CN119431211A - 一种中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种中间体及其制备方法和应用。本发明尤其公开了制备式IA化合物的方法，其中R1和R2独立地选自C1‑6烷基。采用本发明方法合成乙琥胺，可避免使用剧毒的氰化物做原料，反应条件温和，收率较高，产品质量好，杂质少，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及合成乙琥胺和其类似物的方法，本发明还涉及一种合成乙琥胺和其类似物的中间体，以及该中间体的制备方法。本发明还涉及该中间体在合成乙琥胺和其类似物中的应用。
背景技术
乙琥胺作为一种抗惊厥药物，主要用于治疗癫痫小发作，即治疗失神性发作和阵挛性发作，而对强直阵挛性和部分性发作无效，可与其他抗癫痫药一起用于混合型的癫痫发作。乙琥胺的优点是安全、有效、无镇静作用，消除半衰期较长，每天单次用药即可控制发作。乙琥胺结构中含有一个手性碳原子，但上市药物为外消旋混合物，不是光学纯的对映体。
目前，文献报道的乙琥胺的合成方法主要有以下三条路线：
1、以2-甲基-2-乙基丁二酸为关键中间体的合成路线
该路线最早报道于1927年的两篇论文中，按照文献的简要描述，其以2-甲基-2-乙基丁二酸的铵盐为原料，进行常压蒸馏而得(J Chem Soc,1927,600-605；J Chem Soc,1927,1252-1256)。以乙琥胺为有效成分的药物组合物治疗癫痫小发作病症的美国专利US2993835也引用这两篇文献的合成方法进行乙琥胺的制备。Hill RK等在文献(J OrgChem,1981,46,2757-2764)中详细描述了以2-甲基-2-乙基丁二酸与氨气反应，然后进行减压蒸馏制备乙琥胺的方法；Hine J等在借鉴Hill RK论文基础上，以2-甲基-2-乙基丁二酸与氢氧化铵反应，然后进行减压蒸馏制备乙琥胺(J Org Chem,1988,53,884-887)。
该路线所用原料2-甲基-2-乙基丁二酸的合成主要是通过以下路线进行(OrganicSyntheses,1964,44,59-61)，使用2-丁酮和2-氰基乙酸乙酯做原料，经历2,3-二氰基-3-甲基戊酸乙酯中间体，但该中间体不分离，在盐酸提供的酸性条件下水解氰基和酯基，加热脱羧得到2-甲基-2-乙基丁二酸。
2、以N-取代乙烯基-α-氯-α-甲硫基乙酰胺为关键中间体(2)的合成路线
Ishibashi H等在文献(Tetrahedron,1995,51(10),2929-2938)中报道，由2-甲基丁醛和对甲氧基苄基胺合成席夫碱(1)，与2-甲硫基乙酰氯反应形成烯胺，然后经N-氯代丁二酰亚胺(NCS)进行氯代，得到关键中间体N-取代乙烯基-α-氯-α-甲硫基乙酰胺(2)，中间体2在35℃加热随后经二氧化硅处理得到3-甲硫基-5-羟基吡咯烷酮(3)，用雷尼镍和乙醇处理还原去除硫醚基得到中间体(4)，4经三氧化铬吡啶盐酸盐(PCC)氧化得到丁二酰亚胺(5)，5用硝酸铈铵(CAN)脱除对甲氧基苄基保护基得到乙琥胺。
3、以铜催化O2氧化C＝C裂解构建酰亚胺环为关键步骤的合成路线
Junhua Li等在文献(Chem Sci,2019,10,9099-9103)中报道，该路线以2-甲基丁酸和3-溴丙烯为原料，在二异丙基胺基锂存在下反应得到中间体1，用草酰氯将其转化为酰氯后，与苄氧基羟胺盐酸盐在碱存在下反应得到中间体2，关键步骤为中间体2在甲苯中以乙酸亚铜为催化剂，浴铜灵(bathocuproine)为配体，用氧气氧化得到中间体3，再经钯碳催化下常压氢化，2-溴苯乙酮和三乙胺存在下进行重排反应得到乙琥胺。
以上路线都分别存在一些问题，简述如下：
路线1不可避免要用到剧毒试剂氰化钾或氰化钠，对生产企业资质要求高，生产安全压力大，监管要求高，难以实现自主可控的原料药生产；
路线2以中间体1为原料经五步反应，总收率为5.76％，收率较低，且每一步都需要柱层析进行分离纯化，反应过程中还要用到重金属试剂三氧化铬吡啶盐酸盐(PCC)等环保重点关注试剂，环保压力大，这条路线不适合大规模生产制备原料药；
路线3有一定可取之处，利用催化剂下氧气氧化构建酰亚胺环是一个新颖的方法，但路线3存在以下问题：1)其以2-甲基丁酸为原料，需要使用至少2当量的LDA来移除羧基α-位的H，造成原料浪费，并且羧基与LDA反应生成的羧酸负离子理论上也会参与反应造成副产物增加；2)该路线的每步反应后处理都采用了柱层析，不适合工业化生产；3)该反应最后一步反应中用到钯碳催化下加氢过程，对生产厂家资质有特殊要求；4)最后一步反应为重排反应，理论上会产生较多杂质，作为原料药生产的最后一步不适合；5)该路线反应是百毫克级规模，其中的许多反应的反应条件不适合工业生产，反应操作和/或后处理复杂，从而不适合放大作为生产工艺。
综上所述，现有文献报道的乙琥胺制备方法都存在一定问题，不适合作为原料药大规模生产制备的工艺，有必要开发一种改进的乙琥胺原料药或其类似物的大规模生产工艺。发明人通过深入研究发现了一种改进的乙琥胺或其类似物的合成方法，该方法可避免使用剧毒的氰化物做原料，反应条件温和，反应过程操作简单安全，收率较高，产品质量好，杂质少，通过重结晶纯化中间体和终产物，没有使用柱层析进行纯化，适合工业化生产。
发明内容
第一方面，本发明提供了制备式IA化合物的方法，
其中R1和R2独立地选自C1-6烷基；优选地，R1是甲基，且R2是乙基；
其包括如下步骤：
使式I化合物
其中R1和R2如对式IA所定义，
与三氯化钛任选在三氯化钛保护剂存在下、任选在惰性气体气氛下、在加热条件下在溶剂中反应，得到式IA化合物。
在一些实施方案中，所述反应在惰性气体气氛下进行。
在一些实施方案中，所述三氯化钛以三氯化钛溶液形式存在，优选地，三氯化钛溶液为三氯化钛水溶液，更优选地，所述三氯化钛水溶液还含有盐酸。
