CN119039147A - 一种含氟长链化合物、其自组装结构、其制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含氟长链化合物、其自组装结构、其制备方法及其用途。本发明的含氟长链化合物结构式如式I所示。其能够发生自组装，实现了氟比洛芬和4‑辛基衣康酸(或二者的类似物)的缓释效果，从而达到增强抗炎镇痛疗效和减少二者的不良反应的效果，具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含氟长链化合物、其自组装结构、其制备方法及其用途。
背景技术
疼痛是一个重要的公共卫生问题。根据国际疼痛学会统计，全世界每五个人中就有一人经历过慢性疼痛。非甾体抗炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是临床上常用的解热、抗炎和镇痛的药物(Barkin 2015)，广泛用于治疗和缓解各种轻度及中度疼痛。美国每年大约消耗300亿剂NSAIDs(Macedo et al.2021)。
氟比洛芬(Flurbiprofen)是一种苯链烷酸的衍生物，是目前已知镇痛作用最强的丙酸类非甾体抗炎药。其通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的产生，从而减轻炎症和疼痛。研究表明，氟比洛芬还可以通过抑制RAW264.7巨噬细胞中诱导型一氧化氮合酶的表达，发挥抗炎作用(Hinz et al.2001)。然而，由于其游离羧酸基团(-COOH)的存在，氟比洛芬可能引起胃肠道不良反应。因此常被设计为前药以掩蔽该基团。目前已有许多酯类前药被合成，并有研究者尝试使用“互为前药”的方法，联合两种药理活性物质来提供协同作用，减少氟比洛芬的不良反应(Ashraf et al.2016)。
尽管有关氟比洛芬前药的研究有所增长，但仍存在一些固有问题。例如，一旦从注射部位释放，前药通常会迅速转化为其活性形式，限制了前药延长释放的潜力。为了解决这些问题，“自组装前药”可实现最大载药效率和受控的延长释放动力学。自组装前药的设计方法通常是在已知前药上共价修饰附加生物相容性部分(例如天然的脂肪酸)，将前药转化为可自行递送的载体。这种方式可以增加母体药物的递送量，并可能经历更慢的降解(Cheetham etal.2017)。尽管非甾体类抗炎药的自组装前药已有多项报道，但大多数共价修饰附加生物相容性部分都是无药理活性的分子，因此开发结合两种药理活性物质的自组装纳米药物传递系统具有显著的创新性和应用价值。
4-辛基衣康酸是小分子代谢物衣康酸的衍生物，能在巨噬细胞中被水解成衣康酸。衣康酸是免疫和炎症的重要调节剂，在巨噬细胞中，衣康酸及其衍生物已被证明可以抑制三羧酸循环酶琥珀酸脱氢酶，阻止复合物I中活性氧的产生(Shi et al.2022)。此外，研究表明4-辛基衣康酸可通过靶向磷酸甘油醛脱氢酶，阻断糖酵解代谢，减少炎症因子的释放，从而发挥抗炎的作用(Liao et al.2019)。但其显著的细胞渗透性意味着4-辛基衣康酸可能进入正常细胞干扰代谢。
氟比洛芬和4-辛基衣康酸均通过作用于巨噬细胞发挥抗炎作用，因此将二者共同设计为自助装前药，能够增强抗炎镇痛效果并减少不良反应，是一种非常有潜力的药物开发思路。然而，目前对氟比洛芬和4-辛基衣康酸的共价修饰连接还缺乏相关研究，如何设计连接的分子链，构建一种能够实现自组装，且能够在巨噬细胞环境中顺利释放活性药物的前药，这仍然是本领域亟需解决的问题。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一类可具有抗炎镇痛作用的含氟长链化合物，并进一步提供该化合物的制备方法、自组装结构及用途。
式I所示的化合物，或其盐，或其晶型，或其立体异构体，式I所示化合物结构式如下：
其中，
X1选自氧、羰基、取代或未取代的亚甲基；其中，取代基选自甲基；
X2选自氧或羰基；
X3选自氧、取代或未取代的亚甲基；其中，取代基选自＝CH2；
X4选自取代或未取代的亚甲基；其中，取代基选自甲基或＝CH2；
X5选自氧、羰基、取代或未取代的亚甲基；其中，取代基选自＝CH2；
X6选自氧或羰基；
X7为不存在，或者，选自氧、取代或未取代的亚甲基；其中，取代基选自甲基或＝CH2；
X8为不存在，或者，选自氧、取代或未取代的亚甲基；其中，取代基选自＝CH2；
X9为不存在，或者，选自羰基；
X10为不存在，或者，选自氧、取代或未取代的亚甲基；其中，取代基选自＝CH2；
X11为不存在，或者，选自取代或未取代的亚甲基；其中，取代基选自＝CH2；
X12为不存在，或者，选自羰基；
X13为不存在，或者，选自氧；
R选自H或C1～C12烷基。
优选的，所述化合物结构式如式II所示：
其中，
R1选自甲基或H，
R2通过单键或双键与分子的其他部分连接；当R2通过单键与分子的其他部分连接时，R2选自H；当R10通过双键与分子的其他部分连接时，R2选自＝CH2；
R3通过单键或双键与分子的其他部分连接；当R3通过单键与分子的其他部分连接时，R3选自H；当R11通过双键与分子的其他部分连接时，R3选自＝CH2；
R选自H或C1～C12烷基。
优选的，所述化合物结构式如下：
优选的，所述化合物结构式如式III所示：
其中，
R4选自H或甲基，
R5通过单键或双键与分子的其他部分连接；当R5通过单键与分子的其他部分连接时，R5选自H；当R5通过双键与分子的其他部分连接时，R5选自＝CH2；
R6通过单键或双键与分子的其他部分连接；当R6通过单键与分子的其他部分连接时，R6选自H；当R6通过双键与分子的其他部分连接时，R6选自＝CH2；
R选自C1～C12烷基。
优选的，所述化合物结构式如下：
优选的，所述化合物结构式如式IV所示：
其中，
R7通过单键或双键与分子的其他部分连接；当R7通过单键与分子的其他部分连接时，R7选自H；当R7通过双键与分子的其他部分连接时，R7选自＝CH2；
R8通过单键或双键与分子的其他部分连接；当R8通过单键与分子的其他部分连接时，R8选自H；当R8通过双键与分子的其他部分连接时，R8选自＝CH2；
R选自C1～C12烷基。
优选的，所述化合物结构式如下：
本发明还提供上述化合物，或其盐，或其晶型，或其立体异构体的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，将氟比洛芬与氯化试剂反应，得到化合物I-53-1；
步骤2，将化合物I-53-1、三聚乙醛和碘化试剂进行反应，得到化合物I-53-2；
步骤3，将化合物I-53-2和化合物F进行反应，即得式II所示化合物。
优选的，步骤1中，所述氯化试剂选自草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三光气中的至少一种；
和/或，反应使用或不使用溶剂；反应使用溶剂时，所述溶剂选自二氯甲烷、石油醚、正己烷，四氢呋喃、甲苯或苯中的至少一种；
和/或，反应在催化剂作用下进行，所述催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺和吡啶、三乙胺或N-甲基吡咯烷酮中的至少一种；
和/或，反应温度范围为-20℃～80℃。
优选的，步骤2中，所述碘化试剂选自碘化钠或碘单质中的至少一种；
