CN119300815A - 用于治疗女性射血分数保留型心力衰竭的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激活剂，优选(3S)‑3‑(4‑氯‑3‑{[(2S,3R)‑2‑(4‑氯苯基)‑4,4,4‑三氟‑3‑甲基丁酰基]氨基}苯基)‑3‑环丙基丙酸(伦卡西瓜)和/或取代的吡唑并哌啶羧酸，优选选自1‑[1‑{4‑氯‑4'‑[4‑(甲基丙基)哌嗪‑1‑基][1,1'‑联苯基]‑2‑基}哌啶‑3‑基]‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑‑4‑甲酸、1‑{3(R)‑1‑[4‑氯‑4'‑(4‑异丁基哌嗪‑1‑基)[联苯基]‑2‑基]哌啶‑3‑基}‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑‑4‑甲酸、1‑{3(R)‑1‑[4‑氯‑4'‑(4‑异丁基哌嗪‑1‑基)[联苯基]‑2‑基]哌啶‑3‑基}‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑‑4‑甲酸盐酸盐、1‑{3(R)‑1‑[4‑氯‑4'‑(4‑异丁基哌嗪‑1‑基)[联苯基]‑2‑基]哌啶‑3‑基}‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑‑4‑甲酸盐酸盐半水合物或1‑[1‑{4‑氯‑4'‑[4‑(2‑甲基丙基)哌嗪‑1‑基][1,1'‑联苯基]‑2‑基}哌啶‑3‑基]‑5‑(三氟甲基)‑1H‑吡唑‑4‑甲酸盐酸盐(对映体1)，以及其用于制备用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的药物的用途。

Description

用于治疗女性射血分数保留型心力衰竭的可溶性鸟苷酸环化 酶激活剂

本发明涉及用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激活剂，优选(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸(伦卡西瓜(runcaciguat))和/或取代的吡唑并哌啶羧酸，优选选自1-[1-{4-氯-4'-[4-(甲基丙基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯基]-2-基}哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、1-{3(R)-1-[4-氯-4'-(4-异丁基哌嗪-1-基)[联苯基]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、1-{3(R)-1-[4-氯-4'-(4-异丁基哌嗪-1-基)[联苯基]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐、1-{3(R)-1-[4-氯-4'-(4-异丁基哌嗪-1-基)[联苯基]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐半水合物或1-[1-{4-氯-4'-[4-(2-甲基丙基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯基]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐(对映体1)，及其用于制备用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的药物的用途。

合适的sGC激活剂由以下出版物已知(以下出版物中公开的主题也构成本申请公开内容的主题的一部分)：WO2013/157528、WO2015/056663、WO2009/123316、WO2016/001875、WO2016/001876、WO2016/001878、WO2000/02851、WO2012/122340、WO2013/025425、WO2014/039434、WO2016/014463、WO2009/068652、WO2009/071504、WO2010/015652、WO2010/015653、WO2015/033307、WO2016/042536、WO2009/032249、WO2010/099054、WO2012/058132、US2010/0216764、WO01/19776、WO01/19780、WO01/19778、WO02/070459、WO02/070460、WO02/070510、WO02/070462、WO2007/045366、WO2007/045369、WO2007/045433、WO2007/045370、WO2007/045367、WO2014/012935、WO2014/012934、WO2011/141409、WO2008/119457、WO2008/119458、WO2009/127338、WO2010/102717、WO2011/051165、WO2012/076466、WO2012/139888、WO2013/174736。

以下sGC激活剂特别重要：

式(I)的(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸(伦卡西瓜)

其公开在WO2012/139888中。

式(II)的1-[1-{4-氯-4'-[4-(甲基丙基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯基]-2-基}哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

其公开在WO2022/122910中。

式(III)的1-{3(R)-1-[4-氯-4'-(4-异丁基哌嗪-1-基)[联苯基]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

其公开在WO2022/122910中。

式(IV)的1-{3(R)-1-[4-氯-4'-(4-异丁基哌嗪-1-基)[联苯基]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐

其公开在WO2022/122910中。

式(V)的1-{3(R)-1-[4-氯-4'-(4-异丁基哌嗪-1-基)[联苯基]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐半水合物

其公开在WO2022/122910中。

式(VI)的1-[1-{4-氯-4'-[4-(2-甲基丙基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯基]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐(对映体1)

其公开在WO2022/122914中。

哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环磷酸鸟苷(cGMP)。它与从内皮细胞中释放并传递激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP体系。鸟苷酸环化酶催化cGMP由三磷酸鸟苷(GTP)的生物合成。迄今已公开的这一家族的代表根据结构特征和配体类型可以分成两类：可被钠尿肽刺激的颗粒型鸟苷酸环化酶和可被NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚基组成，该亚基每个异源二聚体含有一个血红素，其是调节位点的一部分。血红素结构域(H-NOX)是sGC激活的先决条件。NO能键合到血红素的铁原子上并因此显著提高酶的活性。无血红素的制品不能被NO刺激。

通过形成cGMP并调节由此产生的磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶，鸟苷酸环化酶在各种生理过程中，特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖、血小板聚集和粘附、神经元信号传递以及纤维化重构和炎症中起到重要作用。在病理生理条件下，NO/cGMP系统可能受到抑制，这可导致例如高血压、血小板活化、细胞增殖和纤维化增加、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、血栓形成、中风、心肌梗死和慢性肾病。

一种可治疗此类疾病的不依赖于NO并旨在影响生物体中的cGMP信号通路的方法是很有前景的，因为其效率高且预期的副作用少。

迄今为止，作用是基于NO的化合物(如有机硝酸酯)仅被用于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性刺激。通过生物转化形成NO并通过附着在血红素的中心铁原子来激活可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用外，耐药性的形成是这种治疗模式的重要缺点之一[O.V.Evgenov等人，Nature Rev.Drug Disc.5(2006),755]。

近年来发现了直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶的物质，即不预先释放NO的物质，利奥西呱(riociguat)和维利西呱(vericiguat)于2013年和2021年获得批准[Evgenov等人，ibid.,Sandner P,Zimmer DP,Milne GT,Follmann M,Hobbs A,Stasch JP.SolubleGuanylate Cyclase Stimulators and Activators.Handb Exp Pharmacol.2021；264:355-394。

这类sGC刺激剂物质的一个共同特征是不依赖NO且选择性地激活含血红素的sGC。此外，基于亚硝基-血红素复合物的稳定性，sGC刺激剂与NO结合对sGC激活具有协同作用。sGC刺激剂在sGC上的确切结合位点仍存在争议，但无血红素的酶不能被上述sGC刺激剂刺激[Evgenov等人，ibid.,Sandner等人2021]。

然而，已发现不依赖NO和血红素的sGC激活剂，其中BAY58-2667是此类激活剂的典型。这些物质的共同特点是，与NO结合时，它们仅对酶的激活具有累加作用，并且氧化的酶或无血红素的酶的激活作用显著高于含血红素酶的激活作用[Evgenov等人，ibid.；J.P.Stasch等人，Br.J.Pharmacol.136(2002),773；J.P.Stasch等人，J.Clin.Invest.116(2006),2552,Sandner等人2021]。

目前，本发明中描述的化合物同样能够激活无血红素形式的可溶性鸟苷酸环化酶。这也通过以下事实得到证实：首先，这些新的激活剂在含血红素的酶上与NO没有协同作用；其次，它们的作用不能被可溶性鸟苷酸环化酶的血红素依赖性抑制剂1H-1,2,4-二唑并[4,3-a]喹喔啉-1-酮(0DQ)阻断，却甚至能被这种抑制剂增强[参见O.V.Evgenov等人，Nature Rev.Drug Disc.5(2006),755；J.P.Stasch等人，J.Clin.Invest.116(2006),2552]。sGC激活剂伦卡西瓜(Hahn等人，Drugs Future 43(2018),738,WO 2012/139888)由BAYER进行临床开发(https://www.clinicaltrials.gov/NCT04507061)。

我们对sGC在健康和疾病中的氧化还原平衡的理解仍非常有限。因此，sGC激活剂的治疗潜力尚不完全清楚。然而，由于氧化应激可使sGC酶失去血红素，因此sGC激活剂可能具有更广泛的治疗潜力。