在一些实施方案中，所述三氯化钛溶液为在10％-36％盐酸中的5-50％ TiCl3溶液，优选为在30％盐酸中的15-20％ TiCl3溶液。
在一些实施方案中，相对于式I化合物而言，三氯化钛以0.8-5.0摩尔当量的量使用，例如以0.8-2、1-1.5，例如0.9、1.0、1.1、1.2、1.5、1.8、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5.0摩尔当量的量使用。
在一些实施方案中，反应在三氯化钛保护剂存在下进行。
发明人出乎预料地发现，三氯化钛保护剂的使用使得所述反应的产率显著提高，杂质少，产物无需柱色谱分离，通过重结晶即可实现产品的纯化，得到符合药典标准的乙琥胺。
在一些实施方案中，所述的三氯化钛保护剂选自多元醇，优选选自丙二醇、甘油、季戊四醇、肌醇或其组合。
在一些实施方案中，所述溶剂是有机溶剂和水的混合溶剂，优选地，所述有机溶剂选自C1-6烷基醇(优选乙醇、甲醇)、丙酮、四氢呋喃或其组合。
在一些实施方案中，所述三氯化钛保护剂与溶剂的体积比(v/v)是1:20至20:1，例如1:10至10:1、1:5至5:1、1:3至3:1。
在一些实施方案中，所述惰性气体选自氮气、氩气、氦气或其组合，更优选氮气。
在一些实施方案中，所述加热条件是指50-100℃，例如60-95℃、70-90℃或70-85℃。
在一些实施方案中，所述方法还包含如下纯化步骤：在反应完成后，将式IA化合物在有机溶剂中进行重结晶处理得到纯化的式IA化合物。
在一些实施方案中，所述纯化步骤中使用的有机溶剂选自三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醇(例如无水乙醇)、甲醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、环己烷、正己烷、正庚烷、石油醚(60-90℃)、甲苯或其组合。
在一些实施方案中，所述纯化步骤中使用的有机溶剂优选由一种易溶溶剂(即式IA化合物易溶于其中的溶剂)和一种不易溶溶剂(即式IA化合物不易溶于其中的溶剂)的组合，易溶溶剂优选选自三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醇(例如无水乙醇)、甲醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或其组合，不易溶溶剂优选环己烷、正己烷、正庚烷、石油醚(60-90℃)、甲苯或其组合，更优选地，所述溶剂为正己烷和乙酸乙酯的组合、正庚烷和乙酸乙酯的组合、或正己烷和三氯甲烷的组合。
在一些实施方案中，所述方法还包括如下的制备式I化合物的步骤：
使式(V)化合物
其中R1和R2如对式I所定义；
用醚键裂解试剂在有机溶剂中在冷却温度下处理，得到如上所述的式I化合物。
在一些实施方案中，所述醚键裂解试剂优选四氯化钛、三溴化硼、三氯化硼、三氟化硼乙醚、氢碘酸、氢溴酸和盐酸等，更优选为四氯化钛、三溴化硼或三氯化硼。
在一些实施方案中，相对于式V化合物而言，醚键裂解试剂以0.8-5.0摩尔当量的量使用，例如以0.8-2、1-1.5，例如0.9、1.0、1.1、1.2、1.5、1.8、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5.0摩尔当量的量使用。
在一些实施方案中，所述有机溶剂选自卤代烃溶剂，优选选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或其组合。
在一些实施方案中，所述冷却温度是0℃至-100℃例如0℃至-78℃、-30℃至-78℃或-5℃至-40℃。
在一些实施方案中，所述方法还包括如下的制备式V化合物的步骤：
1)在有机溶剂中在强碱作用下使式IIa化合物
其中R1和R2如对式I所定义，
与式IIb化合物
其中X为Cl、Br或I，优选为Br
在冷却温度下反应，得到式II化合物
其中R1和R2如对式I所定义，
2)式II化合物在溶剂中进行酸水解，或进行碱水解、然后酸化，得到式III化合物
其中R1和R2如对式I所定义，
3)式III化合物在氯化试剂作用下得到相应地酰氯，然后在碱存在下，与O-苄基羟胺或其盐例如盐酸盐反应，得到式IV化合物，或者式III化合物在缩合剂和碱存在下与O-苄基羟胺或其盐例如盐酸盐反应，得到式IV化合物，
其中R1和R2如对式I所定义，
4)式IV化合物在铜盐催化剂和配体作用下，在有机溶剂中和加热条件下，用氧气氧化得到式V化合物
其中R1和R2如对式I所定义。
在一些实施方案中，在步骤1)中所述有机溶剂优选为非质子溶剂，例如甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯、乙醚、二氧六环、正己烷或其组合，更优选为乙醚、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或其组合；
所述强碱优选有机强碱，例如选自C1-6烷基碱金属化合物，例如正丁基锂、叔丁基锂，二-(C1-6烷基)胺基碱金属化合物例如二异丙基胺基锂，C1-6烷醇的碱金属盐例如乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、甲醇钾，苄基碱金属化合物例如苄基锂、碱金属氢化物例如氢化钠等，更优选选自正丁基锂、二异丙基胺基锂和叔丁基锂；和/或
所述冷却温度是0℃至-100℃例如0℃至-78℃、-30℃至-78℃或-5℃至-40℃。
在一些实施方案中，在步骤1)中，式IIa化合物与式IIb化合物的摩尔比为1:2至2:1，例如1:1.5至1.5:1、1:1.2至1.2:1或1.1:1至1:1.1，例如1:1。
