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CN118900838A - 杂环化合物、其组合物及其治疗方法 - Google Patents

杂环化合物、其组合物及其治疗方法 Download PDF

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CN118900838A
CN118900838A CN202380028687.7A CN202380028687A CN118900838A CN 118900838 A CN118900838 A CN 118900838A CN 202380028687 A CN202380028687 A CN 202380028687A CN 118900838 A CN118900838 A CN 118900838A
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CN
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unsubstituted
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methoxy
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CN202380028687.7A
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喻超
陈捷
孙汉资
刘华庆
王策
王志伟
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Baiji Shenzhou Suzhou Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Beigene Ltd
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Abstract

本文提供了具有以下结构(I)的化合物，其中取代基如本文所定义；包含有效量的化合物的组合物；以及用于调节KRAS G12D和/或G12V的活性的方法。

Description

杂环化合物、其组合物及其治疗方法
技术领域
本文提供了可用于治疗癌症的杂环化合物，包含该化合物的药物组合物，以及使用该化合物治疗可通过抑制KRAS G12V活性来治疗或预防的癌症或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的该化合物。
背景技术
Ras是通过其C-末端膜靶向区域与细胞膜相关联的蛋白质家族，并且众所周知作为细胞内信号网络中的分子开关(Cox AD,Der CJ.Ras history:The sagacontinues.Small GTPases.2010；1(1):2-27)。Ra s蛋白与GTP或GDP结合，并在“开”和“关”状态之间切换。当Ras蛋白与GDP结合时，它处于关闭(或非活性)状态。并且当Ras被某些生长促进刺激物如生长因子开启时，Ras蛋白将被诱导将其结合的GDP交换为GTP，并变为开启(或活性)状态(Malumbres M,Barbacid M.RAS oncogenes:the first 30years.Nat RevCancer.2003；3(6):459-465)。通过切换到活化状态，Ras蛋白可与不同的下游蛋白相互作用，并激活相关的信号通路(Berndt N,Hamilton AD,Sebti SM.Tar geting proteinprenylation for cancer therapy.Nat Rev Cancer.2011；11(11):775-791)。Ras超家族含有不同的亚家族，包括Ras、Ral、Ra p、Rheb、Rad、Rit和Miro(Wennerberg K,Rossman KL,Der CJ.The Ras superfamily at a glance.J Cell Sci.2005；118(Pt 5):843-846)。HRas、NRas和KRas是Ras家族中研究得最多的蛋白质，因为这些蛋白质是人类癌症中最常见的致癌基因(O'Bryan JP.Pharmacologicaltargeting of RAS:Recent success withdirect inhibitors.Pharmacol Res.2019；139:503-511)。
KRas是人类癌症中最常见的突变基因之一。基于来自体细胞突变目录(COSMIC)数据库的数据，在约20％的人类癌症中可发现KRas突变，包括胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、皮肤癌等(O'Bryan JP.Pharmacological targeting of RAS:Recent success with directinhibitors.Pharmacol Res.2019；139:503-511)。通过阻断KRas的GTP酶活化蛋白(GAP)刺激的GTP水解活性，在位置G12和G13发现了最常见的KRas突变(Wang W,Fang G,RudolphJ.Ras inhibition via direct Ras binding--is there a path forward？.Bioorg MedChem Lett.2012；22(18):5766-5776)。这导致KRas蛋白的过度激活，并最终导致不受控制的细胞增殖和癌症。
在不同的癌症中，胰腺癌被认为是最具KRas依赖性的癌症类型。在94.1％的胰腺导管腺癌(PDAC)中发现了KRas突变。KRas的G12D(41％)和G12V(34％)突变是所有KRas突变的PDAC中最主要的两种突变(Waters AM,Der CJ.KRAS:The Critical Driver andTherapeutic Target for Pancreatic Cancer.Cold Spring Harb Perspect Med.2018；8(9):a031435)。通过小鼠模型生成的体内数据证明，胰腺癌的进展和维持高度依赖于KRas下游信号的组成性激活(Siveke JT,Schmid RM.Chromosomal instability in mousemetastatic pancreatic cancer--it's Kras and Tp53 after all.Cancer Cell.2005；7(5):405-407)。这表明突变的KRas蛋白是胰腺癌以及具有KRas突变的其他癌症的极具吸引力的药物靶标。由于WT KRas蛋白也在正常组织的功能中起关键作用，并且WT KRas功能被证明是成人造血所必需的(Malumbres M,Barbacid M.RAS oncogenes:the first30years.Nat Rev Cancer.2003；3(6):459-465)。寻找一种能够选择性地抑制癌细胞中的突变KRas蛋白并在正常细胞中保留其WT伴侣的潜在药物分子是非常值得的。
因此，KRas G12D和G12V突变是胰腺癌和具有该突变的其他癌症的极具吸引力的靶标。因此，能够选择性地与KRas G12D和/或G12V结合并抑制其功能的小分子治疗剂将被认为是针对具有这种突变的癌症的有吸引力的策略。
本章节中对任何参考文献的引用或标识不应解释为承认所述参考文献是本申请的先有技术。
发明内容
本文提供了具有下式(I)的化合物：
及其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、对映异构体、阻转异构体、同位素体和前药，
其中：
环A是
X是N或C-R2；
Y是N或C-CN；
Z是N或C-R3；
W是N或C-R5；
V是N或C-R7；
R1是-NR1aR1b；
R2是卤素、或未取代或取代的烷基；
R3是卤素、或未取代或取代的烷基；
R4是卤素、-NO2、或未取代或取代的烷基；
R5是氢、卤素或-CN；
R7是氢、卤素或-CN；
R8、R9和R10中的每一者独立地为氢、卤素、未取代或取代的烷基或-OH；
R1a和R1b各自独立地为氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烷基烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的杂环基烷基，条件是R1a和R1b不都是氢；或者
R1a和R1b与它们所附接的氮原子一起形成未取代或取代的杂环基。
在一个实施方案中，具有式(I)的化合物是其中环A是的化合物。在一个实施方案中，Y是N。在一个实施方案中，Y是C-CN。在一个实施方案中，X是C-R2。在一个实施方案中，R2是卤素或未被取代或被卤素取代的烷基；优选Cl或CF3；更优选CF3。在一个实施方案中，R1是-NHR1a。在一个实施方案中，R1a是未取代或取代的环烷基、或未取代或取代的杂环基，其中R1a的至少一个环是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；优选环丙基。
在一个实施方案中，具有式(I)的化合物是其中环A是的化合物。在一个实施方案中，X是C-R2。在一个实施方案中，R2是卤素、或未被取代或被卤素取代的烷基；优选Cl或CF3；更优选Cl。在一个实施方案中，R8是甲基、乙基、Cl、-CN或-CCH；优选-CCH。在一个实施方案中，R9是氢或F。在一个实施方案中，R10是-OH。在一个实施方案中，R1是-NHR1a。在一个实施方案中，R1a是未取代或取代的环烷基、或未取代或取代的杂环基，其中R1a的至少一个环是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；优选环丙基。在一个实施方案中，R1a是环丙基。
在一个实施方案中，具有式(I)的化合物是其中环A是的化合物。在一个实施方案中，X是C-R2。在一个实施方案中，R2是卤素、或未被取代或被卤素取代的烷基；优选Cl或CF3；更优选Cl。
在一个实施方案中，环A是在一个实施方案中，R1a和R1b与它们所附接的氮原子一起形成未取代或取代的杂环基。
在一个实施方案中，具有式(I)的化合物是其中环A是并且R1是的化合物。在一个实施方案中，环A是
在一个实施方案中，具有式(I)的化合物是其中环A是并且X是N的化合物。在一个实施方案中，环A是在一个实施方案中，R1是-NHR1a。在一个实施方案中，R1a是未取代或取代的环烷基、或未取代或取代的杂环基，其中R1a的至少一个环是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；优选环丙基。
在一个实施方案中，环A是
在一个实施方案中，环A是
在一个实施方案中，R1a和R1b与它们所附接的氮原子一起形成未取代或取代的单环杂环基或者未取代或取代的螺杂环基，所述未取代或取代的单环杂环基或者未取代或取代的螺杂环基包含0、1或2个选自氧、氮或任选氧化的硫的附加杂原子；优选地，R1是未取代或取代的杂环基，其选自未取代或取代的氮杂环丁烷基、未取代或取代的吡咯烷基、未取代或取代的哌啶基、未取代或取代的吗啉基或者未取代或取代的
在一个实施方案中，具有式(I)的化合物是这样的化合物，其中R1a和R1b与它们所附接的氮原子一起形成未取代或取代的杂环基；并且该杂环基是未取代或取代的单环杂环基、未取代或取代的双环杂环基、未取代或取代的三环杂环基、未取代或取代的四环杂环基或者未取代或取代的螺环杂环基。
在一个实施方案中，该化合物选自表1、表2和表3。
在一个实施方案中，本文提供了一种抑制细胞中KRAS突变体蛋白的活性的方法，其包括使所述细胞与有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、立体异构体或前药接触，任选地其中KRAS突变体蛋白是KRAS G12V突变体蛋白。
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗或预防癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、立体异构体或前药，任选地其中该癌症由KRAS突变介导；优选KRAS G12V突变。
具体实施方式
定义
如本文所用，“KRAS基因”是指选自由以下组成的组的基因：DIRAS1；DIRAS2；DIRAS3；ERAS；GEM；HRAS；KRAS；MRAS；NKIRAS1；NKIRAS2；NRAS；RALA；RALB；RAP1A；RAP1B；RAP2A；RAP2B；RAP2C；RASD1；RASD2；RASL10A；RASL10B；RASL11A；RASL11B；RASL12；REM1；REM2；RERG；RERGL；RRAD；RRAS；RRAS2，以及它们的突变体。
如本文所用，“KRAS蛋白”是指由KRAS基因表达的蛋白或其同种型(Scolnick EM,Papageoege AG,Shih TY(1979),“Guanine nucleotide-binding activity for srcprotein of rat-derived murine sarcoma viruses,”Proc Natl Acad Sci USA.76(5):5355–5559；Kranenburg O(November 2005)“The KRAS oncogene:past,present,andfuture,”Biochimica et Biophysica Acta(BBA)-Reviews on Cancer,1756(2):81–2)。
如本文所用，“G12V突变”是指位于KRAS蛋白的G结构域中的第12个氨基酸残基从甘氨酸突变为缬氨酸。
如本文所用，“KRAS G12V”或“G12V”是指具有G12V突变的KRAS蛋白。
如本文以及说明书和所附权利要求书中所用，除非上下文另有明确说明，否则不定冠词“一(a)”和“一(an)”以及定冠词“所述(the)”包括复数和单数指示物。
如本文所用，并且除非另外指明，否则术语“约”和“大约”在与组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比结合使用时，意指本领域普通技术人员认为可提供与从指定剂量、量或重量百分比获得的药理学作用等效的药理学作用的剂量、量或重量百分比。在某些实施方案中，术语“约”和“大约”在本文中使用时，涵盖在指定剂量、量或重量百分比的30％内、20％内、15％内、10％内或5％内的剂量、量或重量百分比。
如本文所用并且除非另有说明，否则术语“约”和“大约”在与为表征特定固体形式而提供的数值或值范围连用时，例如特定温度或温度范围，诸如描述熔融、脱水、脱溶剂或玻璃化转变温度；质量变化，诸如随温度或湿度而变的质量变化；溶剂或水含量，以例如质量或百分比表示；或峰位置，诸如在通过例如IR或拉曼光谱(Raman spectroscopy)或XRPD的分析中；指示所述值或值范围可能偏离到本领域普通技术人员认为合理的程度，同时仍描述所述固体形式。用于表征晶体形式和非晶态固体的技术包括但不限于热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法、振动光谱法(例如红外(IR)和拉曼光谱法)、固态和溶液核磁共振(NMR)光谱法、光学显微术、热台光学显微术、扫描电子显微术(SEM)、电子晶体学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度研究和溶解研究。在某些实施方案中，术语“约”和“大约”在这种情形中使用时，指示数值或值范围可以在所叙述的值或值范围的30％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.25％以内变化。举例来说，在一些实施方案中，XRPD峰位置的值可能变化高达±0.2°2θ(或±0.2度2θ)，同时仍描述特定的XRPD峰。
“烷基”基团是饱和、部分饱和或不饱和的直链或支链非环状烃，其具有1至10个碳原子，通常1至8个碳，或在一些实施方案中1至6个、1至4个、或2至6个碳原子。代表性的烷基基团包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、叔戊基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、-2,3-二甲基丁基等。不饱和烷基基团的示例包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH7CH3)等。烷基可为取代的或未取代的。当本文所述的烷基基团被称为“取代的”时，它们可被任何一个或多个取代基取代，如存在于本文所公开的示例性化合物和实施方案中的那些，以及卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷氨基；羧基；硝基；氰基；硫羟基；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰氨基；膦酸基；膦；硫代羰基；磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；氨基甲酸乙酯；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸根；异硫氰酸根；氰酸根；硫氰酸根；B(OH)2或O(烷基)氨基羰基。
“环烷基”基团是具有单环或多个稠环或桥环的3至10个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和的环状烷基基团，其可任选地被1至3个烷基基团取代。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至8个环成员，而在其他实施方案中，环碳原子的数量在3至5、3至6或3至7的范围内。包含多于一个环的环烷基可以是稠合的、螺环的或桥连的，或它们的组合。此类环烷基基团包括例如单环结构诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，或者多环或桥环结构诸如1-双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。不饱和环烷基基团的示例包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。环烷基基团可以是取代或未取代的。此类取代的环烷基基团包括例如环己醇等。
“芳基”基团是具有单环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)的6至14个碳原子的芳族碳环基团。在一些实施方案中，芳基含有6-14个碳，并且在其它实施方案中，芳基的环部分含有6至12个或甚至6至10个碳原子。具体的芳基包括苯基、联苯基、萘基等。芳基可以经取代或未经取代。短语“芳基基团”还包括含有稠环的基团，诸如稠合的芳香族-脂肪族环系统(例如茚满基、四氢萘基等)。
“杂环基”是芳香族(也称为杂芳基)或非芳香族环烷基，其中一至四个环碳原子独立地被来自由O、S和N组成的组的杂原子取代。在一些实施方案中，杂环基包括3至10个环成员，而其它此类基团具有3至5个、3至6个或3至8个环成员。杂环基还可以在任何环原子处(即，杂环的任何碳原子或杂原子处)与其他基团键结。杂环基基团可以是取代或未取代的。杂环基基团可包括多个稠环，包括但不限于双环、三环和四环，以及桥环或螺环系统。杂环基基团包括不饱和、部分饱和和饱和的环系统，诸如咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基(例如咪唑烷-4-酮或咪唑烷-2,4-二酮基)。短语杂环基包括稠环种类，包括包含稠合芳香族和非芳香族基团的那些，诸如1-氨基四氢化萘和2-氨基四氢化萘、苯并三唑基(例如1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如1H-苯并[d]咪唑基)、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基和苯并[1,3]二氧杂环戊烯基。该短语还包括含有杂原子的桥联多环系统，诸如但不限于奎宁环基。杂环基基团的代表性示例包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮基或咪唑烷-2,4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基(例如，苯并[d]异噁唑基)、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃基)、四氢噻喃基、氧硫杂环己基、二氧基、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二噻烯基、二氢二硫基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷、2-氧代-1-氧杂-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷、高哌嗪基、喹啉基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或异吲哚啉-1-酮基)、吲哚啉基、异吲哚基、异吲哚啉基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、吲哚嗪基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基或1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-壬基)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻嗪基、苯并噁硫嗪基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基(即苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]二氧戊环基、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，偶氮苯并咪唑基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、三唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基(例如，3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基)、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、噻吩基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二噁嗪基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基、四氢嘧啶-2(1H)-酮和四氢喹啉基基团。代表性非芳香族杂环基不包括包含稠合芳香族基团的稠环种类。非芳香族杂环基的示例包括氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如咪唑烷-4-酮基或咪唑烷-2,4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基(例如哌嗪-2-酮基)、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如四氢-2H-吡喃基)、四氢噻喃基、氧硫杂环己烷基、二噻烷基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷基、高哌嗪基、奎宁环基或四氢嘧啶-2(1H)-酮。代表性经取代的杂环基可以经单取代或取代一次以上，诸如但不限于吡啶基或吗啉基，其被2-取代、3-取代、4-取代、5-取代或6-取代，或被各种取代基(诸如下文所列的那些)二取代。
“杂芳基”基团是杂芳香族环系统中具有一至四个杂原子作为环原子的芳基环系统，其中其余原子是碳原子。在一些实施方案中，杂芳基含有3至6个环原子，并且在其它实施方案中，基团的环部分含有6至9个或甚至6至10个原子。适合的杂原子包括氧、硫和氮。在某些实施方案中，杂芳基环系统是单环或双环。非限制性示例包括但不限于以下基团：诸如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基(例如苯并[d]异噁唑基)、噻唑基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基(例如吲哚基-2-酮基或异吲哚啉-1-酮基)、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如氮杂苯并咪唑基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基(例如1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并噁唑基(例如苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异噁唑并吡啶基、硫萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基(例如3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基)、四氢喹啉基、喹噁啉基和喹唑啉基。
如本文所用，“螺环”是指两个或更多个环，其中相邻的环通过单个原子相连。螺环内的各个环可相同或不同。螺环中的各个环可以是取代或未取代的，并且可具有与一组螺环内的其他各个环不同的取代基。
“环烷基烷基”基团是下式的基团：-烷基-环烷基，其中烷基和环烷基如上文所定义。经取代的环烷基烷基可以在基团的烷基、环烷基或烷基和环烷基两个部分处被取代。代表性环烷基烷基包括但不限于甲基环丙基、甲基环丁基、甲基环戊基、甲基环己基、乙基环丙基、乙基环丁基、乙基环戊基、乙基环己基、丙基环戊基、丙基环己基等。
“芳烷基”基团是下式的基团：-烷基-芳基，其中烷基和芳基如上文所定义。经取代的芳烷基可以在基团的烷基、芳基或烷基和芳基两个部分处被取代。代表性芳烷基包括但不限于苯甲基和苯乙基以及稠合(环烷基芳基)烷基，诸如4-乙基-茚满基。
“杂环基烷基”基团是下式的基团：-烷基-杂环基，其中烷基和杂环基定义于上文。经取代的杂环基烷基可以在基团的烷基、杂环基或烷基和杂环基两个部分处被取代。代表性杂环基烷基包括但不限于4-乙基-吗啉基、4-丙基吗啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
“卤素”是氟、氯、溴或碘。
“羟烷基”基团是被一个或多个羟基取代的如上文所描述的烷基。
“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”基团是-O-(烷基)，其中烷基如上所定义。
“烷氧基烷基”基团是-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基定义于上文。
“氨基”基团是下式的基团：-NH2。
“烷基氨基”基团是下式的基团：-NH-烷基或-N(烷基)2，其中每个烷基独立地如上文所定义。
“羧基”基团是下式的基团：-C(O)OH。
“氨基羰基”基团是下式的基团：-C(O)N(R#)2、-C(O)NH(R#)或-C(O)NH2，其中每个R#独立地是如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基。
“酰基氨基”基团是下式的基团：-NHC(O)(R#)或-N(烷基)C(O)(R#)，其中每个烷基和R#独立地如上文所定义。
“磺酰基氨基”基团是下式的基团：-NHSO2(R#)或-N(烷基)SO2(R#)，其中每个烷基和R#如上文所定义。
“脲”基团是下式的基团：-N(烷基)C(O)N(R#)2、-N(烷基)C(O)NH(R#)、-N(烷基)C(O)NH2、-NHC(O)N(R#)2、-NHC(O)NH(R#)或-NH(CO)NHR#，其中每个烷基和R#独立地如上文所定义。
当本文所描述的基团(烷基除外)被称为“经取代”时，它们可以被任何适当的一个或多个取代基取代。取代基的说明性示例是在本文所公开的示例性化合物和实施方案中发现的那些，以及卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰基氨基；膦酸根合；膦；硫羰基；磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；氨基甲酸酯；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；氧(═O)；B(OH)2、O(烷基)氨基羰基；环烷基，其可以是单环或者稠合或非稠合的多环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或者杂环基，其可以是单环或者稠合或非稠合的多环(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；单环或者稠合或非稠合的多环芳基或杂芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)芳氧基；芳烷氧基；杂环氧基；和杂环基烷氧基。
如本文所用的术语“一种或多种药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸或碱(包括无机酸和碱以及有机酸和碱)制备的盐。式(I)化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于本领域熟知的那些，参见例如Remington’s PharmaceuticalSciences,第18版,Mack Publishing,Easton PA(1990)or Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第19版,Mack Publishing,Easton PA(1995)。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“立体异构体”或“立体异构纯”意指化合物的一种立体异构体基本上不含所述化合物的其它立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含所述化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的立体异构体纯的化合物基本上不含所述化合物的其它非对映体。典型的立体异构体纯的化合物包含大于约80重量％的化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的化合物的其它立体异构体、大于约90重量％的化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的化合物的其它立体异构体、大于约95重量％的化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的化合物的其它立体异构体、或大于约97重量％的化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的化合物的其它立体异构体。化合物可以具有手性中心，并且可以呈外消旋体、个别对映体或非对映体以及它们的混合物形式出现。所有此类异构形式都包括在本文所公开的实施方案中，包括它们的混合物。
