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TW202515903A - 手術前後基於抗ｐｄ－１之治療 - Google Patents

手術前後基於抗ｐｄ－１之治療 Download PDF

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TW202515903A
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鄭文娟
王瑞華
張秋陽
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瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司
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Abstract

本揭示案係關於利用抗PD-1抗體及視情況化學療法治療人類個體之實體癌症，諸如乳癌、結腸癌及肺癌(特定而言非小細胞肺癌(NSCLC))。在一些實施例中，癌症為早期至中期(例如可切除)(例如I期、IIA期、IIB期或IIIA期)乳癌、結腸癌或NSCLC。在一些實施例中，該治療係在手術前替雷利珠單抗(Tislelizumab)與化學療法之組合，在手術後之輔助階段使用不同劑量之替雷利珠單抗。在一些實施例中，投與方案包含投與200 mg抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗) (例如每三週)，之後腫瘤切除，且投與400 mg該抗PD-1抗體(例如每六週)。在一些實施例中，該化學療法係基於鉑的(例如卡鉑(carboplatin)及/或順鉑(cisplatin))，且視情況進一步包含培美曲塞(pemetrexed) (例如對於非鱗狀癌)或太平洋紫杉醇(paclitaxel) (例如對於鱗狀癌)。在一些實施例中，該治療為患有未經治療之實體癌症(例如NSCLC)之患者的一線治療。在一些實施例中，所主張之療法有效治療NSCLC，且根據至少一種對治療之反應的量度，該人類個體係治療反應者。

Description

手術前後基於抗PD-1之治療
本文揭示用於預防有需要之個體的實體腫瘤(諸如乳癌、結腸癌及肺癌(例如非小細胞肺癌))、延遲其進展或治療實體腫瘤之方法，該方法包括投與如本文所闡述之結合至抗PD-1之抗體或其片段(特定而言使用本文所闡述之投與劑量及方案)，視情況與化學療法組合投與。
認為程式化死亡配位體1 (PD-L1；亦稱為CD274及B7-H1)在免疫調控及外周耐受性之維持中起重要作用。靶向PD-L1或其受體PD-1之免疫檢查點療法已在多種人類癌症類型之臨床反應方面取得突破性改進(例如，參見Brahmer等人， N Engl J Med, 366: 2455-2465 (2012)；Robert等人， N Engl J Med, 372:320-330 (2015)；Topalian等人， N Engl J Med, 366:2443-2454 (2012)；Wolchok等人， N Engl J Med, 369:122-133 (2013))。
替雷利珠單抗(Tislelizumab，亦稱為BGB A317)係一種針對PD-1之人類化免疫球蛋白G4 (IgG4)變異體單株抗體，其經開發用於治療多種器官及組織中之人類惡性病。替雷利珠單抗以高特異性及親和力結合至人類PD-1之細胞外結構域，且競爭性地阻斷PD-L1及程式化死亡配位體-2 (PD-L2)之結合。不同於其他PD-1抑制劑，替雷利珠單抗經專門工程化以去除Fc及鉸鏈區，以便最大限度地減少Fcγ受體在巨噬細胞上之結合，此可減少潛在之負相互作用。
早期及晚期實體腫瘤之管控係一項重大挑戰，且通常由手術、放射治療及全身性療法方法之組合組成。然而，前期手術治療無論有無輔助療法，均存在發病率及潛在併發症之重大風險。例如，就非小細胞肺癌(NSCLC)而言，儘管認為手術為一線選擇，但僅25%-30%之NSCLC適於進行潛在之治癒性切除。而且，儘管進行最佳之手術管控，切除之NSCLC的5年存活率範圍為病理Ia期之73%至病理IIIa期之25% (Le Chevalier, T., 2010. Annals of Oncology, 21，第vii196-vii198頁)。因此，僅一小部分患有新診斷之肺腫瘤之患者可接受治癒性手術，且該等患者中有許多人手術後復發之風險較高。
可將手術前用化學療法及/或免疫療法以靶向PD-1/PD-L1軸之檢查點抑制劑形式之治療(前導性(neoadjuvant))併入至患有早期實體腫瘤之患者之照護中。前導性及輔助性免疫療法治療之最佳時機仍不清楚。(Owen D.等人， J Thorac Dis. 2018年2月;10(增刊3):S404-S411)。就NSCLC而言，對於具有癌症驅動基因突變之患者，靶向免疫療法之無疾病存活期(DFS)益處無法轉變為總存活期(OS)益處。對於無肺癌驅動基因突變之患者，化學療法在提高功效及存活期方面已達到平台期。(Bai, R.等人，2020. Frontiers in Oncology, 10，第575472頁)。
因此，業內對於有效治療實體腫瘤(諸如乳癌、結腸癌及非小細胞肺癌)存在長期未滿足之需求。特定而言，業內需要提高患有早期可手術疾病患者之壽命、存活率及對治療之反應。
在一些態樣中，本揭示案提供治療有需要個體之癌症之方法，其中該癌症為手術可切除之實體癌症，該方法包括： (i) 在第一治療期期間，向該個體非經腸投與第一劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該抗PD-1抗體之該第一劑量為200 mg (例如每三週一次)； (ii) 在(i)後，手術切除該個體之該癌症；及 (iii) 在(ii)後之第二治療期期間，向該個體非經腸投與第二劑量之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該抗PD-1抗體之該第二劑量為400 mg (例如每6週一次)。
在一些態樣中，在治療前藉由CT掃描或X射線量測腫瘤病灶，且接著在200 mg後在手術時量測。在一些態樣中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含： VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，其包含如SEQ ID No: 31、32及33中所示之胺基酸序列，及 VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，其包含如SEQ ID No: 34、35及36中所示之胺基酸序列。
在一些態樣中，癌症為早期癌症。在一些態樣中，癌症為II期或IIIA期癌症。在一些態樣中，癌症為I期癌症。在一些態樣中，癌症為IIA期癌症。在一些態樣中，癌症為IIB期癌症。在一些態樣中，癌症為中期癌症。在一些態樣中，癌症為晚期或轉移性癌症(諸如可切除之晚期或轉移性癌症)。在一些態樣中，癌症為乳癌、結腸癌或肺癌。在一些態樣中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些態樣中，癌症為鱗狀細胞癌。在一些態樣中，癌症為非鱗狀細胞癌。在一些態樣中，癌症為II期或IIIA期NSCLC。在一些態樣中，癌症不為局部晚期或轉移性的(例如不為局部晚期或轉移性NSCLC)。
在一些態樣中，抗PD-1抗體之重鏈可變區包含SEQ ID NO:24之胺基酸序列，且抗PD-1抗體之輕鏈可變區包含SEQ ID NO:26之胺基酸序列。在一些態樣中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:88之胺基酸序列之IgG恆定區。在一些態樣中，靜脈內投與抗PD-1抗體，視情況其中藉由IV輸注進行該投與。
在一些態樣中，個體先前未接受癌症治療或治療為一線療法。在一些態樣中，個體先前未接受化學療法、放射療法及/或免疫療法治療。在一些態樣中，治療為二線療法。
在一些態樣中，第一治療期包含3或4個週期，每一週期為三週。在一些態樣中，第二治療期包含少於或等於8個週期，每一週期為六週。在一些態樣中，第二治療期包含至少8個週期，每一週期為六週。在一些態樣中，第二治療期在手術切除8週內開始。
在一些態樣中，手術切除後在第二治療期開始之前進行放射療法。在一些態樣中，在手術切除後30至60天投與放射療法，且在放射療法後7至30天之間開始第二治療期。在一些態樣中，手術切除後不進行放射療法。在一些態樣中，在手術切除後2至8週之間開始第二治療期。
在一些態樣中，第一治療期進一步包括投與治療有效量之一或多種化學治療藥物。在一些態樣中，該一或多種化學治療藥物包含鉑化學療法藥物。在一些態樣中，該一或多種化學治療藥物為卡鉑(carboplatin)或順鉑(cisplatin)。在一些態樣中，以約75 mg/m2靜脈內投與順鉑，或以血漿或血清濃度-時間曲線下面積約5 (AUC5)靜脈內投與卡鉑，視情況其中該投與為每三週一次(Q3W)，視情況其中藉由IV輸注進行該投與。
在一些態樣中，該一或多種化學治療藥物進一步包含培美曲塞(pemetrexed)或太平洋紫杉醇(paclitaxel)，視情況其中當NSCLC為非鱗狀時使用培美曲塞，且當NSCLC為鱗狀時使用太平洋紫杉醇。在一些態樣中，以約500 mg/m2靜脈內投與培美曲塞，視情況其中該投與為每三週一次(Q3W)，視情況其中藉由IV輸注進行該投與。在一些態樣中，以約175 mg/m2靜脈內投與太平洋紫杉醇，視情況其中該投與為每三週一次(Q3W)，視情況其中藉由IV輸注進行該投與。
在一些態樣中，治療在臨床上係有效的，或根據至少一種對治療之反應的量度，個體係治療反應者。在一些態樣中，藉由總存活期、無進展或無事件存活期、主要病理反應(「MPR」)、病理完全反應(「pCR」)、總體反應、部分反應、反應持續時間及/或腫瘤體積、直徑或大小量測對治療之反應。主要病理反應(MPR)定義為前導性療法後殘餘存活腫瘤少於10%。在一些態樣中，治療在個體中產生MPR。在一些態樣中，該MPR為在未經抗PD-1抗體治療之對照組中所觀察到之MPR的至少兩倍。在一些態樣中，個體具有至少25%、35%、40%、45%或50%之MPR機率。在一些態樣中，如患者群體MPR為至少25%、35%、40%、45%或50%所證明，治療係有效的。在一些態樣中，藉由腫瘤體積、大小或直徑來量測對治療之反應，且其中治療將個體之腫瘤體積、大小或直徑減少至少或超過5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%。在一些態樣中，治療在個體中產生pCR。在一些態樣中，個體具有至少15%、20%、25%、30%、35%或40%之pCR機率，或如患者群體pCR為至少15%、20%、25%、30%、35%或40%所證明，治療係有效的。
在一些態樣中，個體不具有EGFR突變、ROS1突變或ALK基因易位。在一些態樣中，個體之基因體腫瘤畸變為EGFR陰性。在一些態樣中，個體之ALK基因體腫瘤畸變呈陰性。
在一些態樣中，個體為人類。在一些態樣中，人類為成人。在一些態樣中，個體未患局部晚期癌症及/或轉移性癌症。在一些態樣中，個體具有肝臟、肺、淋巴結、骨及/或腎上腺轉移，視情況其中個體具有肝臟、肺及/或淋巴結轉移。
電子序列表之引用
電子序列表(BEIG_109_00US_SeqList_ST26.xml；大小：130,386個位元組；及創建日期：2023年8月11日)之內容係以全文引用的方式併入本文中。
在一些態樣中，本文提供治療個體(例如人類)之實體癌症(例如肺癌，諸如非小細胞肺癌)或延遲其進展之方法，該等方法係藉由投與抗PD-1抗體或其抗原結合片段(例如替雷利珠單抗或具有替雷利珠單抗之CDR之抗PD-1抗體)以及視情況化學療法(卡鉑、順鉑、太平洋紫杉醇及/或培美曲塞)來實施。在一些實施例中，化學療法為卡鉑及/或順鉑，以及視情況進一步為太平洋紫杉醇及/或培美曲塞(例如，若癌症為鱗狀細胞癌，則為太平洋紫杉醇，且若癌症為非鱗狀細胞癌，則為培美曲塞)。
在一些實施例中，本文提供治療個體(例如人類)之可切除之實體癌症(例如肺癌，諸如非小細胞肺癌)或延遲其進展之方法，該等方法係藉由投與抗PD-1抗體或其抗原結合片段(例如替雷利珠單抗或具有替雷利珠單抗之CDR之抗PD-1抗體)以及視情況化學療法(卡鉑、順鉑、太平洋紫杉醇及/或培美曲塞)，之後切除或手術去除該癌症來實施。
在一些實施例中，本文提供治療個體(例如人類)之可切除之實體癌症(例如肺癌，諸如非小細胞肺癌)或延遲其進展之方法，該等方法係藉由投與第一劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段(例如替雷利珠單抗或具有替雷利珠單抗之CDR之抗PD-1抗體)以及視情況化學療法(卡鉑、順鉑、太平洋紫杉醇及/或培美曲塞)，之後切除該癌症，且之後投與第二劑量之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段來實施。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其片段之第一劑量為200 mg，且抗PD-1抗體或其片段之第二劑量為400 mg。在一些實施例中，每3週投與第一劑量(例如持續2、3或4個週期)。在一些實施例中，每6週投與第二劑量(例如持續6、7、8、9或10個週期或更多)。
在一些實施例中，根據本文所闡述之方法治療之實體癌症為早期至中期實體癌症，例如肺癌(例如非小細胞肺癌)。
在一些實施例中，實體癌症為鱗狀細胞癌。在一些實施例中，實體癌症為非鱗狀細胞癌。
在一些實施例中，非小細胞肺癌為鱗狀細胞癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌為非鱗狀細胞癌。
在一些實施例中，療法為一線療法，亦即個體尚未接受癌症(例如肺癌)之治療(例如化學療法及/或免疫療法)。
在一些實施例中，個體在先前化學療法後進展，或不耐受先前化學療法。
在一些實施例中，根據至少一種對治療之反應的量度，人類個體係治療反應者。在一些實施例中，所主張之療法有效治療實體癌症(例如I期、IIA期、II期或IIIA期實體癌症，諸如乳癌、結腸癌或肺癌)。在一些實施例中，所主張之療法有效治療非小細胞肺癌(例如I期、IIA期、II期或IIIA期非小細胞肺癌)。
本申請案之發明人發現了本文所闡述之治療方案對患有實體腫瘤類型(諸如非小細胞肺癌)之指定人類患者群體之意外臨床益處。 定義
為使本揭示案更容易地理解，首先在下文中定義某些術語。在整個本說明書中對以下術語及其他術語之其他定義予以陳述。
雖然本文已示出且描述本揭示案之各個實施例及態樣，但熟習此項技術者將明瞭，此等實施例及態樣僅作為實例提供。在不背離本文所揭示內容之情形下，熟習此項技術者將想到多種變化形式、改變及取代。應理解，在實踐本揭示案時，可採用本文所揭示或闡述實施例之各種替代方案。
本文所用之章節標題僅用於組織目的，而不應解釋為限制所描述之標的物。本申請案中所引用之所有文件或文件之部分(包括但不限於專利、專利申請案、文章、書、手冊及論文)出於任何目的均係以全文引用的方式明確併入本文中。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與熟習本揭示案相關領域技術者所通常理解相同之含義。舉例而言，Juo, The Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology，第2版，(2001), CRC Press；The Dictionary of Cell & Molecular Biology，第5版，(2013), Academic Press；及「The Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology」，Cammack等人編輯，第2版，(2006), Oxford University Press為熟習此項技術者提供本揭示案中所用許多術語之一般性字典。分子生物學中常用術語之其他定義可參見Benjamin Lewin, Genes V，Oxford University Press出版，1994 (ISBN 0-19 854287-9)；Kendrew等人(編輯)，The Encyclopedia of Molecular Biology，Blackwell Science Ltd.出版，1994 (ISBN 0-632-02182-9)；及Robert A. Meyers (編輯)，Molecular Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference，VCH Publishers, Inc.出版，1995 (ISBN 1-56081-569-8)。
除非上下文另有明確指示，否則如本文(包括隨附申請專利範圍)所用，詞語之單數形式(諸如「一種/個(a、an)」及「該(the)」)包括其相應複數個指示物。除非上下文另有明確指示，否則術語「或」用於意指術語「及/或」且可與術語「及/或」互換使用。術語「及/或」在本文中使用時，應視為特定揭示兩種指定特徵或組分中之每一者與另一者一起或不與另一者一起之情況。因此，在本文中諸如「A及/或B」之片語中所用之術語「及/或」意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)及「B」(單獨)。同樣，在諸如「A、B及/或C」之片語中所用之術語「及/或」意欲涵蓋以下態樣中之每一者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。
如本文所用之術語「例如」及「亦即」僅用於舉例而不意欲進行限制，且不應解釋為僅指在本說明書中明確列舉之彼等條目。
除非明確說明或自上下文顯而易見，否則如本文所用之術語「約」係指如熟習此項技術者所測定，值或組合物在特定值或組合物之可接受誤差範圍內，該誤差範圍將部分地取決於該值或組合物之量測或測定方式，亦即量測系統之侷限性。舉例而言，「約」或「基本上包含」可意指根據此項技術中之實踐在一個或一個以上標準偏差內。「約」或「基本上包含」可意指最高10%之範圍(亦即±10%)。因此，「約」可理解為在大於或小於所陳述值之10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%、0.01%或0.001%內。舉例而言，約5 mg可包括介於4.5 mg與5.5 mg之間的任何量。此外，尤其對於生物系統或過程而言，該術語可意指在一值之一個數量級內或在一值之5倍內。當在本揭示案中提供特定值或組合物時，除非另有說明，否則應假定「約」或「基本上包含」之含義在該特定值或組合物之可接受之誤差範圍內。
範圍在本文中可表述為自「約」一個特定值及/或至「約」另一特定值。當表述此一範圍時，另一情形包括自一個特定值及/或至另一特定值。類似地，當藉由使用先行詞「約」將值表述為近似值時，應理解，該特定值形成另一情形。應進一步理解，每一範圍之端點在與另一端點有關及與另一端點無關兩種情形下均具有意義。如本文所闡述，除非另有指示，否則任一濃度範圍、百分比範圍、比率範圍或整數範圍應理解為包括在所列舉範圍內之任一整數值及(在適當時)其分數部分(諸如整數之十分之一及百分之一)。
本文所用之單位、前綴及符號係使用其國際單位制(Systeme International de Unites，SI)認可之形式來提供。數值範圍包括界定該範圍之數值。
術語「至少」、「多於」、「或更多」及諸如此類，例如「至少一種/個」，應理解為包括(但不限於)至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149或150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000或較所陳述值更多。亦包括其間任何更大之數值或分數。相反，術語「不超過」包括小於所陳述值之每一值。舉例而言，「不超過100個核苷酸」包括100、99、98、97、96、95、94、93、92、91、90、89、88、87、86、85、84、83、82、81、80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、55、54、53、52、51、50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1及0個核苷酸。亦包括其間任何更小之數值或分數。術語「複數種/個」、「至少兩種/個」、「兩種/個或更多種/個」、「至少第二」及諸如此類應理解為包括(但不限於)至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149或150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000或更多。亦包括其間任何更大之數值或分數。
「投與」在應用於動物、人類、實驗個體、細胞、組織、器官或生物流體時係指使外源性醫藥、治療、診斷劑或組合物與動物、人類、個體、細胞、組織、器官或生物流體接觸。處理細胞涵蓋使試劑與該細胞接觸，以及使試劑與流體接觸，其中該流體與該細胞接觸。術語「個體」或「患者」係指期望治療或參與臨床試驗、流行病學研究或用作對照之任何單一個體，且包括任何生物體，較佳為動物，更佳為哺乳動物(例如大鼠、小鼠、狗、貓、馬、牛)，且最佳為人類。
如本文所用之術語「抗癌劑」係指可用於治療細胞增殖性病症(諸如癌症)之任何劑，包括(但不限於)細胞毒性劑、化學治療劑、放射療法及放射治療劑、靶向抗癌劑及免疫治療劑，包括細胞療法。
抗體係具有複雜內部結構之大的複合分子(分子量為約150,000或約1320個胺基酸)。術語「抗體」(Ab)包括(但不限於)特異性結合至抗原之糖蛋白免疫球蛋白。一般而言，抗體係具有複雜內部結構之大的複合分子(分子量為約150,000或約1320個胺基酸)。抗體可包含藉由二硫鍵互連之至少兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈，或其抗原結合分子。每一H鏈包含重鏈可變區(本文中縮寫為HCVR或VH或Vh)及重鏈恆定區。重鏈恆定區包含三個恆定結構域，亦即CH1、CH2及CH3。每一輕鏈包含輕鏈可變區(本文中縮寫為LCVR或VL或Vl)及輕鏈恆定區。如本文所用之術語「抗體」係指免疫球蛋白家族中可非共價、可逆地及以特異性方式結合相應抗原之多肽。