在一些实施方案中，在步骤1)中，式IIa化合物与强碱的摩尔比为1:3至1.2:1，例如1:3至1:1、1:2至1:1、1:1.5至1:1，例如1:1。
在一些实施方案中，在步骤2)中，所述溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂，其中所述有机溶剂优选为可与水混溶的溶剂，优选选自C1-6烷醇例如甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、丙酮、二氧六环或其组合，混合溶剂体系优选甲醇和水、乙醇和水、四氢呋喃和水等。
在一些实施方案中，所述碱选自碱金属氢氧化物例如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾等。
在一些实施方案中，所述酸水解或碱水解在加热条件下进行，优选地，所述加热条件是指30-100℃，例如30-70℃、60-95℃、70-90℃或70-85℃优选在混合溶剂的沸点温度条件下加热。
在一些实施方案中，所述酸水解或碱水解后酸化使用无机酸，例如用硫酸、盐酸和/或磷酸(例如稀硫酸、稀盐酸、稀磷酸)等进行。
在一些实施方案中，步骤3)在溶剂中进行，所述溶剂优选非质子性有机溶剂，包括但不限于三氯甲烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等与水不混溶的溶剂、四氢呋喃、丙酮或其组合。
在一些实施方案中，在步骤3)中，所述氯化试剂优选二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷和五氯化磷等。
在一些实施方案中，在步骤3)中，所述碱选自碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碱金属氢氧化物例如氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等。
在一些实施方案中，在步骤3)中，所述缩合剂选自：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)。
在一些实施方案中，在步骤3)中，所述反应在-30-90℃例如-20至60℃、0-40℃、或5-20℃下进行。
在一些实施方案中，在步骤4)中，所述铜盐催化剂优选一价铜盐和二价铜盐，例如乙酸亚铜、乙酸铜等，更优选乙酸亚铜。
在一些实施方案中，在步骤4)中，所述配体优选2,9-二甲基-4,7-二苯基-1,10-邻二氮杂菲(也称作bathocuproine，浴铜灵)、1,10-邻二氮杂菲。
在一些实施方案中，在步骤4)中，式IV化合物与铜盐催化剂或配体的摩尔比为50:1至1:1，例如20:1至2:1、10:1至5:1。
在一些实施方案中，在步骤4)中，所述有机溶剂为非质子性有机溶剂，优选二甲苯、甲苯、苯、硝基苯、正庚烷、正己烷、环己烷或其组合。
在一些实施方案中，在步骤4)中，所述加热条件是指50-100℃，例如60-95℃、70-90℃、70-85℃、60-90℃或75-85℃；所述氧气优选选自高纯氧气、工业氧气和空气中的氧气(即使用空气进行所述氧化反应)，更优选为高纯氧气。
应当理解，本领域技术人员可容易地检测反应进程，从而确定反应时间。本发明的各反应可进行例如0.5小时-5天，例如0.5-24小时、1-10小时，例如1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、1天、2天或3天。
发明人在研究中发现，采用现有技术路线3(Chem Sci,Junhua Li等2019,10,9099-9103)以较大规模合成本发明的化合物3a时，反应产率很低，杂质多，无法用于工业生产。而本发明所采用的路线，以极高的产率制得本发明的化合物3a，且无需纯化即可直接使用，适合于工业生产。
另外，与现有技术方法相比，本发明的合成路线和方法具有诸多优势，例如1)可以规避剧毒的氰化物的使用、贵金属催化氢化、路线繁琐、和/或工艺杂质多等问题，更加绿色环保、适合原料药生产；2)可以减少或免于使用色谱分离，分离纯化操作简单，适合工业化生产；和/或3)反应条件温和，反应过程操作简单安全，收率较高，产品质量好，杂质少，适合工业化生产。
第二方面，本发明提供了制备式I化合物的方法，其包括以下步骤：
使式(V)化合物
其中R1和R2如上文所定义；
用醚键裂解试剂在有机溶剂中在冷却温度下处理，得到式I化合物
其中R1和R2如上文所定义。
其中反应条件(包括反应试剂、溶剂、温度、用量等)如第一方面中所定义。
在一些实施方案中，所述方法还包括如下的制备式V化合物的步骤：
1)在有机溶剂中在强碱作用下使式IIa化合物
其中R1和R2如对式I所定义，
与式IIb化合物
其中X为Cl、Br或I，优选为Br
在冷却温度下反应，得到式II化合物
其中R1和R2如对式I所定义，
2)式II化合物在溶剂中进行酸水解，或进行碱水解、然后酸化，得到式III化合物
其中R1和R2如对式I所定义，
3)式III化合物在氯化试剂作用下得到相应地酰氯，然后在碱存在下，与O-苄基羟胺或其盐例如盐酸盐反应，得到式IV化合物，或者式III化合物在酯化缩合剂和碱存在下与O-苄基羟胺或其盐例如盐酸盐反应，得到式IV化合物，
其中R1和R2如对式I所定义，
4)式IV化合物在铜盐催化剂和配体作用下，在有机溶剂中和加热条件下，用氧气氧化得到式V化合物
其中R1和R2如对式I所定义。
其中各反应条件(包括反应试剂、溶剂、温度、用量等)如第一方面中所定义。
第三方面，本发明提供了式I化合物或其盐
其中R1和R2上文所定义，且R1和R2不同时为甲基。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物1a或其盐：