心力衰竭(HF)影响世界范围内超过4000万人，其可分为两个主要亚组：射血分数降低的HF(HFrEF)和射血分数保留的HF(HFpEF)。心脏泵血功能降低是HFrEF的主要症状，而HFpEF(左心室射血分数≥50％)的特征是由于患病心肌的舒张能力降低导致的心脏舒张充盈受损(A.R.Sabbatini,G.Kararigas,J.Am.Coll.Cardiol.2020；75(9):1074-1082)。HFpEF中所观察到的特征性病理生理学改变是左心室肥厚和心脏纤维化，导致舒张松弛受损和左心室充盈压力增加(M.R.Zile,C.F.Baicu.J.Cardiovasc.Transl.Res.2013；6(4):501-515)，心肌细胞硬度增加，以及全身性炎症(S.J.Shah等人,Circulation 2016；134(1):73-90)。肥胖、肾功能损伤、糖尿病和高血压等并发症在HFpEF中非常普遍(A.R.Sabbatini,G.Kararigas,J.Am.Coll.Cardiol.2020；75(9):1074-1082,供审阅)。HFpEF的年死亡率在10％至30％之间(C.W.Yancy等人,J.Am.Coll.Cardiol.2013；62(16):1495-1539)。大约三分之二的HFpEF患者是女性(D.C.Scantlebury,B.A.Borlaug,Curr.Opin.Cardiol.2011；26(6):562-568)。由于绝经后女性主要受到HFpEF的影响，因此推测这一时期雌二醇水平的下降可能导致HFpEF中左心室重构、左心室肥厚和舒张功能障碍的发生。结果表明，绝经后女性左心室肥厚(J.P.Singh等人,Am.J.Cardiol.1999；83(6):1132-1134)和舒张功能障碍可通过绝经后激素治疗得到改善。促进HFpEF发展(如氧化应激增强、内皮功能障碍、动脉高血压、炎症、肥胖、细胞外基质沉积增加、心房利钠肽和脑肽水平降低)的几种病理机制在绝经前女性中被雌二醇抑制，并在绝经期间被激活(当雌二醇下降时)，这可能解释了为什么女性比男性更容易发生HFpEF(A.R.Sabbatini,G.Kararigas,J.Am.Coll.Cardiol.2020；75(9):1074-1082,供审阅)。

虽然已经批准了多种具有不同作用模式的药物用于治疗HFrEF，但许多HFpEF的试验结果均告失败，直到最近才首次批准了两种用于HFrEF的治疗方法：Entresto(血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦(valsartan)与脑啡肽酶(neprilysin)的结合物)和钠-葡萄糖连接转运体2抑制剂(SGLT2抑制剂)。Entresto治疗HFpEF的试验结果总体上是中性的(S.D.Solomon等人,PARAGON,New.Engl.J.Med.2019；381(17):1609-1620)。在事后分析中，在两个亚群：女性和左心室射血分数≤57％的患者中的主要复合终点中出现了统计学意义上的显著相对风险降低。基于结合两项试验结果的事后分析——一项是在HFrEF中进行的(J.J.V.McMurray等人,PARADIGM,New.Engl.J.Med.2014；371(11):993-1004)且另一项是在HFpEF中进行的(S.D.Solomon等人,New.Engl.J.Med.2019；381:1609-1620)——Entresto在一定左心室射血分数范围内的治疗效果被认为是“生物学上合理的”(S.D.Solomon等人,New.Engl.J.Med.2019；381:1609-1620)，而在PARAGON中观察到的性别特异性治疗效果被忽略了。然而，这些数据可能表明女性HfpEF患者对慢性心力衰竭治疗的反应可能不同。由于受影响的主要是女性，并且考虑到HfpEF患者的疾病负担和死亡率很高，因此对治疗这种疾病的新药的医疗需求仍然很高，特别是在女性患者中。本发明的目的是提供用于治疗患有HfpEF的女性的新药物。

式(I)的sGC激活剂(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸(伦卡西瓜)

以及其药物活性公开在WO2012/139888中。然而，目前尚不清楚这种分子是否是用于治疗女性射血分数保留型心力衰竭(HfpEF)的合适药物。

因此，本发明的目的是提供用于治疗女性射血分数保留型心力衰竭(HfpEF)的含有sGC激活剂的新药物。

出人意料的是，现已发现，某些取代的吡唑并哌啶羧酸及其相应的盐是高效的sGC激活剂，这些激活剂具有良好的药代动力学行为、良好的药理学活性特征以及有益的物理化学性质(例如溶解度)。此外，还发现，sGC激活剂3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸(伦卡西瓜)以及选自以下的取代的吡唑并哌啶羧酸适合作为用于治疗女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的新药物：1-[1-{4-氯-4'-[4-(甲基丙基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯基]-2-基}哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、1-{3(R)-1-[4-氯-4'-(4-异丁基哌嗪-1-基)[联苯基]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、1-{3(R)-1-[4-氯-4'-(4-异丁基哌嗪-1-基)[联苯基]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐、1-{3(R)-1-[4-氯-4'-(4-异丁基哌嗪-1-基)[联苯基]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐半水合物或1-[1-{4-氯-4'-[4-(2-甲基丙基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯基]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐(对映体1)。

因此，本发明提供用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的化合物或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物，所述化合物选自：

因此，本发明提供用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的化合物或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物，所述化合物选自：

在本发明的上下文中，优选盐是本发明化合物的生理学上可接受的盐。但是，本发明还包含了本身不适合药物应用但可以用于诸如分离或纯化本发明化合物的盐类。

本发明化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。

本发明化合物的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如并优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和铵盐，这些铵盐来源于氨或带有1至16个碳原子的有机胺，例如并优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胆碱。

本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，作为单一盐或任意比例的所述盐的任何混合物。

在本发明的上下文中，溶剂合物被描述为那些通过与溶剂分子配位而以固态或液态形成复合物的本发明化合物的形式。本发明的化合物可含有极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇，作为化合物晶格的结构单元。水合物是与水相配位的溶剂合物的一种特定形式。极性溶剂(特别是水)的量有可能以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物例如水合物的情况下，半-、(半-)、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物均是可能存在的。本发明包括所有此类水合物或溶剂合物。

本发明的化合物具有有价值的药理学性质，可用于预防和治疗人类和动物的疾病。

根据本发明的化合物是可溶性鸟苷酸环化酶的强效激活剂。它们使得血管舒张、抑制血小板聚集、降低血压和增加冠状动脉和肾脏血流量。这些作用是通过不依赖血红素的直接激活可溶性鸟苷酸环化酶和增加细胞内cGMP来介导的。

此外，根据本发明的化合物具有有利的药代动力学特性，特别是在静脉或口服给药后其生物利用度和/或作用持续时间方面。

根据本发明的化合物具有不可预见的有用药理学活性谱和良好的药代动力学行为，特别是在口服给药后的给定剂量间隔内，该化合物在血液中的充分暴露高于最小有效浓度。这样的特性使得在给定剂量间隔内改善了峰谷比(最大浓度与最小浓度之商)，其优点是化合物可以以较低的频率和显著较低的剂量给药以实现效果。它们是激活可溶性鸟苷酸环化酶的化合物。

在本发明的上下文中，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括抑制(inhibition)、延缓、阻碍、缓解、减轻、限制、减弱、阻止(suppressing)、抵御或治愈疾病、病症、障碍、损伤或健康问题，或这些状态和/或这些状态的症状的发展、病程或进展。术语“治疗(therapy)”在这里被理解为是术语“治疗(treatment)”的同义词。

在本发明的上下文中，术语“预防(prevention)”、“预防(prophylaxis)”和“预防(preclusion)”是同义使用的，并且是指避免或降低感染、经受、罹患或患有疾病、病症、障碍、损伤或健康问题，或这些状态和/或这些状态的症状的发展或推进的风险。

对疾病、病症、障碍、损伤或健康问题的治疗或预防可以是部分的或完全的。

根据本发明的化合物特别适于治疗和/或预防心血管和心脏疾病，优选女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)。

因此，根据本发明的化合物可用于治疗和/或预防心力衰竭(优选女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF))的药物。