和/或，反应的溶剂选自二氯甲烷或乙腈中的至少一种；
和/或，反应在催化剂作用下进行，所述催化剂选自AlCl3或氯化锌中的至少一种；
和/或，反应温度范围为0℃～40℃。
优选的，步骤3中，反应的溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、甲苯、1，4-二氧六环、乙醚、正己烷、环己烷或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
和/或，反应在催化剂作用下进行，所述催化剂选自DBU、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或三乙胺中的至少一种；
和/或，反应温度范围为0℃～40℃。
本发明还提供上述化合物，或其盐，或其晶型，或其立体异构体的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，将氟比洛芬与化合物C反应，得到化合物D；
步骤b，将化合物D和化合物E进行反应，即得式III所示化合物。
优选的，步骤4中，反应的溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、甲苯、1，4-二氧六环、乙醚、正己烷、环己烷或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
和/或，反应在碱作用下进行，所述碱选自四丁基硫酸氢铵、碳酸氢钠，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或三乙胺选自
和/或，反应温度为范围为0℃～40℃。
优选的，步骤5中，反应的溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、甲苯、1，4-二氧六环、乙醚、正己烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或DMSO中的至少一种；
和/或，反应在碱作用下进行，所述碱选自DBU、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的至少一种；
和/或，反应在催化剂作用下进行，所述催化剂选自碘化钠或碘化钾中的至少一种；
和/或，反应温度为范围为0℃～80℃。
本发明还提供上述化合物，或其盐，或其晶型，或其立体异构体通过自组装构成的自组装结构。
本发明还提供上述化合物，或其盐，或其晶型，或其立体异构体，或上述自组装结构，在制备抗炎和/或镇痛的药物中的用途。
本发明还提供一种用于抗炎和/或镇痛的药物，它是以上述化合物，或其盐，或其晶型，或其立体异构体，或自组装结构作为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。“取代”可以是指被一个基团取代，也可以是指被至少两个基团取代。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca-Cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1-C4烷基”是指包含1-4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1-C6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1-C6烷氧基。
“亚烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链形成的二价官能团，例如：“—CH2—”或“—CH2—CH2—”。
本发明的化合物中的氢原子可以是氢的各种同位素，比如：氕(1H)、氘(2H)或氚(3H)。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
本发明将氟比洛芬和4-辛基衣康酸的共价修饰连接，构建了一类长链化合物，其能够发生自组装，实现氟比洛芬和4-辛基衣康酸药物(或它们的类似物)的缓释效果，从而达到增强抗炎镇痛疗效和减少不良反应的效果。因此，本发明具有很好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为化合物I-53在大鼠血浆中的体外分解试验。
图2为本发明化合物在慢性炎性痛模型中的镇痛疗效。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(d6-DMSO)或者氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LCMS的测定用(Agilent LCMS1260-6110)(ESI)，柱子：Waters X-Bridge C18(50mm x 4.6mm x 3.5μm)。柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在3min时间内从95％[water+0.05％ TFA]和5％[CH3CN+0.05％ TFA]梯度到0％[water+0.05％ TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]，在此条件下保持1min，再在0.05min内梯度到95％[water+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]，再保持此条件0.7min。
1)药材与试剂
薄层层析硅胶板使用烟台新诺化工有限公司HSGF254硅胶板，厚度为1mm。
薄层色谱法(TLC)使用烟台江友硅胶开发有限公司的产品，其规格为0.2±0.03mm。
柱层层析一般采用乳山市太阳干燥剂有限公司(山东威海)100～200目或者200～300目硅胶为载体。
2)主要仪器
Sartorius BSA124S电子天平(赛多利斯科学仪器北京有限公司)；
98-2磁力搅拌器(上海司乐仪器有限公司)；
MS-H-PRO+数控加热型磁力搅拌器(大龙兴创实验仪器北京股份公司)；
ZF-I三用紫外仪(上海安亭电子仪器厂)；
R-201旋转蒸发器(上海市申顺生物科技有限公司)；
W201D恒温水浴锅(上海市申顺生物科技有限公司)；
SHB-III循环水式真空泵(郑州汇成科工贸有限公司)；
DLSB-5/20℃低温冷却循环泵(巩义市予华仪器有限公司)；
2XZ-2旋片式真空泵(临海市永昊真空设备有限公司)；
实施例1化合物I-9的制备
步骤一：在室温下，将氟比洛芬1-1(1.00g，4.1mmol)溶解在干燥二氯甲烷(50mL)中，冰水浴降至0℃，将草酰氯(1.04g，8.2mmol)和催化量干燥DMF(0.1mL)依次缓慢加至反应体系，加完后自然升至室温，搅拌10h，取样旋干打粗谱，原料基本转化完全，减压浓缩得到粗产品FI-1，粗产品未经纯化直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.50(m,2H),7.41(dt,J＝21.8,7.6Hz,4H),7.23-7.05(m,2H),3.79(q,J＝7.2Hz,1H),1.57(d,J＝7.2Hz,3H).