輕鏈及重鏈可變區在3維空間中結合在一起，以形成結合抗原之可變區(例如細胞表面上之受體)。每一輕鏈/重鏈(Vl/Vh)對之可變區形成抗體結合位點。一般而言，完整抗體具有兩個結合位點。除在雙官能或雙特異性抗體中外，該兩個結合位點在一級序列中通常相同。
如下文將更詳細地呈現，在每一輕鏈或重鏈可變區內，有三個短的區段(平均長度為10個胺基酸)稱為互補決定區(「CDR」)。抗體可變結構域中之六個CDR (三個來自輕鏈且三個來自重鏈)在3維空間中摺疊在一起以形成相接至靶抗原上之實際抗體結合位點。如本文所提供之術語「CDR-L1」、「CDR-L2」及「CDR-L3」係指抗體可變輕(L)鏈之互補決定區(CDR) 1、2及3。在實施例中，本文所提供之可變輕鏈在N末端至C末端方向上包括CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。同樣，如本文所提供之術語「CDR-H1」、「CDR-H2」及「CDR-H3」係指抗體可變重(H)鏈之互補決定區(CDR) 1、2及3。在某些實施例中，本文所提供之可變重鏈在N末端至C末端方向上包括CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。如下文進一步詳述，CDR之位置及長度已由Kabat, E.等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services, 1983, 1987精確定義。天然產生之抗體亦經糖基化，例如在CH2結構域上。
不含在CDR中之可變區部分稱為框架(「FR」)，其形成CDR之環境。因此，互補決定區(CDR)與更保守之區域(亦即框架區)間雜排列。因此，每一VH及VL包含三個CDR及四個FR，其自胺基末端至羧基末端按以下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。雖然重鏈及輕鏈之可變區含有與抗原相互作用之結合結構域，但抗體之恆定區可介導免疫球蛋白與宿主組織或因子之結合，包括免疫系統之各種細胞(例如效應細胞)及經典補體系統之第一組分(Clq)。 表 1 ： CDR 編號 ：
環 Kabat AbM Chothia Contact
L1 L24--L34 L24--L34 L24--L34 L30--L36
L2 L50--L56 L50--L56 L50--L56 L46--L55
L3 L89--L97 L89--L97 L89--L97 L89--L96
H1 H31--H35B H26--H35B H26--H32...34 H30--H35B
(Kabat編號)
H1 H31--H35 H26--H35 H26--H32 H30--H35
(Chothia編號)
H2 H50--H65 H50--H58 H52--H56 H47--H58
H3 H95--H102 H95--H102 H95--H102 H93--H101
通常使用CDR之以下諸多定義：Kabat編號、Chothia編號、AbM編號或contact編號。AbM定義係Oxford Molecular之AbM抗體建模軟體所用兩種定義之間的折衷方案。contact定義係基於對可獲得之複雜晶體結構之分析。
CDR及框架區之位置可使用此項技術中所熟知之各種定義來確定，例如Kabat、Chothia、AbM及IMGT (例如，參見Johnson等人，Nucleic Acids Res., 29:205-206 (2001)；Chothia及Lesk，J. Mol. Biol., 196:901-917 (1987)；Chothia等人，Nature, 342:877-883 (1989)；Chothia等人，J. Mol. Biol., 227:799-817 (1992)；Al-Lazikani等人，J. Mol. Biol., 273:927-748 (1997) ImMunoGenTics (IMGT)編號(Lefranc, M.-P., The Immunologist, 7, 132-136 (1999)；Lefranc, M.P.等人，Dev. Comp. Immunol., 27, 55-77 (2003) (「IMGT」編號方案))。抗原組合位點之定義亦闡述於以下文獻中：Ruiz等人，Nucleic Acids Res., 28:219-221 (2000)；及Lefranc, M. P., Nucleic Acids Res., 29:207-209 (2001)；MacCallum等人，J. Mol. Biol., 262:732-745 (1996)；及Martin等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:9268-9272 (1989)；Martin等人，Methods Enzymol., 203:121-153 (1991)；及Rees等人，In Sternberg M. J. E. (編輯)，Protein Structure Prediction, Oxford University Press, Oxford, 141-172 (1996)。
舉例而言，根據Kabat，重鏈可變結構域(VH)中之CDR胺基酸殘基編號為31-35 (HCDR1)、50-65 (HCDR2)及95-102 (HCDR3)；且輕鏈可變結構域(VL)中之CDR胺基酸殘基編號為24-34 (LCDR1)、50-56 (LCDR2)及89-97 (LCDR3)。根據Chothia，VH中之CDR胺基酸編號為26-32 (HCDR1)、52-56 (HCDR2)及95-102 (HCDR3)；且VL中之胺基酸殘基編號為26-32 (LCDR1)、50-52 (LCDR2)及91-96 (LCDR3)。藉由組合Kabat及Chothia之CDR定義，CDR係由人類VH中之胺基酸殘基26-35 (HCDR1)、50-65 (HCDR2)及95-102 (HCDR3)以及人類VL中之胺基酸殘基24-34 (LCDR1)、50-56 (LCDR2)及89-97 (LCDR3)組成。根據IMGT，VH中之CDR胺基酸殘基編號為大約26-35 (HCDR1)、51-57 (HCDR2)及93-102 (HCDR3)，且VL中之CDR胺基酸殘基編號為大約27-32 (LCDR1)、50-52 (LCDR2)及89-97 (LCDR3) (根據Kabat編號)。根據IMGT，可使用程式IMGT/DomainGapAlign確定抗體之CDR區。
在某些態樣中，可根據Chothia編號方案確定抗體之CDR，該編號方案係指免疫球蛋白結構環之位置(例如，參見Chothia C.及Lesk A.M.，(1987), J Mol Biol 196: 901-917；Al-Lazikani B.等人，(1997) J Mol Biol 273: 927-948；Chothia C.等人，(1992) J Mol Biol 227: 799-817；Tramontano A.等人，(1990) J Mol Biol 215(1): 175-82；及美國專利第7,709,226號)。通常，當使用Kabat編號慣例時，Chothia CDR-H1環存在於重鏈胺基酸26至32、33或34處，Chothia CDR-H2環存在於重鏈胺基酸52至56處，且Chothia CDR-H3環存在於重鏈胺基酸95至102處，而Chothia CDR-L1環存在於輕鏈胺基酸24至34處，Chothia CDR-L2環存在於輕鏈胺基酸50至56處，且Chothia CDR-L3環存在於輕鏈胺基酸89至97處。Chothia CDR-H1環之末端在使用Kabat編號慣例編號時端視環之長度在H32與H34之間變化(此乃因Kabat編號方案將插入置於H35A及H35B處；若35A及35B均不存在，則環於32處為末端；若僅存在35A，則環於33處為末端；若35A及35B二者均存在，則環於34處為末端)。在具體實施例中，已根據Chothia編號方案確定本文所闡述抗體之CDR。
當根據CDR之某一定義(例如Kabat)稱抗體包含CDR時，該定義規定抗體中所存在之CDR殘基之最小數量(亦即Kabat CDR)。此不排除亦存在落入另一習用CDR定義內但在指定定義以外之其他殘基的事實。舉例而言，包含Kabat定義之CDR之抗體包括其他可能性：CDR含有Kabat CDR殘基而不含其他CDR殘基之抗體，以及HCDRl為複合Chothia-Kabat HCDR1且其他CDR含有Kabat CDR殘基而不含基於其他定義之其他CDR殘基之抗體。
在一些情況下，CDR與參考抗體(例如本揭示案之抗體)中所發現者及/或本揭示案中所提供之CDR序列實質上一致。在一些實施例中，CDR與參考CDR (例如本揭示案中所提供之CDR)實質上一致，此乃因與該參考CDR相比，其在序列上一致或含有1、2、3、4或5個(例如1-5個)胺基酸取代。在一些實施例中，CDR與參考CDR實質上一致，此乃因其與該參考CDR顯示出至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之序列一致性(例如85%-90%、85%-95%、85%-100%、90%-95%、90%-100%或95%-100%)。在一些實施例中，CDR與參考CDR實質上一致，此乃因其與該參考CDR顯示出至少96%、96%、97%、98%、99%或100%之序列一致性。在一些實施例中，CDR與參考CDR實質上一致，此乃因與該參考CDR相比，該CDR內之一個胺基酸經缺失、添加或取代，而該CDR具有在其他方面與該參考CDR之序列一致之胺基酸序列。在一些實施例中，CDR與參考CDR實質上一致，此乃因與該參考CDR相比，該CDR內之2、3、4或5個(例如2-5個)胺基酸經缺失、添加或取代，而該CDR具有在其他方面與該參考CDR一致之胺基酸序列。在各個實施例中，抗原結合片段與參考抗體結合相同的抗原。
術語「抗體」進一步包括(但不限於)單株抗體、人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體及抗個體遺傳型(抗Id)抗體。抗體可包括例如單株抗體、重組產生之抗體、單特異性抗體、多特異性抗體(包括雙特異性抗體)、人類抗體、工程化抗體、人類化抗體、嵌合抗體、免疫球蛋白、合成抗體、包含兩個重鏈及兩個輕鏈分子之四聚體抗體、抗體輕鏈單體、抗體重鏈單體、抗體輕鏈二聚體、抗體重鏈二聚體、抗體輕鏈-抗體重鏈對、內抗體、抗體融合物(在本文中有時稱為「抗體結合物」)、異源結合抗體、單結構域抗體、單價抗體、單鏈抗體或單鏈Fv (scFv)、駱駝化抗體、親和體、Fab片段、F(ab')2片段、二硫鍵連接之Fv (sdFv)、抗個體遺傳型(抗Id)抗體(包括例如抗抗Id抗體)、微小抗體、結構域抗體、合成抗體(在本文中有時稱為「抗體模擬物」)，及以上任一者之抗原結合片段。在某些實施例中，本文所闡述之抗體係指多株抗體群體。抗體亦可包含例如Fab'片段、Fd'片段、Fd片段、經分離之CDR、單鏈Fv、多肽-Fc融合物、單結構域抗體(例如鯊魚單結構域抗體，諸如IgNAR或其片段)、駱駝科抗體、單鏈或串聯雙價抗體(TandAb®)、Anticalins®、Nanobodies®微小抗體、BiTE®、錨蛋白重複序列蛋白或DARPINs®、Avimers®、DART、TCR樣抗體、Adnectins®、Affilins®、Trans-Bodies®、Affibodies®、TrimerX®、MicroProteins、Fynomers®、Centyrins®及KALBITOR®。
免疫球蛋白可源自普遍已知同型中之任一者，包括(但不限於) IgA、分泌性IgA、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及IgY。IgG亞類亦為熟習此項技術者所熟知，且包括(但不限於)人類IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。術語「抗體」及「免疫球蛋白」或「Ig」在本文中可互換使用。
術語「抗體」包括完整抗體及其結合片段。通常，片段與其所源自之完整抗體競爭特異性結合至靶標。片段包括單獨重鏈、輕鏈Fab、Fab'、F(ab')2、Fv片段及單結構域抗體。單一(可變)結構域抗體包括習用抗體中與VL搭配物分離之VH區(或反之亦然)(Ward等人，1989, Nature 341: 544-546)，以及來自諸如駱駝科(Camelidae)或軟骨魚類(例如鉸口鯊)等物種之VH區(有時稱為VHH)，其中VH區不與VL區締合(例如，參見WO 9404678)。舉例而言，來自駱駝科之天然單一可變區抗體包括VHH可變區，以及CH2及CH3恆定區。單結構域抗體可藉由與習用抗體類似之方法經受人類化。Dab型抗體通常自人類起源之抗體獲得。奈米抗體型抗體具有駱駝科或鯊魚起源，且可經受人類化。片段可藉由重組DNA技術來產生，或藉由完整免疫球蛋白之酶分離或化學分離來產生。術語「抗體」亦包括雙特異性、三特異性及多特異性抗體。舉例而言，雙特異性或雙官能抗體係具有兩個不同的重鏈/輕鏈對及兩個不同的結合位點之人工雜合抗體(例如，參見Songsivilai及Lachmann，Clin. Exp. Immunol., 79:315-321 (1990)；Kostelny等人，J. Immunol., 148:1547-53 (1992))。
抗體可例如作為完整免疫球蛋白或作為藉由用各種肽酶消化而產生的多個充分表徵之片段存在。舉例而言，胃蛋白酶消化鉸鏈區中二硫鍵聯下方之抗體以產生F(ab)'2，該F(ab)'2係Fab之二聚體，該Fab本身為由二硫鍵接合至VH-CH1之輕鏈。F(ab)'2可在溫和條件下發生還原以斷裂鉸鏈區中之二硫鍵聯，由此將F(ab)'2二聚體轉化成Fab'單體。Fab'單體基本上係具有一部分鉸鏈區之Fab (參見Fundamental Immunology (Paul編輯，第3版，1993)。儘管各種抗體片段係針對完整抗體之消化來定義，但熟習此項技術者應瞭解，此等片段可以化學方式或藉由使用重組DNA方法從頭合成。因此，如本文所用之術語抗體亦包括藉由修飾全抗體產生之抗體片段，或使用重組DNA方法從頭合成之彼等抗體片段(例如單鏈Fv)或使用噬菌體展示文庫鑑別之彼等抗體片段(例如，參見McCafferty等人(1990))。
「抗原結合分子」、「抗原結合部分」或「抗體片段」係指包含該分子所源自抗體之抗原結合部分(例如CDR)之任何分子。抗體片段之實例包括(但不限於) Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段、dAb、線性抗體、scFv抗體及自抗原結合分子形成之多特異性抗體。肽體(亦即包含肽結合結構域之Fc融合分子)係適宜抗原結合分子之另一實例。在一些實施例中，抗原結合分子結合至腫瘤細胞上之抗原。在某些實施例中，抗原結合分子結合至PD-1。在其他實施例中，抗原結合分子係特異性地結合至抗原之抗體片段，包括其一或多個互補決定區(CDR)。在其他實施例中，抗原結合分子為單鏈可變片段(scFv)。
除非另有指示，否則「抗原結合片段」意指抗體之抗原結合片段，亦即保留特異性結合至全長抗體所結合抗原之能力的抗體片段，例如保留一或多個CDR區之片段。抗原結合片段之實例包括(但不限於) Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段；雙價抗體；線性抗體；單鏈抗體分子，例如單鏈Fv (ScFv)；自抗體片段形成之奈米抗體及多特異性抗體。在一些實施例中，抗原結合分子結合至腫瘤細胞上之抗原。在某些實施例中，抗原結合分子結合至PD-1。
抗原結合片段可藉由任何方式產生。舉例而言，在一些實施例中，抗原結合片段可藉由完整抗體之片段化以酶促或化學方式產生。在一些實施例中，抗原結合片段可重組產生(亦即藉由表現工程化核酸序列)。在一些實施例中，抗原結合片段可全部或部分地合成產生。在一些實施例中，抗原結合片段之長度可為至少約50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190個胺基酸或更多；在一些實施例中，為至少約200個胺基酸(例如50-100、50-150、50-200或100-200個胺基酸)。
如本文所用之「抗腫瘤效應」係指可隨著腫瘤體積減小、腫瘤細胞數量減少、腫瘤細胞增殖減少、轉移數量減少、總體或無進展存活期延長、預期壽命延長或與腫瘤相關之各種生理症狀改善而呈現的生物效應。
在提及經治療方案(諸如本文所闡述之療法)治療之癌症患者時，「抗腫瘤反應」意指至少一種積極之治療效應，諸如癌細胞數量減少、腫瘤大小減小、外周器官中之癌細胞浸潤率降低、腫瘤轉移或腫瘤生長之速率降低或無進展存活期。癌症中之積極治療效應可以多種方式來量測(例如，參見Weber, W.A. 「Assessing tumor response to therapy.」Journal of nuclear medicine 50.增刊1 (2009): 1S-10S)；Eisenhauer等人，上文文獻)。在一些實施例中，使用RECIST 1.1準則、雙向irRC或單向irRC評價對本文所闡述療法之抗腫瘤反應。在一些實施例中，抗腫瘤反應為SD、PR、CR、PFS或DFS中之任一者。
關於胺基酸序列，熟習此項技術者將意識到，在所編碼序列中改變、添加或缺失單一胺基酸或小百分比之胺基酸的核酸、肽、多肽或蛋白質序列之個別取代、缺失或添加係「保守修飾之變異體」，其中改變使得胺基酸經化學上類似之胺基酸取代。此等保守修飾之變異體不同於且不排除多態變異體、種間同源物及等位基因。
最常見之交換為異白胺酸/纈胺酸、酪胺酸/苯丙胺酸、天冬胺酸/麩胺酸、離胺酸/精胺酸、甲硫胺酸/白胺酸、天冬胺酸/天冬醯胺、麩胺酸/麩醯胺酸、白胺酸/異白胺酸、甲硫胺酸/異白胺酸、蘇胺酸/絲胺酸、色胺酸/苯丙胺酸、酪胺酸/組胺酸、酪胺酸/色胺酸、麩醯胺酸/精胺酸、組胺酸/天冬醯胺、組胺酸/麩醯胺酸、離胺酸/天冬醯胺、離胺酸/麩醯胺酸、離胺酸/麩胺酸、苯丙胺酸/白胺酸、苯丙胺酸/甲硫胺酸、絲胺酸/丙胺酸、絲胺酸/天冬醯胺、纈胺酸/白胺酸及纈胺酸/甲硫胺酸。以下八個群組各自含有可視為彼此之保守取代之例示性胺基酸(例如，參見Creighton, Proteins (1984))。 1) 丙胺酸(A)、甘胺酸(G)； 2) 天冬胺酸(D)、麩胺酸(E)； 3) 天冬醯胺(N)、麩醯胺酸(Q)； 4) 精胺酸(R)、離胺酸(K)； 5) 異白胺酸(I)、白胺酸(L)、甲硫胺酸(M)、纈胺酸(V)； 6) 苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)、色胺酸(W)； 7) 絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)；及 8) 半胱胺酸(C)、甲硫胺酸(M) 個別例示性保守胺基酸取代：
表2
原始殘基 保守取代
Ala (A) Gly；Ser
Arg (R) Lys、His
Asn (N) Gln；His
Asp (D) Glu；Asn
Cys (C) Ser；Ala
Gln (Q) Asn
Glu (E) Asp；Gln
Gly (G) Ala
His (H) Asn；Gln
Ile (I) Leu；Val
Leu (L) Ile；Val
Lys (K) Arg；His
Met (M) Leu；Ile；Tyr
Phe (F) Tyr；Met；Leu
Pro (P) Ala
Ser (S) Thr
Thr (T) Ser
Trp (W) Tyr；Phe
Tyr (Y) Trp；Phe
Val (V) Ile；Leu
在一些實施例中，可存在至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少15、至少20、至少25、至少30、至少35或至少40個保守取代。在一些實施例中，可存在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35或40個保守取代。因此，「保守胺基酸取代」係指蛋白質中之胺基酸經具有類似特性(例如電荷、側鏈大小、疏水性/親水性、主鏈構形及剛性等)之其他胺基酸取代，使得可經常進行變化而不改變蛋白質之生物活性或其他期望性質，諸如抗原親和力及/或特異性。熟習此項技術者認識到，一般而言，多肽之非必需區域中之單一胺基酸取代不會實質上改變生物活性(例如，參見Watson等人(1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co.，第224頁(第4版))。另外，結構或功能上類似之胺基酸之取代較不可能破壞生物活性。
術語「緩衝劑」涵蓋將本揭示案組合物之溶液pH維持在可接受範圍內之彼等劑。
「化學治療劑」係指可引起癌細胞死亡或干擾癌細胞生長、分化、修復及/或功能之化學或生物物質。化學治療劑之類別包括(但不限於)：微管抑制劑，例如紫杉烷(太平洋紫杉醇、多西他賽(docetaxel))及長春花生物鹼(長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine))；抗代謝物(5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine))及抗葉酸劑(胺甲喋呤(methotrexate)、培美曲塞)；激酶抑制劑(克唑替尼(crizotinib)、厄洛替尼(erlotinib)、舒尼替尼(sunitinib))；拓撲異構酶抑制劑(德魯替康(deruxtecan)、托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、蒽環(anthracycline)、依託泊苷)；細胞週期非依賴性藥物，例如鉑化合物及類似物(奧沙利鉑(oxaliplatin))、三氮烯、烷基化劑(環磷醯胺)、紡錘體毒劑植物鹼(多柔比星(doxorubicin))、細胞毒性/抗腫瘤抗生素(博來黴素(bleomycin)、光輝黴素(mithramycin)、絲裂黴素(mitomycin))、光敏劑、抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、抗助孕酮、雌激素受體下調劑(ERD)、雌激素受體拮抗劑、黃體促素釋放激素促效劑、抗雄激素、芳香酶抑制劑、EGFR抑制劑、VEGF抑制劑及抑制異常細胞增殖或腫瘤生長相關基因表現之反義寡核苷酸。目前針對早線背景中某些癌症(諸如結腸癌)之照護標準(SOC)治療包括基於氟嘧啶、奧沙利鉑及伊立替康之化學療法，其組合或依序使用，視情況選用靶向血管內皮生長因子(VEGF)之單株抗體(例如貝伐珠單抗(bevacizumab)、ziv-阿柏西普(aflibercept))或靶向VEGF受體之單株抗體(例如雷莫蘆單抗(ramucirumab))，且在患有Ras野生型腫瘤之患者中，使用靶向表皮生長因子(EGF)受體之單株抗體(例如西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab))。對於二線背景以外接受過大量預先治療之患者而言，治療選擇尤其有限，且相關毒性可為嚴重的。