此类化合物的立体异构纯形式的使用以及这些形式的混合物的使用涵盖在本文所公开的实施方案中。例如，包含等量或不等量的特定化合物的对映异构体的混合物可用于本文公开的方法和组合物。这些异构体可被不对称合成或使用诸如手性柱或手性拆分剂等标准技术进行拆分。参见，例如，Jacques,J.,等人,Enantiomers,Racemates andResolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.,等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；以及Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
还应注意，化合物可包括E和Z异构体，或其混合物，以及顺式和反式异构体，或其混合物。在某些实施方案中，化合物分离为E或Z异构体。在其他实施方案中，化合物是E和Z异构体的混合物。
如本文所用并且除非另外指明，否则“阻转异构体”是指由围绕单键轴的受阻旋转产生的立体异构体，其中旋转势垒足够高，以允许分离各个旋转异构体
“互变异构体”是指化合物彼此处于平衡状态的异构形式。异构形式的浓度将取决于化合物所处的环境，并且可能取决于例如化合物是固体还是处于有机溶液或水溶液中而有所不同。举例来说，在水溶液中，吡唑可能表现出以下异构形式，这些异构形式被称为彼此的互变异构体：
本领域技术人员容易理解，多种官能团和其它结构可能表现出互变异构现象，并且式(I)化合物的所有互变异构体都在本发明的范围内。
还应注意的是，化合物的一个或多个原子处可能含有非自然比例的原子同位素。举例来说，化合物可用诸如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)的放射性同位素进行放射性标记，或可以用诸如氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)进行同位素富集。如本文所用，“同位素体”是同位素富集的化合物。术语“同位素富集的”是指一种原子，其同位素组成不同于该原子的天然同位素组成。“同位素富集的”还可以指含有至少一个原子的化合物，该原子的同位素组成不同于该原子的天然同位素组成。术语“同位素组成”是指给定原子所存在的每种同位素的量。放射性标记和同位素富集的化合物可用作治疗剂，例如癌症和炎症治疗剂；研究试剂，例如结合测定试剂；和诊断剂，例如体内成像剂。如本文所描述的化合物的所有同位素变化(无论是否具有放射性)都意图涵盖于本文所提供的实施方案的范围内。在一些实施方案中，提供了化合物的同位素体，例如，同位素体是氘、碳-13或氮-15富集的化合物。
如本文所用，“治疗”是指完全或部分缓解障碍、疾病或病症，或与障碍、疾病或病症相关联的一种或多种症状，或减缓或停止那些症状的进一步进展或恶化，或缓解或根除障碍、疾病或病症本身的病因。在一些实施方案中，“治疗”意指完全或部分缓解障碍、疾病或病症，或减缓或停止那些症状的进一步进展或恶化。在另一个实施方案中，“治疗”意指完全或部分缓解障碍、疾病或病症，或与病症相关联的症状，其中该病症可通过抑制KRASG12V来治疗或预防。
如本文所用，“预防”意指完全或部分延迟和/或阻碍障碍、疾病或病症的发作、复发或扩散的方法；阻止受试者患上障碍、疾病或病症的方法；或降低受试者患上障碍、疾病或病症的风险的方法。在一个实施方案中，该病症是可通过抑制KRAS G12V来治疗或预防的病症。
与化合物相关的术语“有效量”是指能够治疗或预防本文所公开的障碍、疾病或病症或其症状的量。
术语“受试者”包括动物，包括但不限于诸如牛、猴、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠的动物，在一个实施方案中是哺乳动物，在另一个实施方案中是人类。
化合物
方面1：本文提供了具有下式(I)的化合物：
及其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、对映异构体、阻转异构体、同位素体和前药，
其中：
环A是
X是N或C-R2；
Y是N或C-CN；
Z是N或C-R3；
W是N或C-R5；
V是N或C-R7；
R1是-NR1aR1b；
R2是卤素、或未取代或取代的烷基；
R3是卤素、或未取代或取代的烷基；
R4是卤素、-NO2、或未取代或取代的烷基；
R5是氢、卤素或-CN；
R7是氢、卤素或-CN；
R8、R9和R10中的每一者独立地为氢、卤素、未取代或取代的烷基或-OH；
R1a和R1b各自独立地为氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烷基烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的杂环基烷基，条件是R1a和R1b不都是氢；或者
R1a和R1b与它们所附接的氮原子一起形成未取代或取代的杂环基。
方面2：在一个实施方案中，具有式(I)的化合物是其中环A是的化合物。
在一个实施方案中，Y是N。
在一个实施方案中，Y是C-CN。
在一个实施方案中，X是C-R2。在一个实施方案中，R2是卤素或未被取代或被卤素取代的烷基；优选Cl或CF3；更优选CF3。
在一个实施方案中，R1是-NHR1a。在一个实施方案中，R1a是未取代或取代的环烷基、或未取代或取代的杂环基，其中R1a的至少一个环是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；优选环丙基。在一个实施方案中，R1a是环烷基或杂环基，其中R1a的至少一个环是环丙基；并且R1a任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、-CN、-OH或乙酰基取代，其中C1-4烷基和C1-4烷氧基中的每一者独立地任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH取代，或含有碳-碳三键。在一个实施方案中，R1a是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、螺[3.3]庚-2-基、2-氧杂螺[3.3]庚-6-基、双环[1.1.1]戊-1-基、3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基、1-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)乙-1-酮-6-基或优选环丙基；R1a任选地被一个或多个C1-4烷基、卤素、-CN、-OH或C1-4烷氧基取代；并且C1-4烷基和C1-4烷氧基中的每一者独立地任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH取代，或含有碳-碳三键。在一个实施方案中，R1a是
方面3：在一个实施方案中，具有式(I)的化合物是其中环A是的化合物。
在一个实施方案中，X是C-R2。在一个实施方案中，R2是卤素、或未被取代或被卤素取代的烷基；优选Cl或CF3；更优选Cl。
在一个实施方案中，R8是甲基、乙基、Cl、-CN或-CCH；优选-CCH。
在一个实施方案中，R9是氢或F。
在一个实施方案中，R10是-OH。
在一个实施方案中，R1是-NHR1a。在一个实施方案中，R1a是未取代或取代的环烷基、或未取代或取代的杂环基，其中R1a的至少一个环是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；优选环丙基。在一个实施方案中，R1a是环丙基。
在一个实施方案中，R1是-NR1aR1b，其中R1a和R1b与它们所附接的氮原子一起形成未取代或取代的单环杂环基或未取代或取代的螺杂环基。在一些实施方案中，未取代或取代的单环杂环基或未取代或取代的螺杂环基包含一个或两个选自氧、氮或任选氧化的硫的附加杂原子。在一个实施方案中，R1a和R1b与它们所附接的氮原子一起形成未取代或取代的杂环基，其选自未取代或取代的氮杂环丁烷基、未取代或取代的吡咯烷基、未取代或取代的哌啶基、未取代或取代的氮杂环庚烷基、未取代或取代的未取代或取代的未取代或取代的未取代或取代的或未取代或取代的在一个实施方案中，杂环基任选地被一个或多个C1-4烷基、卤素、-CN、-OH、C1-4烷氧基、环烷基烷基或甲基磺酰基取代，其中C1-4烷基和C1-4烷氧基中的每一者独立地任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或C1-4烷氧基取代。
在一个实施方案中，R1是氮杂环丁烷-1-基、2-甲基-氮杂环丁烷-1-基、3-甲基-氮杂环丁烷-1-基、2,2-二甲基-氮杂环丁烷-1-基、3-氟-氮杂环丁烷-1-基、3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基、3-氰基-氮杂环丁烷-1-基、
方面4：在一个实施方案中，具有式(I)的化合物是其中环A是的化合物。
在一个实施方案中，X是C-R2。
在一个实施方案中，R2是卤素、或未被取代或被卤素取代的烷基；优选Cl或CF3；更优选Cl。
在一个实施方案中，环A是
在一个实施方案中，R1a和R1b与它们所附接的氮原子一起形成未取代或取代的杂环基，其选自未取代或取代的氮杂环丁烷基、未取代或取代的吡咯烷基、未取代或取代的哌啶基、未取代或取代的吗啉基、未取代或取代的在一个实施方案中，杂环基任选地被一个或多个C1-4烷基、卤素、-CN或-OH取代。
在一个实施方案中，R1是
方面5：在一个实施方案中，具有式(I)的化合物是其中环A是并且R1是的化合物。
在一个实施方案中，环A是
方面6：在一个实施方案中，具有式(I)的化合物是其中环A是并且X是N的化合物。
在一个实施方案中，环A是
在一个实施方案中，R1是-NHR1a。
在一个实施方案中，R1a是未取代或取代的环烷基、或未取代或取代的杂环基，其中R1a的至少一个环是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；优选环丙基。
在一个实施方案中，R1a是环烷基或杂环基，其中R1a的至少一个环是环丙基；并且R1a任选地被一个或多个C1-4烷基取代。
在一个实施方案中，R1a是环丙基、环丁基、双环[1.1.1]戊-1-基或3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基；优选环丙基；并且R1a任选地被一个或多个C1-4烷基取代。
在一个实施方案中，R1a是 优选
在一个实施方案中，R1a和R1b与它们所附接的氮原子一起形成未取代或取代的杂环基，其中杂环基的至少一个环是哌啶基或吗啉基。
在一个实施方案中，R1任选地被一个或多个C1-4烷基、卤素、-CN或-OH取代，其中C1-4烷基中的每一个独立地任选地被一个或多个卤素、-CN或-OH取代。
在一个实施方案中，R1是
优选
在一个实施方案中，R1是
在一个实施方案中，环A是
方面7：在一个实施方案中，具有式(I)的化合物是这样的化合物，其中R1a和R1b与它们所附接的氮原子一起形成未取代或取代的杂环基；并且该杂环基是未取代或取代的单环杂环基、未取代或取代的双环杂环基、未取代或取代的三环杂环基、未取代或取代的四环杂环基或者未取代或取代的螺环杂环基。
在一个实施方案中，R1不是未取代或取代的哌嗪基。
在一个实施方案中，R1不是未取代或取代的未取代或取代的未取代或取代的未取代或取代的未取代或取代的未取代或取代的或者未取代或取代的
在一个实施方案中，R1不是未取代或取代的3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、或未取代或取代的
方面8：在一个实施方案中，该化合物选自表1、表2和表3。
方面9：在一个实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、立体异构体或前药以及药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。
方面10：在一个实施方案中，本文提供了一种用于抑制细胞中KRAS突变体蛋白的活性的方法，其包括使所述细胞与有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、立体异构体或前药接触，任选地其中KRAS突变体蛋白为KRAS G12D和/或G12V突变体蛋白。
方面11：在一个实施方案中，本文提供了一种治疗或预防癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、立体异构体或前药，任选地其中该癌症由KRAS突变介导；优选KRAS G12D和/或G12V突变。
方面12：本文提供了一种调节KRAS G12D和/或G12V活性的方法，其包括使所述细胞与有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、立体异构体或前药接触。
方面13：本文提供了一种治疗或预防癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所提供的化合物。
方面14：本文提供了一种用于治疗癌症的试剂盒，该试剂盒包括(a)包含本文所提供的化合物的药物组合物；和(b)施用有效量的本文所提供的包含KRAS G12D和/或G12V抑制剂的药物组合物以治疗个体癌症的说明书。
可以通过参考详细描述和实施例来更全面地理解本发明实施方案，这些详细描述和实施例旨在例示非限制性实施方案。
制备化合物的方法
该化合物可使用常规的有机合成和可商购的起始材料来制备。作为示例而非限制，式(I)化合物可如以下所示的方案1-3以及本文所述的实施例中所概述来制备。应注意，本领域技术人员将知道如何修改说明性方案和实施例中所述的程序以得到所需产物。常见的保护基团可用于防止某些官能团发生不期望的反应。示例性保护基团描述于“Protective Groups in Organic Synthesis”，第4版，P.G.M.Wuts；T.W.Greene,JohnWiley,2007，和其中引用的参考文献。
方案1
如方案1所示，在一些实施方案中，本文提供了制备如式(I)所定义的化合物的方法。在碱性条件(例如，NaH，THF)下将卤素取代的化合物1-1(X1、X2、X3为卤素)转化为化合物1-2；然后在碱性条件(例如，Cs2CO3、1,4-二噁烷)或Buchwald偶联条件(例如，RuPhos Pd催化剂、Cs2CO3、1,4-二噁烷)下将化合物1-2转化为化合物1-3；化合物1-3进一步与A-M1进行金属催化的交叉偶联反应，诸如Suzuki或Stille偶联(例如，用于Suzuki偶联的Pd(dtbpf)Cl2、K3PO4、1,4-二噁烷、水)，其中A可以含有或可以不含有保护基团(PG2)，获得化合物1-4，其中M1可以是硼酸、硼酸酯、金属(诸如Zn)、三丁基锡等；通过使化合物1-4脱保护(例如，当PG1为Bn时，10％ Pd/C、H2、EtOAc将苄基脱保护)来制备化合物1-5；在取代或偶联反应条件(例如，BOP或PyBOP、DIPEA、MeCN)下将化合物1-5转化为1-6；然后将化合物1-6脱保护(例如，当PG1为Boc时，TFA和DCM将Boc基团脱保护)，得到如式(I)定义的化合物。
方案2
如方案2所示，在一些实施方案中，本文提供了制备如式(I)所定义的化合物的方法。在碱性条件(例如，NaH、THF)下将卤素取代的化合物2-1(X1、X2、X3为卤素)转化为化合物2-2；然后在碱性条件(例如，Cs2CO3、1,4-二噁烷)或Buchwald偶联条件(例如，RuPhos Pd催化剂、Cs2CO3、1,4-二噁烷)下将化合物2-2转化为化合物2-3；化合物2-3进一步与A-M1进行金属催化的交叉偶联反应，诸如Suzuki或Stille偶联(例如，用于Suzuki偶联的Pd(dtbpf)Cl2、K3PO4、1,4-二噁烷、水)，其中A可以含有或可以不含有保护基团(PG2)，获得化合物2-4，其中M1可以是硼酸、硼酸酯、金属(诸如Zn)、三丁基锡等；通过使化合物2-4脱保护(例如，当PG1为Bn并且PG2为Boc时，TFA使苄基和Boc脱保护)来制备化合物2-5；在取代或偶联反应条件(例如，BOP或PyBOP、DIPEA、MeCN)下将化合物2-5转化为如式(I)所定义的化合物。
方案3
如方案3所示，在一些实施方案中，本文提供了制备如式(I)所定义的化合物的方法。在取代或偶联反应条件(例如，DIPEA、DCM)下将卤素取代的化合物3-1(X1、X2、X3为卤素)转化为化合物3-2；然后在取代条件(例如KF、DMSO，其中X4是F)下将化合物3-2转化为化合物3-3；化合物3-3进一步与A-M1进行金属催化的交叉偶联反应，诸如Suzuki或Stille偶联(例如，用于Suzuki偶联的Pd(dppf)Cl2、K3PO4、THF、水)，其中A可以含有或可以不含有保护基团(PG2)，获得化合物3-4，其中M1可以是硼酸、硼酸酯、金属(诸如Zn)、三丁基锡等；通过修饰化合物3-4(例如，I2、Ag2SO4和DMF用于碘化；例如，CuI、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯、NMP用于三氟甲基化)来制备化合物3-5；在碱性条件(例如，Cs2CO3、1,4-二噁烷)或Buchwald偶联条件(例如，RuPhos Pd催化剂、Cs2CO3、1,4-二噁烷)下将化合物3-5转化为化合物3-6；在脱保护条件(例如，当PG2是PMB时，TFA使PMB基团脱保护)下将化合物3-6转化为如式(I)所定义的化合物。
可以通过参考详细描述和实施例来更全面地理解本发明实施方案，这些详细描述和实施例旨在例示非限制性实施方案。
实施例
以下实施例仅仅意图是示例性的，并且不应视为以任何方式进行限制。除非另有说明，否则下文所描述的实施例中的实验方法是常规方法。除非另有说明，否则试剂和材料都是可商购的。采用的所有溶剂和化学品都是分析级或化学纯度的。溶剂在使用前全部重新蒸馏。无水溶剂全部根据标准方法或参考方法制备。用于柱色谱的硅胶(100-200目)和用于薄层色谱(TLC)的硅胶(GF254)可从中国的青岛海洋化工有限公司或烟台化工有限公司商购获得；除非另有说明，否则全部都用石油醚(60℃至90℃)/乙酸乙酯(v/v)洗脱，并通过碘或钼磷酸在乙醇中的溶液显色。除非另有说明，否则所有萃取溶剂均经无水Na2SO4干燥。
除非另有说明，否则下述反应均在氮气或氩气的正压下或用干燥管在无水溶剂中进行；反应烧瓶配备有橡胶隔片，用于经由注射器引入底物和试剂；玻璃器皿经烘箱干燥和/或热干燥。
除非另有说明，否则柱色谱纯化在具有硅胶柱的Biotage系统(制造商：DyaxCorporation)上或在硅胶SepPak小柱(Waters)上进行，或者在使用预填充硅胶小柱的Teledyne Isco Combiflash纯化系统上进行。
在400MHz或500MHz下操作的Varian仪器上记录1H NMR谱，以TMS(四甲基硅烷)作为内标。使用CDCl3、CD2Cl2、CD3OD、D2O、d6-DMSO、d6-丙酮或(CD3)2CO作为溶剂，并且四甲基硅烷(0.00ppm)或残余溶剂(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm；d6-丙酮：2.05；(CD3)2CO：2.05)作为参照标准，获得1H-NMR谱。当报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、qn(五重峰)、sx(六重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。耦合常数在给出时是以赫兹(Hz)报告。
通过使用配备有在214nm和254nm下检测的二极管阵列检测器(DAD)和离子阱(ESI源)的Agilent1100,1200高效液相色谱-离子阱质谱仪(LC-MSD Trap)记录LC/MS数据。除试剂外的所有化合物名称均由19.1生成。
在以下实施例中，使用了以下缩写：
化合物合成
实施例1a(共同中间体)：7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-醇
步骤1：7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉
向7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(20.0g，61.2mmol)在120mL POCl3中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(40.0mL)，并将所得混合物在100℃下搅拌2小时。在真空下蒸发冷却的反应混合物。将残余物通过快速色谱柱(PE/DCM＝1/1)纯化，得到标题化合物(16.5g)。MS(ESI,m/e)[M+H]+364.7。
步骤2：4-(苄氧基)-7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉
在0℃下向NaH(2.20g，54.4mmol，60％)在50mL THF中的搅拌溶液中添加BnOH(5.15g，47.6mmol)，并将其在0℃下搅拌30分钟。然后，在-40℃下向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉(16.5g，45.3mmol)在150mL THF中的溶液中添加上述混合物，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。用水淬灭反应并用EtOAc萃取，并将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱柱纯化残余物，得到标题产物(16.7g)。MS(ESI,m/e)[M+H]+436.7。
步骤3：4-(苄氧基)-7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉
向4-(苄氧基)-7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉(12.5g，28.7mmol)在120mL二噁烷中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(23.4g，71.8mmol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(6.85g，43.1mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌过夜。将冷却的反应混合物过滤并在减压下浓缩滤液。通过快速色谱柱(用DCM/MeOH＝20/1洗脱)纯化残余物，得到标题产物(13.1g)。MS(ESI,m/e)[M+H]+557.8。
步骤4：(4-(4-(苄氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向250mL圆底烧瓶中添加4-(苄氧基)-7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉(10.0g，17.9mmol)、(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(11.2g，35.8mmol)、K3PO4(15.2g，71.6mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(1.17g，1.79mmol)、二噁烷(120mL)和H2O(24mL)，并将反应混合物在100℃下搅拌3小时。将所得的冷却混合物浓缩并通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到标题产物(8.67g)。MS(ESI,m/e)[M+H]+745.9。
步骤5：7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-醇
向250mL圆底烧瓶中添加(4-(4-(苄氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10.0g，13.4mmol)和TFA(100mL)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空下蒸发。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(6.1g)。MS(ESI,m/e)[M+H]+556.3。
实施例1b(共同中间体)：(7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：(7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下，向(4-(4-(苄氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(8.67g，11.6mmol)在120mL EtOAc中的搅拌溶液中添加10％ Pd/C(2.90g)，将所得混合物用H2脱气3次，并在室温下在H2气氛下搅拌5小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩滤液。通过快速色谱柱(用DCM/MeOH＝10/1洗脱)纯化残余物，得到标题产物(6.54g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+656.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),8.18(s,1H),7.46–7.36(m,1H),7.25–7.35(m,1H),5.20–5.45(m,1H),2.80–3.23(m,4H),1.77–2.22(m,6H),1.47(s,9H)。
实施例1：4-(4-(环丙基氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
步骤1：4-(4-(环丙基氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
在室温下向7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-醇(25mg，0.04mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中添加环丙胺(5mg，0.09mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(36mg，0.08mmol)和0.2mL N,N-二异丙基乙胺。添加之后，将混合物在室温下搅拌16小时。然后，将其用二氯甲烷和水稀释。将有机层合并，经硫酸钠干燥并蒸发，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(6mg)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),7.21-7.14(m,1H),6.99-6.92(m,1H),5.46-5.30(m,1H),4.51-4.35(m,2H),3.55-3.36(m,3H),3.19-3.06(m,2H),2.53-2.18(m,3H),2.16-2.05(m,2H),2.01-1.92(m,1H),1.00-0.89(m,2H),0.82-0.74(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+595.4。
实施例2：7-氟-4-(8-氟-4-(((1S,2R)-2-氟环丙基)氨基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
步骤1：(7-氟-4-(8-氟-4-(((1S,2R)-2-氟环丙基)氨基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.08mmol)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中添加(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺氯化氢(17mg，0.15mmol)、((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(80mg，0.15mmol)和0.3mL N,N-二异丙基乙胺。将反应物在室温下搅拌16小时，然后将其用乙酸乙酯和水稀释。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(10mg，15％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+713.4。
步骤2：7-氟-4-(8-氟-4-(((1S,2R)-2-氟环丙基)氨基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
在室温下向(7-氟-4-(8-氟-4-(((1S,2R)-2-氟环丙基)氨基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.015mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)。添加之后，将混合物在室温下搅拌4小时。然后将溶液蒸发，并将残余物的pH用碳酸钠水溶液调节至11，并将混合物用二氯甲烷和水稀释。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(2mg)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),7.22-7.16(m,1H),7.00-6.93(m,1H),5.50-5.33(m,1H),4.95-4.75(m,2H),4.60-4.47(m,2H),3.73-3.45(m,3H),3.17-3.10(m,1H),2.58-2.22(m,3H),2.22-1.94(m,3H),1.42-1.28(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+613.4。
实施例3：7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((2-甲基环丙基)氨基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例3，用2-甲基环丙烷-1-胺代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),7.22-7.15(m,1H),7.00-6.90(m,1H),5.50-5.30(m,1H),4.55-4.35(m,2H),3.65-3.35(m,3H),3.23-3.13(m,1H),2.78-2.70(m,1H),2.53-1.91(m,6H),1.26-0.70(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+609.6。