经在Scifinder数据库检索未见文献报道，本发明首次制备和分离纯化该物质，该化合物的具体合成方法和结构表征见实施例。该化合物可以作为乙琥胺合成的关键中间体。
第四方面，本发明提供式I化合物或其盐
其中R1和R2上文所定义，
用于制备式IA化合物的用途
其中R1和R2上文所定义。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物1a或其盐：
用于合成乙琥胺的用途。
根据本发明的方法合成乙琥胺，以第一步反应原料2-甲基丁酸乙酯计，得到乙琥胺纯品的摩尔收率可达到31.2％，产品纯度可达到99％以上，原料药质量全面达到美国药典要求，HPLC等质量检验方法可采用美国药典中的方法(https://online.uspnf.com/uspnf/document/1_GUID-D16B79C0-A06D-447A-86E6-78A0A05076B9_3_en-US)进行。
本发明的合成方法具有如下优势：
1)可以规避现有技术乙琥胺合成方法中存在的使用剧毒的氰化物、贵金属催化氢化、路线繁琐、和/或工艺杂质多等问题，更加绿色环保、适合原料药生产；
2)可以减少或免于使用色谱分离，分离纯化操作简单，适合工业化生产；和/或
3)反应条件温和，反应过程操作简单安全，收率较高，产品质量好，杂质少，适合工业化生产。
定义：
本申请中所用的术语或符号具有如下所述的含义，除非上下文中另有说明。本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
本文所用的术语“烷基”是指具有1至6个碳原子、例如具有1、2、3、4、5、6个碳原子的直链或支链的饱和的一价烃基，例如具有1至4个、1至3个或1至2个碳原子的直链或支链的饱和的一价烃基。具有1至6个碳原子的烷基被简单地表示为“C1-6烷基”，具有1至4个碳原子的烷基被简单地表示为“C1-4烷基”，其它碳原子数的烷基也可以以类似方式表示。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基等。
本文所用的术语"三氯化钛保护剂”是指多元醇，例如含有2-6个(例如2、3、4、5或6个)羟基且具有2-6个(例如2、3、4、5或6个)碳原子的多元醇，优选丙二醇、甘油、季戊四醇、肌醇等。
本文所用的术语"惰性气体”是指在所涉及的反应条件下是无活性(即惰性)的气体，包括但不限于氮气、氩气、氦气等。
应当理解，对于反应而言，“溶剂”是指能够溶解或部分溶解反应物和/或试剂，且不影响反应正常进行的溶剂。反应所用的常用“溶剂”对于本领域技术人员而言是已知的，包括但不限于有机溶剂，例如质子性有机溶剂例如甲醇、乙醇，和非质子性有机溶剂例如三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯；非有机溶剂例如水等。
本文所用的术语“冷却温度”是指相对于室温(25℃)降低了的温度，例如为0℃至-100℃例如0℃至-78℃、-30℃至-78℃或-5℃至-40℃。
本文所用术语“缩合剂”是指可以有助于羧酸或其活化形式与含有氨基的化合物形成酰胺键的常用缩合剂，包括但不限于HBTU、DCC、EDCI、DIC或CDI。
本文所用术语“C1-6烷基碱金属化合物”是指具有C1-6烷基-M结构的化合物，其中M为碱金属。
本文所用术语“二-(C1-6烷基)胺基碱金属化合物”是指具有(C1-6烷基)2-N-M结构的化合物，其中M为碱金属。
本文所用术语“C1-6烷醇的碱金属盐”是指具有C1-6烷氧基-M结构的化合物，其中M为碱金属。
本文所用术语“碱金属”是指在元素周期表中ⅠA族除氢(H)外的金属元素，包括锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铯(Cs)等，尤其是锂、钠或钾。
本文所用术语“C1-6烷醇”是指C1-6烷基-OH化合物，其中烷基如上所定义。
在本文中，术语“三氯化钛”与TiCl3可互换使用。
应当理解的是，除非另外说明或上下文明显矛盾，当在后的实施方案或技术方案引用在先的实施方案或技术方案，且未对其中的变量或特征进一步限定时，该在后的实施方案或技术方案中的所述变量或特征具有与所述在先实施方案或技术方案相应变量或特征相同的含义或定义。
另外应当理解的是，本发明的反应可在本领域已知的常规的反应条件下进行。例如可以根据反应物的特性控制一定的反应温度及压力至反应完全。
反应可在常压、加压或减压下进行，视情况而定。
在本文中，如果针对一个化合物同时给出了该化合物的名称和结构式，在二者不一致的情况下，以化合物的结构为准，除非上下文表明化合物的结构不正确、而名称正确。
附图说明
图1显示关键中间体3-甲基-3-乙基-1-羟基-吡咯烷-2,5-二酮(1a)的1H-NMR谱。
图2显示关键中间体3-甲基-3-乙基-1-羟基-吡咯烷-2,5-二酮(1a)的13C-NMR谱。
图3显示关键中间体3-甲基-3-乙基-1-羟基-吡咯烷-2,5-二酮(1a)的MS谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明。
实施例1
关键中间体3-甲基-3-乙基-1-羟基-吡咯烷-2,5-二酮(1a)的合成——方法一
步骤一：2-甲基-2-乙基-4-戊烯酸乙酯(化合物2a)的制备
