表柔比星、顺铂或五氟尿嘧啶中至少一种。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述丙泊酚和化疗药物的质量比为1:(0.0001～200)。

3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述丙泊酚和化疗药物的质量比为1:(0.0001～100)。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述化疗药物为表柔比星，所述丙泊酚与表柔比星的质量比为1:0.005。

5.权利要求1～4任一项所述的组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肝癌、胆囊癌、胰腺癌、小肠肿瘤、大肠癌/结直肠癌、食管癌、胃癌、消化系统肿瘤、膀胱癌、血液系统肿瘤、骨肿瘤、软骨肿瘤、肺癌、气管肿瘤、声门癌、脑癌、中枢神经系统肿瘤、外周神经系统肿瘤、头颈部肿瘤、肾癌、喉癌、鼻咽癌、肺癌、肌肉组织癌症、口腔或鼻黏膜癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、外生殖器肿瘤、泌尿生殖道肿瘤、肾上腺肿瘤、皮肤癌、脾脏肿瘤、睾丸癌和/或甲状腺癌。

7.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤包括抑制肿瘤细胞活性、促进肿瘤细胞凋亡和/或降低肿瘤体积。

8.抗肿瘤的药物，其包括权利要求1～4任一项所述的组合物和药学上可接受的辅料。

9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，还包括其他具有/潜在具有抗肿瘤活性的治疗剂，所述治疗剂选自自丝裂霉素、吉西他滨、卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、环磷酰胺、氨甲喋呤、阿霉素、长春新碱、索拉菲尼、舒尼替尼、贝伐单抗、厄洛替尼、甲磺酸仑伐替尼胶囊、瑞戈非尼、乐伐替尼、恩替卡韦、延长性聚乙二醇、干扰素、拉米夫定、阿可拉定、华蟾素胶囊、康莱特注射液、慈丹胶囊、斑蝥酸钠维生素B6注射液、金龙胶囊、鳖甲煎丸、槐耳颗粒、榄香烯注射液、康艾注射液、艾迪注射液、肝复乐胶囊、鸦胆子油软胶囊、复方斑蝥胶囊、转移因子、免疫检查点药物、丙种球蛋白、柴胡舒肝散、膈下逐瘀汤、逍遥散、茵陈蒿汤合五苓散或一贯煎。

10.根据权利要求8或9所述的药物，其特征在于，其剂型为经胃肠道给药剂型和/或非经胃肠道给药剂型；

所述经胃肠道给药剂型为散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂；

所述非经胃肠道给药剂型为注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、粘膜给药剂型或腔道给药剂型。