实施例4：4-(4-(((反式-2-乙基环丙基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例4，用反式-2-乙基环丙烷-1-胺代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),7.19-7.13(m,1H),6.98-6.91(m,1H),5.43-5.27(m,1H),4.47-4.32(m,2H),3.50-3.33(m,4H),3.13-3.05(m,1H),2.88-2.81(m,1H),2.45-1.89(m,6H),158-1.47(m,1H),1.45-1.35(m,1H),1.15-1.05(m,3H),0.97-0.89(m,1H),0.79-0.70(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+623.3。
实施例5：7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((反式)-2-苯基环丙基)氨基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例5，用反式-2-苯基环丙烷-1-胺代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.53–8.45(m,1H),7.41–7.06(m,6H),7.01–6.90(m,1H),5.45-5.25(m,1H),4.28–4.00(m,2H),3.62–3.37(m,3H),3.18–2.99(m,1H),2.39–1.68(m,7H),1.66–1.50(m,1H),1.48–1.34(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+671.5。
实施例6：7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((2-甲氧基环丙基)氨基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的方法制备实施例6，用2-甲氧基环丙烷-1-胺代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.54(s,1H),7.23-7.14(m,1H),7.00-6.92(m,1H),5.48-5.29(m,1H),4.55-4.38(m,2H),3.64-3.40(m,4H),3.37-3.32(m,3H),3.24-3.15(m,2H),2.52-1.91(m,6H),1.19-1.08(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+625.4。
实施例7：4-(4-(((1R,5S,6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例7，用(1R,5S,6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-胺代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),7.20–7.15(m,1H),6.98-6.94(m,1H),5.50-5.39(m,1H),4.59-4.50(m,2H),4.10-4.08(m,2H),3.83-3.71(m,2H),3.74–3.61(m,3H),3.27–3.23(m,1H),2.87-2.85(m,1H),2.57–2.38(m,2H),2.33–2.25(m,1H),2.20-2.18(m,2H),2.11–1.98(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+637.4。
实施例8：4-(4-(二环[3.1.0]己-6-基氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例8，用二环[3.1.0]己-6-胺代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),7.20–7.15(m,1H),6.99-6.93(m,1H),5.60-5.41(m,1H),4.72-4.55(m,2H),3.94–3.66(m,3H),3.42-3.34(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.66–2.44(m,2H),2.40–2.23(m,3H),2.22–1.95(m,3H),1.89–1.80(m,2H),1.74–1.58(m,3H),1.37–1.20(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+635.4。
实施例9：1-((1R,5S,6s)-6-((7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)乙-1-酮
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例9，用1-((1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)乙-1-酮代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),7.25-7.06(m,1H),7.00-6.88(m,1H),5.51-5.33(m,1H),4.60-4.45(m,2H),3.98–3.86(m,2H),3.85–3.74(m,1H),3.71–3.41(m,4H),3.28-3.22(m,2H),2.80-2.75(m,1H),2.59–2.23(m,3H),2.21–1.88(m,7H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+678.4。
实施例10：4-(4-(环丁基氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例10，用环丁胺代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.54(s,1H),7.20-7.15(m,1H),6.99-6.92(m,1H),5.46-5.30(m,1H),4.41-4.36(m,2H),3.55-3.37(m,3H),3.18-3.08(m,2H),2.53-2.18(m,7H),2.16-1.81(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+609.3。
实施例11：顺式-3-((7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)环丁-1-醇
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例11，用顺式-3-氨基环丁醇代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.61–8.54(m,1H),7.22–7.13(m,1H),7.02–6.89(m,1H),5.49–5.34(m,1H),4.55–4.38(m,2H),4.33–4.09(m,2H),3.66–3.49(m,3H),3.27–3.20(m,1H),2.94–2.83(m,2H),2.53–2.35(m,2H),2.31–2.23(m,1H),2.21–2.08(m,4H),2.05–1.94(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+625.6。
实施例12：(反式)-3-((7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)环丁-1-醇
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例12，用反式-3-氨基环丁醇代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.61(s,1H),7.21–7.15(m,1H),7.00–6.93(m,1H),5.55-5.40(m,1H),4.63-4.47(m,3H),3.85-3.63(m,3H),2.58-2.00(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+625.5。
实施例13：7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((顺式)-3-甲氧基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例13，用顺式-3-甲氧基环丁胺代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),7.28–7.10(m,1H),7.11–6.84(m,1H),5.59–5.42(m,1H),4.70–4.55(m,2H),4.45–4.35(m,1H),3.96–3.70(m,5H),3.43–3.37(m,2H),2.94–2.84(m,2H),2.68–2.64(m,1H),2.63–2.49(m,2H),2.42–2.36(m,1H),2.33–2.24(m,2H),2.20–2.06(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+638.2。
实施例14：7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((反式)-3-甲氧基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例14，用反式-3-甲氧基环丁胺代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.21-7.14(m,1H),6.99-6.92(m,1H),5.58-5.31(m,1H),4.50-4.35(m,2H),4.20-4.10(m,1H),3.62-3.46(m,3H),2.20-3.12(m,1H),2.55-1.96(m,9H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+639.5。
实施例15：7-氟-4-(8-氟-4-(((顺式)-3-氟环丁基)氨基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例15，用顺式-3-氟环丁胺代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.51(s,1H),7.17–7.05(m,1H),6.95–6.78(m,1H),5.47–5.35(m,1H),4.61–4.19(m,3H),3.90–3.69(m,3H),3.36–3.29(m,2H),2.96–2.84(m,2H),2.53–2.28(m,5H),2.26–2.16(m,2H),2.06–1.96(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+627.6。
实施例16：7-氟-4-(8-氟-4-(((反式)-3-氟环丁基)氨基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例16，用反式-3-氟环丁胺代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),7.21-7.14(m,1H),7.00-6.92(m,1H),5.48-5.24(m,2H),5.01-4.92(m,1H),4.51-4.36(m,2H),3.63-3.46(m,3H),3.28-3.16(m,1H),2.80-1.96(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+627.4。
实施例17：4-(4-((3,3-二氟环丁基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例17，用3,3-二氟环丁烷-1-胺代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.24–7.07(m,1H),7.02–6.91(m,1H),5.52–5.37(m,1H),4.65–4.30(m,3H),3.82–3.50(m,3H),3.20–3.04(m,2H),2.96–2.78(m,2H),2.60–2.37(m,2H),2.37–2.26(m,1H),2.20(m,2H),2.03(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+645.4。
实施例18：(顺式)-3-((7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)环丁烷-1-甲腈
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例18，用顺式-3-a氨基环丁腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),7.26–7.10(m,1H),7.00–6.90(m,1H),5.54-5.37(m,1H),4.60–4.46(m,2H),3.77–3.61(m,3H),3.48–3.40(m,1H),3.19–3.09(m,1H),3.00–2.91(m,2H),2.67–2.58(m,2H),2.60–2.42(m,2H),2.36–2.29(m,1H),2.27–2.15(m,2H),2.08–2.00(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+634.2。
实施例19：(反式)-3-((7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)环丁烷-1-甲腈
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例19，用反式-3-氨基环丁腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),7.19-7.13(m,1H),7.00-6.91(m,1H),5.48-5.33(m,1H),4.54-4.40(m,2H),3.75-3.46(m,3H),3.28-3.23(m,2H),2.56-1.96(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+639.5。
实施例20：((顺式)-3-((7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)环丁基)甲醇
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例20，用顺式-3-氨基-环丁甲醇代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.26–7.12(m,1H),7.04–6.88(m,1H),5.58-5.40(m,1H),4.76–4.50(m,3H),3.81–3.51(m,4H),2.64–1.95(m,11H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+639.2。
实施例21：((反式)-3-((7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)环丁基)甲醇
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例21，用反式-3-氨基-环丁甲醇代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),7.22-7.14(m,1H),7.00-6.92(m,1H),5.50-5.36(m,1H),4.54-4.40(m,2H),3.75-3.56(m,5H),2.56-1.96(m,11H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+639.5。
实施例22：7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(螺[3.3]庚-2-基氨基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例22，用螺[3.3]庚-2-胺代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.54(s,1H),7.25–7.08(m,1H),7.00–6.90(m,1H),5.48–5.30(m,1H),4.70–4.55(m,1H),4.50–4.30(m,2H),3.69–3.39(m,3H),3.25–3.12(m,1H),2.61–2.51(m,2H),2.51–2.31(m,2H),2.30–2.08(m,7H),2.07–1.95(m,3H),1.95–1.80(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+649.4。
实施例23：4-(4-((2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例23，用2-氧杂螺[3.3]庚-6-胺代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.51(s,1H),7.25–7.07(m,1H),7.00–6.90(m,1H),5.49–5.33(m,1H),4.72–4.36(m,5H),3.72–3.42(m,3H),3.25–3.12(m,1H),2.93–2.76(m,2H),2.55–2.33(m,4H),2.32–2.21(m,1H),2.20–2.08(m,2H),2.06–1.90(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+651.4。
实施例24：4-(4-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例24，用双环[1.1.1]戊-1-胺代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),7.21–7.13(m,1H),6.97-6.94(m,1H),5.49-5.38(m,1H),4.52-4.44(m,2H),3.73–3.48(m,3H),3.29-3.21(m,1H),2.65-1.98(m,13H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+621.5。
实施例25：7-氟-4-(8-氟-4-(((1S,3R)-3-氟环戊基)氨基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例25，用(1S,3R)-3-氟环戊-1-胺代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),7.23–7.13(m,1H),6.98-6.94(m,1H),5.47-5.15(m,2H),4.77–4.69(m,1H),4.56–4.40(m,2H),3.72–3.48(m,3H),3.28-3.18(m,1H),2.66–2.35(m,3H),2.31-2.23(m,2H),2.22–1.82(m,7H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+641.5。
实施例26：(1S,2R)-2-((7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)环戊烷-1-甲腈
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例26，用(1S,2R)-2-氨基环戊烷-1-甲腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.71(s,1H),7.25–7.13(m,1H),7.01-6.92(m,1H),5.50-5.33(m,1H),4.58–4.35(m,2H),3.71–3.43(m,4H),3.27–3.15(m,1H),2.56–2.34(m,2H),2.33–2.21(m,3H),2.20–1.96(m,6H),1.86–1.71(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+648.4。
实施例27：4-(4-(环己基氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例27，用环己胺代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.23–7.13(m,1H),7.01-6.92(m,1H),5.52-5.36(m,1H),4.60–4.44(m,2H),4.33–4.24(m,1H),3.80–3.54(m,3H),2.56–1.70(m,11H),1.59–1.50(m,4H),1.34–1.22(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+637.4。
实施例28a(共同中间体)：(4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-羟基喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：4-(苄氧基)-7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉
在0℃下，向苯甲醇(3.27g，30.27mmol)在THF(200mL)中的溶液中逐滴添加NaH(1.33g，33.3mmol)，并在0℃下再搅拌混合物30分钟。将混合物冷却至-40℃，并添加7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(10g，30.27mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物用水稀释，过滤，并收集固体，得到标题产物(11g，91％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+＝400。
步骤2：4-(苄氧基)-7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉
将4-(苄氧基)-7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉(11g，27.5mmol)、((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(4.4g，27.5mmol)、RuPhos Pd G3(2.3g，2.8mmol)和Cs2CO3(17.9g，55mmol)置于二噁烷(110mL)中。将混合物搅拌16小时，然后冷却至室温。除去溶剂，残余物通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝2/1)纯化，得到标题产物(9g)。MS(ESI,m/e)[M+H]+＝524.3。
步骤3：(4-(4-(苄氧基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(苄氧基)-7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(9g，17.2mmol)、(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(8.1g，25.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.2g，1.7mmol)和NaHCO3(2.9g，34.4mmol)置于二噁烷(90mL)中。将混合物在80℃下搅拌4小时，然后冷却至室温。除去溶剂，残余物通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/2)纯化，得到标题产物(8.8g)。MS(ESI,m/e)[M+H]+＝712.4。
步骤4：(4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(4-(4-(苄氧基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(8.8g，12.4mmol)置于EtOAc(100mL)中，并将混合物在50℃下搅拌16小时。除去溶剂，并将残余物通过柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到标题产物(4.6g，60％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+＝622.3。
实施例28：4-(6-氯-4-(环丙基氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例2中所述类似的程序制备实施例28，用(4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯和环丙胺代替(7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯和(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.64(s,1H),8.34(s,1H),7.91(s,2H),7.27-7.16(m,1H),7.10-7.01(m,1H),5.62-5.48(m,1H),4.62-4.56(m,2H),3.90-3.72(m,3H),3.36-3.28(m,1H),3.18-3.10(m,1H),2.35-2.20(m,2H),2.23-2.08(m,2H),2.08-1.98(m,1H),0.89-0.70(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+561.5。
实施例29：4-(4-(((1R,5S,6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)氨基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例28中所述类似的程序制备实施例29，用(1R,5S,6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-胺代替环丙胺，得到标题产物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.27(s,1H),7.91(s,2H),7.28-7.16(m,1H),7.10-7.00(m,1H),5.49-5.28(m,1H),4.20-4.15(m,2H),4.00-3.88(m,2H),3.79-3.63(m,2H),3.25-3.05(m,2H),2.98-2.84(m,2H),2.30-2.10(m,2H),2.11-1.98(m,3H),1.95-1.75(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+603.5。
实施例30：1-((1R,5S,6s)-6-((7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)乙-1-酮
通过与实施例28中所述类似的程序制备实施例30，用1-((1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)乙-1-酮代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.26(s,1H),7.91(s,2H),7.31-7.17(m,1H),7.10-7.00(m,1H),5.47-5.23(m,1H),4.20-4.08(m,2H),3.80-3.64(m,3H),3.47-3.36(m,1H),3.30-3.28(m,1H),3.23-3.00(m,2H),2.87(s,1H),2.76(s,1H),2.25-2.00(m,4H),2.00-1.66(m,7H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+644.5。
实施例31：4-(6-氯-4-(环丁基氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例28中所述类似的程序制备实施例31，用环丁胺代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.83–8.75(m,1H),8.44(s,1H),7.90(s,2H),7.24-7.21(m,1H),7.08–7.05(m,1H),5.65-5.45(m,1H),4.73-4.68(m,1H),4.62-4.47(m,2H),3.90-3.74(m,3H),2.48-2.45(m,1H),2.36-2.31(m,3H),2.19-2.17(m,4H),2.04-2.02(m,1H),1.84-1.72(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝575.4。
实施例32：4-(4-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例28中所述类似的程序制备实施例32，用二环[1.1.1]戊-1-胺代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.33(s,1H),7.91(s,2H),7.28-7.21(m,1H),7.08–7.00(m,1H),5.56-5.28(m,1H),4.50-4.00(m,2H),3.75-3.40(m,1H),3.20-2.85(m,3H),2.59(s,1H),2.32-1.80(m,12H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+587.4。