在本发明的上下文中，术语“心力衰竭”包括急性和慢性形式的心力衰竭，以及更具体或相关类型的疾病，诸如急性代偿失调性心力衰竭、右心力衰竭、左心力衰竭、全心力衰竭，以及舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭、射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值型心力衰竭(HFmEF)、缺血性心肌病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺陷和心肌病、心脏瓣膜缺损、与心脏瓣膜缺损相关的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣闭锁不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣闭锁不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣闭锁不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣闭锁不全、混合性心脏瓣膜缺损、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精性心肌病、心脏贮积病(cardiac storage disorder)，以及舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭，射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)。

我们在以高血压、内皮功能障碍和氧化应激为特征的HFpEF大鼠模型中测试了sGC激活剂，例如伦卡西瓜和取代的吡唑并哌啶羧酸，优选选自1-[1-{4-氯-4'-[4-(甲基丙基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯基]-2-基}哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、1-{3(R)-1-[4-氯-4'-(4-异丁基哌嗪-1-基)[联苯基]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、1-{3(R)-1-[4-氯-4'-(4-异丁基哌嗪-1-基)[联苯基]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐、1-{3(R)-1-[4-氯-4'-(4-异丁基哌嗪-1-基)[联苯基]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐半水合物或1-[1-{4-氯-4'-[4-(2-甲基丙基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯基]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐(对映体1)。这些大鼠出现心脏和肾脏损伤加剧，导致高死亡率。对于这个模型，历史上使用的是雄性大鼠，在许多临床试验中也是如此，大多数患者是男性。我们可以证明通过伦卡西瓜(实施例1)以及1-{3(R)-1-[4-氯-4'-(4-异丁基哌嗪-1-基)[联苯基]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例3)的sGC激活对存活和肾功能都具有剂量依赖性有益影响，存活和肾功能在本发明中被选择作为HFpEF结果的非常具有预测性的读数。

我们出人意料地在HFpEF的治疗中发现了性别特异性的效果。为女性HFpEF患者提供了一种有效的治疗选择。

本发明还提供了根据本发明的化合物用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的用途。

本发明还提供了根据本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的药物的用途。

本发明还提供了一种用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的药物，其包含至少一种本发明的化合物。

本发明还提供了根据本发明的化合物在用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的方法中的用途。

本发明还提供了一种用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的方法，其使用有效量的至少一种本发明的化合物。

本发明还提供了包含本发明的化合物和一种或多种其他活性化合物的药物。

本发明的化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的，它们可以以合适的方式给药，例如通过口服、肠道外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、透皮、结膜或耳道途径给药，或作为植入物或支架给药。

对于这些给药途径，本发明的化合物可以以合适的给药形式给药。

对于口服给药，可以将根据本发明的化合物配制成本领域已知的可以快速和/或以改进的方式递送本发明化合物的剂型，例如，片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有延迟溶解或不溶解的肠溶或控释包衣)、口服崩解片剂、膜剂/薄片剂(wafer)、膜剂/冻干剂、胶囊剂(例如硬明胶或软明胶胶囊)、糖衣丸、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气雾剂或溶液剂。可以将本发明的化合物以结晶和/或无定形和/或溶解形式掺入所述剂型中。

肠道外给药可以避免吸收步骤(例如通过静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰椎内)或包括吸收(例如通过肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)而进行。适合肠道外给药的给药形式尤其是溶液剂、悬浮剂、乳剂、冻干剂或无菌粉末形式的用于注射和输液的制剂。

适用于眼外(局部)给药是根据现有技术操作的给药形式，其快速和/或以改进或受控的方式释放活性化合物并含有以结晶和/或无定形和/或溶解形式的活性化合物，例如滴眼剂、喷雾剂和洗剂(例如溶液剂、悬浮液、囊泡/胶体系统、乳剂、气雾剂)、用于滴眼剂的粉末剂、喷雾剂和洗液(如研磨活性化合物、混合物、冻干物、沉淀活性化合物)、半固体眼部制剂(如水凝胶、原位水凝胶、药膏和软膏)、眼用插入物(固体和半固体制剂，如生物粘合剂、膜剂/薄片剂、片剂、隐形眼镜)。

优选的是口服给药。

适用于其他给药途径的实例为用于吸入的药物形式[尤其是粉末吸入剂、雾化剂]、滴鼻剂、鼻用溶液剂、鼻喷雾剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂/膜剂/薄片剂/胶囊剂；栓剂；滴眼剂、眼药膏、洗眼液、眼用插入物、滴耳液、耳喷雾剂、耳粉、洗耳剂、耳用塞剂；阴道胶囊剂、水悬浮剂(洗剂、振荡混合物)、亲脂性悬浮剂、乳剂、软膏剂、透皮治疗系统(例如贴剂)、乳液、糊剂、泡沫剂、扑粉剂、植入物或支架。

本发明的化合物可掺入所述给药形式中。这可以以已知的方式通过与药学上合适的赋形剂混合来实现。药学上合适的赋形剂尤其包括：

·填料和载体(例如纤维素、微晶纤维素(如)、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(例如))，

·软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)，

·用于栓剂的基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂肪)，

·溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中链长甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，

·表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(例如)、山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如)、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(例如)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamers)(例如)，

·缓冲剂，酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)，·等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)，

·吸附剂(例如高度分散的二氧化硅)，

·增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆(carbomers)、聚丙烯酸(例如)；

海藻酸盐、明胶)，

·崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、乙醇酸淀粉钠(例如)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联甲氧基纤维素钠(例如))，

●流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、高度分散的二氧化硅(例如))，·包衣材料(如糖、虫胶)和用于膜或扩散膜的成膜剂，其可快速溶解或以改良方式溶解(如聚乙烯吡咯烷酮(例如)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(如))，·胶囊材料(如明胶、羟丙基甲基纤维素)，

·合成聚合物(如聚乳酸、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如)、聚乙烯吡咯烷酮(例如)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯氧化物、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)，

·增塑剂(如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酰酯、邻苯二甲酸二丁酯)，

·渗透增强剂，

·稳定剂(如抗氧化剂，如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酯、抗坏血酸钠、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)；

·防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、山梨酸、邻乙汞硫基苯酸钠、苯扎氯铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠)，

·着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁、二氧化钛)，

·调味剂、甜味剂、风味和/或气味掩蔽剂。

本发明还涉及一种药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物，通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起，还涉及其根据本发明的用途。

本发明的一个实施方案是包含至少一种本发明式(I)的化合物，优选地与至少一种惰性的、无毒的、药学上合适的助剂一起的药物组合物，以及这些药物组合物用于上述目的的用途。

根据另一方面，本发明涵盖药物结合物，特别是药物，其包含至少一种本发明通式(I)的化合物和至少一种或多种其他活性成分，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病，优选女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)。

本发明中的术语“结合物”如本领域技术人员已知的方式使用，所述结合物可以是固定结合物、非固定结合物或试剂盒。

本发明中的“固定结合物”如本领域技术人员已知的方式使用，并且被定义为这样一种结合物，其中如第一活性成分(例如一种或多种本发明通式(I)的化合物)和另一活性成分一起存在于一个单位剂量或一个单一实体中。“固定结合物”的一个实例是这样的药物组合物，其中第一活性成分和另一活性成分存在于混合物如制剂中以便同时给药。“固定结合物”的另一个实例是这样的药物结合物，其中第一活性成分和另一活性成分存在于一个单元中而不是混合物中。

本发明中的非固定结合物或“试剂盒”如本领域技术人员已知的方式使用并且被定义为其中第一活性成分和另一活性成分存在于一个以上单元中的结合物。非固定结合物或试剂盒的一个实例是其中第一活性成分和另一活性成分单独存在的结合物。非固定结合物或试剂盒的各组分可以单独地、按顺序地、同时地、同步地或按时间顺序交错给药。

本发明的化合物可以单独使用，或者如果需要，与其它活性成分结合使用。本发明还提供包含至少一种本发明化合物和一种或多种其他活性成分的药物，特别是用于治疗和/或预防上述疾病的药物。合适的活性成分结合物的优选实例包括：

·有机硝酸酯和NO供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1，以及吸入NO；

·抑制环磷酸鸟苷(cGMP)分解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)

1、2、5和/或9的抑制剂，特别是PDE 5抑制剂，如西地那非、伐地那非、他达拉非、乌地那非、地桑他非、阿伐那非、米罗那非、洛地那非(lodenafil)或PF-00489791；

·抑制环磷酸腺苷(cAMP)分解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)