如本文針對諸如所揭示之抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗)及化學治療藥物等劑所用，「共投與」意指投與該等劑以具有重疊之治療活性，而不一定將該等劑同時投與給個體。該等劑在投與之前可呈或可不呈物理組合。在一實施例中，該等劑同時或大約同時投與給個體。舉例而言，該等劑可含於單獨小瓶中，當處於液體溶液中時，可混合至同一靜脈內輸注袋或注射裝置中，且同時投與給患者。
「組合療法」係指使個體同時暴露於兩種或更多種治療方案(例如兩種或更多種治療性部分)之彼等情形。在一些實施例中，該兩種或更多種方案可同時投與；在一些實施例中，此等方案可依序投與(例如第一方案之所有「劑量」均在投與第二方案之任何劑量之前投與)；在一些實施例中，此等劑係以重疊投藥方案投與。在一些實施例中，組合療法之「投與」可涉及向接受組合中之其他劑或用藥程式之個體投與一或多種劑或用藥程式。為清晰起見，組合療法不要求個別劑以單一組合物一起投與(或甚至必須同時投與)，但在一些實施例中，兩種或更多種劑或其活性部分可以組合組合物或甚至以組合化合物(例如作為單一化學錯合物或共價實體之一部分)一起投與。此投與亦涵蓋每一活性成分在多個或單獨容器(例如膠囊、粉末及液體)中共投與。粉末及/或液體可在投與之前重構或稀釋至期望劑量。因此，片語「與......組合」意指在投與另一治療劑的同時、即將投與另一治療劑之前或緊接著投與另一治療劑之後向個體投與抗PD-1抗體。在某些實施例中，抗PD-1抗體作為與另一治療劑之共調配物投與。
在整個本說明書中，詞語「包含(comprising)」或諸如「包含(comprises)」或「包含(comprising)」等變化形式應理解為暗示包括所述元件、整數或步驟或者元件、整數或步驟之群，但不排除任何其他元件、整數或步驟或者元件、整數或步驟之群。應理解，凡是本文利用言語「包含」來闡述態樣之處，均亦提供以「由......組成」及/或「基本上由......組成」闡述之其他類似態樣。
術語「恆定區」及「恆定結構域」可互換，且具有此項技術中常見之含義。恆定區為抗體部分，例如輕鏈及/或重鏈之羧基末端部分，其不直接參與抗體與抗原之結合，但可展現出各種效應功能，諸如與Fc受體相互作用。相對於免疫球蛋白可變結構域，免疫球蛋白分子之恆定區通常具有更保守之胺基酸序列。
「保守修飾之變異體」或「保守取代」係指蛋白質中之胺基酸經具有類似特性(例如電荷、側鏈大小、疏水性/親水性、主鏈構形及剛性等)之其他胺基酸取代，使得可經常進行變化而不改變蛋白質之生物活性或其他期望性質，諸如抗原親和力及/或特異性。熟習此項技術者認識到，一般而言，多肽之非必需區域中之單一胺基酸取代不會實質上改變生物活性(例如，參見Watson等人(1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co.，第224頁(第4版))。另外，結構或功能上類似之胺基酸之取代較不可能破壞生物活性。本文中陳述例示性保守取代。
術語「劑型」可用於指供投與給個體之活性劑(例如抗原結合系統或抗體)之物理離散單元。通常，每一此單元含有預定量之活性劑。在一些實施例中，此量係適於根據投藥方案投與之單位劑量的量(或其整體部分)，該量在投與給相關群體時確定與所期望或有益之結果相關。投與給個體之治療性組合物或劑之總量由一或多名開業醫師確定，且可涉及投與一種以上劑型。
術語「投藥方案」可用於指個別投與給個體之一組一或多個單位劑量。在一些實施例中，給定治療劑具有推薦投藥方案，其可涉及一或多個劑量。在一些實施例中，投藥方案包含複數個劑量，每一劑量在時間上與其他劑量分開。在一些實施例中，投藥方案包含複數個劑量，且連續劑量彼此相隔等長時間段；在一些實施例中，投藥方案包含複數個劑量，且連續劑量彼此相隔至少兩個不同長度之時間段。在一些實施例中，投藥方案內之所有劑量均具有相同之單位劑量量。在一些實施例中，投藥方案內之不同劑量具有不同之量。在一些實施例中，投藥方案包含呈第一劑量量之第一次劑量，隨後為呈不同於該第一劑量量之第二劑量量之一或多次額外劑量。在一些實施例中，定期調整投藥方案以達成期望或有益之結果。
「持久穩定疾病率」意指持續約23週之穩定疾病(SD)，其中SD為在範圍或嚴重程度上既不減少亦不增加之癌症。
「效應細胞」係指表現一或多種Fc受體且介導一或多種效應功能之免疫系統細胞。在一些實施例中，效應細胞可包含(但不限於)以下中之一或多者：單核球、巨噬細胞、嗜中性球、樹突細胞、嗜酸性球、肥胖細胞、血小板、大顆粒淋巴球、朗格漢斯細胞(Langerhans’ cell)、天然殺手(NK)細胞、T淋巴球及B淋巴球。效應細胞可為任何生物體之細胞，包含(但不限於)人類、小鼠、大鼠、兔及猴。
「效應功能」係指抗體Fc區與Fc受體或配位體相互作用之生物學結果。效應功能包含(但不限於)抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞介導之吞噬作用(ADCP)及補體介導之細胞毒性(CMC)。效應功能可為抗原結合依賴性的、抗原結合非依賴性的或為二者。ADCC係指免疫效應細胞對抗體結合之靶細胞之溶解。不希望受任何理論束縛，ADCC通常理解為涉及識別且隨後殺死抗體包覆之靶細胞的攜帶Fc受體(FcR)之效應細胞(例如在表面上表現抗體所結合抗原之細胞)。介導ADCC之效應細胞可包含免疫細胞，包含(但不限於)天然殺手(NK)細胞、巨噬細胞、嗜中性球、嗜酸性球中之一或多者。
術語「賦形劑」係指可包含在組合物中之劑，例如以提供或有助於期望稠度或穩定效應。在一些實施例中，適宜賦形劑可包含(例如)澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇或諸如此類。
術語「重鏈」在關於抗體使用時可指基於恆定結構域之胺基酸序列之任何不同類型，例如阿爾法(α)、德爾塔(δ)、埃普西隴(ε)、伽馬(γ)及繆(μ)，其分別產生IgA、IgD、IgE、IgG及IgM類抗體，包括IgG之亞類，例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。
如本文所用，「宿主細胞」係指任何生物體之任何細胞，其用於產生由表現載體編碼之重組蛋白質或擴增引入至宿主細胞中之表現載體之目的。「哺乳動物重組宿主細胞」係指包含異源表現載體之哺乳動物宿主細胞，該異源表現載體可或可不整合至宿主細胞染色體中。「細菌重組宿主細胞」係指包含異源表現載體之細菌宿主細胞，該異源表現載體可或可不整合至宿主細胞染色體中。
本文術語「人類抗體」意指僅包含人類免疫球蛋白蛋白質序列之抗體。所生成之可變及恆定結構域序列可為組裝的，或源自人類免疫球蛋白序列，或與其難以區分之序列。若在小鼠體內、小鼠細胞中或在源自小鼠細胞之雜交瘤中產生，則人類抗體可含有鼠類碳水化合物鏈。類似地，「小鼠抗體」或「大鼠抗體」分別意指僅包含小鼠或大鼠免疫球蛋白蛋白質序列之抗體。
在一些實施例中，抗體(或抗體組分)可視為「人類」的，即使其胺基酸序列包含不由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之殘基或元件(例如，由活體外隨機或定點誘變引入或由活體內體細胞突變引入之變異)。
術語「人類化」或「人類化抗體」意指含有來自非人類(例如鼠類)抗體以及人類抗體之序列的抗體形式。此等抗體含有極少之源自非人類免疫球蛋白之序列。一般而言，人類化抗體將包含實質上全部之至少一個、且通常兩個可變結構域，其中全部或實質上全部之超變環對應於非人類免疫球蛋白之彼等超變環，且全部或實質上全部之FR區係人類免疫球蛋白序列之彼等FR區。人類化抗體視情況亦將包含免疫球蛋白恆定區(Fc)之至少一部分，通常為人類免疫球蛋白之至少一部分。必要時，在抗體純系名稱中添加前綴「hum」、「hu」、「Hu」或「h」，以區分人類化抗體與親代齧齒類動物抗體。齧齒類動物抗體之人類化形式通常將包含親代齧齒類動物抗體之相同CDR序列，但可包括某些胺基酸取代以增加親和力、增加人類化抗體之穩定性、去除轉譯後修飾或其他原因。在一些實施例中，「人類化」抗體包含一或多個實質上具有人類框架結構域之胺基酸序列之框架結構域，及一或多個實質上具有非人類抗體之胺基酸序列之互補決定區。在一些實施例中，人類化抗體包含免疫球蛋白恆定區(Fc) (通常為人類免疫球蛋白恆定結構域)之至少一部分。在一些實施例中，人類化抗體可包含CH1、鉸鏈、CH2、CH3及視情況人類重鏈恆定結構域之CH4區。
產生單株抗體之「雜交瘤」可在活體外或活體內培養。可在活體內產生中獲得高效價之單株抗體，其中將來自個別雜交瘤之細胞腹膜內注射至小鼠(諸如原始致敏(pristine-primed) Balb/c小鼠)中，以產生含有高濃度期望抗體之腹水。同型IgM或IgG之單株抗體可使用熟習此項技術者所熟知之管柱層析方法自此類腹水或自培養上清液中純化。
術語「超變區」意指抗體中負責抗原結合之胺基酸殘基。超變區包含來自「互補決定區」或「CDR」(亦即輕鏈可變結構域中之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3以及重鏈可變結構域中之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)之胺基酸殘基。參見Kabat等人(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (藉由序列定義抗體之CDR區)；亦參見Chothia及Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917 (藉由結構定義抗體之CDR區)。術語「框架」或「FR」意指除本文中定義為CDR殘基之超變區殘基以外之彼等可變結構域殘基。
通常，重鏈及輕鏈之可變結構域包含三個超變區，亦稱為「互補決定區(CDR)」，其位於相對保守之框架區(FR)之間。CDR通常由框架區對齊，使得能夠結合至特定抗原決定基。一般而言，自N末端至C末端，輕鏈及重鏈可變結構域包含FR-1 (或FR1)、CDR-1 (或CDR1)、FR-2 (FR2)、CDR-2 (CDR2)、FR-3 (或FR3)、CDR-3 (CDR3)及FR-4 (或FR4)。每一結構域之胺基酸分配通常係根據Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md.;5＜m＞版; NIH出版號91-3242 (1991)；Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32: 1-75；Kabat等人(1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616；Chothia等人(1987) J Mol. Biol. 196:901-917或Chothia等人(1989) Nature 342:878-883之定義。
術語「一致性」係指聚合分子之間，例如核酸分子(例如DNA分子及/或RNA分子)之間及/或多肽分子之間的總體相關性。術語「一致」或「一致性百分比」係針對一對對齊之胺基酸或核酸序列確定之數值評分。一致性百分比衡量兩個序列之間的一致性殘基之數量(「一致性」)，其與「比較窗」上之對齊長度相關。數字顯示兩個序列之間相同的胺基酸殘基或核苷酸之%，且指示一級結構相似性程度。
計算兩個所提供多肽序列之間的一致性百分比之方法係已知的。出於最佳比較目的，可藉由將兩個序列對齊來計算兩個核酸或多肽序列之一致性百分比(例如，可將空位引入第一及第二序列中之一者或兩者中以達成最佳對齊，且出於比較目的可忽視非一致序列)。接著比較相應位置處之核苷酸或胺基酸。當第一序列中之位置由與第二序列中相應位置處之相同殘基(例如核苷酸或胺基酸)佔據時，則分子在該位置處為一致的。兩個序列之間的一致性百分比隨該等序列共享之一致位置數而變化，視情況慮及為達成兩個序列之最佳比對而需要引入之空位數及每一空位之長度。序列之比較或對齊以及兩個序列之間的一致性百分比確定可使用數學演算法來完成，諸如BLAST (基本局部比對搜索工具)。在一些實施例中，若聚合分子之序列至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%一致(例如85%-90%、85%-95%、85%-100%、90%-95%、90%-100%或95%-100%)，則認為其彼此「同源」。
為計算一致性百分比，通常以在序列之間產生最大匹配之方式對所比較之序列進行對齊。就序列比較而言，通常一個序列用作參考序列，測試序列可與其進行比較。當使用序列比較演算法時，可將測試及參考序列輸入至電腦中，在必要時可指定子序列坐標，且可指定序列演算法程式參數。一種多肽可視為與第二多肽一致或實質上一致，例如在兩個肽差異僅在於保守取代之情形下。用於比較之序列對齊方法為此項技術中所熟知。
可用於確定一致性百分比之電腦程式之一個實例為GCG程式包，其包括GAP (Devereux等人，1984, Nucl. Acid Res. 12:387; Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.)。電腦演算法GAP用於將欲確定序列一致性百分比之兩個多肽或多核苷酸對齊。將序列對齊，以使其各別胺基酸或核苷酸獲得最佳匹配(「匹配跨度」，如由演算法所確定)。在某些實施例中，演算法亦使用標準比較矩陣(關於PAM 250比較矩陣，參見Dayhoff等人，1978, Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352；關於BLOSUM 62比較矩陣，參見Henikoff等人，1992, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:10915-10919)。其他演算法亦可用於比較胺基酸或核酸序列，包含市售電腦程式中可用之彼等演算法，諸如針對核苷酸序列之BLASTN以及針對胺基酸序列之BLASTP、空位化BLAST及PSI-BLAST。例示性之此類程式闡述於Altschul等人，「Basic local alignment search tool」, J. Mol. Biol., 215(3): 403-410, 1990；Altschul等人，Methods in Enzymology；Altschul等人，「Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs」, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402, 1997；Baxevanis等人，Bioinformatics: A Practical Guide to the Analysis of Genes and Proteins, Wiley, 1998；及Misener等人(編輯)，Bioinformatics Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology，第132卷), Humana Press, 1999。
除鑑別相似序列以外，上文所提及之程式通常亦提供對相似性程度之指示。在一些實施例中，若兩個序列之相應殘基中至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或更多在相關殘基區段上相似及/或一致(例如85%-90%、85%-95%、85%-100%、90%-95%、90%-100%或95%-100%)，則認為該兩個序列係實質上相似的。在一些實施例中，相關區段為完整序列。在一些實施例中，相關區段為至少10、至少15、至少20、至少25、至少30、至少35、至少40、至少45、至少50、至少55、至少60、至少65、至少70、至少75、至少80、至少85、至少90、至少95、至少100、至少125、至少150、至少175、至少200、至少225、至少250、至少275、至少300、至少325、至少350、至少375、至少400、至少425、至少450、至少475、至少500或更多個殘基。具有實質上序列相似性之序列可為彼此之同源物。
對癌症之積極治療效應可以多種方式來量測(參見W. A Weber, J Nucl. Med. 50: I S-lOS (2009))。一種常見之功效量度為T/C比，其為在指定時間對照個體相對於治療個體之腫瘤體積比率，其中T/C (%) =治療之中值腫瘤體積/對照之中值腫瘤體積×100。關於腫瘤生長抑制，根據NCI標準，T/C ≤ 42%係抗腫瘤活性之最低水準。T/C ＜ 10%視為高抗腫瘤活性水準。在一些實施例中，藉由投與本揭示案組合物達成之治療為無進展存活期(PFS)、無疾病存活期(DFS)或總存活期(OS)中之任一者。PFS亦稱為「腫瘤進展時間」，其指示在治療期間及之後癌症不再生長之時間長度，且包括患者已經歷完全反應或部分反應之時間量，以及患者已經歷穩定疾病之時間量。DFS係指在治療期間及之後個體保持無疾病之時間長度。OS係指與初始或未經治療之個體或患者相比預期壽命之延長。
術語「主要病理反應」(「MPR」)定義為前導性療法後殘餘存活腫瘤少於10%。10%截止值係基於先前對在前導性化學放射療法後切除肺之病理學評價之研究確定的(Junker K等人， J Cancer Res Clin Oncol. 1997；Pataer A等人， JTO2012)。相較於定義為沒有存活之殘餘腫瘤之病理完全反應(「pCR」)，MPR可更頻繁地觀察到。
儘管本揭示案之組合物、治療方法及用途之實施例可能不會在每個患者中均有效達成積極之治療效應，但如此項技術中已知之任何統計檢定所確定，其應在統計學顯著數量之個體中達成，該統計檢定諸如為司徒頓t檢定(Student’s t-test)、卡方檢定、根據Mann及Whitney之U檢定、Kruskal-Wallis檢定(H檢定)、Cochran-Mantel-Haenszel卡方檢定方法、Jonckheere-Terpstra檢定或Wilcoxon檢定。
「免疫反應」係指免疫系統之細胞(例如T淋巴球、B淋巴球、天然殺手(NK)細胞、巨噬細胞、嗜酸性球、肥胖細胞、樹突細胞或嗜中性球)及由該等細胞中之任一者或肝臟產生之可溶性大分子(包括Ab、細胞介素及補體)之作用，該作用導致選擇性靶向、結合、損害、破壞及/或自脊椎動物身體消除侵襲性病原體、感染病原體之細胞或組織、癌性或其他異常細胞或在自體免疫或病理性發炎之情形下正常人類細胞或組織。
術語「免疫特異性結合」、「免疫特異性識別」、「特異性結合」及「特異性識別」係抗體背景中之類似術語，且係指分子結合至一種抗原(例如抗原決定基或免疫複合物)，該結合為熟習此項技術者所理解。舉例而言，如藉由例如免疫分析、BIACORE®、KinExA 3000儀器(Sapidyne Instruments, Boise, Id.)或此項技術中已知之其他分析所測定，特異性結合至一種抗原之分子通常可以較低親和力結合至其他肽或多肽。因此，在某些指定之免疫分析條件下，與背景水準相比，抗體或其抗原結合片段至少兩(2)倍地特異性結合至特定抗原，且不以顯著量特異性結合至樣品中所存在之其他抗原。在另一態樣中，與背景結合水準相比，在指定之免疫分析條件下，抗體或其抗原結合片段至少十(10)倍地特異性結合至特定抗原，且不以顯著量特異性結合至樣品中所存在之其他抗原。
「特異性結合至」指定靶蛋白之抗體係與其他蛋白質相比展現出優先結合至該靶標之抗體，但此特異性無需絕對結合特異性。若抗體之結合決定樣品中靶蛋白之存在，而不 例如產生不期望結果(諸如假陽性)，則認為該抗體對其預期靶標具有「特異性」。可用於本發明中之抗體或其結合片段將以與非靶蛋白之親和力的至少兩倍、至少十倍、至少20倍或至少100倍之親和力結合至靶蛋白。若本文抗體結合至包含給定胺基酸序列(例如成熟人類PD-1分子之胺基酸序列)之多肽，但不結合至缺少該序列之蛋白質，則稱該抗體特異性結合至包含該序列之多肽。
術語「免疫療法」係指藉由包括誘導、增強、阻抑或以其他方式改良免疫反應之方法治療患有疾病或處於感染疾病或遭受疾病復發風險之個體。免疫療法之實例包括(但不限於) T細胞及NK細胞療法。T細胞及NK細胞療法可包括授受性細胞療法、腫瘤浸潤淋巴球(TIL)免疫療法、自體細胞療法、工程化自體細胞療法(eACT™)及同種異體T細胞及NK細胞移植。
術語「改良」、「增加」、「抑制」及「減少」指示相對於基線或其他參考量測值之值。在一些實施例中，適當參考量測值可包含在不存在劑或處理(例如之前及/或之後)或在存在適當可比較之參考劑在其他方面相當之條件下，在某一系統(例如單一個體)中之量測值。在一些實施例中，適當參考量測值可包含在存在相關劑或處理之情形下，在已知或預期以相當方式反應之可比較系統中之量測值。
術語「經分離」係指如下物質：(1)已與至少一些組分分離，該至少一些組分在早期時間與該物質締合或原本將與該物質締合，及/或(2)存在於包含有限或限定量或濃度之一或多種已知或未知污染物的組合物中。在一些實施例中，經分離之物質可與約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約99%以上(例如85%-90%、85%-95%、85%-100%、90%-95%、90%-100%或95%-100%)之其他非物質組分分離，該等其他非物質組分在早期時間與該物質締合，例如先前或原本將與該物質締合之其他組分或污染物。在某些情況下，若物質存在於包含有限或減少量或濃度之相同或相似類型分子之組合物中，則該物質係經分離的。舉例而言，在某些情況下，若核酸、DNA或RNA物質存在於包含有限或減少量或濃度之非物質核酸、DNA或RNA分子之組合物中，則該核酸、DNA或RNA物質係經分離的。舉例而言，在某些情況下，若多肽物質存在於包含有限或減少量或濃度之非物質多肽分子之組合物中，則該多肽物質係經分離的。在某些實施例中，量可為例如相對於組合物中存在之期望物質之量所量測的量。在某些實施例中，有限量可為不超過組合物中物質之量的100%之量，例如不超過組合物中物質之量的1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95% (例如85%-90%、85%-95%、85%-100%、90%-95%、90%-100%或95%-100%)。在某些情況下，組合物就所選物質而言係純的或實質上純的。在一些實施例中，經分離之物質係約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約99%以上純的(例如85%-90%、85%-95%、85%-100%、90%-95%、90%-100%或95%-100%)。