实施例33：4-(4-(氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例2中所述类似的程序制备实施例33，用氮杂环丁烷代替(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.20-7.13(m,1H),6.98-6.91(m,1H),5.43-5.27(m,1H),4.79-4.52(m,2H),4.43-4.25(m,2H),3.54-3.34(m,5H),3.18-3.09(m,1H),2.67-2.56(m,2H),2.44-1.87(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+595.4。
实施例34：7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例2中所述类似的程序制备实施例34，用3-甲基氮杂环丁烷代替(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),7.20-7.12(m,1H),6.98-6.91(m,1H),5.47-5.25(m,1H),4.40-4.25(m,2H),3.49-3.35(m,3H),3.18-2.98(m,3H),2.41-1.86(m,6H),1.43-1.38(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+609.4。
实施例35：7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例35，用2-甲基氮杂环丁烷代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.11(s,1H),7.25–7.15(m,1H),7.03–6.93(m,1H),5.61-5.47(m,1H),5.10-5.00(m,1H),4.77–4.53(m,3H),4.03–3.79(m,3H),3.48-3.40(m,1H),2.88-2.76(m,1H),2.71–2.06(m,7H),1.74–1.66(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+609.4。
实施例36：4-(4-(2,2-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例36，用2,2-二甲基氮杂环丁烷代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.13(s,1H),7.19-7.14(m,1H),6.98-6.91(m,1H),5.42-5.26(m,1H),4.85-4.76(m,3H),4.37-4.21(m,2H),3.51-3.34(m,3H),3.15-3.06(m,1H),2.45-2.38(m,2H),2.36-1.87(m,5H),1.82(s,6H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+623.4。
实施例37：7-氟-4-(8-氟-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例2中所述类似的程序制备实施例37，用3-氟氮杂环丁烷代替(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.23-7.14(m,1H),7.02-6.92(m,1H),5.69-5.43(m,2H),5.15-4.92(m,2H),4.80-4.54(m,4H),3.98-3.78(m,3H),3.46-3.37(m,1H),2.64-2.03(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+708.4。
实施例38：4-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例2中所述类似的程序制备实施例38，用3,3-二氟氮杂环丁烷代替(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.21-7.14(m,1H),6.99-6.93(m,1H),5.44-5.28(m,1H),5.11-4.99(m,4H),4.45-4.32(m,2H),3.55-3.34(m,3H),3.17-3.09(m,1H),2.46-1.92(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+631.4。
实施例39：1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-甲腈
通过与实施例2中所述类似的程序制备实施例39，用氮杂环丁烷-3-甲腈代替(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.21-7.15(m,1H),7.00-6.93(m,1H),5.56-5.41(m,1H),5.03-4.90(m,2H),4.62-4.48(m,2H),4.06-3.97(m,1H),3.88-3.64(m,3H),3.40-3.32(m,3H),2.61-2.01(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+620.3。
实施例40：2-(1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例40，用2-(氮杂环丁烷-3-基)乙腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),7.20-7.14(m,1H),6.98-6.91(m,1H),5.47-5.32(m,1H),4.53-4.32(m,4H),3.68-3.42(m,4H),3.24-3.13(m,3H),2.99-2.93(m,2H),2.50-1.92(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+634.6。
实施例41：3-(1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)丙腈
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例41，用3-(氮杂环丁烷-3-基)丙腈替换环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),7.21-7.14(m,1H),7.00-6.93(m,1H),5.49-5.32(m,1H),4.74-4.36(m,4H),3.71-3.45(m,3H),3.25-3.15(m,3H),3.11-3.01(m,1H),2.61-2.53(m,2H),2.52-1.91(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+648.5。
实施例42：1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例42，用3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.22–7.13(m,1H),7.02–6.92(m,1H),5.55–5.41(m,1H),4.62–4.53(m,4H),3.83–3.67(m,3H),2.61–1.97(m,9H),1.83(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+634.2。
实施例43：1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例43，用2-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.01(s,1H),7.22–7.13(m,1H),7.02–6.93(m,1H),5.60–5.40(m,1H),5.26–5.03(m,2H),4.68–4.51(m,2H),4.20–4.11(m,1H),3.92–3.70(m,3H),3.43–3.35(m,1H),2.66–2.02(m,6H),1.87–1.78(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+634.4。
实施例44：7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例44，用3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.24-7.14(m,1H),7.01-6.92(m,1H),5.59-5.42(m,1H),4.66-4.48(m,3H),3.93-3.54(m,3H),3.47-3.35(m,3H),3.10(s,1H),2.90-2.85(m,1H),2.70-2.10(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+673.5。
实施例45：7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例45，用3-甲氧基氮杂环丁烷代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),7.22–7.12(m,1H),7.02–6.91(m,1H),5.51-5.32(m,1H),4.62–4.23(m,5H),3.75–3.46(m,3H),3.41(s,3H),3.26–3.15(m,2H),2.56–1.90(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+625.4。
实施例46：1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例46，用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.22–7.12(m,1H),7.02–6.91(m,1H),5.45-5.27(m,1H),4.75–4.25(m,6H),3.54–3.35(m,3H),3.20–3.05(m,1H),2.47–1.80(m,6H),1.61(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+625.4。
实施例47：1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇
通过与实施例1所述类似的程序制备实施例47，用2-甲基氮杂环丁烷-3-醇代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),7.25–7.09(m,1H),7.02–6.91(m,1H),5.45-5.28(m,1H),5.22-5.03(m,1H),4.63–4.24(m,3H),3.55–3.34(m,3H),3.20–3.06(m,1H),2.48–1.87(m,6H),1.70-1.54(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+625.4。
实施例48：(1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例48，用氮杂环丁烷-3-基甲醇代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.11(s,1H),7.30–7.12(m,1H),7.02–6.91(m,1H),5.48-5.28(m,1H),4.73–4.25(m,5H),3.88–3.75(m,2H),3.67–3.37(m,4H),3.23–3.00(m,2H),2.48–1.89(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+625.4。
实施例49：((2R)-1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-2-基)甲醇
通过与实施例1所述类似的程序制备实施例49，用(R)-氮杂环丁烷-2-基甲醇代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.12(s,1H),7.22-7.12(m,1H),7.01–6.91(m,1H),5.49-5.34(m,1H),5.04-4.96(m,1H),4.83–4.76(m,1H),4.72-4.64(m,1H),4.48-4.40(m,2H),4.24–4.17(m,1H),3.88-3.84(m,1H),3.69–3.43(m,3H),3.25-3.20(m,1H),2.70-1.94(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+625.5。
实施例50：7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例2中所述类似的程序制备实施例50，用吡咯烷代替(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),7.22-7.14(m,1H),6.99-6.92(m,1H),5.47-5.30(m,1H),4.48-4.32(m,2H),4.09-3.98(m,4H),3.62-3.39(m,3H),3.22-3.12(m,1H),2.50-1.91(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+609.4。
实施例51：7-氟-4-(8-氟-4-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例2中所述类似的程序制备实施例51，用(R)-3-氟吡咯烷代替(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),7.21-7.15(m,1H),7.00-6.91(m,1H),5.55-5.25(m,2H),4.41-4.01(m,6H),3.49-3.40(m,1H),3.10-3.02(m,1H),2.58-1.83(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+627.4。
实施例52：7-氟-4-(8-氟-4-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例2中所述类似的程序制备实施例52，用(S)-3-氟吡咯烷代替(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),7.23-7.15(m,1H),7.02-6.94(m,1H),5.57-5.41(m,2H),4.68-4.53(m,2H),4.36-4.19(m,4H),3.98-3.68(m,3H),3.43-3.35(m,1H),2.66-2.02(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+627.4。
实施例53：4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例2中所述类似的程序制备实施例53，用3,3-二氟吡咯烷代替(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),7.22-7.15(m,1H),6.99-6.93(m,1H),5.47-5.31(m,1H),4.50-4.31(m,6H),3.61-3.38(m,3H),3.21-3.12(m,1H),2.70-2.58(m,2H),2.50-1.93(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+645.4。
实施例54：7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1所述类似的程序制备实施例54，用(R)-3-甲基吡咯烷代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),7.21-7.15(m,1H),6.98-6.91(m,1H),5.42-5.27(m,1H),4.42-4.25(m,2H),4.23-3.98(m,3H),3.65-3.34(m,3H),3.14-3.03(m,1H),2.55-1.68(m,10H),1.24-1.18(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+623.5。
实施例55：7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1所述类似的程序制备实施例55，用(R)-2-甲基吡咯烷代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),7.24–7.13(m,1H),7.02–6.91(m,1H),5.65–5.43(m,1H),4.87–4.57(m,3H),4.31–3.82(m,5H),3.49–3.42(m,1H),2.74–1.81(m,10H),1.52-1.45(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+623.5。
实施例56：7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1所述类似的程序制备实施例56，用(S)-2-甲基吡咯烷代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),7.28–7.14(m,1H),7.03–6.93(m,1H),5.60–5.43(m,1H),4.86–4.68(m,2H),4.30–3.85(m,5H),3.48–3.43(m,1H),2.72–1.85(m,10H),1.52-1.45(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+623.5。
实施例57：4-(4-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例2中所述类似的程序制备实施例57，用2,2-二甲基吡咯烷代替(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),7.21-7.15(m,1H),6.98-6.91(m,1H),5.41-5.25(m,1H),4.40-4.26(m,2H),4.26-4.20(m,2H),3.23-3.01(m,4H),2.43-1.84(m,10H),1.79(s,6H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+636.9。
实施例58：4-(4-((R)-2-乙基吡咯烷-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1所述类似的程序制备实施例58，用(R)-2-乙基吡咯烷代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.25–7.12(m,1H),7.02-6.91(m,1H),5.55–5.35(m,1H),4.70–4.42(m,3H),4.24–4.05(m,2H),3.83–3.55(m,3H),2.63–2.41(m,2H),2.33–1.89(m,10H),1.72–1.58(m,1H),1.09-1.00(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+637.5。
实施例59：4-(4-((S)-2-乙基吡咯烷-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1所述类似的程序制备实施例59，用(S)-2-乙基吡咯烷代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),7.25–7.14(m,1H),7.02-6.93(m,1H),5.62–5.44(m,1H),4.70–4.60(m,3H),4.22–4.07(m,2H),4.04–3.81(m,3H),3.47–3.43(m,1H),2.70–2.53(m,2H),2.42–1.92(m,10H),1.72–1.57(m,1H),1.09-1.00(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+637.5。
实施例60：1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-甲腈
通过与实施例2中所述类似的程序制备实施例60，用吡咯烷-3-甲腈代替(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),7.21-7.14(m,1H),6.99-6.92(m,1H),5.42-5.25(m,1H),4.44-4.15(m,6H),3.63-3.54(m,1H),3.15-3.04(m,1H),2.59-1.85(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+634.4。
实施例61：2-(1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)乙腈
通过与实施例2中所述类似的程序制备实施例61，用2-(吡咯烷-3-基)乙腈代替(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),7.21-7.15(m,1H),6.98-6.91(m,1H),5.41-5.27(m,1H),4.43-4.07(m,5H),3.85-3.77(m,1H),3.47-3.36(m,3H),3.13-3.03(m,1H),2.85-2.72(m,3H),2.45-1.86(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+647.8。
实施例62：4-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例62，用2-氮杂双环[2.1.1]己烷代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),7.23-7.14(m,1H),7.01-6.91(m,1H),5.50-5.29(m,2H),4.42-4.27(m,2H),4.21-4.09(m,2H),3.56-3.39(m,3H),3.19-3.10(m,2H),2.47-1.93(m,8H),1.62-1.53(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+621.4。
实施例63：(3R)-1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-醇
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例63，用(R)-吡咯烷-3-醇代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),7.25–7.13(m,1H),7.01–6.90(m,1H),5.50–5.32(m,1H),4.65–4.37(m,3H),4.32–4.03(m,3H),3.99–3.91(m,1H),3.75–3.40(m,3H),3.27–3.12(m,1H),2.60–1.88(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+625.3。
实施例64：(3S)-1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-醇
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例64，用(S)-吡咯烷-3-醇代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),7.25–7.11(m,1H),7.01–6.90(m,1H),5.48–5.32(m,1H),4.65–4.33(m,3H),4.31–4.02(m,3H),3.99–3.91(m,1H),3.62–3.37(m,3H),3.21–3.07(m,1H),2.54–1.89(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+625.4。
实施例65：((3R)-1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲醇
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例65，用(R)-吡咯烷-3-基甲醇代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),7.23–7.13(m,1H),7.01–6.90(m,1H),5.47–5.30(m,1H),4.47–4.30(m,2H),4.27–3.80(m,4H),3.76–3.60(m,2H),3.57–3.33(m,3H),3.18–3.10(m,1H),2.68–2.54(m,1H),2.48–1.87(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+639.5。
实施例66：((3S)-1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲醇
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例66，用(S)-吡咯烷-3-基甲醇代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),7.25–7.09(m,1H),7.01–6.90(m,1H),5.47–5.30(m,1H),4.48–4.29(m,2H),4.24–3.80(m,4H),3.76–3.60(m,2H),3.57–3.34(m,3H),3.20–3.06(m,1H),2.69–2.56(m,1H),2.49–1.85(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+639.5。
实施例67：7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例2中所述类似的程序制备实施例67，用哌啶代替(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.12(s,1H),7.22-7.15(m,1H),6.99-6.93(m,1H),5.46-5.30(m,1H),4.46-4.27(m,2H),4.00-3.89(m,4H),3.56-3.35(m,3H),3.19-3.10(m,1H),2.48-1.90(m,6H),1.88-1.79(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+623.4。
实施例68：1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
通过与实施例2中所述类似的程序制备实施例68，用哌啶-4-甲腈代替(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.21-7.14(m,1H),7.00-6.93(m,1H),5.37-5.21(m,1H),4.35-4.14(m,4H),3.85-3.75(m,2H),3.26-3.14(m,4H),3.04-2.96(m,1H),2.35-1.85(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+648.4。
实施例69：1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-4-甲基哌啶-4-甲腈
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例69，用4-甲基哌啶-4-甲腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.12(s,1H),7.23–7.13(m,1H),7.00-6.92(m,1H),5.40-5.21(m,1H),4.56–4.47(m,2H),4.36–4.22(m,2H),3.70–3.54(m,2H),3.28–3.15(m,3H),3.08–2.97(m,1H),2.39–1.79(m,10H),1.49(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+662.6。
实施例70：1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-4-氟哌啶-4-甲腈
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例70，用4-氟哌啶-4-甲腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.18(s,1H),7.25–7.13(m,1H),7.01-6.92(m,1H),5.51-5.31(m,1H),4.58–4.40(m,2H),4.25–3.96(m,4H),3.74–3.41(m,3H),3.27–3.15(m,1H),2.59–1.95(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+666.5。
实施例71：2-(1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙腈
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例71，用2-(哌啶-4-基)乙腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.12(s,1H),7.23–7.14(m,1H),7.01-6.92(m,1H),5.46-5.28(m,1H),4.66–4.52(m,2H),4.45–4.28(m,2H),3.53–3.32(m,5H),3.19–3.05(m,1H),2.60–2.50(m,2H),2.47–1.89(m,9H),1.67–1.53(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+662.4。
实施例72：1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3-氟哌啶-4-甲腈