在1000mL三颈瓶中，加入203mL 2.5mol/L正丁基锂的正己烷溶液，在低温浴槽中降温至内温-35～-40℃，搅拌下滴加溶于90mL干燥甲基叔丁基醚中的2-甲基丁酸乙酯(60.0g,0.461mol)，加完继续搅拌1h，滴加溶于90mL干燥甲基叔丁基醚中的3-溴丙烯(61.3g,0.507mol)，加完继续搅拌1h，冷却下用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，抽滤生成的白色固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤2次×120mL，滤液在分液漏斗中分层分离，水相用乙酸乙酯萃取2次×150mL，合并的有机相依次用120mL 1mol/L盐酸洗、120mL饱和NaHCO3水溶液洗、120mL饱和NaCl水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得标题化合物78.5g，棕色油状物。可直接用于下一步反应，无需分离纯化。
步骤二：2-甲基-2-乙基-4-戊烯酸(化合物3a)的制备
在2000mL茄形瓶中加入实施例1制备的化合物2a粗品78.5g和942mL甲醇，加入KOH(含量85％，121.6g,1.844mol)溶于471mL蒸馏水形成的溶液，搅拌回流12h，减压旋蒸除去大部分甲醇，凉至室温后，转入分液漏斗中，用正庚烷洗涤2次×60mL。水相用6.0mol/L盐酸调节pH值为3-4，用CH2Cl2萃取3次×100mL，合并有机相，用100mL饱和NaCl水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得标题化合物56.4g，棕红色油状物，直接用于下一步反应，无需分离纯化。
步骤三：N-苄氧基-2-甲基-2-乙基-4-戊烯酰胺(化合物4a)的制备
在500mL茄形瓶中加入实施例1步骤二制备的56.4g(397mmol)化合物3a粗品和113mL CH2Cl2，冰水浴充分冷却后，加入溶于56mL CH2Cl2中的二氯亚砜54.7g(476mmol)，加完后室温搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂和未反应的二氯亚砜，加入100mL THF，形成2-甲基-2-乙基-4-戊烯酸酰氯粗品的溶液。
在1000mL三颈瓶中加入564mL三氯甲烷和282mL蒸馏水，加入O-苄基羟胺盐酸盐69.7g(437mmol)和无水碳酸钠58.9g(556mmol)，冰水浴充分冷却后，滴加上面制备的2-甲基-2-乙基-4-戊烯酸酰氯粗品的溶液，加完后室温搅拌反应2h，用分液漏斗分离两相，水相用三氯甲烷萃取2次×120mL，合并有机相，用1.0mol/L盐酸水溶液洗1次×120mL，饱和NaHCO3水溶液洗1次×120mL，饱和NaCl水溶液洗1次×120mL，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得粗品，棕红色油状物100.4g。用正己烷和三氯甲烷的混合溶剂进行重结晶，得到浅棕色固体79.8g，以实施例1的原料2-甲基丁酸乙酯计三步反应的总收率69.9％，m.p.:45-46℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.44–7.30(m,5H),5.77–5.62(m,1H),5.05(s,1H),5.03(d,J＝4.6Hz,1H),4.90(s,2H),2.38(dd,J＝13.8,7.0Hz,1H),2.09(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),1.67(dq,J＝14.9,7.5Hz,1H),1.45–1.36(m,1H),1.05(s,3H),0.84(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ174.30,135.49,133.91,129.32(2C),128.72,128.58(2C),118.37,78.13,45.26,43.34,32.08,20.13,8.76.HRMS[M+H]+calcd.forC15H22NO2,m/z:248.1651,found:248.1651.
步骤四：1-(苄氧基)-3-甲基-3-乙基吡咯烷-2,5-二酮(化合物5a)的制备
在2000mL四口烧瓶中，加入实施例1步骤三制备的化合物4a 79.8g(323mmol)、乙酸亚铜3.96g(32.3mmol)、浴铜灵13.99g(38.8mmol)和1197mL甲苯，向反应液中鼓入高纯氧气气泡，加热控制内温75-80℃，搅拌反应33h，自然冷却至室温。以硅藻土为助滤剂，抽滤，甲苯洗涤，减压浓缩得棕色固体81.6g。加入500mL乙酸乙酯溶解，转入分液漏斗中，用蒸馏水洗涤3次×100mL，无水MgSO4干燥，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤2次，滤液减压浓缩，得到棕色固体74.5g。用正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂进行重结晶，得到白色固体48.2g，产率60.3％。m.p.:72-73℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.48(dd,J＝6.2,3.3Hz,2H),7.40–7.32(m,3H),5.21–5.09(m,2H),2.50(d,J＝18.0Hz,1H),2.29(d,J＝18.0Hz,1H),1.69–1.60(m,1H),1.55–1.44(m,1H),1.19(s,3H),0.79(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ176.96,170.45,133.23,130.05(2C),129.41,128.45(2C),78.33,41.47,37.94,30.88,23.88,8.33.HRMS[M+H]+calcd.for C14H18NO3,m/z:248.1287,found:248.1639.