3和4抑制剂，特别是西洛他唑、米力农、罗氟司特、阿普斯特(apremilast)或克立硼罗(crisaborole)；

·降压活性成分，例如并优选选自：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、NEP抑制剂、血管肽酶抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、rho-激酶抑制剂和利尿剂；

·抗心律失常药剂，例如并优选选自：钠通道阻滞剂、β-受体阻滞剂、钾通道阻滞剂、钙拮抗剂、If-通道阻滞剂、洋地黄、副交感神经抑制剂(vagoliytics)、拟交感神经药和其他抗心律失常药物，

如腺苷、腺苷受体激动剂和维那卡兰；

·正向强心剂(positive-inotrop agent)，例如强心苷(地高辛(Dogoxin))、β-肾上腺素和多巴胺受体激动剂，如异丙肾上腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺或多巴酚丁胺；

·抗利尿激素受体拮抗剂，例如并优选选自：考尼伐坦、托尔伐坦、利伐普坦、莫扎伐普坦、沙胺巴坦(satavaptan)、匹卡伐普坦(pecavaptan)、SR-121463、RWJ 676070或BAY86-8050，以及记载于WO 2010/105770、WO2011/104322和WO 2016/071212的化合物；

·改变脂质代谢的活性成分，例如并优选选自：甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，例如并优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，CETP抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂，聚合胆汁酸吸附剂，胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。

·支气管扩张剂，例如并优选选自：β-肾上腺素能受体激动剂，例如并优选沙丁胺醇、异丙肾上腺素、奥西那林、特布他林(aricalcitolin)、福莫特罗或沙美特罗，或抗胆碱能药，例如并优选异丙托溴铵；

·抗炎剂，例如并优选选自：糖皮质激素，例如并优选泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、曲安西龙、地塞米松、倍氯米松、倍他米松、氟尼缩松、布地奈德或氟替卡松，以及非甾体抗炎剂(NSAID)，例如并优选乙酰水杨酸(阿司匹林)、布洛芬和萘普生、5-氨基水杨酸衍生物、白三烯拮抗剂、TNF-α-抑制剂和趋化因子受体拮抗剂，诸如CCR1、2和/或5抑制剂；

·调节免疫系统的药剂，例如免疫球蛋白；

·抑制信号转导级联的药剂，例如并优选选自：激酶抑制剂，例如并优选地选自：酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；

·抑制细胞外基质降解和修饰的药物，例如并优选选自：基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，例如并优选糜蛋白酶、基质溶素、胶原酶、白明胶酶和聚蛋白聚糖酶的抑制剂(优选选自：MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11和MMP-13)以及金属弹性蛋白酶(MMP-12)和中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)，例如西维来司他或DX-890；

·阻断血清素与其受体结合的药物，例如并优选5-HT2b受体拮抗剂；

·有机硝酸酯和NO供体，例如并优选硝普钠、硝酸甘油、单硝酸

异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1，以及吸入NO；●不依赖NO但依赖血红素的可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物，例如并优选记载于WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO

03/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO 2012/028647和WO 2012/059549的化合物；

●不依赖NO但依赖血红素的可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂，例如并优选记载于WO01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO

01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中的化合物；

·刺激cGMP合成的药剂，例如sGC调节剂，例如并优选利奥西呱、西那西呱、维利西呱(vericiguat)或伦卡西瓜；

·前列环素类似物，例如并优选依洛前列素、贝拉前列素、曲前列环素或依前列醇；

·抑制可溶性环氧化物水解酶(sEH)的药剂，例如并优选N,N'-二环己基脲、12-(3-金刚烷-1-基-脲基)十二酸或1-金刚烷-1-基

-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}脲；

·与葡萄糖代谢相互作用的药物，例如并优选胰岛素、双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、阿卡波糖、DPP4抑制剂、GLP-1类似物或SGLT-2抑制剂，例如恩格列净、达格列净、卡格列净、索格列净；

●利钠肽，例如并优选心房钠尿肽(ANP)，B型利钠肽(BNP,

Nesiritid)，C型利钠肽(CNP)或尿舒张素；

·心脏肌球蛋白的激活剂，例如并优选奥米卡曼(omecamtivmecarbil)(CK-1827452)；

·钙致敏剂，例如并优选左西孟旦；

·影响心脏能量代谢的药剂，例如并优选乙莫克舍、二氯醋酸酯、雷诺嗪或曲美他嗪、完全或部分腺苷A1受体激动剂，如GS-9667

(以前称为CVT-3619)、卡帕诺生(capadenoson)、奈拉多松(neladenoson)和比奈拉诺生(neladenoson bialanate)；

·影响心率的药剂，例如并优选伊伐布雷定；

·环氧合酶抑制剂，例如并优选溴芬酸和奈帕芬胺；

·激肽释放酶-激肽系统的抑制剂，例如，沙替班特(safotibant)和艾卡拉肽(ecallantide)；

●鞘氨醇1-磷酸信号通路的抑制剂，例如，sonepcizumab；

·补体-C5a受体的抑制剂，例如，依库珠单抗(eculizumab)；

·纤溶酶原激活剂(溶栓剂/纤溶剂)和促进溶栓/纤溶的化合物，如纤溶酶原激活剂抑制剂的抑制剂(PAI抑制剂)或凝血酶激活纤溶抑制剂抑制剂的抑制剂(TAFI抑制剂)，如组织纤溶酶原激活剂(t-PA，例如)、链激酶、瑞替普酶和尿激酶或引起纤溶酶形成增加的纤溶酶原调节物质；

·抗凝物质(抗凝剂)，例如，肝素(UFH)、低分子量肝素(LMW)，例如亭扎肝素、舍托肝素钠、帕肝素、纳屈肝素、阿地肝素、依诺肝素、低分子肝素、达肝素、达那肝素、司莫肝素(semuloparin)

(AVE 5026)、阿多肝素钠(adomiparin)(M118)和EP-42675/ORG42675；

·直接凝血酶抑制剂(DTI)，例如普拉达沙(达比加群)、阿特加群(AZD-0837)、DP-4088、SSR-182289A、阿加曲班、比伐卢定和塔诺吉兰(tanogitran)(BIBT-986和前药BIBT-1011)和水蛭素；

·直接Xa因子抑制剂，例如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班(DU-176b)、倍曲沙班(PRT-54021)、R-1663、达沙班(YM-150)、奥米沙班(FXV-673/RPR-130673)、来他沙班(TAK-442)、雷扎沙班(DPC-906)、DX-9065a、LY-517717、塔诺吉兰(tanogitran)

(BIBT-986，前药：BIBT-1011)、艾卓肝素和磺达肝癸钠；

·凝血因子XI和XIa的抑制剂，例如FXI ASO-LICA、fesomersen、BAY 121-3790、MAA868、BMS986177、EP-7041和AB-022；

●抑制血小板聚集的物质(血小板聚集抑制剂、血小板聚集抑制剂)，

例如，乙酰水杨酸(例如，阿司匹林)、P2Y12拮抗剂，例如，噻氯匹定(Ticlid)、氯吡格雷(Plavix)、普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛和伊诺格雷，以及PAR-1拮抗剂，例如，沃拉帕克和PAR-4拮抗剂；

●血小板粘附抑制剂，如GPVI和/或GPIb拮抗剂，例如Revacept或卡普赛珠单抗，

·纤维蛋白原受体拮抗剂(糖蛋白-IIb/IIIa拮抗剂)，例如，阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、拉米非班、来拉达非班和夫雷非班；

·重组人激活蛋白C，例如除栓素(Xigris)或重组凝血调节蛋白。

抗血栓剂优选被理解为选自血小板聚集抑制剂、抗凝剂或纤原蛋白溶解物质的化合物。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与血小板聚集抑制剂，例如并优选阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定或双嘧达莫联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与凝血酶抑制剂，例如并优选希美加群、达比加群、美拉加群、比伐卢定或克赛联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂，例如并优选替罗非班或阿昔单抗联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与Xa因子抑制剂，例如并优选利伐沙班(BAY 59-7939)、DU-176b、阿哌沙班、倍曲沙班、奥米沙班、非地沙班、雷扎沙班、来他沙班、伊利巴西沙班(eribaxaban)、磺达肝癸钠、艾卓肝素、PMD-3112、达沙班(YM-150)、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与XI因子或XIa因子抑制剂，例如并优选FXI ASO-LICA、fesomersen、BAY 121-3790、MAA868、BMS986177、EP-7041或AB-022联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与肝素或与低分子量(LMW)肝素衍生物联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与维生素K拮抗剂，例如并优选香豆素联合给药。