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例72，用3-氟哌啶-4-甲腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.22(s,1H),7.23–7.14(m,1H),7.01-6.92(m,1H),5.59–5.39(m,1H),5.14–5.00(m,1H),4.67–4.52(m,4H),3.91–3.45(m,6H),2.62–2.06(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+666.5。
实施例73：1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-4-甲腈
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例73，用3-甲基哌啶-4-甲腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.16-8.09(m,1H),7.22-7.16(m,1H),7.00-6.93(m,1H),5.47-5.32(m,1H),4.58-4.25(m,3H),3.73-3.35(m,6H),3.24-3.06(m,2H),2.87-2.75(m,1H),2.54-1.90(m,8H),1.25-1.16(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+662.6。
实施例74：1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-反式-2-甲基哌啶-4-甲腈
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例74，用反式-2-甲基哌啶-4-甲腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.22-7.16(m,1H),7.00-6.93(m,1H),5.48-5.32(m,1H),5.00-4.92(m,2H),4.55-4.36(m,3H),3.68-3.46(m,4H),2.44-1.85(m,8H),1.59-1.51(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+662.5。
实施例75：1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-反式-3-羟基哌啶-4-甲腈
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例75，用反式-3-羟基哌啶-4-甲腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),7.25–7.13(m,1H),7.02-6.93(m,1H),5.49-5.32(m,1H),4.55–4.34(m,3H),4.26–4.95(m,2H),3.78–3.41(m,5H),3.26–3.14(m,1H),3.02–2.90(m,1H),2.56–1.92(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+664.4。
实施例76：(3R)-1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌啶-3-甲腈
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例76，用(R)-哌啶-3-甲腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.21(s,1H),7.27–7.15(m,1H),7.01–6.91(m,1H),5.52–5.32(m,1H),4.61–4.28(m,4H),4.18–4.10(m,1H),4.05–3.95(m,1H),3.83–3.74(m,1H),3.69–3.50(m,3H),2.56–1.84(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+648.4。
实施例77：(3S)-1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌啶-3-甲腈
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例77，用(3S)-哌啶-3-甲腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.23(s,1H),7.27–7.13(m,1H),7.01–6.91(m,1H),5.63–5.47(m,1H),4.79–4.16(m,4H),4.05–3.78(m,5H),2.69–1.84(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+648.4。
实施例78：1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-醇
通过与实施例2中所述类似的程序制备实施例78，用哌啶-4-醇代替(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.14(s,1H),7.21-7.15(m,1H),7.00-6.93(m,1H),5.47-5.29(m,1H),4.47-426(m,4H),4.06-3.97(m,1H),3.75-3.64(m,2H),3.58-3.36(m,3H),3.22-3.12(m,1H),2.49-1.67(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+639.4。
实施例79：(3S)-1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇
通过与实施例1所述类似的程序制备实施例79，用(S)-3-甲基哌啶-3-醇代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),7.22-7.14(m,1H),7.00-6.92(m,1H),5.48-5.31(m,1H),4.50-4.30(m,3H),4.20-4.12(m,1H),3.56-3.34(m,5H),3.20-3.12(m,1H),2.53-1.73(m,10H),1.27(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+653.5。
实施例80：(3R)-1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例80，用(R)-3-甲基哌啶-3-醇代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),7.22-7.14(m,1H),7.00-6.92(m,1H),5.46-5.28(m,1H),4.46-4.30(m,3H),4.19-4.08(m,1H),3.58-3.38(m,5H),3.22-3.14(m,1H),2.47-1.68(m,10H),1.28(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+653.5。
实施例81：4-(4-(氮杂环庚烷-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例81，用氮杂环庚烷代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),7.23–7.13(m,1H),7.00–6.92(m,1H),5.46–5.26(m,1H),4.45–4.28(m,2H),4.15–3.98(m,4H),3.54–3.32(m,3H),3.17–3.08(m,1H),2.45–1.88(m,10H),1.80–1.62(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+637.5。
实施例82：1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-甲腈
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例82，用氮杂环庚烷-4-甲腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),7.27–7.11(m,1H),7.01–6.92(m,1H),5.46–5.29(m,1H),4.48–4.30(m,2H),4.25–3.96(m,4H),3.60–3.35(m,3H),3.23–3.08(m,2H),2.50–1.87(m,12H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+662.5。
实施例83：1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-yl)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-3-甲腈
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例83，用氮杂环庚烷-3-甲腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),7.28–7.14(m,1H),7.02–6.92(m,1H),5.50–5.29(m,1H),4.67–4.39(m,3H),4.36–3.98(m,3H),3.70–3.40(m,4H),3.24–3.10(m,1H),2.61–1.78(m,11H),1.65–1.45(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+662.4。
实施例84：1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-醇
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例84，用氮杂环庚烷-4-醇代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),7.24–7.13(m,1H),7.01–6.91(m,1H),5.48–5.29(m,1H),4.49–4.28(m,2H),4.21–3.86(m,5H),3.58–3.35(m,3H),3.20–3.08(m,1H),2.48–1.68(m,12H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+653.5。
实施例85：(1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲醇
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例85，用氮杂环庚烷-4-基甲醇代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),7.28–7.14(m,1H),7.01–6.91(m,1H),5.49–5.29(m,1H),4.51–4.20(m,4H),4.02–3.86(m,2H),3.64–3.39(m,6H),3.24–3.10(m,1H),2.53–1.62(m,12H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+667.5。
实施例86：8-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
通过与实施例2中所述类似的程序制备实施例86，用1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮代替(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.17(s,1H),7.24–7.15(m,1H),7.01–6.91(m,1H),5.52–5.32(m,1H),4.55–4.40(m,2H),4.38–4.28(m,2H),3.93–3.79(m,2H),3.71–3.43(m,5H),3.28–3.19(m,1H),2.55–1.95(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+694.5。
实施例87：8-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例87，用3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮代替环丙胺，以得到标题产物。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.15(s,1H),7.24–7.14(m,1H),7.01–6.92(m,1H),5.42–5.25(m,1H),4.46-4.26(m,4H),3.86-3.78(m,2H),3.54-3.36(m,5H),3.18-3.04(m,1H),2.86(s,3H),2.43-1.89(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+708.6。
实施例88：8-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3-乙基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例88，用3-乙基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮代替环丙胺，以得到标题产物。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.15(s,1H),7.24–7.14(m,1H),7.01–6.92(m,1H),5.45–5.28(m,1H),4.50-4.31(m,4H),3.96-3.78(m,2H),3.65-3.38(m,5H),3.19-3.10(m,1H),2.52-1.98(m,10H),1.23-1.14(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+722.5。
实施例89：2-(8-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙腈
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例89，用2-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),7.47–7.30(m,1H),7.27–7.10(m,1H),5.66-5.50(m,1H),4.87-4.67(m,3H),4.39(s,2H),4.15-3.85(m,5H),3.61-3.46(m,3H),2.78-2.09(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+733.4。
实施例90：8-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3-(2,2-二氟乙基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例90，用3-(2,2-二氟乙基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.17(s,1H),7.23-7.15(m,1H),7.02-6.92(m,1H),6.20-5.90(m,1H),5.52-5.35(m,1H),4.56-4.32(m,4H),3.94-3.78(m,2H),3.74-3.51(m,8H),2.51-2.00(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+758.5。
实施例91：8-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例91，用3-(2,2,2-三氟乙基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.15(s,1H),7.24-7.14(m,1H),7.01-6.92(m,1H),5.43-5.26(m,1H),4.42-4.32(m,4H),4.08-3.96(m,2H),3.91-3.82(m,2H),3.63(s,2H),3.20-3.12(m,1H),2.46-1.98(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+776.5。
实施例92：8-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3-(环丙基甲基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例92，用3-(环丙基甲基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.19(s,1H),7.24-7.15(m,1H),7.02-6.92(m,1H),5.59-5.42(m,1H),4.62-4.50(m,2H),4.43-4.32(m,2H),3.87-3.42(m,8H),3.21-3.14(m,2H),2.65-1.87(m,10H),1.06-0.97(m,1H),0.72-0.53(m,2H),0.34-0.21(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+748.4。
实施例93：8-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3-(2-羟基乙基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例93，用3-(2-羟基乙基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.17(s,1H),7.24-7.15(m,1H),7.02-6.92(m,1H),5.51-5.34(m,1H),4.53-4.29(m,4H),3.92-3.83(m,2H),3.73-3.36(m,8H),3.21-3.10(m,2H),2.51-1.98(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+738.5。
实施例94：8-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例94，用3-(2-甲氧基乙基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.15(s,1H),7.23-7.15(m,1H),7.01-6.92(m,1H),5.45-5.28(m,1H),4.47-4.29(m,4H),3.91-3.79(m,2H),3.65-3.37(m,12H),3.20-3.13(m,1H),2.47-1.90(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+752.7。
实施例95：8-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮
通过与实施例2中所述类似的程序制备实施例95，用2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮代替(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺，得到标题产物。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.15(s,1H),7.24-7.15(m,1H),7.01-6.91(m,1H),5.45-5.28(m,1H),4.51-4.32(m,4H),3.74-3.65(m,2H),3.51-3.36(m,5H),3.15-3.08(m,1H),2.48-1.61(m,12H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+692.5。
实施例96：8-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮
通过与实施例2中所述类似的程序制备实施例96，用2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮代替(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺，得到标题产物。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.18(s,1H),7.24-7.15(m,1H),7.02-6.92(m,1H),4.65-4.54(m,2H),4.16-4.05(m,2H),4.01-3.79(m,5H),3.48-3.37(m,3H),2.64-1.83(m,12H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+692.5。
实施例97：8-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮
通过与实施例2中所述类似的程序制备实施例97，用2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮代替(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.14(s,1H),7.23-7.15(m,1H),7.02-6.92(m,1H),5.47-5.30(m,1H),4.46-4.34(m,2H),4.09-3.95(m,4H),3.53-3.37(m,5H),3.20-3.12(m,1H),2.87(s,3H),2.48-1.78(m,12H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+706.5。
实施例98：9-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
通过与实施例2中所述类似的程序制备实施例98，用1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮代替(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.18(s,1H),7.23-7.15(m,1H),7.02-6.92(m,1H),5.54-5.37(m,1H),4.56-4.41(m,4H),4.23(s,2H),3.78-3.54(m,5H),2.53-1.86(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+708.4。
实施例99：9-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-1-氧杂-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮
通过与实施例1中所述类似的程序制备实施例99，用1-氧杂-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.17(s,1H),7.24-7.15(m,1H),7.01-6.92(m,1H),5.49-5.32(m,1H),4.53-4.38(m,4H),3.95-3.78(m,2H),3.65-3.37(m,5H),2.20-2.12(m,1H),2.53-1.98(m,12H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+708.5。
实施例100a(共同中间体)：2-氨基-7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈
步骤1：(4-(4-(苄氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向4-(苄氧基)-7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉(578mg，1.04mmol)在甲苯(38mL)中的混合物中添加(3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1739mg，4.160mmol)、DephosPdCl2(149mg，0.208mmol)和Cs2CO3(1016mg，3.120mmol)。将混合物在100℃下搅拌3小时。将所得混合物浓缩，得到残余物，将其通过快速色谱柱进一步纯化，得到标题产物(123mg)。
步骤2：2-氨基-7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈
在室温下，向(4-(4-(苄氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(123mg，0.160mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(5mL)，并将混合物在45℃下搅拌2小时。将所得混合物浓缩，得到残余物，将其通过反相色谱进一步纯化，得到标题产物(54mg)。
实施例100：(2R,4S)-1-(7-(2-氨基-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2-甲基哌啶-4-甲腈
向2-氨基-7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈(50mg，0.086mmol)在乙腈(5mL)中的混合物中添加(2R,4S)-2-甲基哌啶-4-甲腈(42mg，0.26mmol)、BOP(114mg，0.258mmol)和DIPEA(66mg，0.52mmol)。将混合物在40℃下搅拌过夜。将所得混合物浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题产物(75mg)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.10–8.00(m,1H),7.26–7.16(m,1H),7.03-6.99(m,1H),5.48-5.30(m,1H),4.99-4.91(m,1H),4.48–4.34(m,3H),3.63–3.33(m,5H),3.20-3.12(m,1H),2.50–1.95(m,10H),1.60–1.49(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+686.7。
实施例101a(共同中间体)：2-氨基-4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-羟基喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈
步骤1：(4-(4-(苄氧基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向100mL圆底烧瓶中添加4-(苄氧基)-7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(600mg，1.14mmol)、(3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.43g，3.42mmol)、Cs2CO3(1.11g，3.42mmol)、PdCl2(DPEphos)(122mg，0.17mmol)和甲苯(40mL)，并将反应混合物在100℃下搅拌4小时。将所得的冷却混合物浓缩，并通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到标题产物(295mg，35％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+736.3。
步骤2：2-氨基-4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-羟基喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈
向50mL圆底烧瓶中添加(4-(4-(苄氧基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(295mg，0.40mmol)和TFA(20mL)，并将所得混合物在40℃下搅拌6小时。在减压下浓缩反应混合物。将残余物通过反向快速色谱(用H2O(0.2％ FA)/CH3CN洗脱)纯化，得到标题产物(82mg，37％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+546.1。
实施例101：(2R,4S)-1-(7-(2-氨基-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-甲基哌啶-4-甲腈
向50mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-羟基喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(82mg，0.15mmol)、(2R,4S)-2-甲基哌啶-4-甲腈盐酸盐、BOP(99mg，0.22mmol)、DIEA(78mg，0.60mmol)和CH3CN(8.0mL)，并将所得混合物在40℃下搅拌24小时。在减压下浓缩反应混合物。将残余物通过反向快速色谱(用H2O(0.2％ FA)/CH3CN洗脱)纯化，得到标题产物(45.1mg，46％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.76(s,1H),7.24–7.14(m,1H),7.10–6.96(m,1H),5.40–5.19(m,1H),4.37–4.13(m,3H),3.60–3.48(m,1H),3.27–3.10(m,4H),3.06–2.94(m,1H),2.39–1.80(m,10H),1.54–1.43(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+652.4。