步骤二：在冰水浴0℃下将NaI(741mg，8.2mmol)和三聚乙醛1-2(1.83g，13.8mmol)溶解在干燥二氯甲烷(50mL)中，将上一步得到的粗品FI-1，AlCl3(16.5mg，0.1mmol)和I2(7.3mg，0.3mmol)依次加至反应体系，室温搅拌12h。将水(50mL)加至反应体系，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，过柱纯化得到1.4g产物FI-2，产率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.50(m,2H),7.49-7.30(m,4H),7.26(s,1H),7.20-7.01(m,2H),6.55(dd,J＝12.6,6.0Hz,1H),3.78(q,J＝7.3Hz,1H),1.77(dd,J＝15.0,5.8Hz,2H),1.64-1.48(m,4H).
步骤三：将乳酸1-14(3.7mL，51mmol)、乙酸1-15(15mL)置于50mL瓶中，于0℃下缓慢加入乙酰氯(11mL)，移至室温反应24h。减压浓缩得到8g粗产品1-16，粗谱中乙酸剩余55％，利用甲苯共沸带走剩余的乙酸，粗谱中乙酸仍剩余35％。
步骤四：将酸1-16(4.0g，30mmol)、叔丁醇1-17(4.9g，66mmol)溶于二氯甲烷(90mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(1.1g)，于0℃下分三批加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(7.5g)，于室温反应3h，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩过柱纯化得930mg产物1-18，产率16％。
步骤五：将前体化合物1-18(930mg，4.9mmol)溶于甲醇(2mL)，将碳酸钾(2g)溶于水(7mL)和甲醇(4mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(1.1g)，于0℃下将碳酸钾的溶液滴加入反应液中，于室温反应3h，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得300mg粗产物1-19，产率42％。
步骤六：将490mg羧酸化合物1-10及300mg醇1-19溶于二氯甲烷(10mL)，加入4-二甲氨基吡啶(126mg，1.0mmol)、N,N-二异丙基乙胺(582mg，6.15mmol)，于0℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(589mg，3.0mmol)，于室温反应8h，旋干浓缩反应液，过柱纯化得285mg产物1-20，产率48％。
步骤七：将285mg前体化合物1-20溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(0.3mL)，于室温反应8h，减压浓缩反应液，过柱纯化得150mg产物1-21，产率62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.45(s,1H),5.81(s,1H),5.25(q,J＝7.1Hz,1H),3.51-3.26(m,2H),1.36-1.14(m,15H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H).
步骤八：在室温下，将前体化合物FI-2(200mg，0.5mmol)，羧酸化合1-21(150mg，0.5mmol)和DBU(97μL)溶解在干燥乙腈(5mL)中，室温搅拌12h。经TLC监测，前体化合物剩余约20％，将10％硫代硫酸钠水溶液加至反应体系，用乙酸乙酯(3×10mL0萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过柱纯化得到122mg淡黄色油状产物I-9，产率42％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.7Hz,2H),7.50-7.31(m,4H),7.18-7.05(m,2H),6.97-6.82(m,1H),6.46-6.28(m,1H),5.82-5.68(m,1H),5.20-4.87(m,1H),4.18-3.99(m,2H),3.75(q,J＝7.2Hz,1H),3.49-3.21(m,2H),1.72-1.39(m,11H),1.36-1.22(m,10H),0.87(t,J＝6.6Hz,3H).
实施例2化合物I-22的制备
步骤一：将433mg羧酸化合物1-9及262mg醇1-19溶于二氯甲烷(8mL)，加入4-二甲氨基吡啶(110mg，0.9mmol)、N,N-二异丙基乙胺(508mg，5.37mmol)，于0℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(514mg，2.68mmol)，于室温反应8h，旋干浓缩反应液，过柱纯化得282mg产物1-23，产率49％。
步骤二：将282mg前体化合物1-25溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(0.3mL)，于室温反应8h，减压浓缩反应液，过柱纯化得160mg产物1-26，产率67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.36(s,1H),5.78(s,1H),5.16(q,J＝7.1Hz,1H),3.50-3.33(m,2H),1.41-1.20(m,15H),0.87(t,J＝6.6Hz,3H).
步骤三：在室温下，将前体化合物FI-2(200mg，0.51mmol)，羧酸化合1-26(160mg，0.51mmol)和DBU(97μL)溶解在干燥乙腈(5mL)中，室温搅拌12h。经TLC监测，前体化合物剩余约20％，将10％硫代硫酸钠水溶液加至反应体系，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过柱纯化得到137mg淡黄色油状产物I-22，产率46％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.7Hz,2H),7.49-7.31(m,4H)7.18-7.02(m,2H),6.95-6.82(m,1H),6.42-6.22(m,1H),5.82-5.61(m,1H),5.16-4.89(m,1H),4.13(p,J＝6.7Hz,2H),3.82-3.66(m,1H),3.52-3.21(m,2H),1.64(q,J＝7.2Hz,1H),1.58(s,3H),1.56-1.38(m,6H),1.38-1.17(m,12H)0.87(t,J＝6.6Hz,3H).