步骤五：3-甲基-3-乙基-1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(化合物1a)的制备
在2000mL四口烧瓶中加入实施例1步骤四制备的化合物5a 48.2g(195mmol)和482mL三氯甲烷，维持内温为-73至-78℃，滴加溶于96mL三氯甲烷中的294g(1.17mol)BBr3，滴加完毕，继续在该温度范围内搅拌反应1h。向反应液中加入适量冰水淬灭反应，继续搅拌1h。分离两相，水相用三氯甲烷萃取2次×100mL，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗1次×100mL，无水MgSO4干燥，减压浓缩得到粗品淡棕色油状物61.3g。将所得粗品搅拌分散到250mL饱和NaHCO3水溶液中，用50mL正己烷洗2次，水相在冰水浴充分降温下，用20％硫酸调节pH值至3-4，搅拌下加入NaCl固体粉末至饱和，过滤，水相用三氯甲烷萃取2次×100mL，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗1次×100mL，无水MgSO4干燥，减压浓缩得到淡棕色油状物26.2g，室温下真空干燥变为白色固体，收率85.5％。m.p.:61-63℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.63(d,J＝18.1Hz,1H),2.44(d,J＝18.1Hz,1H),1.75(dq,J＝14.9,7.5Hz,1H),1.61(dq,J＝14.9,7.5Hz,1H),1.32(s,3H),0.88(t,J＝7.5Hz,3H)(H in N-OH not appear).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ178.49,171.91,41.84,38.01,31.16,23.83,8.54.HRMS[M-H]-calcd.for C7H10NO3,m/z:156.0661,found:156.0659.
实施例2
关键中间体3-甲基-3-乙基-1-羟基-吡咯烷-2,5-二酮(1a)的合成——方法二
步骤一：2-甲基-2-乙基-4-戊烯酸乙酯(化合物2a)的制备
在1000mL三颈瓶中，加入254mL 2mol/L二异丙基胺基锂(LDA)的THF+正己烷(v:v＝12:25)溶液，在低温浴槽中降温至内温-73～-78℃，搅拌下滴加溶于90mL干燥THF中的2-甲基丁酸乙酯(60.0g,0.461mol)，加完继续搅拌1h，滴加溶于90mL干燥THF中的3-溴丙烯(90.0g,0.692mol)，加完继续搅拌1h，冷却下用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，抽滤生成的白色固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤2次×120mL，滤液在分液漏斗中分层分离，水相用乙酸乙酯萃取2次×150mL，合并的有机相依次用120mL 1mol/L盐酸洗、120mL饱和NaHCO3水溶液洗、120mL饱和NaCl水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得标题化合物78.1g，棕色油状物。可直接用于下一步反应，无需分离纯化。
步骤二：2-甲基-2-乙基-4-戊烯酸(化合物3a)的制备
在2000mL茄形瓶中加入实施例2步骤一制备的化合物2a粗品78.1g和942mL乙醇，加入NaOH(36.9g,0.922mol)溶于471mL蒸馏水形成的溶液，搅拌回流12h，减压旋蒸除去大部分乙醇，凉至室温后，转入分液漏斗中，用正庚烷洗涤2次×60mL。水相用20％硫酸调节pH值为3-4，水相用CH2Cl2萃取3次×100mL，合并有机相，用100mL饱和NaCl水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得标题化合物55.9g，棕红色油状物，直接用于下一步反应，无需分离纯化。
步骤三：N-苄氧基-2-甲基-2-乙基-4-戊烯酰胺(化合物4a)的制备
在500mL茄形瓶中加入实施例2步骤二制备的55.9g(393mmol)化合物3a粗品和113mL CH2Cl2，冰水浴充分冷却后，加入溶于56mL CH2Cl2中的草酰氯74.9g(590mmol)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，加完后室温搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂和未反应的草酰氯，加入100mL THF，形成2-甲基-2-乙基-4-戊烯酸酰氯粗品的溶液。
在1000mL三颈瓶中加入564mL乙酸乙酯(EA)和282mL蒸馏水，加入O-苄基羟胺盐酸盐69.7g(437mmol)和无水碳酸钾76.8g(556mmol)，冰水浴充分冷却后，滴加上面制备的2-甲基-2-乙基-4-戊烯酸酰氯粗品的溶液，加完后室温搅拌2h，用分液漏斗分离两相，水相用EA萃取2次×120mL，合并有机相，用1.0mol/L盐酸水溶液洗1次×120mL，饱和NaHCO3水溶液洗1次×120mL，饱和NaCl水溶液洗1次×120mL，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得粗品，棕红色油状物98.6g。用正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂进行重结晶，得到浅棕色固体78.6g，以实施例2的原料2-甲基丁酸乙酯计三步反应的总收率68.9％，m.p.:45-46℃。
步骤四：1-(苄氧基)-3-甲基-3-乙基吡咯烷-2,5-二酮(化合物5a)的制备
在2000mL四口烧瓶中，加入实施例2步骤三制备的化合物4a 78.6g(318mmol)、乙酸亚铜3.90g(31.8mmol)、浴铜灵13.77g(38.2mmol)和1197mL二甲苯，向反应液中鼓入高纯氧气气泡，加热控制内温85-90℃，搅拌反应35h，自然冷却至室温。以硅藻土为助滤剂，抽滤，二甲苯洗涤，减压浓缩得棕色固体80.2g。加入500mL乙酸乙酯溶解，转入分液漏斗中，用蒸馏水洗涤3次×100mL，无水MgSO4干燥，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤2次，滤液减压浓缩，得到棕色固体73.6g。用正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂进行重结晶，得到白色固体47.2g，产率60.0％。m.p.:72-73℃。
步骤五：3-甲基-3-乙基-1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(化合物1a)的制备