「同型」係指由重鏈恆定區基因編碼之抗體類別或亞類(例如IgM或IgG1)。因此，術語「抗體」包括(例如)天然及非天然抗體；單株及多株抗體；嵌合及人類化抗體；人類或非人類抗體；全合成抗體；及單鏈抗體。非人類Ab可藉由重組方法人類化以降低其在人體中之免疫原性。在未明確陳述之情形下，且除非上下文另有指示，否則術語「抗體」亦包括以上所提及免疫球蛋白中之任一者之抗原結合片段或抗原結合部分，且包括單價及二價片段或部分，以及單鏈Ab。
術語「Kabat編號」及類似術語在此項技術中已眾所周知，且係指對抗體或其抗原結合分子之重鏈及輕鏈可變區中之胺基酸殘基進行編號之系統。在某些態樣中，抗體之CDR可根據Kabat編號系統確定(例如，參見Kabat E.A.及Wu T.T. (1971) Ann NY Acad Sci190: 382-391及Kabat E.A.等人，(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，U.S. Department of Health and Human Services，NIH出版號91-3242)。使用Kabat編號系統，抗體重鏈分子內之CDR通常存在於胺基酸位置31至35處，其視情況可在35後包括一個或兩個額外胺基酸(在Kabat編號方案中稱為35A及35B) (CDR1)；胺基酸位置50至65處(CDR2)；及胺基酸位置95至102處(CDR3)。使用Kabat編號系統，抗體輕鏈分子內之CDR通常存在於胺基酸位置24至34處(CDR1)、胺基酸位置50至56處(CDR2)及胺基酸位置89至97處(CDR3)。在具體實施例中，已根據Kabat編號方案確定本文所闡述抗體之CDR。
術語「輕鏈」在關於抗體使用時可指基於恆定結構域之胺基酸序列之任何不同類型，例如卡帕(κ)或拉姆達(λ)。輕鏈胺基酸序列為此項技術中所熟知。在具體實施例中，輕鏈為人類輕鏈。
本文術語「單株抗體」或「mAb」或「Mab」意指實質上同源抗體之群體，亦即，除可能存在極少量可能的天然突變外，包含在該群體中之抗體分子均相同。相比之下，習用(多株)抗體製劑通常包括眾多種不同抗體，該等抗體在其可變結構域、具體而言其互補決定區(CDR)中包含不同的胺基酸序列，該等不同的胺基酸序列通常對不同抗原決定基具有特異性。修飾詞「單株」指示抗體之特徵為自實質上同源之抗體群體獲得，而不應解釋為需要藉由任何特定方法來產生該抗體。單株抗體(mAb)可藉由熟習此項技術者已知之方法獲得(例如，參見Kohler等人， Nature1975 256:495-497；美國專利第4,376,110號；Ausubel等人， Current Protocols in Molecular Biology1992；Harlow等人，Antibodies: A Laboratory Manual, Cold spring Harbor Laboratory 1988；及Colligan等人， Current Protocols in Immunology1993)。
「PD-L1表現陽性」係指腫瘤比例評分、單核發炎密度評分或至少1%之組合正性評分；或與適當對照相比，腫瘤內之惡性細胞及/或浸潤性免疫細胞之PD-L1表現水準升高(蛋白質及/或mRNA)。
術語「醫藥組合物」係指具有醫藥學上可接受之賦形劑之製劑，其形式使得活性成分有效，且不含對組合物所投與個體有毒之額外組分。在一些實施例中，醫藥組合物可經調配以供以固體或液體形式投與，包含(但不限於)適合於以下之形式：經口投與，例如灌服劑(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如旨在經頰、舌下及全身吸收者)、大丸劑、粉末、顆粒、用於施加至舌部之糊劑；非經腸投與，例如藉由皮下、肌內、靜脈內或硬膜外注射，例如作為無菌溶液或懸浮液，或持續釋放調配物；外用施加，例如作為施加至皮膚、肺或口腔之乳霜、軟膏劑或受控釋放貼劑或噴霧；陰道內或直腸內，例如作為子宮托、乳霜或泡沫劑；舌下；經眼；經皮；或經鼻、經肺及投與至其他黏膜表面。在一些態樣中，本揭示案提供組合物，例如醫藥學上可接受之組合物，其包括與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑一起調配的本文所闡述之抗PD-1抗體。在一些態樣中，本揭示案提供組合物，例如醫藥學上可接受之組合物，其包括與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑一起調配的本文所闡述之化學治療藥物。
術語「醫藥學上可接受」係指分子或組合物在投與給接受者時對其接受者無害，或對其接受者之益處超過任何有害效應。
可用作醫藥學上可接受之載劑之材料的一些實例包含：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇；pH緩衝溶液；聚酯、聚碳酸酯及/或聚酸酐；及醫藥調配物中所採用之其他無毒相容性物質。
「醫藥學上可接受之賦形劑」包括在生理學上相容之任何及所有溶劑、分散介質、等滲劑及吸收延遲劑及諸如此類。賦形劑可適於靜脈內、肌內、皮下、非經腸、經直腸、經脊髓或表皮投與(例如，藉由注射或輸注)。
本文所揭示之組合物可呈多種形式。該等形式包括(例如)液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(例如可注射溶液及輸注溶液)、分散液或懸浮液、脂質體及栓劑。適宜形式取決於預期投與模式及治療應用。典型適宜組合物係呈可注射溶液或輸注溶液形式。一種適宜投與模式為非經腸(例如靜脈內、皮下、腹膜內、肌內)。在一些實施例中，藉由靜脈內輸注或注射投與抗體。在某些實施例中，藉由肌內或皮下注射投與抗體。在一些實施例中，藉助注射器輸注系統投與抗體。
如本文所用，「純化」所關注抗體或抗原結合片段或「經純化之組合物」係指藉由自組合物中去除(完全或部分)至少一種雜質來提高組合物中抗體或抗原結合片段之純度。雜質可為宿主細胞組分，諸如血清、蛋白質或核酸、細胞碎片、生長培養基或抗體聚集物。該術語並不意欲指完全不存在此等生物分子，或不存在水、緩衝劑或鹽或包括抗體或抗原結合片段之醫藥組合物之組分。
如本文所用之「RECIST 1.1反應準則」意指Eisenhauer等人，Eur. J Cancer 45:228-247 (2009)視需要基於所量測反應之背景針對靶標病灶或非靶標病灶所陳述之定義。
術語「降低」及「減少」在本文中可互換使用且指示小於初始之任何變化。「降低」及「減少」係相對術語，需要比較量測前及量測後。「降低」及「減少」包括完全耗盡。
術語「參考」描述相對於其進行比較之標準或對照。舉例而言，在一些實施例中，將所關注之劑、動物、個體、群體、樣品、序列或值與作為劑、動物、個體、群體、樣品、序列或值之參考或對照進行比較。在一些實施例中，與所關注之測試、量測或測定實質上同時測試、量測及/或測定參考或對照。在一些實施例中，參考或對照係歷史參考或對照，視情況以有形媒介體現。通常，參考或對照係在與被評價者相當之條件或環境下測定或表徵的。當存在足夠的相似性以證明對所選參考或對照之依賴及/或比較時。
當提及對用如本文所闡述之療法進行治療的特定抗腫瘤反應時，「反應患者」意指展現出抗腫瘤反應之患者。
術語「癌症分期」係指對癌症進展水準之定性或定量評價。在一些實施例中，用於確定癌症分期之準則可包含(但不限於)以下中之一或多者：癌症在體內之位置、腫瘤大小、癌症是否已擴散至淋巴結、癌症是否已擴散至身體之一或多個不同部位等。在一些實施例中，可使用所謂的TNM系統對癌症進行分期，根據該系統，T係指通常稱為原發性腫瘤之主要腫瘤之大小及範圍；N係指附近患癌淋巴結之數量；且M係指癌症是否已轉移。在一些實施例中，癌症可稱為0期(存在異常細胞，但未擴散至附近組織，亦稱為原位癌或CIS；CIS不為癌症，但可變為癌症)、I-III期(存在癌症；數字愈高，腫瘤愈大且擴散至附近組織中愈多)，或IV期(癌症已擴散至內臟器官及/或身體之遠處部分)。在一些實施例中，可將癌症分配至選自由以下組成之群的階段：原位；局部性(癌症侷限於其起始之地方，無擴散跡象)；區域性(癌症已擴散至附近淋巴結、組織或器官)；遠處(癌症已擴散至身體之遠處部分)；及未知(無足夠資訊以確定階段)。
本揭示案背景中之術語「個體」為哺乳動物，例如靈長類動物，較佳為高等靈長類動物，例如人類(例如患有或處於患有本文所闡述病症風險下之患者)。
一般而言，若兩個序列在相應位置含有保守胺基酸取代，則通常認為該兩個序列係「實質上相似」的。舉例而言，通常將某些胺基酸歸類為「疏水性」或「親水性」胺基酸，及/或具有「極性」或「非極性」側鏈。用一種胺基酸取代另一相同類型者可視為保守取代。
一般而言，「有效量」係指有效治療個體之疾病或病症之量，且該量將在很大程度上引發所尋求的組織、系統、動物或人類之生物學或醫學反應，諸如當投與時，足以預防所治療疾患或病症之一或多種症狀之發展或在一定程度上緩和該一或多種症狀。治療有效量將端視於於化合物、疾病及其嚴重程度以及欲治療哺乳動物之年齡、體重等而變化。更具體而言，治療劑(例如抗體)之「治療有效量」、「有效劑量」、「有效量」或「治療有效劑量」係在單獨或與另一治療劑組合使用時保護個體免於疾病發作或促進疾病消退之任何量，該疾病消退係藉由疾病症狀之嚴重程度減輕、無疾病症狀期之頻率及持續時間增加或預防因感病性所致之損害或失能來證明。可使用熟練從業者已知之多種方法(諸如在臨床試驗期間在人類個體中、在預測於人類中之功效之動物模型系統中或藉由在活體外分析中分析劑之活性)評估治療劑促進疾病消退之能力。「治療有效量」可隨抗體；疾病、病症及/或疾病或病症之症狀；疾病、病症及/或疾病或病症之症狀的嚴重程度；欲治療個體之年齡；及/或欲治療個體之體重而變化。任何給定情況下之適當量對熟習此項技術者可顯而易見，或可藉由常規實驗確定。在組合療法之情形下，「治療有效量」係指用於有效治療疾病、病症或疾患之組合對象之總量。
術語「治療方案」、「投藥方案(dosing protocol及dosing regimen)」可互換使用，以指本發明之組合中每一治療劑之投與劑量及時間。
「腫瘤」在應用於經診斷患有或疑似患有癌症之個體時係指惡性或潛在惡性贅瘤或任何大小之組織塊，且包括原發性腫瘤及繼發性贅瘤。實體腫瘤係通常不含囊腫或液體區域之組織的異常生長或塊。不同類型之實體腫瘤針對形成其之細胞類型來命名。實體腫瘤之實例為肉瘤、癌及30種淋巴瘤。
「腫瘤負荷」亦稱為「腫瘤負載」，其係指分佈在整個身體中之腫瘤物質之總量。腫瘤負荷係指整個身體內(包括淋巴結及骨髓)之癌細胞之總數目或腫瘤之總大小。腫瘤負荷可藉由此項技術中已知之多種方法來測定，諸如藉由在自個體中取出後量測腫瘤尺寸，例如使用測徑器，或在體內時使用成像技術，例如超音波、骨掃描、電腦斷層攝影(CT)或磁共振成像(MRI)掃描。
術語「腫瘤大小」係指腫瘤之總大小，其可量測為腫瘤之長度及寬度。腫瘤大小可藉由此項技術中已知之多種方法來測定，諸如藉由在自個體中取出後量測腫瘤尺寸，例如使用測徑器，或在體內時使用成像技術，例如骨掃描、超音波、CT或MRI掃描。
「單向irRC」係指Nishino等人，Developing a Common Language for Tumor Response to Immunotherapy: Immune-related Response Criteria using Unidimensional measurements. Clin Cancer Res. 2013;19(14):3936-3943中所闡述之準則集。該等準則利用每一病灶之最長直徑(cm)。術語「腫瘤大小」係指腫瘤之總大小，其可量測為腫瘤之長度及寬度。腫瘤大小可藉由此項技術中已知之多種方法來測定，諸如藉由在自個體中取出後量測腫瘤尺寸，例如使用測徑器，或在體內時使用成像技術，例如骨掃描、超音波、CT或MRI掃描。
「腫瘤比例評分(TPS)」係指在細胞膜上以任何強度(弱、中或強)表現PD-L1或另一腫瘤抗原之腫瘤細胞之百分比。線性部分或完全細胞膜染色解釋為針對PD-L1或另一所關注抗原呈陽性。
如本文所用之術語「可變區」或「可變結構域」意指IgG鏈之區段，其在不同抗體之間的序列係可變的。通常，其延伸至輕鏈中之Kabat殘基109及重鏈中之113。序列之可變性集中在稱為互補決定區(CDR)之彼等區中，而可變結構域中保守性更高之區則稱為框架區(FR)。不希望受任何特定機制或理論束縛，據信，輕鏈及重鏈之CDR主要負責抗體與抗原之相互作用及特異性。在某些實施例中，可變區為人類可變區。在某些實施例中，可變區包含齧齒類動物或鼠類CDR及人類框架區(FR)。在特定實施例中，可變區為靈長類動物(例如非人類靈長類動物)可變區。在某些實施例中，可變區包含齧齒類動物或鼠類CDR及靈長類動物(例如非人類靈長類動物)框架區(FR)。
術語「VH」、「Vl」、「LCVR」及「Vl結構域」可互換使用，以指抗體之輕鏈可變區。
術語「VH」、「Vh」、「HCVR」及「Vh結構域」可互換使用，以指抗體之重鏈可變區。
每一輕鏈/重鏈(Vl/Vh)對之可變區形成抗體結合位點。因此，一般而言，完整抗體具有兩個結合位點。除在雙官能或雙特異性抗體中外，該兩個結合位點通常相同。
在某些實施例中，與SEQ ID NO:24之胺基酸序列具有至少82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%胺基酸序列一致性之HCVR序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗PD-1抗體或其抗原結合片段保留特異性結合至PD-1之能力。在某些實施例中，SEQ ID NO:24中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，SEQ ID NO:24中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在CDR以外之區中(亦即在FR中)。
在某些實施例中，與SEQ ID NO:26之胺基酸序列具有至少83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%胺基酸序列一致性之LCVR序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗PD-1抗體或其抗原結合片段保留特異性結合至PD-1之能力。在某些實施例中，SEQ ID NO:26中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，SEQ ID NO:26中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在CDR以外之區中(亦即在FR中)。 PD-1
程式化死亡-1 (PD-1，亦稱為程式化死亡-1、PD1、Pdcd-1及CD279)係一種55 KD之受體蛋白質，其與CD28/CTLA4共刺激性/抑制性受體家族有關(Blank等人，2005 Cancer Immunol Immunother54:307-314)。在小鼠及人類中選殖並表徵編碼PD-1之基因及cDNA (Ishida等人，1992 EMBO J11:3887-3395；Shinohara等人，1994 Genomics23:704-706)。全長PD-1含有288個胺基酸殘基(NCBI登錄號：NP_005009)。其細胞外結構域由胺基酸殘基1-167組成，且細胞質C末端尾包含殘基191-288，該尾具有兩個假設免疫調控模體，亦即基於免疫受體酪胺酸之抑制性模體(ITIM；Vivier等人，1997 Immunol Today18:286-291)及免疫受體酪胺酸開關模體(ITSM；Chemnitz等人，2004 J Immunol173:945-954)。
迄今為止，已鑑別出兩個序列有關之配位體PD-L1 (B7-H1)及PD-L2 (B7-DC)與PD-1特異性相互作用，從而誘導抑制CD3及CD28介導之T細胞活化之細胞內信號轉導(Riley, 2009 Immunol Rev 229:114-125)，此繼而減弱T細胞活性，例如降低細胞增殖、IL-2及IFN-γ分泌以及其他生長因子及細胞介素分泌。
PD-1之表現頻繁在免疫細胞中發現，諸如T細胞、B細胞、單核球及天然殺手(NK)細胞。其在其他人類組織中很少表現，諸如肌肉、上皮、神經元組織等。此外，高水準之PD-1表現常與免疫細胞之活化相關。舉例而言，當人類T細胞株Jurkat由植物性血球凝集素(PHA)或佛波酯(phorbol ester) (12-O-十四烷醯基佛波醇-13-乙酸酯，或TPA)活化時，PD-1之表現在西方墨點(Western Blot)中可見上調(Vibharka等人，1997 Exp Cell Res232:25-28)。在經抗CD3抗體刺激後，在受刺激之鼠類T淋巴球及B淋巴球以及原代人類CD4+ T細胞中觀察到相同現象(Agata等人，1996 Int Immunol8:765-772；Bennett等人，2003 J Immunol170:711-118)。在刺激T效應細胞後PD-1表現之增加將經活化之T效應細胞重新導向至衰竭及降低之免疫活性。因此，PD-1介導之抑制性信號在免疫耐受性中起重要作用(Bour-Jordan等人，2011 Immunol Rev241:180-205)。
據報導，在涉及不同類型組織及器官之多種癌症中，腫瘤浸潤淋巴球(TIL)中之PD-1表現及腫瘤細胞中之PD-1配位體表現增加，諸如肺(Konishi等人，2004 Clin Cancer Res10:5094-5100)、肝臟(Shi等人，2008 Int J Cancer128:887-896；Gao等人，2009 Clin Cancer Res 15:971-979)、胃(Wu等人，2006 Acta Histochem108:19-24)、腎臟(Thompson等人，2004 Proc Natl Acad Sci101:17174-17179；Thompson等人，2007 Clin Cancer Res 13:1757-1761)、乳房(Ghebeh等人，2006 Neoplasia8:190-198)、卵巢(Hamanishi等人，2007 Proc Natl Acad Sci104:3360-3365)、胰臟(Nomi等人，2007 Clin Cancer Res13:2151-2157)、黑色素細胞(Hino等人，2010 Cancer 116:1757-1766)及食管(Ohigashi等人，2005 Clin Cancer Res11:2947-2953)。更常見的是，PD-1及PD-L1在彼等癌症中之表現增加與患者存活結果之不良預後相關。具有抑制異種移植物癌細胞生長之PD-1基因剔除之基因轉殖小鼠進一步闡明PD-1信號傳導在調節免疫系統以獲得癌症根除或耐受性中之重要性(Zhang等人，2009 Blood114:1545-1552)。
PD-1阻斷可藉由多種機制來實現，包括結合PD-1或其配位體之抗體。PD-1及PD-L1阻斷劑(亦稱為PD-1及PD-L1抑制劑)之實例闡述於US7488802；US7943743；US8008449；US8,168,757；US8217149及WO03042402、WO2008156712、WO2010089411、WO2010036959、WO2011066342、WO2011159877、WO2011082400、WO2011161699及WO2015035606中，該等案件各自之全部內容係以引用的方式併入本文中。 抗 PD-1 抗體
在一些實施例中，本文所闡述之方法包括投與抗PD-1抗體或其抗原結合片段。特異性結合至PD-1、具體而言人類PD-1之任何抗體或其抗原結合片段(諸如本文所闡述者)可用於本文所闡述之組合物、組合、用途及方法中。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係此項技術中已知或本文所闡述之任何抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體係特異性結合至PD-1之任何抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體抑制免疫細胞中PD-1介導之細胞信號傳導及活性。在一些實施例中，抗PD-1抗體結合至胺基酸殘基需要其配位體結合及/或抑制配位體結合。
在一些實施例中，本文所闡述之抗體及片段係經分離及純化的。
在一些實施例中，本揭示案係關於抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為單株抗體、嵌合抗體、人類化抗體、人類工程化抗體、單鏈抗體(scFv)、Fab片段、Fab'片段或F(ab')2片段。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體為人類化抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體為人類抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體為嵌合抗體。
在一些實施例中，本文闡述抗PD-1抗體，其中該抗體為包含本文所闡述之任何VH及VL區之免疫球蛋白。可使用之免疫球蛋白分子為任何類型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgY、IgA)。可使用之免疫球蛋白分子為任何類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2)。可使用之免疫球蛋白分子為任何亞類。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為IgG4抗體。在一些實施例中，本揭示案係關於抗體或其抗原結合片段，其中Fc結構域為IgG4之Fc結構域。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為IgG1抗體。在一些實施例中，本揭示案係關於抗體或其抗原結合片段，其中Fc結構域為IgG1之Fc結構域。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為單株人類化IgG1抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為單株人類化IgG4抗體。