实施例102：(3S)-1-(7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-醇
步骤1：(S)-3-乙酰氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯
向(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(2.21g，10mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加乙酰氯(1.02g，13mmol)和DIPEA(3.58g，20mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝7/3)纯化，得到标题化合物(2.34g，88％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+264.1。
步骤2：(S)-吡咯烷-3-基乙酸酯
向(S)-3-乙酰氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯(2.21g，10mmol)在THF(80mL)中的溶液中一次性添加Pd/C(10％，468mg)。混合物在室温下搅拌过夜。滤出固体，并将滤液在真空中浓缩，得到标题化合物(1.18g，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M+H]+130.2。
步骤3：(S)-1-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基乙酸酯
向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(2.5g，7.62mmol)在DCM(30mL)中的溶液中一次性添加(S)-吡咯烷-3-基乙酸酯(1.18g，9.15mmol)和DIPEA(2g，15.2mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝4/1)纯化，得到标题化合物(2.96g，92％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+422.0。
步骤4：(S)-1-(7-溴-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基乙酸酯
将7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(2.96g，7.03mmol)和KF(4.1g，70.3mmol)在DMSO(30mL)中的混合物在110℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，并倒入冰水(300mL)中。从悬浮液中过滤出沉淀，并在真空中干燥，得到标题化合物(2.29g，80％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+406.1。
步骤5：(S)-1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基乙酸酯
将(S)-1-(7-溴-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基乙酸酯(581mg，1.43mmol)、(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)硼酸(900mg，2.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(104.5mg，0.143mmol)和K3PO4(756mg，3.57mmol)在THF/水(15mL/3mL)中的混合物在65℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA＝1/4)纯化，得到标题产物(274mg，28％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+674.5。
步骤6：(3S)-1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基乙酸酯
在0℃下向(S)-1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基乙酸酯(274mg，0.4mmol)在DMF/AcOH(6mL/3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加NIS(274mg，1.22mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)、NaHCO3溶液(40mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。将混合物在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝8/2)纯化，得到标题产物(116mg，35％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+800.4。
步骤7：(3S)-1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基乙酸酯
将(3S)-1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基乙酸酯(116mg，0.145mmol)、CuI(275mg，1.45mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(139mg，0.725mmol)在DMA(10ml)中的混合物在120℃下搅拌2小时。将反应冷却至室温，用冰冷的水稀释，然后用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA＝1/4)纯化，得到标题产物(80mg，48％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+742.5。
步骤8：(3S)-1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-醇
在0℃下向((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(35mg，0.221mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(16mg，0.333mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，添加(3S)-1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基乙酸酯(82mg，0.111mmol)。将混合物从0℃搅拌至室温，然后在室温下再搅拌2小时。将混合物用水(1mL)淬灭，用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将混合物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝4/1)纯化，得到标题产物(108mg，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+H]+742.5。
步骤9：(3S)-1-(7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-醇
(3S)-1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基乙酸酯(108mg，0.129mmol)和TFA(5mL)的混合物。将混合物在50℃下搅拌1小时。在真空中除去溶剂，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题产物(1.28mg，1.6％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),6.86(s,2H),6.49(s,1H),5.49-5.28(m,1H),5.09(s,1H),4.43(s,1H),4.35-3.67(m,6H),3.28-2.70(m,4H),2.37(s,3H),2.27-1.64(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+599.4。
实施例103：1-(7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
步骤1：1-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(2.5g，7.62mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加哌啶-4-甲腈(0.924g，8.38mmol)和DIPEA(3.24g，25.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA＝7/3)纯化，得到标题化合物(390mg，13％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+403.1。
步骤2：1-(7-溴-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
将1-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈(385mg，0.958mmol)和KF(278mg，4.79mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在115℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，并倒入冰水(150mL)中。过滤的固体为粗产物，将其通过硅胶柱色谱(PE/EA＝19/1)纯化，得到标题化合物(269mg，72％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+387.1。
步骤3：1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
将1-(7-溴-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈(982mg，2.54mmol)、(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)硼酸(1.75g，4.45mmol)、Pd(dppf)Cl2(185mg，0.25mmol)和K3PO4(1.08g，5.08mmol)在THF/水(30mL/6mL)中的混合物在65℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EA＝100％:0％-0％:100％)纯化，得到标题产物(670mg，40％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+655.5。
步骤4：1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
向1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈(570mg，0.871mmol)在DMF/AcOH(20mL/10mL)中的溶液中添加NIS(784mg，3.486mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(80mL)、Na2S2O3溶液(40mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。将混合物在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到标题产物(550mg，81％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+781.5。
步骤5：1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
将1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈(550mg，1.964mmol)、CuI(2.02g，9.82mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(746mg，3.93mmol)在DMA(20mL)中的混合物在120℃下搅拌2小时。将冷却的反应混合物用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA＝1/1)纯化，得到标题产物(455mg，89％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+723.5。
步骤6：1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
在0℃下向((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(150mg，0.943mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(50mg，1.25mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，添加1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈(455mg，0.625mmol)。将混合物从0℃搅拌至室温，然后在室温下再搅拌3小时。将混合物用水(1mL)淬灭并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA＝1/4)纯化，得到标题产物(390mg，72％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+862.7。
步骤7：1-(7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈(390mg，0.452mmol)和TFA(5mL)的混合物。将混合物在50℃下搅拌2.5小时。在真空中除去溶剂，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题产物(245mg，87％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),6.86(s,2H),6.50(s,1H),5.50-5.22(m,1H),4.40-3.90(m,4H),3.66-3.55(m,2H),3.28-3.10(m,3H),3.02-2.90(m,1H),2.37(s,3H),2.25-1.73(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+622.5。
实施例104：1-(7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-反式-2-甲基哌啶-4-甲腈
步骤1：1-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-反式-2-甲基哌啶-4-甲腈
在室温下向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(759mg，2.3mmol)在DCM(25mL)中的溶液中添加反式-2-甲基哌啶-4-甲腈(370mg，2.3mmol)和DIPEA(890mg，6.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物浓缩，并将残余物通过硅胶色谱柱(用PE/EA＝5/1洗脱)纯化，得到标题产物(700mg，73％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+417.0。步骤2：1-(7-溴-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-反式-2-甲基哌啶-4-甲腈
在室温下向1-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-反式-2-甲基哌啶-4-甲腈(700mg，1.68mmol)在DMSO(30mL)中的溶液中添加KF(292mg，5.04mmol)，并将混合物在100℃下搅拌过夜。将所得混合物用水(20mL)稀释并用DCM(30mL*3)萃取，并将合并的有机层浓缩得到残余物，将该残余物用硅胶色谱柱(用PE/EA＝10/1洗脱)纯化，得到标题产物(370mg，53％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+401.0。
步骤3：1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-反式-2-甲基哌啶-4-甲腈
在室温下向1-(7-溴-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-反式-2-甲基哌啶-4-甲腈(304mg，0.758mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中添加(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)硼酸(743mg，1.895mmol)、Pd(dppf)Cl2(124mg，0.15mmol)、K3PO4(482mg，2.274mmol)和水(6mL)，并将混合物在100℃下搅拌2小时。将所得混合物浓缩，并将粗产物通过硅胶色谱柱(用DCM/MeOH＝20/1洗脱)纯化，得到标题产物(344mg，38％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+669.0。
步骤4：1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-反式-2-甲基哌啶-4-甲腈
在室温下向1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-反式-2-甲基哌啶-4-甲腈(324mg，0.485mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加I2(859mg，3.395mmol)和Ag2SO4(45mg，0.1455mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物用水(20mL)稀释并用DCM(30mL*3)萃取，并将合并的有机层浓缩，得到粗产物(304mg)。MS(ESI,m/e)[M+H]+795.0。
步骤5：1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-反式-2-甲基哌啶-4-甲腈
在室温下向1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-反式-2-甲基哌啶-4-甲腈(304mg，0.382mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(735mg，3.83mmol)和CuI(728mg，3.83mmol)，并将混合物在90℃下搅拌4小时。将所得混合物浓缩，并将粗产物通过硅胶色谱柱(用DCM/MeOH＝20/1洗脱)纯化，得到标题产物(107mg，38％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+737.0。
步骤6：1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-反式-2-甲基哌啶-4-甲腈
在室温下向1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-反式-2-甲基哌啶-4-甲腈(50mg，0.068mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(27mg，0.17mmol)和NaH(7mg，0.17mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物用冰水淬灭并用DCM(30mL*3)萃取，并将合并的有机层浓缩，得到粗产物(50mg)。MS(ESI,m/e)[M+H]+842.0。
步骤6：1-(7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-反式-2-甲基哌啶-4-甲腈
在室温下向1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-反式-2-甲基哌啶-4-甲腈(50mg，0.057mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(4mL)。将混合物在50℃下搅拌1小时。将所得混合物在室温下浓缩并用Na2CO3将pH调节至7，并将有机层浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题产物(16.56mg)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.76(s,1H),6.60(s,1H),5.50–5.32(m,1H),4.97–4.88(m,1H),4.50–4.35(m,2H),4.34–4.24(m,1H),3.65–3.43(m,4H),3.39–3.32(m,1H),3.24–3.15(m,1H),2.55–1.95(m,13H),1.58–1.39(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+636.6。
实施例105：6-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步骤1：(S)-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3-甲基吗啉
在0℃下向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(1.60g，4.85mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加(S)-3-甲基吗啉(600mg，5.93mmol)和2mL N,N-二异丙基乙胺。将反应物在室温下搅拌0.5小时。将混合物用二氯甲烷和水稀释。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(1.20g，63％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+393.5。
步骤2：(S)-4-(7-溴-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基吗啉
向(S)-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3-甲基吗啉(1.20g，3.03mmol)在30mL二甲亚砜中的溶液中添加氟化钾(1.21g，20.86mmol)。将反应物在95℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，并用二氯甲烷和水稀释。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(950mg，82％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+377.5。
步骤3：(S)-6-(6-氯-2,8-二氟-4-(3-甲基吗啉代)喹唑啉-7-基)-N,N
-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺
向(S)-4-(7-溴-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基吗啉(368mg，0.98mmol)在10mL 1,4-二噁烷中的溶液中添加N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶-2-胺(1.30g，2.04mmol)、碘化铜(I)(180mg，0.94mmol)、氯化锂(180mg，4.29mmol)和四(三苯基膦)钯(350mg，0.30mmol)。将反应物在回流下搅拌8小时，并将其冷却至室温。将混合物用二氯甲烷和水稀释。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(180mg，27％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+646.3。
步骤4：6-(6-氯-2,8-二氟-4-((S)-3-甲基吗啉代)喹唑啉-7-基)-5-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺
向(S)-6-(6-氯-2,8-二氟-4-(3-甲基吗啉代)喹唑啉-7-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(120mg，0.19mmol)在20mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中添加碘(110mg，0.43mmol)、硫酸银(20mg，0.06mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时，并将混合物用二氯甲烷和水稀释。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(60mg，42％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+772.5。
步骤5：6-(6-氯-2,8-二氟-4-((S)-3-甲基吗啉代)喹唑啉-7-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向6-(6-氯-2,8-二氟-4-((S)-3-甲基吗啉代)喹唑啉-7-基)-5-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(60mg，0.08mmol)在5mL N-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液中添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(150mg，0.79mmol)和碘化亚铜(I)(45mg，0.24mmol)。将反应物在90℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。将混合物用二氯甲烷和水稀释，并将合并的有机层经硫酸钠干燥，并蒸发。残余物通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(30mg，54％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+714.3
步骤6：6-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)喹唑啉-7-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在0℃下，向((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇氯化氢(24mg，0.15mmol)在2mL四氢呋喃中的溶液中添加氢化钠(60％，6mg，0.15mmol)，并将混合物在室温下搅拌0.5小时。逐滴添加6-(6-氯-2,8-二氟-4-((S)-3-甲基吗啉代)喹唑啉-7-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(30mg，0.04mmol)在1mL四氢呋喃中的溶液。添加后，将反应物在室温下搅拌0.5小时，并将混合物用二氯甲烷和水稀释。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(18mg，50％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+853.3
步骤7：6-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将6-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)喹唑啉-7-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(18mg，0.02mmol)在三氟乙酸(1mL)中的溶液在室温下搅拌16小时，然后将其在40℃下搅拌8小时。然后，蒸发溶剂，并用碳酸钠水溶液将pH调节至11。将混合物用二氯甲烷和水稀释，并将合并的有机层经硫酸钠干燥，并蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(5mg，38％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.81(s,1H),6.60(s,1H),5.39-5.23(m,1H),4.72-4.62(m,1H),4.33-4.06(m,3H),3.99-3.92(m,1H),3.88-3.69(m,4H),3.06-2.99(m,1H),2.47(s,3H),2.28-1.85(m,6H),1.55-1.48(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+613.4。
实施例106：8-(7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
步骤1：8-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
将7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(1.27g，3.9mmol)、3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮氯化氢(800mg，3.9mmoL)在DCM(50mL)和DIPEA(6mL)中的混合物在0℃至室温下搅拌2小时。完成后，蒸发溶剂，并将粗产物通过二氧化硅柱(用PE/EtOAc＝1/4洗脱)纯化，得到标题产物(1.4g)。MS(ESI,m/e)[M+H]+463.3。