降压剂优选被理解为选自以下的化合物：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、Rho激酶抑制剂和利尿剂；

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与钙拮抗剂，例如并优选硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫卓联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与α-1-受体阻滞剂，例如并优选哌唑嗪联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与β-受体阻滞剂，例如并优选普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔(carazalol)、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛尔、阿达洛尔、兰地洛尔、奈比洛尔、依泮洛尔或布新洛尔联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂，例如并优选氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦或与双重血管紧张素AII拮抗剂/脑啡肽酶抑制剂，例如并优选LCZ696(缬沙坦/沙库必曲)联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与ACE抑制剂，例如并优选依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、喹诺普利(quinopril)、培哚普利或群多普利联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与内皮素拮抗剂，例如并优选波生坦、达卢生坦、安贝生坦或西他生坦联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与肾素抑制剂，例如并优选阿利克仑、SPP-600或SPP-800联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂，例如并优选螺内酯、AZD9977、非奈利酮或依普利酮联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与循环利尿剂，例如呋塞米、托拉塞米、布美他尼和吡咯他尼，与保钾利尿剂，例如阿米洛利和氨苯蝶啶，与醛固酮拮抗剂，例如螺内酯、坎利酸钾和依普利酮，以及噻嗪类利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺和吲达帕胺联合给药。

脂质代谢调节剂优选地被理解为选自以下的化合物：CETP抑制剂，甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂(如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂)，ACAT抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，聚合胆汁酸吸附剂，胆汁酸再吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与CETP抑制剂，例如并优选达塞曲匹、安塞曲匹、托彻普(CP-529 414)、JJT-705或CETP疫苗(Avant)联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与甲状腺受体激动剂，例如并优选D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS 23425或阿西替罗(axitirome)(CGS26214)联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与他汀类药物中的HMG-CoA还原酶抑制剂，例如并优选洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂，例如并优选BMS-188494或TAK-475联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与ACAT抑制剂，例如并优选阿伐麦布(avasimibe)、甲亚油酰胺、帕替麦布、依鲁麦布(eflucimibe)或SMP-797联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与MTP抑制剂，例如并优选英普他派、BMS-201038、R-103757或JTT-130联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与PPAR-γ激动剂，例如并优选吡格列酮或罗格列酮联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与PPAR-δ激动剂，例如并优选GW 501516或BAY 68-5042联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如并优选依折麦布、替奎安(tiqueside)或帕玛苷(pamaqueside)联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与脂肪酶抑制剂，例如并优选奥利司他联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂，例如并优选消胆胺、考来替泊、考来索文(colesolvam)、考来胶(cholestagel)或考来替兰(colestimide)联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂，例如并优选ASBT(＝IBAT)抑制剂、例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂，例如并优选吉卡宾(gemcabene calcium)(CI-1027)或烟酸联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂，例如并优选吉卡宾(gemcabene calcium)(CI-1027)或烟酸联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与sGC调节剂，例如并优选利奥西呱、西那西呱(cinaciguat)或维立西呱联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与影响葡萄糖代谢的物质，例如并优选胰岛素、磺酰脲、阿卡波糖、DPP4抑制剂、GLP-1类似物或SGLT-1抑制剂恩格列净、达格列净、卡格列净、索他列净联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与TGFbeta拮抗剂，例如并优选吡非尼酮或夫苏木单抗(fresolimumab)联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与CCR2拮抗剂，例如并优选CCX-140联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与TNFα拮抗剂，例如并优选阿达木单抗联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与半乳糖凝集素-3抑制剂，例如并优选GCS-100联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与Nrf-2抑制剂，例如并优选巴多索隆(bardoxolone)联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与BMP-7激动剂，例如并优选THR-184联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与NOX1/4抑制剂，例如并优选GKT-137831联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与影响维生素D代谢的药物，例如并优选骨化三醇、阿尔法骨化醇、度骨化醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇、胆骨化醇或旁卡西醇(paracalcitol)联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与细胞生长抑制剂，例如并优选环磷酰胺联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与免疫抑制剂，例如并优选环孢素联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与磷酸盐结合剂，例如并优选考来替兰(colestilan)、盐酸司维拉姆和碳酸司维拉姆、镧和碳酸镧联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与肾近端小管磷酸钠共转运体，例如并优选烟酸或烟酰胺联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与治疗甲状旁腺功能亢进的拟钙化剂联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与治疗铁缺乏的药剂，例如并优选铁产品联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与治疗高尿酸血症的药剂，例如并优选别嘌呤醇或拉布立酶联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与治疗贫血的糖蛋白激素，例如并优选红细胞生成素、达普司他(daprodustat)、莫立司他、罗沙司他、伐达度司他(vadadustat)、德度司他(desidustat)联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与免疫治疗的生物制剂，例如并优选阿巴西普、利妥昔单抗、依库丽单抗或贝利尤单抗(belimumab)联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与用于治疗心力衰竭的抗利尿激素拮抗剂(伐普坦类)，例如并优选托伐普坦、考尼伐坦、利伐普坦、莫扎伐普坦、沙胺巴坦、匹卡伐普坦或瑞考伐普坦(relcovaptan)联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与JAK抑制剂，例如并优选鲁索利替尼、托法替尼、巴瑞克替尼、CYT387、GSK2586184、来他替尼(lestaurtinib)、帕克替尼(pacritinib(SB1518))或TG101348联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与用于治疗微血栓的前列环素类似物联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与碱疗法，例如并优选碳酸氢钠联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与mTOR抑制剂，例如并优选依维莫司或雷帕霉素联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与NHE3抑制剂，例如并优选AZD1722或替纳帕诺(tenapanor)联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与eNOS调节剂，例如并优选沙丙蝶呤联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与CTGF抑制剂，例如并优选FG-3019联合给药。

本发明还提供了包含至少一种本发明的化合物，通常与一种或多种惰性的、无毒的、药学上合适的助剂一起的药物，以及用于上述目的的用途。

根据本发明的化合物可以全身和/或局部作用。为此目的，它们可以以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、透皮、结膜、耳部途径给药或作为植入物或支架给药。

根据本发明的化合物可以以适合这些给药途径的给药形式给药。

适合口服给药的给药形式是根据现有技术起作用的给药形式，其快速和/或以改良的方式释放本发明的化合物并含有结晶和/或非晶态和/或溶解形式的本发明化合物，例如片剂(未包衣或包衣的片剂，例如具有控制本发明化合物释放的抗胃液或缓溶或不溶性包衣)、在口腔中快速崩解的片剂或膜剂/薄片剂、膜剂/冻干剂或胶囊剂(例如硬或软的明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。

肠道外给药可以避开吸收步骤(例如通过静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰内)或包括吸收(例如通过肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。适合肠道外给药的给药形式包括溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干剂或无菌粉末形式的用于注射和输液的制剂。

对于其它给药途径，合适的实例是可吸入药物形式(包括粉末吸入剂、喷雾剂)、滴鼻剂、溶液剂或喷雾剂、用于舌、舌下或口腔给药的片剂、膜剂/薄片剂或胶囊剂、栓剂、耳或眼制剂、阴道胶囊剂、水性悬浮剂(洗剂、振荡混合物)、亲脂悬浮剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗系统(例如贴剂)、乳剂、糊剂、泡沫剂、扑粉剂、植入物或支架。

优选的是口服或肠道外给药，尤其是口服和静脉施用。

根据本发明的化合物可转化为上述给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性、无毒且药学上合适的赋形剂混合实现。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨糖醇酐油酸酯(Polyoxysorbitanoleat))、粘合剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁)和调味剂和/或矫味剂。

通常来说，已发现在肠胃外给药的情况下，给药量约为0.001至1mg/kg体重，优选约为0.01至0.5mg/kg体重，对获得有效结果是有利的。

在口服给药的情况下，剂量约为0.01～100mg/kg体重，优选约为0.01～20mg/kg体重，更优选约为0.01～10mg/kg体重，更优选约为0.01～3mg/kg体重，还更优选约为0.03～2mg/kg体重，还更优选约为0.03～0.7mg/kg体重，还更优选约为0.3～2mg/kg体重。