实施例3化合物I-35的制备
步骤一：在室温下，将衣康酸酐1-5(2.24g，20mmol)加入正辛醇1-7中(2.69g，20.7mmol)于100℃搅拌反应5h。取样旋干，打粗谱监测，原料反应完毕，用正己烷打浆纯化得3.0g产物1-10，产率62％。(双键在两边的产物比例约为12:1)
步骤二：将2.0g羧酸化合物1-11及1.0g醇1-10溶于二氯甲烷(40mL)，加入4-二甲氨基吡啶(503mg，4.1mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.2g，24.7mmol)，于0℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.37g，12.4mmol)，于室温反应8h，旋干浓缩反应液，过柱纯化得1.52g产物1-12，产率52％。
步骤三：将1.52g前体化合物1-12溶于二氯甲烷(7mL)，加入三氟乙酸(7mL),于室温反应8h，旋干浓缩反应液，得1.50g产物，直接用于下一步(双键在两边的产物比例约为12:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.48(s,1H),5.87(s,1H),4.79(s,2H),4.12(t,J＝6.8Hz,2H),3.43(s,2H),1.62(t,J＝7.0Hz,2H),1.35-1.24(m,10H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H).
步骤四：在室温下，将前体化合物FI-2(200mg),羧酸化合物1-13(151mg)和DBU(97μL)溶解在干燥乙腈(5mL)中，室温搅拌12h。经TLC监测，前体化合物剩余约20％，将10％硫代硫酸钠水溶液加至反应体系，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过柱纯化得到40mg淡黄色油状产物I-35，产率14％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝6.4Hz,2H),7.40(dq,J＝22.0,7.4Hz,4H),7.17-7.04(m,2H),7.00-6.86(m,1H),6.44(s,0.5H),6.38(s,0.5H),5.81(s,0.5H),5.76(s,0.5H),4.82-4.51(m,2H),4.08(q,J＝7.3Hz,2H),3.75(dd,J＝7.1,2.5Hz,1H),3.35(d,J＝16.7Hz,2H),1.68-1.40(m,8H),1.39-1.16(m,10H),0.87(dt,J＝7.1,3.4Hz,3H).
实施例4化合物I-48的制备
步骤一：将300mg羧酸化合物1-9及160mg醇1-22溶于二氯甲烷(6mL)，加入4-二甲氨基吡啶(75mg，0.6mmol)、N,N-二异丙基乙胺(480mg，3.57mmol)，于0℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(356mg，1.79mmol)，于室温反应8h，旋干浓缩反应液，过柱纯化得300mg产物1-23，产率70％。
步骤二：将395mg前体化合物1-23溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(0.4mL)，于室温反应7h，减压浓缩反应液，过柱纯化得150mg产物1-24，产率62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.36(s,1H),5.87-5.74(m,1H),4.51(s,2H),4.15(t,J＝6.7Hz,2H),3.44(s,2H),1.65(p,J＝6.6Hz,2H),1.39-1.18(m,10H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H).
步骤三：在室温下，将前体化合物FI-2(265mg，0.67mmol)，羧酸化合1-21(200mg，0.67mmol)和DBU(129μL)溶解在干燥乙腈(5mL)中，室温搅拌12h。经TLC监测，前体化合物剩余约20％，将10％硫代硫酸钠水溶液加至反应体系，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过柱纯化得到168mg淡黄色油状产物I-48，产率45％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝7.2Hz,2H),7.41(dt,J＝22.1,6.8Hz,4H),7.18-7.02(m,2H),6.99-6.85(m,1H),6.37(s,0.5H),6.33(s,0.5H),5.78(s,0.5H),5.73(s,0.5H),4.74-4.44(m,2H),4.14(dt,J＝9.2,6.7Hz,2H),3.74(dd,J＝7.3,3.8Hz,1H),3.42(d,J＝21.8Hz,2H),1.75-1.41(m,8H),1.40-1.16(m,10H),0.87(t,J＝6.5Hz,3H).
实施例5化合物I-53的制备
在室温下，将FI-2(1.40g,3.52mmol)，I-24(854.00mg,3.52mmol)和DBU(693.00mg,4.55mmol)溶解在干燥乙腈(30mL)中，室温搅拌12h。经TLC监测反应完全后，将10％硫代硫酸钠水溶液(20mL)加至反应体系，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经flash column chromatography纯化(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝10～50％)，TLC(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到淡黄色油状化合物I-53(846.0mg,收率46.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.50(m,2H),7.47-7.33(m,4H),7.17-7.05(m,2H),6.98-6.91(m,1H),6.29(d,J＝51.6Hz,1H),5.75(d,J＝27.6Hz,1H),4.06(dt,J＝18.3,6.8Hz,2H),3.79-3.70(m,1H),3.39-3.17(m,2H),1.65-1.50(m,7H),1.47(d,J＝5.4Hz,1H),1.35-1.20(m,10H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H)。
实施例6化合物I-53-1的制备
步骤一：在室温下，将前体化合物FI-2(300mg，0.75mmol)，衣康酸单甲酯1-3(72mg，0.75mmol)和DBU(147μL，0.98mmol)溶解在无水乙腈(3mL)中，室温搅拌12h。经TLC监测，前体化合物剩余约20％，将10％硫代硫酸钠水溶液加至反应体系，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过柱纯化得到140mg淡黄色油状产物I-53-1，产率47％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.50-7.31(m,4H),7.18-7.03(m,2H),7.02-6.87(m,1H),6.36(s,0.5H),6.24(s,0.5H),5.79(s,0.5H),5.72(s,0.5H),3.82-3.58(m,4H),3.44-3.14(m,2H),1.58-1.46(m,6H).