在一些實施例中，所考慮之抗PD-1抗體及片段包含本文所闡述之任何CDR。在一些實施例中，所考慮之抗PD-1抗體及片段包含本文所闡述之任何抗體之CDR。此項技術中以多種方式定義互補決定區(CDR)，包括Kabat、Chothia、AbM、Contact及IMGT。在一些實施例中，根據Kabat系統定義抗體之CDR。
在一些實施例中，所考慮之抗PD-1抗體及片段包含本文所闡述之任何輕鏈可變區及/或本文所闡述之任何重鏈可變區。在一些實施例中，所闡述之抗PD-1抗體及片段包含輕鏈可變區，其具有與本文所闡述之任何輕鏈可變區具有至少85%、90%或95%一致性之序列；及/或重鏈可變區，其具有與本文所闡述之任何重鏈可變區具有至少85%、90%或95%一致性之序列。在一些實施例中，所闡述之抗PD-1抗體及片段包含輕鏈可變區，其具有與本文所闡述之任何輕鏈可變區具有至少85%、90%或95%一致性之序列(在CDR區、例如六個CDR中具有至少90%、95%、97%、99%或100%一致性)；及/或重鏈可變區，其具有與本文所闡述之任何重鏈可變區具有至少85%、90%或95%一致性之序列(在CDR區、例如六個CDR中具有至少90%、95%、97%、99%或100%一致性)。在一些實施例中，所考慮之抗PD-1抗體及片段包含本文所闡述之任何抗體之輕鏈可變區及/或任何重鏈可變區。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為WO2015/035606 A1或US2015-0315274中所闡述之任何抗體，該等案件之全部揭示內容係以全文引用的方式併入本文中，且特定而言關於其中對抗PD-1抗體之描述。在一些實施例中，抗PD-1抗體為以下美國專利中之任一者中所闡述之任何抗體：第8,735,553號、第9,217,034號、第9,834,606號、第9,988,450號、第10,519,235號及第11,186,637號。美國專利第8,735,553號、第9,217,034號、第9,834,606號、第9,988,450號、第10,519,235號及第11,186,637號係以全文引用的方式併入本文中，且特定而言關於其中對抗PD-1抗體之描述。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係選自以下中之一者：US8008449B2中所闡述之尼沃魯單抗(nivolumab) (MDX 1106、BMS 936558、ONO-4538、Opdivo®)，其為結合並阻斷PD-1藉由其配位體PD-L1及PD-L2活化之全人類IgG4抗體；US8168757B2中所揭示之派姆單抗(pembrolizumab) (蘭布魯珠單抗(lambrolizumab)、MK-3475或SCH 900475、Keytruda®)，其為針對PD-1之人類化單株IgG4抗體；匹利珠單抗(pidilizumab) (CT-011)，其為結合PD-1之人類化抗體；AMP-224，其為B7-DC之融合蛋白；抗體Fc部分；用於PD-L1 (B7-H1)阻斷以獲得PD-1阻斷之BMS-936559 (MDX-1105-01)。在一些實施例中，抗PD-1抗體為派姆單抗、尼沃魯單抗、塞米利單抗(cemiplimab)、多塔利單抗(dostarlimab)或瑞凡利單抗(retifanlimab)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係包含重鏈可變區(Vh)及輕鏈可變區(Vl)之抗體，該Vh及Vl包含下文所列示之任一組互補決定區(CDR) (具有三個Vh CDR及三個Vl CDR)：
表3
a) mu317 CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3 (分別為SEQ ID NO: 11、12、13)；及 CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3 (分別為SEQ ID NO: 14、15、16)；
b) mu326 CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3 (分別為SEQ ID NO: 17、18、19)；及 CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3 (分別為SEQ ID NO: 20、21、22)；
c) 317-4B6 CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3 (分別為SEQ ID NO: 31、32、33)；及 CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3 (分別為SEQ ID NO: 34、35、36)；
d) 326-4A3 CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3 (分別為SEQ ID NO: 37、38、39)；及 CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3 (分別為SEQ ID NO: 40、41、42)；
e) 317-1H CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3 (分別為SEQ ID NO: 11、59、13)；及 CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3 (分別為SEQ ID NO: 14、15、16)；
f) 317-4B2 CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3 (分別為SEQ ID NO: 11、60、13)；及 CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3 (分別為SEQ ID NO: 61、15、16)；
g) 317-4B5 CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3 (分別為SEQ ID NO: 11、60、13)；及 CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3 (分別為SEQ ID NO: 61、15、16)；
h) 317-4B6 CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3 (分別為SEQ ID NO: 11、32、13)；及 CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3 (分別為SEQ ID NO: 61、15、16)；
i) 326-1 CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3 (分別為SEQ ID NO: 17、62、19)；及 CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3 (分別為SEQ ID NO: 20、21、22)；
j) 326-3B1 CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3 (分別為SEQ ID NO: 17、62、19)；及 CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3 (分別為SEQ ID NO: 20、21、22)；
或k) 326-3G1 CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3 (分別為SEQ ID NO: 17、62、19)；及 CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3 (分別為SEQ ID NO: 20、21、22)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體包含分別含有SEQ ID NO: 31、32、33之互補決定區(CDR) CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之重鏈可變區(Vh)，及分別含有SEQ ID NO: 34、35、36之 CDR CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之輕鏈可變區(Vl)。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含本文所闡述之317-4B6抗體之Vh及Vl CDR。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係包含重鏈可變區(Vh)及輕鏈可變區(Vl)之抗體，該Vh及Vl含有下文所列示CDR之任何組合(具有三個Vh CDR及三個Vl CDR)：
表4
(a) CDR-H1 (SEQ ID NO 31)、CDR-H2 (SEQ ID NO 12、32、59或60)及CDR-H3 (SEQ ID NO 33)， CDR-L1 ( SEQ ID NO 14、34或61)、CDR-L2 (SEQ ID NO 35)及CDR-L3 (SEQ ID NO 36)；或
(b) CDR-H1 (SEQ ID NO 37)、CDR-H2 (SEQ ID NO 18、38或62)及CDR-H3 (SEQ ID NO 39)， CDR-L1 (SEQ ID NO 40)、CDR-L2 (SEQ ID NO 41)及CDR-L3 (SEQ ID NO 42)。
在一些實施例中，抗PD-1單株抗體係包含重鏈可變區(Vh)及輕鏈可變區(Vl)之抗體，該Vh及Vl包含：
表5
a) mu317 (分別SEQ ID NO: 4及6)； b) mu326 (分別SEQ ID NO: 8及10)； c) 317-4B6 (分別SEQ ID NO: 24及26)； d) 326-4A3 (分別SEQ ID NO: 28及30)； e) 317-4B2 (分別SEQ ID NO: 43及44)； f) 317-4B5 (分別SEQ ID NO: 45及46)； g) 317-1 (分別SEQ ID NO: 48及50)； h) 326-3B1 (分別SEQ ID NO: 51及52)； i) 326-3GI (分別SEQ ID NO: 53及54)； j) 326-1 (分別SEQ ID NO: 56及58)； k) 317-3A1 (分別SEQ ID NO: 64及26)； l) 317-3C1 (分別SEQ ID NO: 65及26)； m) 317-3E1 (分別SEQ ID NO: 66及26)； n) 317-3F1 (分別SEQ ID NO: 67及26)； o) 317-3G1 (分別SEQ ID NO: 68及26)； p) 317-3H1 (分別SEQ ID NO: 69及26)； q) 317-311 (分別SEQ ID NO: 70及26)； r) 317-4B 1 (分別SEQ ID NO: 71及26)； s) 317-4B3 (分別SEQ ID NO: 72及26)； t) 317-4B4 (分別SEQ ID NO: 73及26)； u) 317-4A2 (分別SEQ ID NO: 74及26)； v) 326-3 A 1 (分別SEQ ID NO: 75及30)； w) 326-3C1 (分別SEQ ID NO: 76及30)； x) 326-3D1 (分別SEQ ID NO: 77及30)； y) 326-3E1 (分別SEQ ID NO: 78及30)； z) 326-3F1 (分別SEQ ID NO: 79及30)； aa) 326-3B N55D (分別SEQ ID NO: 80及30)； ab) 326-4A1 (分別SEQ ID NO: 28及81)；或 ac) 326-4A2 (分別SEQ ID NO: 28及82)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:24之胺基酸序列之重鏈可變區(Vh) 及含有SEQ ID NO:26之胺基酸序列之輕鏈可變區(Vl)。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含本文所闡述之317-4B6抗體之Vh及Vl。
在一些實施例中，抗PD-1抗體包含重鏈可變區(Vh)，該Vh包含與SEQ ID NO:24之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列；及輕鏈可變區(Vl)，該Vl包含與SEQ ID NO:26之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗PD-1抗體包含重鏈可變區(Vh)或輕鏈可變區(Vl)，其由SEQ ID NO:23、25、27、29、47、49、55、57中之一或多者之cDNA編碼。
在一些實施例中，抗體包含在228位(EU編號系統)具有絲胺酸至脯胺酸突變之IgG4 Fc區。在一些實施例中，此突變稱為S228P突變。在一些實施例中，抗體包含在233位、234位、235位、265位、309位及409位(EU編號系統)中之一或多者處具有突變之IgG4 Fc區。舉例而言，在一些實施例中，抗體包含 在228位及至少一個其他位置具有突變之IgG4區，其中該至少一個其他突變導致與一或多種FcγR之結合減少。在其他實施例中，抗體包含在228位及至少2個、至少3個、至少4個、至少5個或至少6個額外位置具有突變之IgG4區，其中一或多個額外突變導致與一或多種FcγR之結合減少。在一些實施例中，抗體包含在234位及235位具有突變之IgG4區。在一些實施例中，抗體包含在233位、235位及235位具有突變之IgG4區。在一些實施例中，抗體包含在234位、235位及265位具有突變之IgG4區。在一些實施例中，抗體包含在233位、234位、235位及265位具有突變之IgG4區。在一些實施例中，抗體包含在234位、235位、265位及409位具有突變之IgG4區。在一些實施例中，抗體包含在233位、234位、235位、265位及409位具有突變之IgG4區。在一些實施例中，抗體包含在234位、235位、265位、309位及409位具有突變之IgG4區。在一些實施例中，抗體包含在233位、234位、235位、265位、309位及409位具有突變之IgG4區。234位處之突變可為苯丙胺酸至纈胺酸取代或苯丙胺酸至丙胺酸取代。235位處之突變可為白胺酸至丙胺酸取代。233位處之突變可為麩胺酸至脯胺酸取代。265位處之突變可為天冬胺酸至纈胺酸取代或天冬胺酸至蘇胺酸取代。309位處之突變可為白胺酸至纈胺酸取代。409位處之突變可為精胺酸至離胺酸、蘇胺酸或甲硫胺酸取代。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係包含含有SEQ ID NO: 83-88或91-106中之任一者之IgG4重鏈效應結構域或恆定結構域的抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有以下胺基酸序列中之任一者之IgG恆定區：SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:87及SEQ ID NO:88。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有以下胺基酸序列中之任一者之IgG恆定區：SEQ ID NO:91、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:94、SEQ ID NO:95、SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99、SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:105及SEQ ID NO:106。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:83之IgG恆定區。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:84之IgG恆定區。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:85之IgG恆定區。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:86之IgG恆定區。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:87之IgG恆定區。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:88之IgG恆定區。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:91之IgG恆定區。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:92之IgG恆定區。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:93之IgG恆定區。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:94之IgG恆定區。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:95之IgG恆定區。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:96之IgG恆定區。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:97之IgG恆定區。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:98之IgG恆定區。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:99之IgG恆定區。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:100之IgG恆定區。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:101之IgG恆定區。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:102之IgG恆定區。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:103之IgG恆定區。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:104之IgG恆定區。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:105之IgG恆定區。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:106之IgG恆定區。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係含有F(ab) 或F(ab)2之抗體，其包含重鏈可變區(Vh)、輕鏈可變區(Vl)及IgG4重鏈效應結構域或恆定結構域。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係包含重鏈可變區(Vh)及輕鏈可變區(Vl)以及包含SEQ ID NO:87或88之IgG4重鏈效應結構域或恆定結構域之抗體，其中該重鏈可變區(Vh)及該輕鏈可變區(Vl)包含：
表6