在口服给药的情况下，口服给药/剂型形式含有0.1mg至500mg，优选1mg至140mg，更优选2.5mg至120mg，还更优选20mg至120mg，还更优选30mg至120mg，还更优选2.5mg至50mg，更优选2至50mg，更优选2至40mg，更优选2至30mg，更优选2.5至40mg，更优选2.5至30mg。例如，活性成分的合适量为1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80m、90mg、100mg、120mg、125mg、150mg、175mg，或200mg。

对于式(I)的化合物，用于口服剂型形式的合适量为，例如，0.1mg至500mg，优选1mg至140mg，优选1mg至200mg，更优选2.5mg至120mg，还更优选20mg至120mg、还更优选30mg至120mg。式(I)的活性成分的适当量为，例如，25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、120mg、125mg或130mg。

对于式(II)、(II)、(IV)、(V)或(VI)的化合物，用于口服剂型形式的合适量为，例如，0.1mg至500mg，优选1mg至140mg，更优选2.5mg至50mg，更优选2mg至50mg，更优选2至40mg，更优选2mg至30mg，更优选2.5mg至40mg，更优选2.5mg至30mg。式(II)、(II)、(IV)、(V)或(VI)的活性成分的适当量为，例如，1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5.mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg。

然而，在适当的情况下，可能有必要偏离所规定的量，尤其根据体重、给药途径、个体对活性化合物的反应、制剂性质和进行给药的时间或时间间隔。因此，在一些情况下，少于上述最低量可能是足够的，而在另一些情况下，必须超过所提到的上限。在给药量相对较大的情况下，建议将这些药物在一天内分成几个单独的剂量。

待给药的活性成分的给药总量通常为每天约0.001mg/kg至约200mg/kg体重，优选约0.01至100mg/kg体重，优选约0.01至20mg/kg体重，更优选约0.01至10mg/kg体重，还更优选约0.01至3mg/kg体重，还更优选约0.03至2mg/kg体重，还更优选约0.03至0.7mg/kg体重，还更优选约0.3至2mg/kg体重。临床上有用的给药方案从每天给药一到三次到每四周给药一次。此外，“药物假期”(其中患者在一段时间内不服药)可能有利于药理作用和耐受性之间的整体平衡。单位剂量可能含有约0.5mg至约1500mg的活性成分，并且每天给药一次或多次或少于每天一次。注射给药，包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和肠胃外注射以及使用输液技术的平均每日剂量优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日直肠给药方案优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日阴道给药方案优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日局部给药方案优选为0.01至200mg/kg总体重，每日给药1至4次。透皮浓度优选为维持0.01至200mg/kg的日剂量所需的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01至100mg/kg总体重。

当然，每位患者的具体初始和持续给药方案将根据由主治诊断医师确定的病症的性质和严重程度、所使用的特定化合物的活性、患者的年龄和一般情况、给药时间、给药途径、药物的排泄率、药物组合等而有所不同。本领域技术人员通过常规治疗试验可确定本发明的化合物或药学上可接受的盐或酯或其组合物的所需治疗方式和剂量。

然而，任选地可能有必要偏离所规定的量，即取决于体重、给药途径、个体对活性物质的反应、制剂类型和进行给药的时间或时间间隔而定。因此，在一些情况下，使用少于上述最低量可能是足够的，而在另一些情况下，则必须超过所规定的上限。在施用较大剂量的情况下，建议将这些药物在一天内分成几个单独的剂量。

根据另一个实施方案，根据本发明的式(I)的化合物每天口服给药一次或两次或三次。根据另一个实施方案，根据本发明的式(I)的化合物每天口服给药一次或两次。根据另一个实施方案，根据本发明的式(I)的化合物每天口服给药一次。对于口服给药，可使用快速释放或改良释放剂型。

除非另有说明，下列试验和实施例中的百分比均为重量百分比，份数为重量份。溶剂比、稀释比和液体/液体溶液的浓度数据各自基于体积。“w/v”表示“重量/体积”。例如，“10％w/v”表示：100毫升溶液或悬浮液包含10克物质。

本发明的具体实施方案

1.用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的化合物或其盐、其溶剂合物或者其盐的溶剂合物之一，所述化合物选自

2.用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的式(I)的化合物或其盐、其溶剂合物或者其盐的溶剂合物之一

3.用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的式(II)的化合物或其盐、其溶剂合物或者其盐的溶剂合物之一

4.用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的式(III)的化合物或其盐、其溶剂合物或者其盐的溶剂合物之一

5.用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的式(IV)的化合物

6.用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的式(V)的化合物

7.用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的式(VI)的化合物

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物用于生产用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的药物的用途。

9.用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的药物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物以及惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂。

10.根据权利要求9所述的药物，其包含0.1mg至500mg，优选1mg至140mg，更优选2.5mg至120mg，还更优选20mg至120mg，还更优选30mg至120mg，还更优选2.5mg至50mg，更优选2至50mg，更优选2至40mg，更优选2至30mg，更优选2.5至40mg，更优选2.5至30mg的活性成分。

11.根据权利要求10所述的药物，其包含0.1mg至500mg，优选1mg至140mg，更优选2.5mg至120mg，还更优选20mg至120mg，还更优选30mg至120mg的式(I)的化合物

12.根据权利要求10所述的药物，其包含0.1mg至500mg，优选1mg至140mg，还更优选2.5mg至50mg，更优选2mg至50mg，更优选2mg至40mg，更优选2mg至30mg，更优选2.5mg至40mg，更优选2.5mg至30mg的式(II)的化合物或其盐、其溶剂合物或者其盐的溶剂合物之一

13.根据权利要求10所述的药物，其包含0.1mg至500mg，优选1mg至140mg，还更优选2.5mg至50mg，更优选2mg至50mg，更优选2至40mg，更优选2至30mg，更优选2.5mg至40mg，更优选2.5mg至30mg的式(III)的化合物或其盐、其溶剂合物或者其盐的溶剂合物之一

14.根据权利要求10所述的药物，其包含0.1至500mg，优选1mg至140mg，还更优选2.5mg至50mg，更优选2至50mg，更优选2至40mg，更优选2mg至30mg，更优选2.5mg至40mg，更优选2.5mg至30mg的式(IV)的化合物

15.根据权利要求10所述的药物，其包含0.1至500mg，优选1mg至140mg，还更优选2.5mg至50mg，更优选2至50mg，更优选2至40mg，更优选2mg至30mg，更优选2.5mg至40mg，更优选2.5mg至30mg的式(V)的化合物

16.根据权利要求10所述的药物，其包含0.1至500mg，优选1mg至140mg，还更优选2.5mg至50mg，更优选2至50mg，更优选2至40mg，更优选2mg至30mg，更优选2.5mg至40mg，更优选2.5mg至30mg的式(VI)的化合物

17.一种治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的方法，其通过施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1至7中的任一项所述的化合物或根据权利要求9至16中的任一项所述的药物。

实验部分

1.A.化学测试化合物

实施例1

根据WO2012/139888中公开的内容合成式(I)的(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸(伦卡西瓜)

实施例2

根据WO2022/122910中公开的内容合成式(II)的1-[1-{4-氯-4'-[4-(甲基丙基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯基]-2-基}哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

实施例3

根据WO2022/122910中公开的内容合成式(III)的1-{3(R)-1-[4-氯-4'-(4-异丁基哌嗪-1-基)[联苯基]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

实施例4

根据WO2022/122910中公开的内容合成式(IV)的1-{3(R)-1-[4-氯-4'-(4-异丁基哌嗪-1-基)[联苯基]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐

实施例5

根据WO2022/122910中公开的内容合成式(V)的1-{3(R)-1-[4-氯-4'-(4-异丁基哌嗪-1-基)[联苯基]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐半水合物

实施例6

根据WO2022/122914中公开的内容合成式(VI)的1-[1-{4-氯-4'-[4-(2-甲基丙基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯基]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐(对映体1)