实施例7化合物I-53-2的制备
步骤一：在室温下，将前体化合物FI-2(200mg，0.5mmol)，衣康酸单丁酯1-4(93mg，0.5mmol)和DBU(98μL，0.65mmol)溶解在无水乙腈(3mL)中，室温搅拌12h。经TLC监测，前体化合物剩余约25％，将10％硫代硫酸钠水溶液加至反应体系，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过柱纯化得到116mg淡黄色油状产物I-53-2，产率51％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.1Hz,2H),7.48-7.32(m,4H),7.18-7.05(m,2H),7.00-6.89(m,1H),6.36(s,0.5H),6.23(s,0.5H),5.78(s,0.5H),5.71(s,0.5H),4.07(dt,J＝17.9,6.7Hz,2H),3.81-3.67(m,1H),3.42-3.10(m,2H),1.68-1.44(m,8H),1.44-1.23(m,2H),0.91(q,J＝7.6Hz,3H).
实施例8化合物I-53-3的制备
步骤一：在室温下，将衣康酸酐1-5(1.12g)加入十二醇中1-35(2.0g)于80℃搅拌反应1h。取样旋干打粗谱监测，原料反应完毕，用正己烷打浆纯化得2.0g产物1-36，产率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.45(s,1H),5.82(s,1H),4.09(t,J＝6.7Hz,2H),3.33(s,2H),1.62(p,J＝6.8Hz,2H),1.40-1.18(m,18H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).
步骤二：在室温下，将前体化合物FI-2(200mg),羧酸化合物1-36(185mg)和DBU(97μL)溶解在干燥乙腈(5mL)中，室温搅拌12h。经TLC监测，前体化合物剩余约30％，将10％硫代硫酸钠水溶液加至反应体系，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过柱纯化得到117mg淡黄色油状产物I-53-43产率42％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.50(m,2H),7.48-7.32(m,4H),7.17-7.03(m,2H),6.94(q,J＝5.8Hz,1H),6.35(s,0.5H),6.23(s,0.5H),5.78(s,0.5H),5.71(s,0.5H),4.14-3.96(m,2H),3.82-3.67(m,1H),3.41-3.15(m,2H),1.68-1.39(m,9H),1.38-1.16(m,17H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H).
实施例9化合物I-55的制备
步骤一：在室温下，将衣康酸酐1-5(2g，17.8mmol)，对甲氧基苄醇1-6(2.5g，17.8mmol)溶解在正己烷(10mL)和甲苯(10mL)中，室温搅拌16h。取样旋干，打粗谱监测，原料反应完毕，旋干反应液，用正己烷打浆纯化得3.0g产物A1，产率67％(双键在两边的产物比例约为10:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.5Hz,2H),6.46(s,1H),5.82(s,1H),5.09(s,2H),3.80(d,J＝1.4Hz,3H),3.36(s,2H).
步骤二：将3g羧酸化合物A1及1.66g辛醇1-7溶于二氯甲烷(50mL)，加入4-二甲氨基吡啶(776mg，6.35mmol)、N,N-二异丙基乙胺(6.6mL，38.1mmol)，于0℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.65g，19mmol)，于室温反应8h，旋干浓缩反应液，过柱纯化得1.0g产物1-8，产率22％。(双键在两边的产物比例约为8:1)。
步骤三：将1.0g前体化合物1-8溶于二氯甲烷(30mL)，加入三氟乙酸(0.64mL),于室温反应8h，旋干浓缩反应液，过柱纯化得200mg产物1-9，产率29％。(双键在两边的产物比例约为10:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.34(s,1H),5.73(s,1H),4.16(t,J＝6.8Hz,2H),3.38(s,2H),1.66(t,J＝7.0Hz,2H),1.40-1.21(m,10H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H).
步骤四：在室温下，将前体化合物FI-2(164mg，0.41mmol)，羧酸化合物1-9(100mg，0.41mmol)和DBU(80μL，0.53mmol)溶解在无水乙腈(3mL)中，室温搅拌12h。经TLC监测，前体化合物剩余约30％，将10％硫代硫酸钠水溶液加至反应体系，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过柱纯化得到101mg淡黄色油状产物I-55，产率48％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝7.7Hz,2H),7.40(dq,J＝20.7,7.5Hz,4H),7.19-7.14(m,2H),6.95-6.82(m,1H),6.34(s,0.5H),6.28(s,0.5H),5.72(s,0.5H),5.62(s,0.5H),4.13(dt,J＝17.9,6.8Hz,2H),3.75(t,J＝7.3Hz,1H),3.42-3.18(m,2H),1.75-1.15(m,18H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H).
实施例9化合物I-55-1的制备
步骤一：将1.5g羧酸化合物A1及470g正丁醇1-38溶于二氯甲烷(50mL)，加入4-二甲氨基吡啶(388mg)、N,N-二异丙基乙胺(1.8g)，于0℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.83g)，于室温反应8h，旋干浓缩反应液，过柱纯化得1.2g产物1-39，产率59％。(双键在两边的产物比例约为8:1)。
步骤二：将1.45g前体化合物1-39溶于二氯甲烷(30mL)，加入三氟乙酸(0.64mL),于室温反应8h，旋干浓缩反应液，过柱纯化得600mg产物1-40，产率60％。(双键在两边的产物比例约为15:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.43-6.30(m,1H),5.80-5.69(m,1H),4.18(t,J＝6.6Hz,2H),3.39(d,J＝1.2Hz,2H),1.71-1.55(m,2H),1.51-1.27(m,2H),,0.94(t,J＝7.3Hz,3H).