a) mu317 (分別SEQ ID NO:4及6)； b) mu326 (分別SEQ ID NO:8及10)； c) 317-4B6 (分別SEQ ID NO:24及26)； d) 326-4A3 (分別SEQ ID NO:28及30)； e) 317-4B2 (分別SEQ ID NO:43及44)； f) 317-4B5 (分別SEQ ID NO:45及46)； g) 317-1 (分別SEQ ID NO:48及50)； h) 326-3B1 (分別SEQ ID NO:51及52)； i) 326-3GI (分別SEQ ID NO:53及54)； j) 326-1 (分別SEQ ID NO:56及58)； k) 317-3A1 (分別SEQ ID NO:64及26)； l) 317-3C1 (分別SEQ ID NO:65及26)； m) 317-3E1 (分別SEQ ID NO: 66及26)； n) 317-3F1 (分別SEQ ID NO: 67及26)； o) 317-3G1 (分別SEQ ID NO:68及26)； p) 317-3H1 (分別SEQ ID NO:69及26)； q) 317-311 (分別SEQ ID NO:70及26)； r) 317-4B 1 (分別SEQ ID NO:71及26)； s) 317-4B3 (分別SEQ ID NO:72及26)； t) 317-4B4 (分別SEQ ID NO:73及26)； u) 317-4A2 (分別SEQ ID NO:74及26)； v) 326-3 A 1 (分別SEQ ID NO:75及30)； w) 326-3C1 (分別SEQ ID NO:76及30)； x) 326-3D1 (分別SEQ ID NO: 77及30)； y) 326-3E1 (分別SEQ ID NO:78及30)； z) 326-3F1 (分別SEQ ID NO:79及30)； aa) 326-3B N55D (分別SEQ ID NO:80及30)； ab) 326-4A1 (分別SEQ ID NO:28及81)；或 ac) 326-4A2 (分別SEQ ID NO:28及82)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係包含重鏈可變區(Vh)及輕鏈可變區(Vl)以及包含SEQ ID NO:88之IgG4重鏈效應結構域或恆定結構域之抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係包含分別根據SEQ ID NO:11、32及13之重鏈CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3以及分別根據SEQ ID NO:61、15及16之輕鏈CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係包含分別根據SEQ ID NO:31、32、33之重鏈CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3以及分別根據SEQ ID NO:34、35、36之輕鏈CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體係包含分別含有SEQ ID NO:24及SEQ ID NO:26之重鏈可變區(Vh)及輕鏈可變區(Vl)的抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係包含重鏈可變區(Vh)及輕鏈可變區(Vl) (分別包含SEQ ID NO:24及SEQ ID NO:26)以及IgG4重鏈效應結構域或恆定結構域(包含SEQ ID NO:88)之抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體特異性結合至PD-1，諸如結合至包括K45及I93；或I93、L95及P97在內之PD-1殘基，且抑制免疫細胞中PD-1介導之細胞信號傳導及活性，其中抗體與其配位體結合所需之一組胺基酸殘基結合。
在上述實施例中之任一者中，抗PD-1抗體可為單株的。在一些實施例中，抗體為單株且人類化的。在一些實施例中，抗體為單株人類化IgG4抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體為單株抗體或其片段，包含SEQ ID NO:24之重鏈可變區(Vh)胺基酸序列、SEQ ID NO:26之輕鏈可變區(Vl)胺基酸序列及SEQ ID NO:88之IgG4恆定結構域胺基酸序列。在一些實施例中，抗PD-1抗體為替雷利珠單抗。替雷利珠單抗之序列為此項技術中所已知。
在一些實施例中，本揭示案提供具有下表中所提供序列之抗PD1抗體及其抗原結合片段。在一些實施例中，抗PD1抗體或其抗原結合片段特異性結合人類PD1，且包含下表中所提供之六個CDR。在一些實施例中，抗PD1抗體或其抗原結合片段特異性結合人類PD1，且包含含有下表中所提供序列之重鏈可變區及輕鏈可變區。在一些實施例中，抗PD1抗體包含含有下文所提供之任一序列之IgG4恆定結構域。在一些實施例中，IgG4恆定結構域包含下表中所提供之最後兩個序列中之一者。
表7 ： 抗PD1 抗體 之序列
結構域 SEQ ID NO: 胺基酸序列
CDR-H1 SEQ ID NO:31 GFSLTSYGVH
CDR-H2 SEQ ID NO:32 VIYADGSTNYNPSLKS
CDR-H3 SEQ ID NO:33 ARAYGNYWYIDV
CDR-L1 SEQ ID NO:34 KSSESVSNDVA
CDR-L2 SEQ ID NO:35 YAFHRFT
CDR-L3 SEQ ID NO:36 HQAYSSPYT
Vh SEQ ID NO:24 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYGVHWIRQPPGKGLEWIGVIYADGSTNYNPSLKSRVTISKDTSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCARAYGNYWYIDVWGQGTTVTVSS
Vl SEQ ID NO:26 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSESVSNDVAWYQQKPGQPPKLLINYAFHRFTGVPDRFSGSGYGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCHQAYSSPYTFGQGTKLEIK
IgG4恆定結構域 SEQ ID NO:27 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK CKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
IgG4恆定結構域 SEQ ID NO:28 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPPVAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK CKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
IgG4恆定結構域 SEQ ID NO:29 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPPVAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK CKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
IgG4恆定結構域 SEQ ID NO:30 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPPVAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVTVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK CKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
IgG4恆定結構域 SEQ ID NO:31 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPPVAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK CKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
IgG4恆定結構域 SEQ ID NO:32 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPPVAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
在一些實施例中，抗PD1抗體或其抗原結合片段包括已突變之胺基酸，但在CDR區中與本文所闡述序列(諸如上表)中所繪示之CDR區具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%之一致性百分比。在一些態樣中，其包括突變胺基酸序列，其中與本文所揭示之CDR相比，CDR區中突變之胺基酸不超過1、2、3、4或5個。
在一些實施例中，抗PD1抗體包括胺基酸或編碼胺基酸之核酸已突變之彼等抗體；但與本文所闡述之序列(諸如上表中)具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%之一致性百分比(例如在重鏈及輕鏈可變區及/或IgG恆定區中)。在一些態樣中，其包括突變胺基酸序列，其中與本文所揭示序列中之重鏈及輕鏈可變區相比，重鏈及輕鏈可變區中已突變之胺基酸不超過1個、2個、3個、4個或5個，同時保留實質上相同之治療活性。
本文所闡述之抗PD-1抗體及其抗原結合片段可藉由此項技術中已知及/或本文所闡述之任何方法製得。製備單株抗體之方法為此項技術中所熟知。例如，參見Harlow E及Lane D，Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Press，第2版，1988)；Hammerling GJ等人，Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563 (Elsevier, NY, 1981)；Kohler G及Milstein C，1975, Nature 256:495；Goding JW (編輯)，Monocolonal Antibodies: Principles and Practice，第59-103頁(Academic Press, 1986)。製備人類化抗體之方法亦為此項技術中所熟知。例如，參見Padlan EA (1991) Mol Immunol 28(4/5): 489-498；Studnicka GM等人，(1994) Prot Engineering 7(6): 805-814；及Roguska MA等人，(1994) PNAS 91 : 969-973；Tan P等人，(2002) J Immunol 169: 1119-25；Caldas C等人，(2000) Protein Eng. 13(5): 353-60；Morea V等人，(2000), Methods 20(3): 267-79；Baca M等人，(1997) J Biol Chem 272(16): 10678-84；Roguska MA等人，(1996) Protein Eng 9(10): 895 904；Couto JR等人，(1995) Cancer Res. 55 (23增刊): 5973s-5977s；Couto JR等人，(1995) Cancer Res 55(8): 1717-22；Sandhu JS (1994) Gene 150(2): 409- 10；Pedersen JT等人，(1994) J Mol Biol 235(3): 959-73)。製備人類抗體之方法亦為此項技術中所已知。例如，參見國際公開案第WO 98/46645號、第WO 98/50433號、第WO 98/24893號、第WO 98/16654號、第WO 96/34096號、第WO 96/33735號及第WO 91/10741號。
抗PD1單株抗體及其抗體片段可根據WO2015/035606A1或US 2015-0315274之揭示內容來製備，該等案件之全部揭示內容係以引用的方式併入本文中。 抗 PD-1 抗體投藥及投與
在一些實施例中，藉由任何適宜方式投與抗PD-1抗體(例如本文所闡述之任一抗體)。在一些實施例中，非經腸投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，靜脈內(IV)投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，藉由IV輸注投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，經60分鐘或更長時間輸注抗PD-1抗體。在一些實施例中，經30分鐘或更長時間輸注抗PD-1抗體。在一些實施例中，皮下投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，肌內投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，腹膜內投與抗PD-1抗體。
在一些實施例中，非經腸投與包含本文所闡述317-4B6抗體之CDR、SEQ ID NO:24之Vh及/或SEQ ID NO:26之Vl之抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗)。在一些實施例中，靜脈內(IV)投與包含本文所闡述317-4B6抗體之CDR、SEQ ID NO:24之Vh及/或SEQ ID NO:26之Vl之抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗)。在一些實施例中，藉由IV輸注投與替雷利珠單抗。在一些實施例中，經60分鐘或更長時間進行IV輸注。在一些實施例中，經30分鐘或更長時間進行IV輸注。
在一些實施例中，以固定劑量投與抗PD-1抗體(例如本文所闡述之任一抗體)。在一些實施例中，以固定劑量投與包含本文所闡述317-4B6抗體之CDR、SEQ ID NO:24之Vh及/或SEQ ID NO:26之Vl之抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗)。
在一些實施例中，以200 mg或約200 mg之劑量投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以200 mg或約200 mg之劑量投與包含本文所闡述317-4B6抗體之CDR、SEQ ID NO:24之Vh及/或SEQ ID NO:26之Vl之抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗)。在一些實施例中，以200 mg之劑量投與替雷利珠單抗。
在一些實施例中，以約2 mg/kg至約200 mg/kg之劑量(及其間的任何值)投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以約2 mg/kg至約5 mg/kg (例如2 mg/kg至5 mg/kg)之劑量投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以2 mg/kg、2.5 mg/kg、3 mg/kg、3.5 mg/kg、4 mg/kg、4.5 mg/kg或5 mg/kg之劑量(或該等值之間的任何值)投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以約2 mg/kg至約5 mg/kg (例如2 mg/kg至5 mg/kg)之劑量投與包含本文所闡述317-4B6抗體之CDR、SEQ ID NO:24之Vh及/或SEQ ID NO:26之Vl的抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗)。在一些實施例中，以2 mg/kg、2.5 mg/kg、3 mg/kg、3.5 mg/kg、4 mg/kg、4.5 mg/kg或5 mg/kg之劑量(或該等值之間的任何值)投與包含本文所闡述317-4B6抗體之CDR、SEQ ID NO:24之Vh及/或SEQ ID NO:26之Vl的抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗)。在一些實施例中，以2 mg/kg至5 mg/kg之劑量投與替雷利珠單抗。
在一些實施例中，以約2 mg/kg Q3W至每三週一次(Q3W)約200 mg/kg之劑量投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以約2 mg/kg Q3W、5 mg/kg Q3W或200 mg平Q3W之劑量投與抗PD-1抗體。
在一些實施例中，每三週投與一次抗PD-1抗體。在一些實施例中，每三週投與一次(例如以200 mg劑量)包含本文所闡述317-4B6抗體之CDR、SEQ ID NO:24之Vh及/或SEQ ID NO:26之Vl的抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗)。
在一些實施例中，每三週投與一次抗PD-1抗體，持續4個週期或至少4個週期。在一些實施例中，每三週投與一次包含本文所闡述317-4B6抗體之CDR、SEQ ID NO:24之Vh及/或SEQ ID NO:26之Vl的抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗)，持續4個週期或至少4個週期(例如以200 mg劑量)。
在一些實施例中，每三週投與一次抗PD-1抗體，持續3個週期或至少3個週期。在一些實施例中，每三週投與一次包含本文所闡述317-4B6抗體之CDR、SEQ ID NO:24之Vh及/或SEQ ID NO:26之Vl的抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗)，持續3個週期或至少3個週期(例如以200 mg劑量)。
在一些實施例中，以400 mg或約400 mg之劑量投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以400 mg或約400 mg之劑量投與包含本文所闡述317-4B6抗體之CDR、SEQ ID NO:24之Vh及/或SEQ ID NO:26之Vl之抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗)。在一些實施例中，以400 mg之劑量投與替雷利珠單抗。
在一些實施例中，以大於約200 mg/kg至約400 mg/kg之劑量投與抗PD-1抗體。
在一些實施例中，以約400 mg/kg之劑量每六週投與一次(Q6W)抗PD-1抗體。在一些實施例中，以約400 mg平Q6W之劑量投與抗PD-1抗體。
在一些實施例中，每六週投與一次抗PD-1抗體。在一些實施例中，每六週投與一次(例如以400 mg劑量)包含本文所闡述317-4B6抗體之CDR、SEQ ID NO:24之Vh及/或SEQ ID NO:26之Vl的抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗)。
在一些實施例中，每六週投與一次抗PD-1抗體，持續8個週期或至少8個週期。在一些實施例中，每六週投與一次包含本文所闡述317-4B6抗體之CDR、SEQ ID NO:24之Vh及/或SEQ ID NO:26之Vl的抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗)，持續8個週期或至少8個週期(例如以400 mg劑量)。
在一些實施例中，每六週投與一次抗PD-1抗體，持續不到8個週期。在一些實施例中，每六週投與一次(例如以400 mg劑量)包含本文所闡述317-4B6抗體之CDR、SEQ ID NO:24之Vh及/或SEQ ID NO:26之Vl的抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗)，持續不到8個週期。
在一些實施例中，以一個治療週期投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以兩個治療週期投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以三個治療週期投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以四個治療週期投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以五個治療週期投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以六個治療週期投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以七個治療週期投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以八個治療週期投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以九個治療週期投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以十個治療週期投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以十一個治療週期投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以十二個治療週期投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以十三個治療週期投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以十四個治療週期投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以十五個治療週期投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，治療週期為三週。在一些實施例中，治療週期為六週。
在一些實施例中，在週期之第1天投與抗PD-1抗體(例如21天或3週週期之第1天，或42天或6週週期之第1天)。
在一些實施例中，經60分鐘或更長時間IV輸注抗PD-1抗體(例如在前導性階段)。在一些實施例中，在第1週期經60分鐘或更長時間IV輸注抗PD-1抗體，且在後續週期經30分鐘或約30分鐘IV輸注(例如，第2至第4週期、第2至第5週期或第一週期後之任何週期數)。在一些實施例中，在第1週期經60分鐘或更長時間IV輸注抗PD-1抗體，且在後續週期經少於60分鐘IV輸注(例如，第2至第4週期、第2至第5週期或第一週期後之任何週期數)。在一些實施例中，在且僅在所治療個體良好耐受60分鐘輸注時間之情形下，將抗PD-1抗體之輸注時間自60分鐘減少至30分鐘。在一些實施例中，在輔助階段期間，經90分鐘或更長時間IV輸注抗PD-1抗體(至少在輔助階段之第1週期)。在一些實施例中，在輔助階段期間，在且僅在所治療個體良好耐受較長輸注時間之情形下，將抗PD-1抗體之輸注時間自90分鐘減少至60分鐘至30分鐘。