B.药理学疗效和药代动力学特征的评估

使用以下缩写：

ATP 三磷酸腺苷

BID 每日两次

BSA 牛血清白蛋白：

DTT 二硫苏糖醇

OD 每日一次

p.o.口服

生物学研究

本文描述的实施例测试实验是为了说明本发明，本发明不限于给出的实施例。

下列试验可用于说明本发明化合物的商业用途。

实施例在选定的生物试验中进行一次或多次测试。当测试超过一次时，数据报告为平均值或中位数，其中

·平均值，也称为算术平均值，表示所得值的总和除以测试次数，

和

·中位数表示按升序或降序排列时一组值的中间数。如果数据集中的值的个数是奇数，则中位数是中间值。如果数据集中的值的数量是偶数，则中位数是两个中间值的算术平均值。

实施例被合成一次或多次。当合成一次以上时，来自生物试验的数据表示利用从一个或多个合成批次的测试中获得的数据集计算得到的平均值。

本发明化合物的体外活性可以在以下试验中证明。

本发明化合物的药理学作用可在以下试验中证明：

B-1.RenTG大鼠模型

道德声明：

所有的动物实验都是按照现行的国家法规(德国动物保护法和欧盟关于保护用于科学目的的动物的指令)进行的。所有进行的研究都得到了地区监管机构(德国NRW的LANUV)和拜耳公司机构动物护理和使用委员会的批准。

研究设计和结果：

采用8周龄的雌雄肾素转基因大鼠[TG(mRRen2)27](RenTG大鼠)。大鼠随机分组，每组12-24只。然后，所有组都通过饮用水长期补充给药的L-NAME(30-50mg/l)。将L-NAME溶解于自来水中并室温保存。所有组均通过口服管饲法喂食安慰剂/赋形剂(由10％卡必醇、20％克列莫佛和70％自来水组成)或不同剂量的相应verum进行治疗。将verum溶解在赋形剂中并在给药前新鲜制备。伴随L-NAME给药和治疗的研究持续时间长达12周。在治疗开始前和研究期间的不同时间点后，通过尾套法测量基线血压。以天为基础评估死亡率和体重。通过使用代谢笼收集尿液样本，并在6小时内收集尿液，以量化蛋白尿与肾功能和肾脏和器官损伤的不同尿液生物标志物的相关性。实验结束时，将所有大鼠深度麻醉，经主动脉穿刺出血，持久吸入异氟醚处死，采血以评估血浆参数，称重取心、取肾进行组织病理学评估。

B-1.1雄性大鼠存活率评估

研究了RenTG/L-NAME补充雄性大鼠中，分别用安慰剂或1、3和10mg/kg伦卡西瓜(实施例1)BID治疗的存活率％(见表1)。

表1：RenTG/L-NAME补充雄性大鼠的存活率，以％计

	n开始	n结束	％存活率
				安慰剂	24	10	42
实施例1,1mg/kg	18	8	44
				实施例1,3mg/kg	18	11	61
实施例1,10mg/kg	18	13	72

实施例1(伦卡西瓜)在RenTG大鼠模型中有效，并且剂量依赖性地增加了存活率(见图2)。在安慰剂处理的对照组中，58％的大鼠死亡。相比之下，使用实施例1(伦卡西瓜)以1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg进行p.o.BID治疗，死亡率分别降至56％、39％和28％。3mg/kg的实施例1(伦卡西瓜)治疗显示出很强的数值趋势，而10mg/kg的治疗组达到了统计学显著性。总之，实施例1(伦卡西瓜)治疗以剂量依赖的方式降低了死亡率。

为了进一步证实实施例1(伦卡西瓜)对RenTG大鼠的治疗效果，我们还通过分析蛋白尿(尿蛋白与肌酐比，uPCR)来评估肾功能。

B-1.2通过分析雄性大鼠蛋白尿(尿蛋白与肌酐比，uPCR)进行肾功能评估

研究了RenTG/L-NAME补充雄性大鼠中接受安慰剂(设定为100％)或1、3和10mg/kg实施例1(伦卡西瓜)BID治疗的尿蛋白与肌酐比(见表2)。

表2：RenTG/L-NAME补充雄性大鼠中尿蛋白与肌酐比

	uPCR％(以安慰剂组为标准)
		安慰剂	100
实施例1,1mg/kg	85.4
		实施例1,3mg/kg	71.1
实施例1,10mg/kg	60.6

实施例1(伦卡西瓜)使1、3和10mg/kg BID治疗组中RenTG大鼠蛋白尿的剂量依赖性分别减少了15％、29％和39％，其中3和10mg/kg BID治疗组的效果具有统计学显著性(见图3)。

综上所述，实施例1(伦卡西瓜)在雄性RenTG大鼠模型中具有剂量依赖性的疗效，可改善存活率和肾功能。

然而，实施例1(伦卡西瓜)对雌性RenTG大鼠的影响尚不清楚。

为了进一步评估伦卡西瓜对雌性RenTG大鼠的作用，我们选择对雄性大鼠有效的实施例1(伦卡西瓜)剂量3mg/kg BID。此外，还使用了实施例3的相同剂量。与雄性大鼠一样，研究了存活率和肾功能。

B-1.3雌性大鼠存活率评估

研究了RenTG/L-NAME补充雌性大鼠分别接受安慰剂或3mg/kg实施例1(伦卡西瓜)或3mg/kg实施例3BID治疗的存活率％(见表3)。

表3：RenTG/L-NAME补充雌性大鼠的存活率％

结果表明，实施例1(伦卡西瓜)和实施例3对雌性动物的影响明显更高，其中所有(100％)接受3mg/kg实施例1(伦卡西瓜)治疗的动物都存活了下来(见图4)，而雄性组中只有60％存活了下来(见B1.1，图2)。此外，实施例3的治疗也产生了显著的存活率，超过90％的雌性RenTG大鼠接受实施例3治疗后存活下来。

由于雌性研究中的死亡率往往较低(雌性对照组中接受安慰剂治疗的动物有64％存活，而雄性对照组中有42％存活)，我们还分析了64％的雄性对照组动物仍然存活时雄性大鼠的死亡率。此时，接受实施例1(伦卡西瓜)以3mg/kg BID处理的雄性大鼠存活率为70％。同样，与接受实施例1(伦卡西瓜)3mg/kg BID治疗的雌性大鼠相比，存活率降低了30％。

为了进一步证实我们的发现，我们分析了接受实施例1(伦卡西瓜)和实施例3治疗的雌性RenTG大鼠的蛋白尿。

B-1.4通过分析雌性大鼠蛋白尿(尿蛋白与肌酐比，uPCR)进行肾功能评估

RenTG/L-NAME补充雌性大鼠分别接受安慰剂(设为100％)或3mg/kg实施例1BID或实施例3BID治疗下的尿蛋白与肌酐比。数据为平均值±SEM。

表4：RenTG/L-NAME补充雌性大鼠中尿蛋白与肌酐比

	uPCR％(以安慰剂组为标准)
		健康对照	3.5
安慰剂	100
		实施例1	44.5
实施例3	16.4

实施例1(伦卡西瓜)或实施例3的3mg/kg BID分别能够显著减少蛋白尿55％和84％(见图5)。与3mg/kg BID实施例1(伦卡西瓜)治疗导致29％蛋白尿减少的雄性大鼠相比，这同样更加有效。

这些数据证实了雄性与雌性RenTG大鼠的死亡率结果，且sGC激活剂对雌性RenTG大鼠的影响大于雄性RenTG大鼠。

总之，这些数据强烈表明，sGC激活剂，特别是实施例1(伦卡西瓜)和实施例3可能是用于HFpEF的新的且高效的治疗选择，但会对于女性HFpEF患者的治疗尤其有用和有效。

在雌性HFpEF大鼠中出现这种益处明显升高的原因尚不清楚，对我们来说也是新颖的。据我们所知，迄今为止尚未对此进行过研究。然而，人们可以推测，氧化应激和内皮功能障碍的增加可能是导致HFpEF的重要病理机制(J Am Coll Cardiol 2020；75(9):1074-1082，供审阅)。该类sGC激活剂可以特异性结合至无血红素sGC并在氧化应激条件下模拟无NO条件下的cGMP合成(见图2)。有趣的是，患有HFpEF的女性大多是绝经后的女性，并且有各种各样的合并症，如糖尿病、肾病、高血压和肥胖，这些都会增加氧化应激。因此，使用sGC激活剂治疗女性HFpEF患者可能成为一种非常有效的治疗选择，未来需要进一步研究并通过相应的临床研究加以证实。