步骤三：在室温下，将前体化合物FI-2(180mg，0.46mmol)，羧酸化合1-40(85mg，0.46mmol)和DBU(87μL)溶解在干燥乙腈(5mL)中，室温搅拌12h。经TLC监测，前体化合物剩余约20％，将10％硫代硫酸钠水溶液加至反应体系，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过柱纯化得到110mg淡黄色油状产物I-55-1，产率57％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.49(m,2H),7.50-7.31(m,4H),7.17-7.04(m,2H),6.93-6.83(m,1H),6.34(s,0.5H),6.28(s,0.5H),5.71(s,0.5H),5.61(s,0.5H),4.14(dt,J＝17.3,6.6Hz,2H),3.74(dd,J＝7.2,2.6Hz,1H),3.42-3.17(m,2H),1.71-1.31(m,10H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H).
实施例10化合物I-55-2的制备
步骤一：将3.5g羧酸化合物A1及2.76g十二醇1-35溶于二氯甲烷(50mL)，加入4-二甲氨基吡啶(904mg)、N,N-二异丙基乙胺(4.2g)，于0℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.26g)，于室温反应8h，旋干浓缩反应液，过柱纯化得2.78g产物1-36，产率45％。(双键在两边的产物比例约为8:1)。
步骤二：将1.0g前体化合物1-36溶于二氯甲烷(30mL)，加入三氟乙酸(0.64mL),于室温反应8h，旋干浓缩反应液，过柱纯化得650mg产物1-37，产率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.36(s,1H),5.74(s,1H),4.17(t,J＝6.8Hz,2H),3.39(s,2H),1.78-1.55(m,2H),1.26(d,J＝7.6Hz,18H),0.86(t,J＝6.7Hz,3H).
步骤三：在室温下，将前体化合物FI-2(200mg，0.51mmol)，羧酸化合1-37(160mg，0.51mmol)和DBU(97μL)溶解在干燥乙腈(5mL)中，室温搅拌12h。经TLC监测，前体化合物剩余约20％，将10％硫代硫酸钠水溶液加至反应体系，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过柱纯化得到128mg淡黄色油状产物I-55-2，产率47％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.50(m,2H),7.47-7.33(m,4H),7.16-7.05(m,2H),6.93-6.83(m,1H),6.34(s,0.5H),6.28(s,0.5H),5.71(s,0.5H),5.61(s,0.5H),4.20-4.04(m,2H),3.79-3.67(m,1H),3.36-3.20(m,2H),1.71-1.58(m,2H),1.57-1.39(m,7H),1.38-1.18(m,19H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例11化合物I-58的制备
步骤一：将原料醇(2.32g)溶于二氯甲烷(60mL)中，加入咪唑(3.27g)，于0℃下加入叔丁基二甲基氯硅烷(6.0g)，于室温反应3h，加水用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩过柱纯化得3.82g产物1-31，产率83％。
步骤二：将前体化合物(3g)溶于四氢呋喃(7mL)和水(7mL)，加入氢氧化锂(620mg)，于50℃反应8h，反应完毕，用1M盐酸调pH至2，用乙酸乙酯萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到2.0g粗产物1-32，产率70％。
步骤三：将2.0g羧酸化合物1-32及1.18g醇1-7溶于二氯甲烷(8mL)，加入4-二甲氨基吡啶(553mg)、N,N-二异丙基乙胺(2.58g)，于0℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.6g)，于室温反应6h，加水用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩过柱纯化得1.2g产物1-33，产率40％。
步骤四：将1.2g前体化合物1-33及溶于四氢呋喃(36mL)，于0℃下加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(3.6mL)反应1h，反应完毕加水。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩过柱纯化得500mg产物1-34，产率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.25(s,1H),5.82(s,1H),4.33(d,J＝6.3Hz,2H),4.17(t,J＝6.7Hz,2H),1.74-1.56(m,2H),1.44-1.17(m,10H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).
步骤五：将222mg羧酸化合物1-1及200mg醇1-34溶于二氯甲烷(3mL)，加入4-二甲氨基吡啶(56mg)、N,N-二异丙基乙胺(337μL)，于0℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(143mg)，于室温反应5h，旋干浓缩反应液，过柱纯化得217mg产物I-58，产率56％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.50(m,2H),7.48-7.32(m,4H),7.20-7.08(m,2H),6.30(s,1H),5.67(s,1H),4.93-4.75(m,2H),4.17-4.08(m,2H),3.80(q,J＝7.1Hz,1H),1.70-1.51(m,3H),1.36-1.19(m,12H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H).
实施例12化合物I-58-1的制备
步骤一：将183mg羧酸化合物1-1及120mg醇1-41溶于二氯甲烷(5mL)，加入4-二甲氨基吡啶(45mg)、N,N-二异丙基乙胺(213mg)，于0℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(215mg)，于室温反应8h，经TLC监测，前体化合物剩余约40％，加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过柱纯化得到35mg淡黄色油状产物I-58-1，产率12％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(ddd,J＝14.6,13.3,7.3Hz,4H),7.14(t,J＝10.0Hz,2H),6.30(s,1H),5.68(s,1H),4.84(s,2H),4.15(t,J＝6.1Hz,2H),3.80(q,J＝7.1Hz,1H),1.68-1.52(m,6H),1.42-1.31(m,3H),1.00-0.89(m,3H).