在一些實施例中，在誘導治療期(或前導性階段)投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，在維持治療期(或輔助階段)投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，誘導治療期之後為維持治療期。在一些實施例中，誘導治療期後手術去除腫瘤，接著之後為維持治療期。在一些實施例中，維持期與誘導期之間的抗PD-1抗體劑量不同。在一些實施例中，誘導期(前導期)抗PD-1抗體之劑量為200 mg，且維持期(輔助期)之劑量為400 mg。在一些實施例中，誘導(前導性)治療期包含每3週投與一次抗PD-1抗體。在一些實施例中，誘導治療期包含三個或四個三週週期。在一些實施例中，維持(輔助)治療期包含每6週投與一次抗PD-1抗體。在一些實施例中，維持治療期包含一個六週週期。在一些實施例中，維持治療期包含兩個六週週期。在一些實施例中，維持治療期包含三個六週週期。在一些實施例中，維持治療期包含四個六週週期。在一些實施例中，維持治療期包含五個六週週期。在一些實施例中，維持治療期包含六個六週週期。在一些實施例中，維持治療期包含七個六週週期。在一些實施例中，維持治療期包含八個六週週期。在一些實施例中，維持治療期包含九個六週週期。在一些實施例中，維持治療期包含十個六週週期。
在一些實施例中，以200 mg之固定劑量靜脈內投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以200 mg之固定劑量每三週一次靜脈內投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以200 mg之固定劑量靜脈內投與包含本文所闡述317-4B6抗體之CDR、SEQ ID NO:24之Vh及/或SEQ ID NO:26之Vl的抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗)。在一些實施例中，以200 mg之固定劑量每三週一次靜脈內投與包含本文所闡述317-4B6抗體之CDR、SEQ ID NO:24之Vh及/或SEQ ID NO:26之Vl的抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗)。在一些實施例中，IV投與藉由IV輸注來實施。
在一些實施例中，以2 mg/kg至5 mg/kg (例如2 mg/kg或5 mg/kg)之劑量靜脈內投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以2 mg/kg至5 mg/kg (例如2 mg/kg或5 mg/kg)之劑量每三週一次靜脈內投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以2 mg/kg至5 mg/kg (例如2 mg/kg或5 mg/kg)之劑量靜脈內投與投與包含本文所闡述317-4B6抗體之CDR、SEQ ID NO:24之Vh及/或SEQ ID NO:26之Vl的抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗)。在一些實施例中，以2 mg/kg至5 mg/kg (例如2 mg/kg或5 mg/kg)之劑量每三週靜脈內投與包含本文所闡述317-4B6抗體之CDR、SEQ ID NO:24之Vh及/或SEQ ID NO:26之Vl的抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗)。在一些實施例中，IV投與藉由IV輸注來實施。
在一些實施例中，以400 mg之固定劑量靜脈內投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以400 mg之固定劑量每三週一次靜脈內投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，以400 mg之固定劑量靜脈內投與包含本文所闡述317-4B6抗體之CDR、SEQ ID NO:24之Vh及/或SEQ ID NO:26之Vl的抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗)。在一些實施例中，以400 mg之固定劑量每三週一次靜脈內投與包含本文所闡述317-4B6抗體之CDR、SEQ ID NO:24之Vh及/或SEQ ID NO:26之Vl的抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗)。在一些實施例中，IV投與藉由IV輸注來實施。
在一些實施例中，在前導性階段以200 mg投與抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗)，且在輔助階段以400 mg投與。在一些實施例中，所治療之癌症在前導性治療階段與輔助性治療階段之間經切除或去除(完全或部分)。
在一些實施例中，本文所闡述之劑量及治療方案係用於向人類個體投與。 抗癌劑 / 化學治療藥物
在一些實施例中，向本文所闡述之個體投與抗癌劑。如本文所用之術語「抗癌劑」係指可用於治療細胞增殖性病症(諸如癌症)之任何劑，包括(但不限於)細胞毒性劑、化學治療劑、放射療法及放射治療劑、靶向抗癌劑及免疫治療劑，包括細胞療法。
在一些實施例中，本揭示案之抗PD-1抗體及抗原結合片段與一或多種抗癌劑組合使用。在一些實施例中，向本文所闡述之個體投與抗PD-1抗體，且進一步投與本文所闡述之抗癌劑。
在一些實施例中，本揭示案之抗PD-1抗體與一或多種化學治療劑或藥物(例如一種、兩種或三種化學治療劑或藥物)組合使用。在一些實施例中，本文所闡述之治療方法包括向個體(例如人類)投與本揭示案之抗PD-1抗體及一或多種化學治療藥物(例如一種、兩種或三種化學治療藥物)。
可使用之化學治療劑類別包括(但不限於)：微管抑制劑，例如紫杉烷(太平洋紫杉醇、多西他賽)及長春花生物鹼(長春新鹼、長春鹼、長春瑞濱)；抗代謝物(5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱)及抗葉酸劑(胺甲喋呤、培美曲塞)；激酶抑制劑(克唑替尼、厄洛替尼、舒尼替尼)；拓撲異構酶抑制劑(德魯替康、托泊替康、伊立替康、蒽環、依託泊苷)；細胞週期非依賴性藥物，例如鉑化合物及類似物(奧沙利鉑)、三氮烯、烷基化劑(環磷醯胺)、紡錘體毒劑植物鹼(多柔比星)、細胞毒性/抗腫瘤抗生素(博來黴素、光輝黴素、絲裂黴素)、光敏劑、抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、抗助孕酮、雌激素受體下調劑(ERD)、雌激素受體拮抗劑、黃體促素釋放激素促效劑、抗雄激素、芳香酶抑制劑、EGFR抑制劑、VEGF抑制劑及抑制異常細胞增殖或腫瘤生長相關基因表現之反義寡核苷酸。目前針對早線背景中某些癌症之照護標準(SOC)治療包括基於氟嘧啶、奧沙利鉑及伊立替康之化學療法，其組合或依序使用，視情況選用靶向血管內皮生長因子(VEGF)之單株抗體(例如貝伐珠單抗、ziv-阿柏西普)或靶向VEGF受體之單株抗體(例如雷莫蘆單抗)，且在患有Ras野生型腫瘤之患者中，使用靶向表皮生長因子(EGF)受體之單株抗體(例如西妥昔單抗、帕尼單抗)。對於二線背景以外接受過大量預先治療之患者而言，治療選擇尤其有限，且相關毒性可為嚴重的。
在一些實施例中，化學治療劑係選自以下中之一或多者：太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇劑；(例如Abraxane®)、多西他賽；卡鉑；托泊替康；德魯替康；順鉑；5-氟尿嘧啶、伊立替康、多柔比星、雷利竇邁(lenalidomide)、5-氮雜胞苷、異環磷醯胺(ifosfamide)、奧沙利鉑、培美曲塞二鈉、環磷醯胺、依託泊苷、地西他濱(decitabine)、氟達拉濱(fludarabine)、長春新鹼、苯達莫司汀(bendamustine)、苯丁酸氮芥、白消安(busulfan)、吉西他濱、美法侖(melphalan)、噴司他汀(pentostatin)、米托蒽醌(mitoxantrone)及培美曲塞二鈉。
在一些實施例中，化學治療藥物為鉑化學療法。
在一些實施例中，化學治療藥物為順鉑。
在一些實施例中，化學治療藥物為卡鉑。
在一些實施例中，本文所闡述之治療方法包括向個體(例如人類)投與本揭示案之抗PD-1抗體以及順鉑或卡鉑。在一些實施例中，由醫師自行決定是否投與順鉑或卡鉑。
在一些實施例中，化學治療藥物為培美曲塞。在一些實施例中，本文所闡述之治療方法包括向個體(例如人類)投與本揭示案之抗PD-1抗體以及培美曲塞。
在一些實施例中，化學治療藥物為太平洋紫杉醇。在一些實施例中，本文所闡述之治療方法包括向個體(例如人類)投與本揭示案之抗PD-1抗體以及太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，化學治療藥物為依託泊苷。在一些實施例中，本文所闡述之治療方法包括向個體(例如人類)投與本揭示案之抗PD-1抗體以及依託泊苷。
在一些實施例中，本文所闡述之治療方法包括向個體(例如人類)投與(i)本揭示案之抗PD-1抗體，(ii)順鉑或卡鉑，及(iii)培美曲塞或太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，化學治療劑為5-氟尿嘧啶。在一些實施例中，本文所闡述之治療方法包括向個體(例如人類)投與(i)本揭示案之抗PD-1抗體，(ii) 5-氟尿嘧啶，及(iii)順鉑。
化學療法藥物之劑量可為此項技術中已知之任何劑量(例如此項技術中已知有效之任何劑量及投與方案)或本文所闡述之任何劑量。 順鉑
在一些實施例中，向本文所闡述之患者投與順鉑與本文所闡述之抗PD-1抗體之組合。在一些實施例中，向患者投與順鉑與替雷利珠單抗之組合。在一些實施例中，向患者投與順鉑與本文所闡述之抗PD-1抗體以及培美曲塞或太平洋紫杉醇之組合。在一些實施例中，向患者投與順鉑與替雷利珠單抗以及培美曲塞及太平洋紫杉醇中之一者或兩者之組合。在一些實施例中，向患者投與順鉑與替雷利珠單抗及5-氟尿嘧啶之組合。
在一些實施例中，非經腸投與順鉑。在一些實施例中，以約20 mg/m 2至約100 mg/m 2之劑量投與順鉑。在一些實施例中，以約20 mg/m 2、25 mg/m 2、30 mg/m 2、35 mg/m 2、40 mg/m 2、45 mg/m 2、50 mg/m 2、55 mg/m 2、60 mg/m 2、65 mg/m 2、70 mg/m 2、75 mg/m 2、80 mg/m 2、85 mg/m 2、90 mg/m 2、95 mg/m 2或100 mg/m 2(或該等值之間的任何值)投與順鉑。在一些實施例中，以約75 mg/m 2投與順鉑。在一些實施例中，以75 mg/m 2投與順鉑。
在一些實施例中，靜脈內投與順鉑。在一些實施例中，以靜脈內輸注形式經至少2小時投與順鉑。在一些實施例中，以靜脈內輸注形式經2小時投與順鉑。在一些實施例中，每週投與一次順鉑。在一些實施例中，每3週投與一次順鉑。在一些實施例中，每3週一次在第1天投與順鉑。在一些實施例中，每3週一次在第2天投與順鉑。在一些實施例中，每3週在第1天-第3天投與順鉑。在一些實施例中，每3週在第1天-第5天投與順鉑。
在一些實施例中，投與順鉑持續1個週期。在一些實施例中，投與順鉑持續2個週期。在一些實施例中，投與順鉑持續3個週期。在一些實施例中，投與順鉑持續4個週期。在一些實施例中，週期為3週。
在一些實施例中，投與順鉑持續4個三週週期。
在一些實施例中，在每一週期之第1天投與順鉑。在一些實施例中，在每一週期之第2天投與順鉑。在一些實施例中，在每一週期之第3天投與順鉑。在一些實施例中，在每一週期之第4天投與順鉑。在一些實施例中，在每一週期之第5天投與順鉑。
在一些實施例中，本文所闡述之方法包括每個週期投與一次順鉑，其中每一週期為三週，在每一週期之第1天投與，持續4個週期。
在一些實施例中，本文所闡述之方法包括在每個21天週期之第1天靜脈內投與75 mg/m 2順鉑(且視情況其中經2小時輸注順鉑)，且視情況該投與持續4個週期或更多。 卡鉑
在一些實施例中，向本文所闡述之患者投與卡鉑與本文所闡述之抗PD-1抗體之組合。在一些實施例中，向患者投與卡鉑與替雷利珠單抗之組合。在一些實施例中，向患者投與卡鉑與本文所闡述之抗PD-1抗體以及培美曲塞或太平洋紫杉醇之組合。在一些實施例中，向患者投與卡鉑與替雷利珠單抗以及培美曲塞及太平洋紫杉醇中之一者或兩者之組合。
在一些實施例中，非經腸投與卡鉑。在一些實施例中，以目標AUC為4 mg/mL/min至6 mg/mL/min (及其間之任何值，例如5至6 mg/mL/min)投與卡鉑。在一些實施例中，以目標AUC為4 mg/mL/min投與卡鉑。在一些實施例中，以目標AUC為5 mg/mL/min投與卡鉑。在一些實施例中，以目標AUC為6 mg/mL/min投與卡鉑。如本文所用，術語「曲線下面積」或「AUC」定義投與給個體之卡鉑之劑量。AUC為血漿濃度-時間曲線下之面積。在一些實施例中，向個體投與卡鉑以達成上述AUC，例如AUC為5 mg/mL/min。在一些實施例中，根據Calvert公式劑量計算卡鉑之劑量。熟習此項技術者可計算出在個體中達成既定AUC所需之卡鉑量。參見Calvert等人，Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula based on renal function. Journal of Clinical Oncology, 1989, 7(11): 1748-56，其內容係以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，靜脈內投與卡鉑。在一些實施例中，以靜脈內輸注形式經15至60分鐘(或其間之任何值)投與卡鉑。在一些實施例中，以靜脈內輸注15分鐘之形式投與卡鉑。在一些實施例中，以靜脈內輸注30分鐘之形式投與卡鉑。在一些實施例中，以靜脈內輸注45分鐘之形式投與卡鉑。在一些實施例中，以靜脈內輸注60分鐘之形式投與卡鉑。
在一些實施例中，每週投與一次卡鉑。在一些實施例中，每3週投與一次卡鉑。在一些實施例中，每3週一次在第1天投與卡鉑。
在一些實施例中，投與卡鉑持續1個週期。在一些實施例中，投與卡鉑持續2個週期。在一些實施例中，投與卡鉑持續3個週期。在一些實施例中，投與卡鉑持續4個週期。在一些實施例中，週期為3週。
在一些實施例中，投與卡鉑持續4個三週週期。在一些實施例中，在每一週期之第1天投與卡鉑。
在一些實施例中，本文所闡述之方法包括每個週期投與一次卡鉑，其中每一週期為三週，在每一週期之第1天投與，持續4個週期。
在一些實施例中，本文所闡述之方法包括在每個21天週期之第1天靜脈內投與AUC5卡鉑(且視情況其中經15至60分鐘輸注卡鉑)，且視情況該投與持續4個週期或更多。在一些實施例中，根據Calvert公式劑量(例如如本文所闡述)，投與卡鉑以達成AUC為5 mg/mL/min。 培美曲塞
在一些實施例中，向本文所闡述之患者投與培美曲塞與本文所闡述之抗PD-1抗體之組合。在一些實施例中，向患者投與培美曲塞與替雷利珠單抗之組合。在一些實施例中，向患者投與本文所闡述之抗PD-1抗體、卡鉑或順鉑及培美曲塞之組合。在一些實施例中，向患者投與替雷利珠單抗、卡鉑或順鉑及培美曲塞之組合。在一些該等實施例中，癌症為非鱗狀細胞癌(例如非鱗狀細胞NSCLC)。
在一些實施例中，非經腸投與培美曲塞。在一些實施例中，以約250 mg/m 2至約1000 mg/m 2之劑量(或其間之任何值)投與培美曲塞。在一些實施例中，以約500 mg/m 2投與培美曲塞。在一些實施例中，以500 mg/m 2投與培美曲塞。
在一些實施例中，靜脈內投與培美曲塞。在一些實施例中，以靜脈內輸注形式經約10分鐘或至少10分鐘投與培美曲塞。在一些實施例中，以靜脈內輸注形式經10分鐘投與培美曲塞。
在一些實施例中，每三週投與一次培美曲塞。在一些實施例中，在3週(21天)週期之第1天投與培美曲塞。在一些實施例中，在3週(21天)週期之第2天投與培美曲塞。在一些實施例中，在3週(21天)週期之第3天投與培美曲塞。在一些實施例中，在3週(21天)週期之第4天投與培美曲塞。在一些實施例中，在3週(21天)週期之第5天投與培美曲塞。在一些實施例中，每3週在第1天-第3天投與培美曲塞。在一些實施例中，每3週在第1天-第5天投與培美曲塞。
在一些實施例中，投與培美曲塞持續1個週期。在一些實施例中，投與培美曲塞持續2個週期。在一些實施例中，投與培美曲塞持續3個週期。在一些實施例中，投與培美曲塞持續4個週期。在一些實施例中，週期為3週。
在一些實施例中，投與培美曲塞持續4個三週週期。
在一些實施例中，在每一週期之第1天投與培美曲塞。
在一些實施例中，本文所闡述之方法包括每個週期投與一次培美曲塞，其中每一週期為三週，持續3或4個週期。
在一些實施例中，本文所闡述之方法包括在每個21天週期之第1天靜脈內投與500 mg/m 2培美曲塞(且視情況其中經10分鐘輸注培美曲塞)，且視情況該投與持續3個、4個週期或更多。 太平洋紫杉醇
在一些實施例中，向本文所闡述之患者投與太平洋紫杉醇與本文所闡述之抗PD-1抗體之組合。在一些實施例中，向患者投與太平洋紫杉醇與替雷利珠單抗之組合。在一些實施例中，向患者投與本文所闡述之抗PD-1抗體、卡鉑或順鉑及太平洋紫杉醇之組合。在一些實施例中，向患者投與替雷利珠單抗、卡鉑或順鉑及太平洋紫杉醇之組合。在一些該等實施例中，癌症為鱗狀細胞癌(例如鱗狀細胞NSCLC)。
在一些實施例中，非經腸投與太平洋紫杉醇。在一些實施例中，以約80 mg/m 2至約400 mg/m 2之劑量(或其間之任何值)投與太平洋紫杉醇。在一些實施例中，以約175 mg/m 2投與太平洋紫杉醇。在一些實施例中，以175 mg/m 2投與太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，靜脈內投與太平洋紫杉醇。在一些實施例中，以靜脈內輸注形式經約3小時或至少3小時投與太平洋紫杉醇。在一些實施例中，以靜脈內輸注形式經3小時投與太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，每三週投與一次太平洋紫杉醇。在一些實施例中，在3週(21天)週期之第1天投與太平洋紫杉醇。在一些實施例中，在3週(21天)週期之第2天投與太平洋紫杉醇。在一些實施例中，在3週(21天)週期之第3天投與太平洋紫杉醇。在一些實施例中，在3週(21天)週期之第4天投與太平洋紫杉醇。在一些實施例中，在3週(21天)週期之第5天投與太平洋紫杉醇。在一些實施例中，每3週在第1天-第3天投與太平洋紫杉醇。在一些實施例中，每3週在第1天-第5天投與太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，投與太平洋紫杉醇持續1個週期。在一些實施例中，投與太平洋紫杉醇持續2個週期。在一些實施例中，投與太平洋紫杉醇持續3個週期。在一些實施例中，投與太平洋紫杉醇持續4個週期。在一些實施例中，週期為3週。
在一些實施例中，投與太平洋紫杉醇持續4個三週週期。
在一些實施例中，在每一週期之第1天投與太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，本文所闡述之方法包括每個週期投與一次太平洋紫杉醇，其中每一週期為三週，持續3或4個週期。在一些實施例中，本文所闡述之方法包括在每個21天週期之第1天靜脈內投與175 mg/m 2太平洋紫杉醇(且視情況其中經3小時輸注太平洋紫杉醇)，且視情況該投與持續3個、4個週期或更多。 依託泊苷
在一些實施例中，向本文所闡述之患者投與依託泊苷與本文所闡述之抗PD-1抗體之組合。在一些實施例中，向患者投與依託泊苷與替雷利珠單抗之組合。在一些實施例中，向患者投與本文所闡述之抗PD-1抗體、卡鉑或順鉑及依託泊苷之組合。在一些實施例中，向患者投與替雷利珠單抗、卡鉑或順鉑及依託泊苷之組合。
在一些實施例中，非經腸投與依託泊苷。在一些實施例中，以約80 mg/m2至約140 mg/m2之劑量(或其間之任何值)投與依託泊苷。在一些實施例中，以80 mg/m2投與依託泊苷。在一些實施例中，以90 mg/m2投與依託泊苷。在一些實施例中，以100 mg/m2投與依託泊苷。在一些實施例中，以110 mg/m2投與依託泊苷。在一些實施例中，以120 mg/m2投與依託泊苷。在一些實施例中，以130 mg/m2投與依託泊苷。在一些實施例中，以140 mg/m2投與依託泊苷。
在一些實施例中，靜脈內投與依託泊苷。在一些實施例中，以靜脈內輸注形式經至少60分鐘投與依託泊苷。在一些實施例中，以靜脈內輸注形式經60分鐘投與依託泊苷。
在一些實施例中，每週投與一次依託泊苷。在一些實施例中，三週內投與三次依託泊苷。在一些實施例中，在3週(21天)週期之第一週內投與3次依託泊苷。在一些實施例中，在3週(21天)週期之第1天投與依託泊苷。在一些實施例中，在3週(21天)週期之第2天投與依託泊苷。在一些實施例中，在3週(21天)週期之第3天投與依託泊苷。在一些實施例中，在3週(21天)週期之第4天投與依託泊苷。在一些實施例中，在3週(21天)週期之第5天投與依託泊苷。在一些實施例中，每3週在第1天-第3天投與依託泊苷。在一些實施例中，每3週在第1天-第5天投與依託泊苷。
在一些實施例中，投與依託泊苷持續1個週期。在一些實施例中，投與依託泊苷持續2個週期。在一些實施例中，投與依託泊苷持續3個週期。在一些實施例中，投與依託泊苷持續4個週期。在一些實施例中，週期為3週。
在一些實施例中，投與依託泊苷持續4個三週週期。
在一些實施例中，在每一週期之第1天、第2天及第3天投與依託泊苷。在一些實施例中，在每一週期之第1天、第2天、第3天、第4天及第5天投與依託泊苷。
在一些實施例中，本文所闡述之方法包括每個週期投與三次依託泊苷，其中每一週期為三週，持續4個週期。
在一些實施例中，本文所闡述之方法包括在每個21天週期之第1天至第3天靜脈內投與100 mg/m2依託泊苷(且視情況其中經60分鐘輸注依託泊苷)，且視情況該投與持續4個週期或更多。 5- 氟尿嘧啶
在一些實施例中，向本文所闡述之患者投與5-氟尿嘧啶與本文所闡述之抗PD-1抗體之組合。在一些實施例中，向患者投與5-氟尿嘧啶與替雷利珠單抗之組合。在一些實施例中，向患者投與5-氟尿嘧啶與本文所闡述之抗PD-1抗體及順鉑之組合。在一些實施例中，向患者投與順鉑與替雷利珠單抗及5-氟尿嘧啶之組合。