步骤2：8-(7-溴-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
向8-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(1.4g，3.0mmol)在DMSO(40mL)中的混合物中添加KF(2g)，并将混合物在100℃下搅拌5小时。完成后，将所得混合物冷却，倒入水中并用EtOAc萃取。合并有机层并浓缩。然后将残余物通过硅胶柱(用PE/EA＝1/9洗脱)进一步纯化，得到标题产物(1g)。MS(ESI,m/e)[M+H]+447.2
步骤3：8-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
将4-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶-2-胺(1.4g，2.2mmol)、8-(7-溴-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(500mg，1.1mmol)、Pd(PPh3)4(387mg，0.3mmol)、CuI(225mg)、LiCl(170mg)在二噁烷(40mL)中的混合物在110℃下搅拌14小时。完成后，将所得混合物直接浓缩。然后将粗产物通过硅胶柱(用PE/EtOAc＝1/4洗脱)进一步纯化，得到标题产物(500mg)。MS(ESI,m/e)[M+H]+715.4。
步骤4：8-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
将8-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(500mg，0.7mmol)、Ag2SO4(100mg，0.3mmol)、I2(500mg，2mmol)在DMF(50mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将所得混合物直接倒入水中并用EtOAc萃取。然后将粗产物通过硅胶柱进一步纯化，得到标题产物(300mg)。MS(ESI,m/e)[M+H]+841.3。
步骤5：8-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
将8-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(300mg，0.36mmol)、CuI(300mg，1.6mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.5mL)在NMP(20mL)中的混合物在90℃下搅拌1小时。完成后，将所得混合物直接倒入水中并用EtOAc萃取。然后将粗产物通过硅胶柱进一步纯化，得到标题产物(150mg)。MS(ESI,m/e)[M+H]+783.4。
步骤6：8-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
向((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(150mg，0.94mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加NaH(50mg)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后，添加8-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(150mg，0.19mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌4小时。完成后，用H2O淬灭反应。蒸发溶剂，并将粗产物通过硅胶柱(用DCM/MeOH＝4/1洗脱)纯化，得到标题产物(120mg)。MS(ESI,m/e)[M+H]+922.3。
步骤7：8-(7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
将8-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(120mg，0.13mmol)在TFA(4mL)中的混合物在50℃下搅拌3小时。完成后，将所得混合物直接浓缩，并用DIPEA将残余物的pH调节至9。然后将残余物通过C18柱(用H2O/CH3CN＝3/1洗脱)纯化，得到标题产物(14mg)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.88(s,1H),6.60(s,1H),5.50-5.31(m,1H),4.49-4.35(m,2H),4.28-4.10(m,2H),3.87-3.75(m,2H),3.65-3.38(m,5H),3.23-3.15(m,1H),2.89(s,3H),2.51-1.98(m,13H).MS(ESI,m/e)[M+H]+682.6。
实施例107：1-(7-(2-氨基-6-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
步骤1：1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
将1-(7-溴-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈(400mg，1.036mmol)、4-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-2-胺(884mg，2.072mmol)、Pd(PPh3)4(120mg，0.104mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(72mg，0.104mmol)和Bu6Sn2(1.2g，2.07mmol)的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA＝4/1)纯化，得到标题产物(329mg，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+H]+656.6。
步骤2：1-(7-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-碘-6-甲基嘧啶-4-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
向50mL圆底烧瓶中添加1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈(130mg，0.387mmol)和NIS(261mg，1.161mmol)，并将混合物冷却至0℃。然后，添加HOAc(10mL)。将混合物在0℃下搅拌15分钟至20分钟。然后，将混合物用EtOAc稀释，用Na2S2O3溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层在真空下浓缩，并通过二氧化硅柱色谱(PE/EA＝4/1)纯化，得到标题产物(40mg，33％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+782.3。
步骤3：1-(7-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
将1-(7-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-碘-6-甲基嘧啶-4-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈(40mg，0.055mmol)、CuI(21mg，0.11mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(53mg，0.276mmol)在DMA(5mL)中的混合物在120℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(20mL*3)萃取溶剂。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。将混合物在真空中浓缩，得到标题产物，其不经进一步纯化直接使用(90mg，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+H]+724.5。
步骤5：1-(7-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
在0℃下向((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(20mg，0.124mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(7.5mg，0.186mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，添加1-(7-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈(90mg，0.124mmol)。将混合物从0℃搅拌至室温，然后在室温下再搅拌3小时。将混合物用水(1mL)淬灭并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA＝1/4)纯化，得到标题产物(35mg，32％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+863.7。
步骤6：1-(7-(6-氨基-4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
将1-(7-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈(35mg，0.040mmol)和TFA(3ml)的混合物在50℃下搅拌2小时，然后在60℃下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题产物(3.63mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,1H),7.80-7.58(m,2H),5.38-5.17(m,1H),4.14-3.90(m,4H),3.66-3.50(m,2H),3.24(s,1H),3.12-2.97(m,3H),2.87-2.79(m,1H),2.16-1.68(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+623.4。
实施例108：1-(7-(6-氨基-4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
步骤1：6-溴-4-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺
在0℃下，向6-溴-4-甲氧基吡啶-2-胺(1g，4.92mmol)在DMF(20mL)中的溶液中逐滴添加NaH(0.43g，10.8mmol)，并在0℃下再搅拌混合物30分钟。然后，添加PMBCl(1.7g，10.8mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释，过滤并收集固体，得到标题产物(2g，92％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+443.1。
步骤2：1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
将1-(7-溴-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈(0.4g，0.76mmol)、6-溴-4-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(0.5g，1.14mmol)、Pd(PPh3)4(87.8mg，0.076mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(53mg，0.076mmol)和Bu6Sn2(0.66g，1.14mmol)的混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩，用H2O(10mL)稀释，然后用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-1:1)纯化，得到标题产物(0.5g，72％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+671.2。
步骤3：1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
在0℃下，向1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈(0.47g，0.7mmol)在DMF/AcOH＝4:1(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加NIS(0.47g，2.1mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。通过减压除去溶剂，并将残余物用饱和NaHCO3溶液(100mL)稀释，并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL*2)洗涤，并经Na2SO4干燥。滤出固体并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-1:1)纯化，得到标题产物(0.45g，81％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+797.1。
步骤4：1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
将1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈(0.4g，0.5mmol)、CuI(0.8g，4.2mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.6g，8.3mmol)在DMA(10mL)中的混合物在120℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空中除去溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶色谱(DCM:MeOH＝50:1-10:1)纯化，得到标题产物(0.2g，48％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+739.2。
步骤5：1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
在0℃下，向1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈(100mg，0.135mmol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(21.6mg，0.135mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(8mg，0.2mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用冰水稀释，过滤以收集固体作为粗产物，将其通过硅胶色谱(DCM:MeOH＝50:1-10:1)纯化，得到标题产物(100mg，90％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+878.3。
步骤6：1-(7-(6-氨基-4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
向1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈(50mg，0.057mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物中逐滴添加TFA(1mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题产物(10mg，36％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,1H),6.85(s,2H),6.22(s,1H),5.37-5.17(m,1H),4.12-3.85(m,8H),3.65-3.55(m,2H),3.28-3.18(m,1H),3.09-3.02(m,2H),2.90-2.75(m,1H),2.19-1.70(m,10H)。MS(ESI)m/e[M+H]+＝638.4。
实施例109：7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-N,N-二甲基喹唑啉-4-胺
步骤1：6-溴-3-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺
在0℃下，向6-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(2.0g，15.2mmol)在DMF(40mL)中的溶液中缓慢添加NaH(1.0g，25mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后添加PMBCl(3.3g，21mmol)。将反应混合物温热至室温达16小时。添加EtOAc(200mL)，将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将滤液浓缩并通过柱色谱(己烷/EtOAc＝4/1)纯化，得到标题产物(3.7g，83％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+443.2。
步骤2：1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
将1-(7-溴-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈(1.0g，2.6mmol)、6-溴-3-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(1.5g，3.4mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(150mg，0.21mmol)、Pd(PPh3)4和Bu6Sn2(1.8g，3.1mmol)在二噁烷(25mL)中的混合物在室温下搅拌1小时，然后加热至100℃达16小时。将混合物浓缩并通过柱色谱(己烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到标题产物(530mg，30％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+617.6。
步骤3：1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-5-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
在室温下，向1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈(500mg，0.75mmol)在HOAc/DMF(2mL/10mL)中的溶液中分批添加NIS(500mg，2.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌6小时。添加EtOAc(50mL)，并将有机相用水(30mL×2)和盐水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(己烷/EtOAc＝1/2)纯化，得到标题产物(160mg，27％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+797.4。
步骤4：1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
将1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-5-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈(160mg，0.2mmol)、CuI(190mg，1.0mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(300mg，1.56mmol)在DMA(6mL)中的混合物加热至140℃达2小时。将反应物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，用水(30mL×2)和盐水(30mL×2)洗涤，将所得有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(己烷/EtOAc＝1/2)纯化，得到标题产物(50mg，34％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+739.4。
步骤5：1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
在0℃下，向((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(50mg，0.31mmol)在THF中的溶液中分批添加NaH(10mg，0.25mmol，60％)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下，将1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈(50mg，0.068mmol)分批添加到混合物中。将混合物在室温下再搅拌2小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取3次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到标题产物(35mg，57％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+878.5。
步骤6：1-(7-(6-氨基-5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈
将1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈(35mg，0.039mmol)和TFA(3mL)的混合物在50℃下搅拌16小时。浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到标题产物(7mg，28％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),7.31(s,1H),6.80(s,2H),5.43-5.23(m,1H),4.20-4.10(m,2H),4.05-3.95(m,5H),3.64-3.60(m,2H),3.30-3.10(m,4H),2.94-2.90(m,1H),2.22-1.82(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+638.7。
实施例110a(共同中间体)：7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇
步骤1：2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
向7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(10g，39.8mmol)在200mL POCl3中的溶液中添加DIPEA(10.0mL)，并将混合物在100℃下搅拌4小时。然后，将混合物冷却并浓缩，得到棕色油状物。将油状物溶于DCM中，并将溶液用冰水洗涤两次。将有机层浓缩，并通过硅胶柱(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到标题化合物(7g，60％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+252。
步骤2：4-(苄氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(7g，28mmol)在100mL 1,4-二噁烷中的溶液中添加苯甲醇(6g，56mmol)、DIPEA(10.8g，84mmol)和分子筛(10g)。将混合物在60℃下搅拌16小时。然后，将其用水稀释，并将合并的有机层经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶色谱柱纯化，得到标题化合物(4g，78％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+324。
步骤3：4-(苄氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
向4-(苄氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(4g，12.38mmol)在100mL 1,4-二噁烷中的溶液中添加((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(3.9g，24.76mmol)、DIPEA(4.8g，37.14mmol)和分子筛(10g)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物用水稀释，并将合并的有机层经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶色谱柱纯化，得到标题产物(3.4g，62％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+447。
步骤4：3-(4-(苄氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺
向250mL圆底烧瓶中添加4-(苄氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.4g，7.6mmol)、3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(2.9g，9.1mmol)、K3PO4(3.2g，15.2mmol)、甲磺酸根合(二金刚烷基-正丁基膦基)-2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)二氯甲烷加合物(最低95％)[cataCXium(R)A Palladacycle Gen.3](0.55g，0.76mmol)、THF(120mL)和H2O(24mL)。将混合物在70℃下搅拌3小时。将所得的冷却混合物浓缩，并通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到标题产物(2.8g，61％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+606。
步骤5：7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇
向250mL圆底烧瓶中添加3-(4-(苄氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺(2.8g，4.6mmol)和TFA(50mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并用DCM稀释。用DIPEA将溶液的pH调节至7。然后将混合物通过反向快速色谱纯化，得到标题产物(1.3g，55％)。MS(ESI,m/e)[M+H]+516.2。
实施例110：7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-环丙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
步骤1：7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-环丙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
向7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(25mg，0.0485mmol)在乙腈(5mL)中的混合物中逐步添加环丙胺(7.2mg，0.126mmol)、BOP(43mg，0.097mmol)和DIPEA(37.5mg，0.291mmol)。将混合物在40℃下搅拌过夜。将所得混合物浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题产物(5.67mg)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.08(s,1H),6.90(s,1H),6.48(s,1H),5.50-5.35(m,1H),4.58-4.44(m,2H),3.67–3.43(m,3H),3.25–3.12(m,2H),2.57–1.96(m,6H),0.97-0.92(m,2H),0.81-0.75(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+555.3。
实施例111：7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-环丁基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
通过与实施例110中所述类似的程序制备实施例111，用环丁胺代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.17(s,1H),6.91(s,1H),6.49(s,1H),5.48-5.34(m,1H),4.50 -4.39(m,2H),3.64–3.42(m,3H),3.24–3.14(m,1H),2.51–2.25(m,7H),2.17–1.82(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+569.4。