在2000mL四口烧瓶中加入实施例2步骤四制备的化合物5a 47.2g(191mmol)和482mL CH2Cl2，维持内温为-35至-40℃，滴加溶于96mL CH2Cl2中的40.8g(215mmol)TiCl4，滴加完毕，继续在该温度范围内搅拌反应1h。向反应液中加入适量冰水淬灭反应，继续搅拌1h。分离两相，水相用EA萃取2次×100mL，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗1次×100mL，无水MgSO4干燥，减压浓缩得到粗品淡棕色油状物62.7g。将所得粗品搅拌分散到250mL饱和NaHCO3水溶液中，用50mL正己烷洗2次，水相在冰水浴充分降温下，用20％硫酸调节pH值至3-4，搅拌下加入NaCl固体粉末至饱和，过滤，水相用乙酸乙酯萃取2次×100mL，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗1次×100mL，无水MgSO4干燥，减压浓缩得到淡棕色油状物27.3g，室温下真空干燥变为白色固体，收率90.9％。m.p.:61-63℃。
实施例3
3-甲基-3-乙基吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)的制备——方法一
在2000mL四口烧瓶加入221mL(214.6mmol)在30％盐酸中的15-20％ TiCl3溶液，搅拌下，加入150mL丙二醇，442mL蒸馏水。将26.2g(166.7mmol)实施例1制备的化合物1a溶解于56mL甲醇中，加入恒压滴液漏斗中备用。在氮气保护下，滴加恒压滴液漏斗中的溶液，升温至80-90℃反应5h。搅拌下将反应液倒入冰水中，水相用三氯甲烷萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤。无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品20.2g，产率86.0％，为白色蜡状固体。
实施例4
3-甲基-3-乙基吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)的制备——方法二
在2000mL四口烧瓶加入221mL(214.6mmol)在30％盐酸中的15-20％ TiCl3溶液，搅拌下，加入120mL甘油，442mL蒸馏水。将27.3g(173.7mmol)实施例2制备的化合物1a溶解于56mL甲醇中，加入恒压滴液漏斗中备用。在氮气保护下，滴加恒压滴液漏斗中的溶液，升温至内温70-80℃反应4h。搅拌下将反应液倒入冰水中，水相用乙酸乙酯萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤。无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品20.5g，产率83.6％，为白色蜡状固体。
实施例5
3-甲基-3-乙基吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)的制备——方法三(不使用TiCl3保护剂)
在2000mL四口烧瓶加入221mL(214.6mmol)在30％盐酸中的15-20％ TiCl3溶液，搅拌下，加入442mL蒸馏水。将26.2g(166.7mmol)按照实施例1制备方法得到的化合物1a溶解于56mL甲醇中，加入恒压滴液漏斗中备用。在氮气保护下，滴加恒压滴液漏斗中的溶液，升温至内温70-80℃反应5h。搅拌下将反应液倒入冰水中，水相用乙酸乙酯萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤。无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品5.6g，产率23.8％，为类白色蜡状固体。
实施例6
乙琥胺的精制——方法一
称量实施例3制备的乙琥胺粗品(白色蜡状固体)2.000g，用正己烷和三氯甲烷混合溶剂重结晶，得到白色粉末状固体1.744g，收率87.2％,纯度高达99.5％。m.p.:46-48℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),2.66(d,J＝18.4Hz,1H),2.47(d,J＝18.4Hz,1H),1.75(dq,J＝14.9,7.5Hz,1H),1.65–1.56(m,1H),1.32(s,3H),0.93(t,J＝7.5Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ183.56,176.65,45.55,41.40,30.78,23.65,8.57.HRMS[M-H]-calcd.for C7H10NO2,m/z:140.0712,found:140.0711.
实施例7
乙琥胺的精制——方法二
称量实施例3制备的乙琥胺粗品(白色蜡状固体)2.000g，用正庚烷和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到白色粉末状固体1.685g，收率84.5％，纯度高达99.5％。m.p.:46-48℃。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.制备式IA化合物的方法，
其中R1和R2独立地选自C1-6烷基；优选地，R1是甲基，且R2是乙基；
其包括如下步骤：
使式I化合物
其中R1和R2如对式IA所定义，
与三氯化钛任选在三氯化钛保护剂存在下、任选在惰性气体气氛下、在加热条件下在溶剂中反应，得到式IA化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应在惰性气体气氛下进行；
优选地，所述反应在三氯化钛保护剂存在下进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述三氯化钛以三氯化钛溶液形式存在，优选地，三氯化钛溶液为三氯化钛水溶液，更优选地，所述三氯化钛水溶液还含有盐酸；
优选地，所述三氯化钛溶液为在10％-36％盐酸中的5-50％TiCl3溶液，优选为在30％盐酸中的15-20％TiCl3溶液；
优选地，相对于式I化合物而言，三氯化钛以0.8-5.0摩尔当量的量使用；
优选地，所述的三氯化钛保护剂选自多元醇，优选选自丙二醇、甘油、季戊四醇、肌醇等或其组合；
优选地，所述溶剂是有机溶剂和水的混合溶剂，更优选地，所述有机溶剂选自C1-6烷基醇(优选乙醇、甲醇)、丙酮和四氢呋喃；
优选地，所述三氯化钛保护剂与溶剂的体积比(v/v)是1:20至20:1；
优选地，所述惰性气体选自氮气、氩气、氦气、或其组合；
优选地，所述加热条件是指50-100℃。
4.根据权利要求1-3中任何一项所述的方法，所述方法还包含如下纯化步骤：在反应完成后，将式IA化合物在有机溶剂中进行重结晶处理得到纯化的式IA化合物；