实施例12化合物I-58-2的制备
步骤一：将512mg羧酸化合物1-1及567mg醇1-42溶于二氯甲烷(10mL)，加入4-二甲氨基吡啶(128mg)、N,N-二异丙基乙胺(597mg)，于0℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(600mg)，于室温反应8h，经TLC监测，前体化合物剩余约40％，加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过柱纯化得到160mg淡黄色油状产物I-58-2，产率15％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.8Hz,2H),7.39(ddd,J＝14.6,13.4,7.3Hz,4H),7.14(t,J＝10.0Hz,2H),6.30(s,1H),5.67(s,1H),4.84(s,2H),4.13(t,J＝6.0Hz,2H),3.80(q,J＝7.2Hz,1H),1.69-1.51(m,7H),1.27(d,J＝17.0Hz,16H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).
下面通过实验对本发明的技术方案做进一步的说明。
实验例1化合物的自组装
一、实验方法
对化合物I-53外观、溶解性等进行了观察。
于装有1mmoL化合物I-53的西林瓶中，加入1mL蒸馏水，常温振荡摇匀，得到乳白色的溶液。使用布鲁克海文粒径电位仪测量各化合物的粒径。
二、实验结果
如表1所示，本发明化合物通过自组装的方式形成了纳米尺寸的颗粒。
表1本发明化合物的粒径值
实验例2化合物在体外小鼠血浆中的缓释作用
一、实验方法
实验动物：选择8-10周的C57BL/6J雄性小鼠进行实验。并将小鼠饲养于25±1摄氏度，湿度在40％～60％，12h光照/12h黑暗的锯木屑垫料笼中，每笼不超过5只，自由摄取水和食物。
1、将大鼠暴露于5％异氟烷2-3min，待麻醉完全后，固定于鼠板，并持续用2％异氟烷维持麻醉。每只取动脉血约1mL，肝素抗凝，3500rpm离心10min，取上清备用。
2、每组各取三份1mL的血浆，在37℃水浴锅中放置约15min到30min。各组分别加入100μL浓度为50mg/mL的化合物I-53及对照药物氟比洛芬酯(Flurbiprofen axetil,Fa)，使得血浆浓度为100ug/mL。
3、Fa组在0、20、30、40、60和120s分别取50μL样品，加入150μL乙腈沉淀蛋白，20000rpm离心10min后取上清液，采用高效液相色谱(High Performance LiquidChromatography，HPLC)测量原药及代谢产物氟比洛芬(Flurbiprofen,F)。
I-53组在0、5、10、20、40、60和120min分别取50μL样品，加入150μL乙腈沉淀蛋白，20000rpm离心10min后取上清液，采用HPLC测量。
二、实验结果
如图1所示，Fa在2min内便可完全代谢释放出F；而I-53则需要至少2h才能代谢释放出大部分的F。结果表明I-53实现了缓释。
实验例3化合物对慢性炎性疼痛模型的镇痛疗效
一、实验方法
实验动物：选择8-10周的C57BL/6J雄性小鼠进行实验。并将小鼠饲养于25±1摄氏度，湿度在40％～60％，12h光照/12h黑暗的锯木屑垫料笼中，每笼不超过5只，自由摄取水和食物。
实验方案：
1、经小鼠左足底皮下注射弗氏完全佐剂(Freund's complete adjuvant，CFA)20μL，建立慢性炎性痛模型(CFA模型)；
2、行为学实验：
使用von Frey实验评估本发明化合物(与Fa等摩尔质量给药)、对照药物Fa和4-OI混合药物在CFA模型中的镇痛作用。将小鼠放入有透气孔的疼痛行为学塑料隔间中(20×20×14cm)，底部为金属丝网(0.5×0.5cm)。测试前3天开始适应。测试当天，用电子von Frey评估机械性缩爪阈值。刺激尖端垂直小鼠的左后爪掌心部分，逐步施压，以快速缩爪或退缩为阳性反应，记录此时引起反应的压力值。重复测量三次取平均值。
二、实验结果
如图2所示，在CFA模型中，本发明化合物及Fa和4-OI的混合药物组均能缓解炎性疼痛。并且本发明化合物相较于混合药物组的药效更好更长，其中，化合物I-53、I-58、I-55-1、I-55-2、I-53-3等都具有很好的效果。
通过上述实施例和实验例可以看到，本发明的化合物能够发生自组装，实现了氟比洛芬和4-辛基衣康酸(或二者的类似物)的缓释效果，从而达到增强抗炎镇痛疗效和减少二者的不良反应的效果，具有很好的应用前景。
Claims (17)
1.式I所示的化合物，或其盐，或其晶型，或其立体异构体，其特征在于，式I所示化合物结构式如下：
其中，
X1选自氧、羰基、取代或未取代的亚甲基；其中，取代基选自甲基；
X2选自氧或羰基；
X3选自氧、取代或未取代的亚甲基；其中，取代基选自＝CH2；
X4选自取代或未取代的亚甲基；其中，取代基选自甲基或＝CH2；
X5选自氧、羰基、取代或未取代的亚甲基；其中，取代基选自＝CH2；
X6选自氧或羰基；
X7为不存在，或者，选自氧、取代或未取代的亚甲基；其中，取代基选自甲基或＝CH2；
X8为不存在，或者，选自氧、取代或未取代的亚甲基；其中，取代基选自＝CH2；
X9为不存在，或者，选自羰基；
X10为不存在，或者，选自氧、取代或未取代的亚甲基；其中，取代基选自＝CH2；
X11为不存在，或者，选自取代或未取代的亚甲基；其中，取代基选自＝CH2；
X12为不存在，或者，选自羰基；
X13为不存在，或者，选自氧；
R选自H或C1～C12烷基。
2.按照权利要求1所述的化合物，或其盐，或其晶型，或其立体异构体，其特征在于：所述化合物结构式如式II所示：
其中，
R1选自甲基或H，
R2通过单键或双键与分子的其他部分连接；当R2通过单键与分子的其他部分连接时，R2选自H；当R10通过双键与分子的其他部分连接时，R2选自＝CH2；
R3通过单键或双键与分子的其他部分连接；当R3通过单键与分子的其他部分连接时，R3选自H；当R11通过双键与分子的其他部分连接时，R3选自＝CH2；
R选自H或C1～C12烷基。
3.按照权利要求2所述的化合物，或其盐，或其晶型，或其立体异构体，其特征在于：所述化合物结构式如下：
4.按照权利要求1所述的化合物，或其盐，或其晶型，或其立体异构体，其特征在于，所述化合物结构式如式III所示：
其中，
R4选自H或甲基，
R5通过单键或双键与分子的其他部分连接；当R5通过单键与分子的其他部分连接时，R5选自H；当R5通过双键与分子的其他部分连接时，R5选自＝CH2；
R6通过单键或双键与分子的其他部分连接；当R6通过单键与分子的其他部分连接时，R6选自H；当R6通过双键与分子的其他部分连接时，R6选自＝CH2；
R选自C1～C12烷基。
5.按照权利要求4所述的化合物，或其盐，或其晶型，或其立体异构体，其特征在于：所述化合物结构式如下：