实施例112：7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
通过与实施例110中所述类似的程序制备实施例112，用二环[1.1.1]戊-1-胺代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.10(s,1H),6.90(s,1H),6.49(s,1H),5.47-5.36(m,1H),4.50–4.37(m,2H),3.67–3.42(m,3H),3.24–3.15(m,1H),2.62–2.31(m,9H),2.28–1.96(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+581.4。
实施例113：3-氯-5-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-吗啉代吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(三氟甲基)苯胺
通过与实施例110中所述类似的程序制备实施例113，用吗啉代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.05(s,1H),6.94–6.88(m,1H),6.53–6.46(m,1H),5.48-5.34(m,1H),4.50-4.34(m,2H),4.14-4.08(m,4H),3.87-3.85(m,4H),3.60–3.42(m,3H),3.23–3.14(m,1H),2.52–1.94(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+585.3。
实施例114：3-氯-5-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(三氟甲基)苯胺
通过与实施例110中所述类似的程序制备实施例114，用(S)-3-甲基吗啉代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.02(s,1H),6.98–6.84(m,1H),6.54–6.47(m,1H),5.52-5.32(m,1H),4.95–4.92(m,1H),4.55–4.38(m,3H),4.05–3.53(m,8H),3.29–3.24(m,1H),2.59–1.99(m,6H),1.65-1.55(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+599.2。
实施例115：3-氯-5-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-3-甲基吗啉代)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(三氟甲基)苯胺
通过与实施例110中所述类似的程序制备实施例115，用(R)-3-甲基吗啉代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.00(s,1H),6.95–6.84(m,1H),6.55–6.47(m,1H),5.42–5.32(m,1H),4.50–4.35(m,3H),4.05–3.58(m,5H),3.46–3.36(m,3H),3.20–3.10(m,1H),2.48–1.89(m,6H),1.65–1.55(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+599.4。
实施例116：3-氯-5-(4-((S)-3-乙基吗啉代)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(三氟甲基)苯胺
通过与实施例110中所述类似的程序制备实施例116，用(S)-3-乙基吗啉代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.02(s,1H),6.95–6.86(m,1H),6.60–6.41(m,1H),5.50–5.32(m,1H),4.47–4.26(m,3H),4.01–3.92(m,3H),3.82–3.49(m,6H),3.24–3.17(m,1H),2.50–2.01(m,8H),1.05–0.94(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+613.2。
实施例117：3-氯-5-(4-((R)-3-乙基吗啉代)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(三氟甲基)苯胺
通过与实施例110中所述类似的程序制备实施例117，用(R)-3-乙基吗啉代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.04(s,1H),6.93–6.89(m,1H),6.53–6.48(m,1H),5.57–5.41(m,1H),4.60–4.27(m,3H),4.01–3.95(m,3H),3.82–3.62(m,6H),2.57–2.43(m,2H),2.36–2.05(m,6H),1.02–0.96(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+613.2。
实施例118：3-氯-5-(4-((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉代)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(三氟甲基)苯胺
通过与实施例110中所述类似的程序制备实施例118，用(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),6.95–6.89(m,1H),6.54–6.47(m,1H),5.54-5.40(m,1H),4.60-4.50(m,2H),4.26-4.18(m,2H),4.12-4.04(m,2H),3.73–3.53(m,5H),2.63–2.00(m,6H),1.27–1.18(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+613.5。
实施例119：3-氯-5-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-甲基吗啉代)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(三氟甲基)苯胺
通过与实施例110中所述类似的程序制备实施例119，用2-甲基吗啉代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.13–8.96(m,1H),7.05–6.84(m,1H),6.59–6.42(m,1H),5.53-5.36(m,1H),4.60–4.49(m,3H),4.48–4.41(m,1H),4.07–3.98(m,1H),3.81–3.73(m,2H),3.63–3.56(m,3H),3.29–3.22(m,3H),2.56–1.99(m,6H),1.29–1.21(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+599.2。
实施例120：((2S)-4-(7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇
通过与实施例110中所述类似的程序制备实施例120，用(S)-吗啉-2-基甲醇代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.07(s,1H),6.91(s,1H),6.50(s,1H),5.50-5.34(m,1H),4.68-4.32(m,4H),4.08-4.05(m,1H),3.84-3.44(m,9H),3.28-3.34(m,1H),2.51-1.92(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+615.5。
实施例121：1-(7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲腈
通过与实施例110中所述类似的程序制备实施例121，用哌啶-4-甲腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.02(s,1H),6.91(s,1H),6.50(s,1H),5.52-5.34(m,1H),4.54–4.25(m,4H),3.97–3.86(m,2H),3.62–3.47(m,3H),3.26 -3.18(m,2H),2.57–1.98(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+608.2。
实施例122：1-(7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氟哌啶-4-甲腈
通过与实施例110中所述类似的程序制备实施例122，用3-氟哌啶-4-甲腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.07(s,1H),6.92(s,1H),6.51(s,1H),5.53-5.36(m,1H),5.20-5.02(m,1H),4.79–4.46(m,4H),4.00–3.85(m,1H),3.65–3.50(m,5H),2.54–2.01(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+626.2。
实施例123：1-(7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-甲腈
通过与实施例110中所述类似的程序制备实施例123，用3-甲基哌啶-4-甲腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.04(s,1H),6.91(s,1H),6.50(s,1H),5.58–5.40(m,1H),4.71–4.55(m,3H),3.75–3.60(m,6H),2.88–2.05(m,10H),1.30–1.18(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+622.2。
实施例124：1-(7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-4-甲腈
通过与实施例110中所述类似的程序制备实施例124，用2-甲基哌啶-4-甲腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.97(s,1H),6.98–6.86(m,1H),6.64–6.45(m,1H),5.58–5.41(m,1H),5.20–5.06(m,1H),4.65–4.48(m,3H),3.89–3.60(m,4H),3.39–3.33(m,2H),2.68–1.99(m,10H),1.56–1.50(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+622.2。
实施例125：2-(1-(7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙腈
通过与实施例110中所述类似的程序制备实施例125，用2-(哌啶-4-基)乙腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.01(s,1H),6.91(s,1H),6.50(s,1H),5.53-5.37(m,1H),4.85-4.70(m,2H),4.56-4.40(m,2H),3.80-3.38(m,6H),2.56-2.28(m,4H),2.26-1.95(m,7H),1.62-1.56(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+622.5。
实施例126：2-(1-(7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙腈
通过与实施例110中所述类似的程序制备实施例126，用2-(哌啶-3-基)乙腈代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.05(s,1H),6.91(s,1H),6.50(s,1H),5.54-5.37(m,1H),4.82–4.70(m,2H),4.60–4.45(m,3H),3.77–3.55(m,4H),2.64–1.50(m,14H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+622.2。
实施例127：1-(7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-醇
通过与实施例110中所述类似的程序制备实施例127，用哌啶-4-醇代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.03(s,1H),6.92(s,1H),6.48(s,1H),5.59-5.42(m,1H),4.65–4.50(m,3H),4.46–4.33(m,2H),4.10–4.00(m,1H),3.90–3.67(m,5H),2.65–2.02(m,8H),1.80–1.69(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+599.2。
实施例128：(R)-1-(7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇
通过与实施例110中所述类似的程序制备实施例128，用(3R)-3-甲基-哌啶-3-醇代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.21(s,1H),6.92(s,1H),6.50(s,1H),5.65-5.48(m,1H),4.74–4.68(m,1H),4.66–4.58(m,2H),4.36–4.24(m,1H),4.06–3.84(m,3H),3.65–3.56(m,1H),3.51–3.37(m,2H),2.78–2.54(m,2H),2.48–2.40(m,1H),2.38–2.31(m,2H),2.22–2.08(m,2H),1.89–1.75(m,3H),1.29(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+613.2。
实施例129：(S)-1-(7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇
通过与实施例110中所述类似的程序制备实施例129，用(S)-3-甲基-哌啶-3-醇代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.18(s,1H),6.91(s,1H),6.50(s,1H),5.57–5.38(m,1H),4.61–4.50(m,2H),4.48–4.40(m,1H),4.33–4.22(m,1H),3.75–3.53(m,4H),3.46–3.38(m,1H),3.29 -3.22(m,1H),2.59–2.38(m,2H),2.34–2.26(m,1H),2.24–1.99(m,4H),1.89–1.73(m,3H),1.28(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+613.2。
实施例130：1-(7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-乙基哌啶-3-醇
通过与实施例110中所述类似的程序制备实施例130，用3-乙基哌啶-3-醇代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.20(s,1H),6.91(s,1H),6.50(s,1H),5.51-5.34(m,1H),4.64-4.28(m,4H),3.69–3.39(m,5H),3.26–3.18(m,1H),2.53–1.50(m,12H),1.02-0.94(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+627.4。
实施例131：3-(7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-醇
通过与实施例110中所述类似的程序制备实施例131，用3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-醇代替环丙胺，得到标题产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.06(s,1H),6.91(s,1H),6.50(s,1H),5.53-5.36(m,1H),4.54-4.43(m,3H),4.20-4.17(m,1H),4.06–3.97(m,1H),3.73-3.52(m,4H),3.29–3.21(m,1H),2.57–1.82(m,8H),1.47–1.38(m,1H),1.03–0.97(m,1H),0.64-0.58(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+H]+611.5。
测定
生物化学测定
KRAS WT和KRAS G12V探针置换测定
该测定用于鉴定与GDP负载的KRAS蛋白结合并且能够置换占据KRAS结合位点的生物素化探针的化合物。GST标记的GDP负载的WT KRAS(氨基酸1-169)和GST标记的GDP负载的KRAS G12V(氨基酸1-169)在大肠杆菌中表达，并在室内纯化。在含有50mM HEPES pH7.5、50mM NaCl、1mM MgCl2、1mM TCEP、0.01％ BSA和0.008％ Brij-35的测定缓冲液中制备所有蛋白质和反应溶液。将纯化的WT KRAS(3nM最终浓度)或KRAS G12V蛋白(2nM最终浓度)与3倍系列稀释的化合物在测定板(384孔微量板，黑色，Corning)中孵育。将板在24℃下孵育1小时。孵育后，将用于WT KRAS的生物素化探针1(60nM最终测定浓度)和用于KRAS G12V的生物素化探针2(2.5nM最终测定浓度)分别添加到测定板中。在24℃下孵育1小时后，添加MabAnti-GST-Tb穴状化合物(Cisbio)和链霉亲和素-XL665(Cisbio)，并在24℃下再孵育1小时。在BMG PHERAstar FSX仪器上读取TR-FRET信号(ex337nm，em665nm/620nm)。基于665nm处的荧光与620nm处的荧光的比率计算在递增浓度的化合物存在下KRAS蛋白与生物素化探针结合的抑制百分比。通过Dotmatics将数据拟合至四参数逻辑模型，计算每种化合物的IC50值。
KRAS WT和KRAS G12D探针置换测定
该测定用于鉴定与GDP负载的KRAS蛋白结合并且能够置换占据KRAS结合位点的生物素化探针的化合物。GST标记的GDP负载的WT KRAS(氨基酸1-188)和GST标记的GDP负载的KRAS G12D(氨基酸1-188)在大肠杆菌中表达，并在室内纯化。在含有50mM HEPES pH7.5、50mM NaCl、1mM MgCl2、1mM TCEP、0.01％ BSA和0.008％ Brij-35的测定缓冲液中制备所有蛋白质和反应溶液。将纯化的WT KRAS(3nM最终浓度)或KRAS G12D蛋白(0.5nM最终浓度)与3倍系列稀释的化合物在测定板(384孔微量板，黑色，Corning)中孵育。将板在24℃下孵育1小时。孵育后，将用于WT KRAS的生物素化探针1(60nM最终测定浓度)和用于KRAS G12D的生物素化探针2(4nM最终测定浓度)分别添加到测定板中。在24℃下孵育1小时后，添加Mab Anti-GST-Tb穴状化合物(Cisbio)和链霉亲和素-XL665(Cisbio)，并在24℃下再孵育1小时。在BMG PHERAstar FSX仪器上读取TR-FRET信号(ex337nm，em665nm/620nm)。基于665nm处的荧光与620nm处的荧光的比率计算在递增浓度的化合物存在下KRAS蛋白与生物素化探针结合的抑制百分比。通过Dotmatics将数据拟合至四参数逻辑模型，计算每种化合物的IC50值。
KRAS G12V pERK测定
本研究使用SW620细胞系。将细胞保持在补充有10％胎牛血清(Thermo Fisher)、50单位/mL青霉素和链霉素(Thermo Fisher)的RPMI 1640中并保持在37℃下、空气中含5％CO2的潮湿气氛中。细胞是从购买的原始细胞30个传代以内的冻存细胞中复苏的。每孔40000个细胞接种于96孔板中，并孵育过夜。用10点稀释系列处理细胞。最终化合物浓度为0μM至10μM。化合物处理2小时后，裂解细胞，并通过HTRF试剂盒(Cisbio)检测细胞裂解物中的pERK1/2(THR202/TYR204)水平。简言之，将来自96孔板的每个孔的总共16μL细胞裂解物转移到384孔白色测定板中。将来自每个孔的裂解物与2μL Eu3+-穴状化合物(供体)标记的抗-磷酸-ERK1/2和2μL D2(受体)标记的抗-磷酸-ERK1/2抗体(Cisbio)在室温下避光孵育过夜。当供体和受体非常接近时，用激光激发供体会引发朝向受体的荧光共振能量转移(FRET)，受体继而在655nm波长处发荧光。使用PHERAstar FSX读取器(BMG Labtech)测量FRET信号。通过使用Dotmatics拟合抑制百分比相对于抑制剂浓度的对数的曲线来进行IC50测定。
KRAS G12D pERK测定
本研究使用AsPC-1细胞系。将细胞保持在补充有10％胎牛血清(Thermo Fisher)、50单位/mL青霉素和链霉素(Thermo Fisher)的RPMI-1640中并保持在37℃下、空气中含5％CO2的潮湿气氛中。细胞是从购买的原始细胞30个传代以内的冻存细胞复苏的。每孔30000个细胞接种于96孔板中，并孵育过夜。用10点稀释系列处理细胞。最终化合物浓度为0μM至10μM。化合物处理2小时后，裂解细胞，并通过HTRF试剂盒(Cisbio)检测细胞裂解物中的pERK1/2(THR202/TYR204)水平。简言之，将来自96孔板的每个孔的总共16μL细胞裂解物转移到384孔白色测定板中。将来自每个孔的裂解物与2μL Eu3+-穴状化合物(供体)标记的抗-磷酸-ERK1/2和2μL D2(受体)标记的抗-磷酸-ERK1/2抗体(Cisbio)在室温下避光孵育过夜。当供体和受体非常接近时，用激光激发供体会引发朝向受体的荧光共振能量转移(FRET)，受体继而在655nm波长处发荧光。使用PHERAstar FSX读取器(BMG Labtech)测量FRET信号。通过使用Dotmatics拟合抑制百分比相对于抑制剂浓度的对数的曲线来进行IC50测定。
活性表
表1、表2和表3中的每种化合物在本文提供的一种或多种生物化学测定中进行了测试，并且发现其中具有活性。
表1.
表2
表3.
如表1至表3中的数据所示，本发明人惊讶地和出乎意料地发现表1至表3中的示例性化合物可调节或抑制KRAS G12V的活性。
已引用了许多参考文献，其公开内容通过引用整体并入本文。

Claims (34)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或对映异构体，其中：
环A是
X是N或C-R2；
Y是N或C-CN；
Z是N或C-R3；
W是N或C-R5；
V是N或C-R7；
R1是-NR1aR1b；
R2是卤素、或未取代或取代的烷基；
R3是卤素、或未取代或取代的烷基；
R4是卤素、-NO2、或未取代或取代的烷基；
R5是氢、卤素或-CN；
R7是氢、卤素或-CN；
R8、R9和R10中的每一者独立地为氢、卤素、未取代或取代的烷基或-OH；
R1a和R1b各自独立地为氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烷基烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的杂环基烷基，条件是R1a和R1b不都是氢；或
R1a和R1b与它们所附接的氮原子一起形成未取代或取代的杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物，
其中环A是
3.如权利要求2所述的化合物，其中Y是N。
4.如权利要求2所述的化合物，其中Y是C-CN。
5.如权利要求2所述的化合物，其中X是C-R2。
6.如权利要求2-5中任一项所述的化合物，其中R2是卤素、或未被取代或被卤素取代的烷基；优选Cl或CF3；更优选CF3。
7.如权利要求2-6中任一项所述的化合物，其中R1是-NHR1a。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R1a是未取代或取代的环烷基、或未取代或取代的杂环基，其中R1a的至少一个环是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；优选环丙基。
9.如权利要求1所述的化合物，
其中环A是
10.如权利要求9所述的化合物，其中X是C-R2。
11.如权利要求2-6中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b与它们所附接的氮原子一起形成未取代或取代的单环杂环基或者未取代或取代的螺杂环基，所述未取代或取代的单环杂环基或者所述未取代或取代的螺杂环基包含0或1或2个选自氧、氮或任选氧化的硫的附加杂原子，优选地R1是选自以下的未取代或取代的杂环基：未取代或取代的氮杂环丁烷基、未取代或取代的吡咯烷基、未取代或取代的哌啶基、未取代或取代的氮杂环庚烷基、未取代或取代的未取代或取代的未取代或取代的未取代或取代的或者未取代或取代的
12.如权利要求1所述的化合物，
其中环A是
13.如权利要求12所述的化合物，其中X是C-R2。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R2是卤素、或未被取代或被卤素取代的烷基；优选Cl或CF3；更优选Cl。
15.如权利要求14所述的化合物，其中环A是
16.如权利要求12-15中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b与它们所附接的氮原子一起形成未取代或取代的单环杂环基或者未取代或取代的螺杂环基，所述未取代或取代的单环杂环基或者所述未取代或取代的螺杂环基包含0、1或2个选自氧、氮或任选氧化的硫的附加杂原子；优选地，R1是选自以下的未取代或取代的杂环基：未取代或取代的氮杂环丁烷基、未取代或取代的吡咯烷基、未取代或取代的哌啶基、未取代或取代的吗啉基或未取代或取代的
17.如权利要求12-14中任一项所述的化合物，其中R1是
18.如权利要求17所述的化合物，
其中环A是
19.如权利要求12所述的化合物，其中X是N。
20.如权利要求19所述的化合物，其中环A是
21.如权利要求19-20中任一项所述的化合物，其中R1是-NHR1a。
22.如权利要求21所述的化合物，其中R1a是未取代或取代的环烷基、或未取代或取代的杂环基，其中R1a的至少一个环是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；优选环丙基。
23.如权利要求19-20中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b与它们所附接的氮原子一起形成未取代或取代的单环杂环基或者未取代或取代的螺杂环基，所述未取代或取代的单环杂环基或者所述未取代或取代的螺杂环基包含0或1或2个选自氧、氮或任选氧化的硫的附加杂原子，优选地R1的至少一个环是哌啶基或吗啉基。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R1任选地被一个或多个C1-4烷基、卤素、-CN或-OH取代，其中所述C1-4烷基中的每一个独立地任选地被一个或多个卤素、-CN或-OH取代。
25.如权利要求19所述的化合物，其中R1是
26.如权利要求25所述的化合物，其中环A是
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b与它们所附接的氮原子一起形成未取代或取代的单环杂环基、未取代或取代的双环杂环基、未取代或取代的三环杂环基或者未取代或取代的螺环杂环基。
28.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R1不是未取代或取代的哌嗪基。
29.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R1不是未取代或取代的未取代或取代的未取代或取代的未取代或取代的未取代或取代的未取代或取代的或者未取代或取代的
30.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R1不是未取代或取代的3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、或未取代或取代的
31.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表1、表2和表3。
32.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的如权利要求1-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、立体异构体或前药，以及药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。
33.一种用于抑制细胞中的KRAS突变体蛋白的活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的如权利要求1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、立体异构体或前药接触，任选地其中所述KRAS突变体蛋白为KRAS G12D和/或G12V突变体蛋白。
34.一种用于治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如权利要求1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、立体异构体或前药，任选地其中所述癌症由KRAS突变介导；优选KRAS G12D和/或G12V突变。
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