在B-1.3中，对实施例3(式(II)-(VI)的化合物)进行了雌性大鼠存活率评估。这些结果表明，sGC激活剂实施例3对雌性大鼠的存活率(92.3％)有很高的功效，但并没有像实施例1那样直接显示出雄性与雌性的比较。

B-1.5雄性、雌性和雌性卵巢切除(OVX)大鼠的存活率评估

在雄性大鼠、雌性大鼠和卵巢切除(OVX)的雌性大鼠中以每日一次给药(OD)的方案对sGC激活剂实施例3进行头对头比较，结果表明，雄性大鼠的存活率比雌性大鼠低7％。在雄性大鼠中，93％的大鼠存活，而在雌性大鼠中，sGC激活剂治疗组的大鼠全部存活(100％)。雌性OVX大鼠与非OVX大鼠的存活率没有差异。

表5a-c：RenTG/L-NAME补充的雄性(a)、雌性(b)和雌性OVX(c)大鼠的存活率％

表5a：雄性大鼠

表5b：雌性大鼠

表5c：雌性OVX大鼠

B-1.6.通过分析蛋白尿(尿蛋白与肌酸比，uPCR)评估雄性、雌性和雌性卵巢切除(OVX)大鼠的肾功能

雄性和雌性之间最显著的差异是蛋白尿。在雄性大鼠中，用sGC激活剂实施例3治疗后，蛋白尿显著减少了57％。在雌性大鼠中，这些影响更为明显，没有OVX和有OVX的雌性大鼠的蛋白尿分别减少了88％和99％。这些数据清楚地表明，sGC激活剂实施例3在雌性大鼠中比在雄性大鼠中更有优势，并且在OVX大鼠中进一步降低。这些数据强烈表明，绝经后女性患者可以从sGC激活剂治疗中获益最多。

表6：RenTG/L-NAME补充的雄性、雌性和雌性OVX大鼠的尿蛋白与肌酐比

B-2.HFpEF临床研究

在一项双盲多中心研究中，患有HFpEF的女性[定义为LVEF≥45％加上心脏结构变化，如左心室肥大或左心房扩大，以及随机化时NT-pro BNP值≥300pg/mL(无心房颤动时)或≥600pg/mL(有心房颤动时)]在心力衰竭失代偿(定义为心衰住院治疗或因心衰需要静脉利尿剂治疗但未住院治疗)后3个月内随机接受安慰剂或不同剂量的sgc激活剂实施例1或实施例3治疗。主要读数参数是治疗24周后的6分钟步行距离(6MWD)与基线相比的变化，次要读数参数是通过治疗中出现的不良事件的数量来衡量的安全性和耐受性。因运动限制合并症(如慢性阻塞性肺病、间质性肺病、间歇性跛行、影响运动能力的骨科或神经系统疾病、贫血、使用轮椅、助行器或鼻吸氧)而无法参加有氧运动试验的女性不在研究之内。为了检测与安慰剂组相比，sgc激活剂组6MWD至少增加30m的真δ值，并假设共同标准偏差为70m(α为5％，功率为90％)，每组需要116名患者才能获得小于0.05的p值。

C.药物组合物的工作实施例

包含实施例1的缓释(GITS)制剂公开于WO 2020/020789。

本发明的化合物可通过以下方式转化为药物制剂：

片剂：

组成：

100mg本发明的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(天然)，10mg聚乙烯吡罗烷酮(PVP 25)(来自BASF,Ludwigshafen，德国)和2mg硬脂酸镁。

片剂重量212mg。直径8毫米，曲率半径12毫米。

生产：

将本发明化合物、乳糖和淀粉的混合物用5％ PVP水溶液(w/w)制粒。将颗粒干燥，然后与硬脂酸镁混合5分钟。该混合物使用常规压片机压缩(见上文片剂的形式)。用于压制的的压制力参考值为15kN。

口服悬浮剂

组成：

1000mg本发明化合物，1000mg乙醇(96％)，400mg (来自FMC的黄原胶,Pennsylvania,USA)和99g水。

10ml口服混悬剂对应于100mg本发明化合物的单一剂量。

生产：

将Rhodigel悬浮在乙醇中；将本发明的化合物加入到悬浮液中。一边搅拌一边加水。将混合物搅拌约6小时，直到Rhodigel完全溶胀。

口服溶液剂

组成：

500mg本发明化合物，2.5g聚山梨酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液对应于100mg本发明化合物的单一剂量。

生产：

将本发明的化合物在搅拌下悬浮在聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。继续搅拌过程直至本发明的化合物完全溶解。

静脉输液溶液剂：

将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解在生理耐受的溶剂(例如，等渗盐水、5％葡萄糖溶液和/或30％ PEG 400溶液)中。该溶液经过过滤灭菌，并用于装入无菌和无热原的注射容器。

附图：

图1：sGC刺激剂和sGC激活剂的作用方式

图2：接受安慰剂或1、3和10mg/kg伦卡西瓜(实施例1)的RenTG和L-NAME补充的雄性大鼠的存活率％。

图3：接受安慰剂或不同剂量的实施例1(即1,3和10mg/kg BID)治疗的雄性大鼠中的尿蛋白与肌酐比。数据为平均值±SEM

图4：接受安慰剂或3mg/kg实施例1(伦卡西瓜)或3mg/kg实施例3BID治疗的RenTG和L-NAME补充的雌性大鼠的存活率％。

图5：接受安慰剂(设为100％)或3mg/kg实施例1BID或实施例3BID治疗的雌性大鼠中的尿蛋白与肌酐比。数据为平均值±SEM。

Claims (15)

1.用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的化合物或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一，所述化合物选自：

2.根据权利要求1所述的用于治疗/预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的化合物或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一，所述化合物为式(I)的化合物

3.根据权利要求1所述的用于治疗/预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的化合物或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一，所述化合物为式(II)的化合物

4.根据权利要求1所述的用于治疗/预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的化合物或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一，所述化合物为式(III)的化合物

5.根据权利要求1所述的用于治疗/预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的化合物，所述化合物为式(IV)的化合物

6.根据权利要求1所述的用于治疗/预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的化合物，所述化合物为式(V)的化合物

7.根据权利要求1所述的用于治疗/预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的化合物，所述化合物为式(VI)的化合物

8.用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的药物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物以及惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂。

9.根据权利要求8所述的药物，其包含0.1mg至500mg，优选1mg至140mg，更优选2.5mg至120mg，还更优选20mg至120mg，还更优选30mg至120mg，还更优选2.5mg至50mg，更优选2mg至50mg，更优选2mg至40mg，更优选2mg至30mg，更优选2.5mg至40mg，更优选2.5mg至30mg的活性成分。

10.根据权利要求9所述的药物，其包含0.1mg至500mg，优选1mg至140mg，更优选2.5mg至120mg，还更优选20mg至120mg，还更优选30mg至120mg的式(I)的化合物

11.根据权利要求9所述的药物，其包含0.1mg至500mg，优选1mg至140mg，更优选还更优选2.5mg至50mg，更优选2mg至50mg，更优选2mg至40mg，更优选2mg至30mg，更优选2.5mg至40mg，更优选2.5mg至30mg的式(II)的化合物或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一

12.根据权利要求9所述的药物，其包含0.1mg至500mg，优选1mg至140mg，更优选还更优选2.5mg至50mg，更优选2mg至50mg，更优选2mg至40mg，更优选2mg至30mg，更优选2.5mg至40mg，更优选2.5mg至30mg的式(III)的化合物或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一

13.根据权利要求9所述的药物，其包含0.1至500mg，优选1mg至140mg，更优选还更优选2.5mg至50mg，更优选2至50mg，更优选2至40mg，更优选2mg至30mg，更优选2.5mg至40mg，更优选2.5mg至30mg的式(IV)的化合物

14.根据权利要求9所述的药物，其包含0.1至500mg，优选1mg至140mg，更优选还更优选2.5mg至50mg，更优选2至50mg，更优选2至40mg，更优选2mg至30mg，更优选2.5mg至40mg，更优选2.5mg至30mg的式(VI)的化合物

15.一种用于治疗和/或预防女性射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的方法，其通过施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求9至14中任一项所述的药物。