优选地，所述纯化步骤中使用的有机溶剂选自三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醇(例如无水乙醇)、甲醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、环己烷、正己烷、正庚烷、石油醚(60-90℃)、甲苯或其组合；
优选地，所述纯化步骤中使用的有机溶剂优选由一种易溶溶剂和一种不易溶溶剂的组合，易溶溶剂优选选自三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醇(例如无水乙醇)、甲醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、或其组合，不易溶溶剂优选选自环己烷、正己烷、正庚烷、石油醚(60-90℃)、甲苯、或其组合，更优选地，所述溶剂为正己烷和乙酸乙酯的组合、正庚烷和乙酸乙酯的组合、或正己烷和三氯甲烷的组合。
5.根据权利要求1-4中任何一项所述的方法，所述方法还包括如下的制备如权利要求1所述的式I化合物的步骤：
使式V化合物
其中R1和R2如权利要求1中对式I所定义；
用醚键裂解试剂在有机溶剂中在冷却温度下处理，得到式I化合物；
优选地，所述醚键裂解试剂优选四氯化钛、三溴化硼、三氯化硼、三氟化硼乙醚、氢碘酸、氢溴酸和盐酸等，更优选为四氯化钛、三溴化硼或三氯化硼；
优选地，相对于式V化合物而言，醚键裂解试剂以0.8-5.0摩尔当量的量使用；
优选地，所述有机溶剂选自卤代烃溶剂，优选选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或其组合；
优选地，所述冷却温度是0℃至-100℃。
6.根据权利要求5所述的方法，所述方法还包括如下的制备式V化合物的步骤：
1)在有机溶剂中在强碱作用下使式IIa化合物
其中R1和R2如对权利要求1的式I所定义，
与式IIb化合物
其中X为Cl、Br或I，优选为Br
在冷却温度下反应，得到式II化合物
其中R1和R2如对权利要求1的式I所定义，
2)式II化合物在溶剂中进行酸水解，或进行碱水解、然后酸化，得到式III化合物
其中R1和R2如对权利要求1的式I所定义，
3)式III化合物在氯化试剂作用下得到相应地酰氯，然后在碱存在下，与O-苄基羟胺或其盐例如盐酸盐反应，得到式IV化合物，或者
式III化合物在缩合剂和碱存在下与O-苄基羟胺或其盐例如盐酸盐反应，得到式IV化合物，
其中R1和R2如对权利要求1的式I所定义，
4)式IV化合物在铜盐催化剂和配体作用下，在有机溶剂中和加热条件下，用氧气氧化得到式V化合物
其中R1和R2如权利要求5中所定义；
优选地，在步骤1)中所述有机溶剂优选非质子溶剂，例如甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯、乙醚、二氧六环、正己烷或其组合，更优选为乙醚、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或其组合；
优选地，所述强碱优选有机强碱，例如选自C1-6烷基碱金属化合物，例如正丁基锂、叔丁基锂，二-(C1-6烷基)胺基碱金属化合物例如二异丙基胺基锂，C1-6烷醇的碱金属盐例如乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、甲醇钾，苄基碱金属化合物例如苄基锂、碱金属氢化物例如氢化钠等，更优选选自正丁基锂、二异丙基胺基锂和叔丁基锂；和/或
优选地，所述冷却温度是0℃至-100℃；
优选地，在步骤1)中，式IIa化合物与式IIb化合物的摩尔比为1:2至2:1；
优选地，在步骤1)中，式IIa化合物与强碱的摩尔比为1:3至1.2:1；
优选地，在步骤2)中，所述溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂，其中所述有机溶剂优选为可与水混溶的溶剂，优选选自C1-6烷醇例如甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、或其组合，混合溶剂体系优选甲醇和水、乙醇和水、四氢呋喃和水；
优选地，所述碱选自碱金属氢氧化物例如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾；
优选地，所述酸水解或碱水解在加热条件下进行，优选地所述加热条件是指30-100℃。
优选地，所述酸水解或酸化使用无机酸例如用硫酸、盐酸和/或磷酸等进行；
优选地，步骤3)在溶剂中进行，所述溶剂优选非质子性有机溶剂，包括但不限于三氯甲烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等与水不混溶的溶剂、四氢呋喃、丙酮或其组合；
优选地，在步骤3)中，所述氯化试剂优选二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷和五氯化磷；
优选地，在步骤3)中，所述碱选自碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碱金属碳酸氢盐碳酸氢钠、碳酸氢钾、碱金属氢氧化物例如氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
优选地，在步骤3)中，所述缩合剂选自：二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N,N'-羰基二咪唑和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
优选地，在步骤3)中，所述反应在-30-90℃；
优选地，在步骤4)中，所述铜盐催化剂优选一价铜盐和二价铜盐，例如乙酸亚铜、乙酸铜等，更优选乙酸亚铜；
优选地，在步骤4)中，所述配体为浴铜灵或1,10-邻二氮杂菲；
优选地，在步骤4)中，式IV化合物与铜盐催化剂或配体的摩尔比为50:1至1:1；
优选地，在步骤4)中，所述有机溶剂为非质子性有机溶剂，优选二甲苯、甲苯、苯、硝基苯、正庚烷、正己烷、环己烷或其组合；
优选地，在步骤4)中，所述加热条件是指50-100℃；所述氧气优选选自高纯氧气、工业氧气和空气中的氧气，更优选为高纯氧气。
7.制备式I化合物的方法，
其中R1和R2独立地选自C1-6烷基；优选地，R1是甲基，且R2是乙基；
其包括以下步骤：
使式V化合物
其中R1和R2如对式I所定义；
用醚键裂解试剂在有机溶剂中在冷却温度下处理，得到式I化合物
其中反应条件如权利要求5中所定义。
8.根据权利要求7所述的方法，所述方法还包括如权利要求6所述的制备式V化合物的步骤。
9.式I化合物或其盐
其中R1和R2独立地选自C1-6烷基，且R1和R2不同时为甲基；优选地，其为化合物1a或其盐：
10.式I化合物或其盐
其中R1和R2独立地选自C1-6烷基，用于制备式IA化合物的用途，
其中R1和R2独立地选自C1-6烷基；优选地，式I和式IA中的R1是甲基，且R2是乙基。
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