6.按照权利要求1所述的化合物，或其盐，或其晶型，或其立体异构体，其特征在于，所述化合物结构式如式IV所示：
其中，
R7通过单键或双键与分子的其他部分连接；当R7通过单键与分子的其他部分连接时，R7选自H；当R7通过双键与分子的其他部分连接时，R7选自＝CH2；
R8通过单键或双键与分子的其他部分连接；当R8通过单键与分子的其他部分连接时，R8选自H；当R8通过双键与分子的其他部分连接时，R8选自＝CH2；
R选自C1～C12烷基。
7.按照权利要求6所述的化合物，或其盐，或其晶型，或其立体异构体，其特征在于：所述化合物结构式如下：
8.权利要求2或3所述化合物，或其盐，或其晶型，或其立体异构体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1，将氟比洛芬与氯化试剂反应，得到化合物I-53-1；
步骤2，将化合物I-53-1、三聚乙醛和碘化试剂进行反应，得到化合物I-53-2；
步骤3，将化合物I-53-2和化合物F进行反应，即得式II所示化合物。
9.按照权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述氯化试剂选自草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三光气中的至少一种；
和/或，反应使用或不使用溶剂；反应使用溶剂时，所述溶剂选自二氯甲烷、石油醚、正己烷，四氢呋喃、甲苯或苯中的至少一种；
和/或，反应在催化剂作用下进行，所述催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺和吡啶、三乙胺或N-甲基吡咯烷酮中的至少一种；
和/或，反应温度范围为-20℃～80℃。
10.按照权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述碘化试剂选自碘化钠或碘单质中的至少一种；
和/或，反应的溶剂选自二氯甲烷或乙腈中的至少一种；
和/或，反应在催化剂作用下进行，所述催化剂选自AlCl3或氯化锌中的至少一种；
和/或，反应温度范围为0℃～40℃。
11.按照权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤3中，反应的溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、甲苯、1，4-二氧六环、乙醚、正己烷、环己烷或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
和/或，反应在催化剂作用下进行，所述催化剂选自DBU、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或三乙胺中的至少一种；
和/或，反应温度范围为0℃～40℃。
12.权利要求4或5所述化合物，或其盐，或其晶型，或其立体异构体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤a，将氟比洛芬与化合物C反应，得到化合物D；
步骤b，将化合物D和化合物E进行反应，即得式III所示化合物。
13.按照权利要求12所述的制备方法，其特征在于：步骤4中，反应的溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、甲苯、1，4-二氧六环、乙醚、正己烷、环己烷或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
和/或，反应在碱作用下进行，所述碱选自四丁基硫酸氢铵、碳酸氢钠，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或三乙胺选自
和/或，反应温度为范围为0℃～40℃。
14.按照权利要求12所述的制备方法，其特征在于：步骤5中，反应的溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、甲苯、1，4-二氧六环、乙醚、正己烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或DMSO中的至少一种；
和/或，反应在碱作用下进行，所述碱选自DBU、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的至少一种；
和/或，反应在催化剂作用下进行，所述催化剂选自碘化钠或碘化钾中的至少一种；
和/或，反应温度为范围为0℃～80℃。
15.权利要求1-7任一项所述的化合物，或其盐，或其晶型，或其立体异构体通过自组装构成的自组装结构。
16.权利要求1-7任一项所述的化合物，或其盐，或其晶型，或其立体异构体，或权利要求23所述的自组装结构，在制备抗炎和/或镇痛的药物中的用途。
17.一种用于抗炎和/或镇痛的药物，其特征在于：它是以权利要求1-7任一项所述的化合物，或其盐，或其晶型，或其立体异构体，或权利要求15所述的自组装结构作为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140256666A1 (en) * | 2013-03-08 | 2014-09-11 | Allergan, Inc. | Antibiotic conjugates with nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
| CN106661061A (zh) * | 2015-07-22 | 2017-05-10 | 南京海融医药科技股份有限公司 | 一种芳基丙酸类化合物及其制药用途 |
| CN113831342A (zh) * | 2020-06-24 | 2021-12-24 | 南京海融医药科技股份有限公司 | 一种酮咯酸衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 |
| CN114504579A (zh) * | 2020-11-17 | 2022-05-17 | 华东师范大学 | 一种预防、治疗疼痛、炎症的化合物及其应用 |
| WO2023017269A1 (en) * | 2021-08-11 | 2023-02-16 | Sitryx Therapeutics Limited | Derivatives of itaconic acid and their use as anti-inflammatory agents |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 尹芹芹等: "长效局部麻醉药物的研究进展", 药学进展, vol. 41, no. 08, 25 August 2017 (2017-08-25), pages 574 - 578 * |
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