在一些實施例中，靜脈內投與5-氟尿嘧啶。在一些實施例中，以約200 mg/m 2至約3000 mg/m 2之劑量投與5-氟尿嘧啶。在一些實施例中，以約200 mg/m 2、300 mg/m 2、400 mg/m 2、500 mg/m 2、600 mg/m 2、700 mg/m 2、800 mg/m 2、900 mg/m 2、1000 mg/m 2、1200 mg/m 2、1500 mg/m 2、1700 mg/m 2、2000 mg/m 2、2200 mg/m 2、2500 mg/m 2、2700 mg/m 2或3000 mg/m 2(或該等值之間的任何值)投與5-氟尿嘧啶。
在一些實施例中，靜脈內投與5-氟尿嘧啶。在一些實施例中，以靜脈內濃注形式投與5-氟尿嘧啶。在一些實施例中，以靜脈內輸注形式投與5-氟尿嘧啶。在一些實施例中，以靜脈內輸注形式經24小時投與5-氟尿嘧啶。在一些實施例中，以靜脈內輸注形式經46小時投與5-氟尿嘧啶。在一些實施例中，每週投與5-氟尿嘧啶。在一些實施例中，每兩週投與5-氟尿嘧啶。在一些實施例中，每週投與5-氟尿嘧啶持續兩週，且接著在三週後再次投與。
在一些實施例中，投與5-氟尿嘧啶持續1個週期。在一些實施例中，投與5-氟尿嘧啶持續2個週期。在一些實施例中，投與5-氟尿嘧啶持續4個週期。在一些實施例中，投與5-氟尿嘧啶持續6個週期。在一些實施例中，投與5-氟尿嘧啶持續8個週期。
在一些實施例中，在治療週期之第1天藉由靜脈內濃注以400 mg/m 2投與5-氟尿嘧啶，之後每兩週以連續輸注形式經46小時靜脈內投與2400 mg/m 2至3000 mg/m 2。在一些實施例中，以8週週期在治療週期之第1天、第8天、第15天、第22天、第29天及第36天藉由靜脈內濃注以500 mg/m 2投與5-氟尿嘧啶。在一些實施例中，在每28天治療週期之第1天及第8天以500 mg/m 2或600 mg/m 2靜脈內投與5-氟尿嘧啶，持續6個週期。在一些實施例中，以連續輸注形式經24小時以200 mg/m 2至1000 mg/m 2靜脈內投與5-氟尿嘧啶。在一些實施例中，在治療週期之第1天藉由靜脈內濃注以400 mg/m 2投與5-氟尿嘧啶，之後每兩週以連續輸注形式經46小時靜脈內投與2400 mg/m 2。 放射療法
在一些實施例中，向本文所闡述之患者投與放射療法與本文所闡述之抗PD-1抗體之組合。在一些實施例中，向患者投與放射療法與替雷利珠單抗之組合。在一些實施例中，向患者投與放射療法與本文所闡述之抗PD-1抗體以及順鉑及太平洋紫杉醇或順鉑及5-氟尿嘧啶中之一者或兩者之組合。在一些實施例中，向患者投與放射療法與替雷利珠單抗以及順鉑及太平洋紫杉醇或順鉑及5-氟尿嘧啶中之一者或兩者之組合。
在一些實施例中，以約10戈雷至約80戈雷投與放射療法。在一些實施例中，以約10戈雷投與放射療法。在一些實施例中，以約20戈雷投與放射療法。在一些實施例中，以約30戈雷投與放射療法。在一些實施例中，以約40戈雷投與放射療法。在一些實施例中，以約50戈雷投與放射療法。在一些實施例中，以約60戈雷投與放射療法。在一些實施例中，以約70戈雷投與放射療法。在一些實施例中，以約80戈雷投與放射療法。
在一些實施例中，分約5次投與放射療法。在一些實施例中，分約10次投與放射療法。在一些實施例中，分約15次投與放射療法。在一些實施例中，分約20次投與放射療法。在一些實施例中，分約25次投與放射療法。在一些實施例中，分約30次投與放射療法。在一些實施例中，分約35次投與放射療法。在一些實施例中，分約40次投與放射療法。
在一些實施例中，以40戈雷/分20次投與放射療法。 組合療法
組合療法可以同時、或分開或依序方案形式投與。當依序投與時，組合可分兩次或更多次投與來投與。組合投與包括使用單獨調配物之共投與以及以任一順序之連續投與，其中較佳存在兩種(或每種)活性劑同時發揮其生物活性之時間段。
在一些實施例中，本文所提供之組合療法相對於任一療法在作為單一劑使用時提供協同及/或統計學上改良之效應。舉例而言，本文所揭示之組合療法顯著改良早期NSCLC或中期NSCLC之患者結果。舉例而言，在一些實施例中，組合療法延長患者存活期及無進展存活期，同時在患有早期NSCLC或中期NSCLC之患者中具有可管控之毒性型態。
任一上述共投與劑之適宜劑量係目前所使用之彼等劑量，且可由於組合作用(協同作用)而降低，諸如增加治療指數或減輕毒性或其他副作用或後果。
在一些實施例中，抗PD-1抗體及一或多種化學療法藥物(或本文所闡述之組合治療方案)可進一步與任何其他療法組合。在一些實施例中，抗PD-1抗體及一或多種化學療法藥物(或本文所闡述之組合治療方案)可進一步與除本申請案實例部分中所闡述之排除準則中所列示之任一或多種療法以外之任何療法組合。在一些實施例中，抗PD-1抗體及一或多種化學療法藥物(或本文所闡述之組合治療方案)可進一步與(例如)放射療法組合。在一些實施例中，抗PD-1抗體及一或多種化學療法藥物(或本文所闡述之組合治療方案)可進一步與(例如)類固醇或激素療法組合，視情況其中投與該類固醇或激素療法以減少免疫介導之不良事件之發生率。
在一些實施例中，組合療法係本文所闡述之任何組合療法，包括(但不限於)本申請案實例部分中所闡述之組合療法、劑量、持續時間及方案。
在一些實施例中，本文所闡述之組合療法可與符合本申請案實例部分中所闡述之納入準則之額外療法組合。
在一些實施例中，本文所闡述之組合療法可與符合本申請案實例部分中所闡述之排除準則之額外療法組合(亦即，其中排除準則中所列示之療法不包括或選擇用於組合)。
在一些實施例中，額外療法可為以下中之一或多者：酪胺酸激酶抑制劑(例如EGFR抑制劑(例如厄洛替尼)、多重激酶抑制劑(例如MGCD265、RGB-286638)、CD-20靶向劑(例如利妥昔單抗(rituximab)、奧法木單抗(ofatumumab)、RO5072759、LFB-R603)、CD52靶向劑(例如阿倫單抗(alemtuzumab))、普賴蘇濃(prednisolone)、阿法達泊汀(darbepoetin alfa)、雷利竇邁、Bcl-2抑制劑(例如奧利默森鈉(oblimersen sodium))、極光激酶抑制劑(例如MLN8237、TAK-901)、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib))、CD-19靶向劑(例如MEDI-551、MOR208)、MEK抑制劑(例如ABT-348)、JAK-2抑制劑(例如INCB018424)、mTOR抑制劑(例如替西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus))、BCR/ABL抑制劑(例如伊馬替尼(imatinib))、ET-A受體拮抗劑(例如ZD4054)、TRAIL受體2 (TR-2)促效劑(例如CS-1008)、EGEN-001、Polo樣激酶1抑制劑(例如BI 672)。
在一些實施例中，額外療法為放射療法。在一些實施例中，在手術切除或去除腫瘤或癌性組織後投與放射療法。在一些實施例中，在使用抗PD-1抗體(例如400 mg劑量)之維持或輔助性治療期之前投與放射療法。在一些實施例中，在手術切除腫瘤或癌症後30至60天(例如30、40、50或60天)投與放射療法。在一些實施例中，在手術切除腫瘤或癌症後至少30天投與放射療法。在一些實施例中，在手術切除腫瘤或癌症後不超過60天投與放射療法。在一些實施例中，使用抗PD-1抗體(例如400 mg劑量)之維持或輔助性治療期係在放射療法後7至30天之間(例如7、14、21、28或30天)開始。在一些實施例中，使用抗PD-1抗體(例如400 mg劑量)之維持或輔助性治療期係在放射療法後至少7天開始。在一些實施例中，使用抗PD-1抗體(例如400 mg劑量)之維持或輔助性治療期係在放射療法後不超過30天開始。在一些實施例中，個體未經放射療法治療。在一些實施例中，手術切除後不進行放射療法。在一些實施例中，本文所闡述之治療方案不包含放射療法。在一些實施例中，使用抗PD-1抗體(例如400 mg劑量)之維持或輔助性治療期係在手術切除腫瘤或癌症後2至8週之間(例如2、3、4、5、6、7或8週)開始。在一些實施例中，使用抗PD-1抗體(例如400 mg劑量)之維持或輔助性治療期係在手術切除腫瘤或癌症後至少2週開始。在一些實施例中，使用抗PD-1抗體(例如400 mg劑量)之維持或輔助性治療期係在手術切除腫瘤或癌症後不超過8週開始。
在一些實施例中，額外療法可為與另一免疫檢查點分子結合之抗體。
在一些實施例中，本文所揭示之抗PD-1抗體及一或多種化學療法藥物之量以及其相對投與時間係由欲治療患者之個體需求、投與途徑、疾病或病恙之嚴重程度、投藥時間表以及指定醫生之評估及判斷來決定。
在一些實施例中，在投與一或多種化學療法藥物之前(例如60分鐘或更長時間)投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，在投與一或多種化學療法藥物之前(例如30分鐘或更長時間)投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，在第1週期及視情況第2週期中，在投與一或多種化學療法藥物之前60分鐘或更長時間投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，在第3週期、第4週期及/或繼第3週期後之任何週期中，在投與一或多種化學療法藥物之前30分鐘或更長時間投與抗PD-1抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體及一或多種化學治療劑之投與劑量、頻率及/或持續時間係如本文所闡述。
在一些實施例中，本文所闡述之抗PD-1抗體及一或多種化學治療藥物係在同一天投與。在一些實施例中，本文所闡述之抗PD-1抗體及一或多種化學治療藥物彼此相隔至少30分鐘投與。在一些實施例中，本文所闡述之抗PD-1抗體及一或多種化學治療藥物係以任何次序投與。在一些實施例中，在投與如本文所闡述之一或多種化學治療藥物之前(例如至少30分鐘)投與抗PD-1抗體。
在一些實施例中，在每個21天週期之第1天，以200 mg之劑量靜脈內投與抗PD-1抗體(諸如包含本文所闡述317-4B6抗體之CDR、SEQ ID NO:24之Vh及/或SEQ ID NO:26之Vl的抗PD-1抗體(例如替雷利珠單抗))；在每個21天週期之第1天，靜脈內投與順鉑或卡鉑；且在每個21天週期之第1天，靜脈內投與培美曲塞或太平洋紫杉醇。在一些該等實施例中，以75 mg/m2 IV投與順鉑(且視情況經2小時輸注)或以AUC5 IV投與卡鉑(且視情況經15-60分鐘輸注，以達成AUC為5 mg/mL/min)。在一些該等實施例中，以500 mg/m 2IV投與培美曲塞(且視情況經10分鐘輸注)或以175 mg/m 2IV投與太平洋紫杉醇(且視情況經3小時輸注)。在一些該等實施例中，在第1週期中，在投與順鉑、卡鉑、培美曲塞及/或太平洋紫杉醇之前60分鐘或更長時間投與抗PD-1抗體(且視情況經60分鐘輸注抗PD-1抗體)。在一些該等實施例中，在第2週期中，在投與順鉑、卡鉑、培美曲塞及/或太平洋紫杉醇之前60分鐘或更長時間投與抗PD-1抗體(且視情況經30分鐘輸注抗PD-1抗體)。在一些該等實施例中，在第3週期及第4週期中，在投與順鉑、卡鉑、培美曲塞及/或太平洋紫杉醇之前30分鐘或更長時間(例如不到60分鐘)投與抗PD-1抗體(且視情況經30分鐘輸注抗PD-1抗體)。在一些該等實施例中，在後續週期中(在第4週期後)，單獨投與抗PD-1抗體(無化學療法)，且視情況經30分鐘或更長時間(例如不到60分鐘)輸注抗PD-1抗體。 如本文所提供之治療癌症
本文揭示針對實體癌症(例如肺癌、食管癌)之治療方案。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，癌症為食管癌。
在一些實施例中，實體癌症係可切除的(可手術去除)。在一些實施例中，實體癌症不為局部晚期或轉移性的。
在一些實施例中，實體癌症為I期。在一些實施例中，實體癌症為IIA期。在一些實施例中，實體癌症為IIB期。在一些實施例中，實體癌症為IIIA期。在一些實施例中，實體癌症為IIIB期。
在一些實施例中，癌症係化學療法抗性的。在一些實施例中，癌症在先前化學療法後已進展。
在一些實施例中，NSCLC為鱗狀細胞癌。在一些實施例中，NSCLC為非鱗狀癌。在一些實施例中，NSCLC為腺癌。在一些實施例中，NSCLC為大細胞癌。在一些此等實施例中，食管癌為食管鱗狀細胞癌。在一些此等實施例中，食管癌為食管腺癌。
在一些實施例中，NSCLC係可切除的。在一些實施例中，NSCLC不為局部晚期或轉移性的。在一些實施例中，食管癌係可切除的(例如可切除之食管鱗狀細胞癌)。在一些實施例中，食管癌(例如食管鱗狀細胞癌)不為局部晚期或轉移性的。
在一些實施例中，NSCLC為I期。在一些實施例中，NSCLC為IIA期。在一些實施例中，NSCLC為IIB期。在一些實施例中，NSCLC為IIIA期。在一些實施例中，NSCLC為IIIB期。在一些實施例中，NSCLC為IV期。在一些實施例中，癌症為擴散期小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，擴散期癌症已在其開始之肺部以外之處擴散或已擴散至身體之其他部分。在一些實施例中，NSCLC係不可切除的。在一些實施例中，NSCLC係局部晚期的。在一些實施例中，NSCLC係轉移性的。在一些實施例中，食管癌為I期。在一些實施例中，食管癌為IIA期。在一些實施例中，食管癌為IIB期。在一些實施例中，食管癌為IIIA期。在一些實施例中，食管癌為IIIB期。在一些實施例中，食管癌為IV期。在一些實施例中，食管癌係不可切除的。在一些實施例中，食管癌係局部晚期的。在一些實施例中，食管癌係轉移性的。
在一些實施例中，肺癌之特徵在於肝臟、肺、淋巴結、骨或腎上腺轉移中之一或多者。在一些實施例中，癌症之特徵在於肝臟轉移。在一些實施例中，癌症之特徵在於肺轉移。在一些實施例中，癌症之特徵在於淋巴結轉移。在一些實施例中，癌症之特徵在於骨轉移。在一些實施例中，癌症之特徵在於腎上腺轉移。
在一些實施例中，例如使用腫瘤生檢評價癌症(諸如肺癌，例如NSCLC)之免疫介導之生物標記物之表現，該等生物標記物與抗PD-1抗體(諸如替雷利珠單抗)之反應或臨床益處有關。生物標記物可為(但不限於) PD-L1、TMB、GEP及MSI。可藉由多工免疫組織化學分析(IHC)評價生物標記物表現。欲治療之癌症可為可偵測到PD-L1表現之癌症。欲治療之癌症可為可偵測到TMB表現之癌症。欲治療之癌症可為具有可偵測到之基因表現型態(GEP，諸如免疫介導之GEP)之癌症。欲治療之癌症可為可偵測到MSI表現之癌症。
在一些實施例中，如藉由PD-L1陽性腫瘤或免疫細胞之百分比所量測或如藉由PD-L1陽性腫瘤及免疫細胞所佔據之面積除以總腫瘤面積所量測，肺癌細胞包含高水準之PD-L1表現。在一些實施例中，如藉由PD-L1陽性腫瘤或免疫細胞之百分比所量測或如藉由PD-L1陽性腫瘤及免疫細胞所佔據之面積除以總腫瘤面積所量測，個體具有低水準之PD-L1表現。在一些實施例中，如藉由PD-L1陽性腫瘤或免疫細胞所量測或如藉由PD-L1陽性腫瘤及免疫細胞所佔據之面積除以總腫瘤面積所量測，個體具有少於1%之PD-L1表現。在一些實施例中，如藉由PD-L1陽性腫瘤或免疫細胞所量測或如藉由PD-L1陽性腫瘤及免疫細胞所佔據之面積除以總腫瘤面積所量測，個體具有等於或大於1%之PD-L1表現。
在一些實施例中，肺癌細胞具有中度或高度腫瘤突變負荷，視情況其中腫瘤具有5個以上或5至20個突變、20個以上或20至50個突變、或50個以上突變。
在一些實施例中，肺癌細胞包含表皮生長因子(EGFR)突變。在一些實施例中，肺癌細胞包含v-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物(KRAS)突變。在一些實施例中，肺癌細胞包含ALK突變。
在一些實施例中，肺癌細胞係EGFR基因體畸變陰性的。在一些實施例中，肺癌細胞係KRAS基因體畸變陰性的。在一些實施例中，肺癌細胞係ALK基因體畸變陰性的。
在一些實施例中，NSCLC之特徵在於表現INSM1、CD56/NCAM、突觸素或染色顆粒素A中之一或多者。在一些實施例中，NSCLC之特徵在於表現INSM1。在一些實施例中，NSCLC之特徵在於表現CD56/NCAM。在一些實施例中，NSCLC之特徵在於表現突觸素。在一些實施例中，NSCLC之特徵在於表現染色顆粒素。
在一些實施例中，NSCLC之特徵在於超過16.3 ng/ml之神經元特異性烯醇酶(NSE)。在一些實施例中，NSCLC之特徵在於超過66 pg/ml之前胃泌激素釋放肽(ProGRP)。在一些實施例中，NSCLC之特徵在於超過2.5 ng/ml之癌胚抗原(CEA)。在一些實施例中，NSCLC之特徵在於超過10 ng/ml之癌胚抗原(CEA)。在一些實施例中，NSCLC之特徵在於超過16.3 ng/ml之神經元特異性烯醇酶(NSE)、超過66 pg/ml之前胃泌激素釋放肽(ProGRP)及超過2.5 ng/ml或超過10 ng/ml之癌胚抗原(CEA)。 如本文所提供之治療患者群體
在一些實施例中，患者為哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物為人類。在一些實施例中，患者為成人。在一些實施例中，患者為18歲或18歲以上。在一些實施例中，患者為40歲以上、45歲以上、50歲以上、55歲以上、60歲以上、65歲以上、70歲以上、75歲以上或80歲以上。在一些實施例中，患者為65歲或以上。
在一些實施例中，患者為男性。在一些實施例中，患者為女性。
在一些實施例中，患者為現時吸煙者。在一些實施例中，患者為曾吸煙者。在一些實施例中患者從未吸煙或從未為吸煙者。
在一些實施例中，個體患有(例如經診斷患有)實體癌症。在一些實施例中，個體患有(例如經診斷患有)可切除之實體癌症。在一些實施例中，個體患有(例如經診斷患有)肺癌。在一些實施例中，個體患有(例如經診斷患有)食管癌。在一些實施例中，個體患有本文所闡述癌症中之任一者。在一些實施例中，個體患有中期肺癌。在一些實施例中，個體患有(例如經診斷患有)小細胞肺癌。在一些實施例中，個體患有(例如經診斷患有)非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，個體患有(例如經診斷患有) I期NSCLC。在一些實施例中，個體患有(例如經診斷患有) IIA期NSCLC。在一些實施例中，個體患有(例如經診斷患有) IIB期或IIIA期NSCLC。在一些實施例中，個體患有(例如經診斷患有)鱗狀細胞癌。在一些實施例中，個體患有(例如經診斷患有)非鱗狀小細胞癌。
在一些實施例中，個體患有(例如經診斷患有)食管癌。在一些實施例中，個體患有(例如經診斷患有)食管鱗狀細胞癌(例如可切除之食管鱗狀細胞癌)。在一些實施例中，個體患有(例如經診斷患有) I期食管鱗狀細胞癌。在一些實施例中，個體患有(例如經診斷患有) IIA期食管鱗狀細胞癌。在一些實施例中，個體患有(例如經診斷患有) IIB期或IIIA期食管鱗狀細胞癌。在一些實施例中，個體患有(例如經診斷患有) IV期食管鱗狀細胞癌。在一些實施例中，個體患有(例如經診斷患有) cT1-2N+M0期食管鱗狀細胞癌。在一些實施例中，個體患有(例如經診斷患有) cT3NanyM0期食管鱗狀細胞癌。在一些實施例中，個體患有(例如經診斷患有)食管腺癌。
在一些實施例中，個體患有(例如經診斷患有)轉移性癌症。在一些實施例中，個體具有肝臟、肺、淋巴結、骨及/或腎上腺轉移中之一或多者。在一些實施例中，個體具有肝臟、肺或淋巴結轉移。在一些實施例中，個體具有肝臟轉移。在一些實施例中，個體具有肺轉移。在一些實施例中，個體具有淋巴結轉移。在一些實施例中，個體具有骨轉移。在一些實施例中，個體具有腎上腺轉移。在一些實施例中，個體具有1、2、3或更多個轉移部位。在一些實施例中，個體具有1個或多個轉移部位。在一些實施例中，個體具有2個或更多個轉移部位。在一些實施例中，個體具有3個或更多個轉移部位。在一些實施例中，個體不具有腦轉移。在其他實施例中，個體具有腦轉移。
在一些實施例中，已使用組織學標記物對個體進行診斷。在一些實施例中，已使用細胞學標記物對個體進行診斷。在一些實施例中，已使用組織學及細胞學標記物對個體進行診斷。在一些實施例中，已使用生檢對個體進行診斷。在一些實施例中，已使用實體生檢對個體進行診斷。在一些實施例中，個體已經液體生檢診斷。實體組織生檢涉及自淋巴結或腫瘤中取一片組織樣品以供檢查。液體生檢係一種微創性樣品獲取方法，大部分為體液，且其用於偵測脫落之循環腫瘤細胞中之分子改變。
在一些實施例中，個體先前未經免疫療法治療。在一些實施例中，個體先前未經化學療法(例如基於鉑之化學療法)治療。在一些實施例中，個體先前未經任何免疫檢查點抑制劑治療。在一些實施例中，個體先前未經免疫療法或化學療法治療。在一些實施例中，個體先前未經根據本文所闡述方法治療之癌症的免疫療法及/或化學療法治療。在一些實施例中，個體未接受針對NSCLC之先前化學療法。在個體已接受侷限期NSCLC治療之一些實施例中，在診斷NSCLC及/或起始本文所闡述治療之前有6個月或更長時間之無治療間隔。在一些實施例中，個體未接受針對食管鱗狀細胞癌之先前療法(例如化學療法)。在一些實施例中，個體在本文所闡述治療之14天內未接受皮質類固醇或其他免疫抑制劑之全身性治療。
在一些實施例中，個體已接受先前化學療法治療(例如針對所治療之癌症)。在一些實施例中，個體已接受先前免疫療法治療(例如針對所治療之癌症)。
在一些實施例中，例如如藉由本文所闡述準則中之一或多者所量測，個體具有足夠的器官功能。
在一些實施例中，個體無腎功能障礙。在一些實施例中，個體無嚴重之腎功能障礙。在一些實施例中，個體患有如本文所闡述之中度腎功能障礙。在一些實施例中，根據慢性腎病流行病學協作方程(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation)，個體之腎小球濾過率大於30 mL/min/1.73 m2且小於60 mL/min/1.73 m2。 本文所提供之治療用途及方法
在一些實施例中，對於患有共病或不能耐受順鉑之患者，可切除NSCLC之前導性及輔助性治療包含使用順鉑或卡鉑的基於鉑之雙聯化學療法(NCCN Guideline 2019，Postmus等人2017；CSCO 2018)。每一鉑可與多種化學治療劑組合，包括長春瑞濱、依託泊苷、吉西他濱、多西他賽、太平洋紫杉醇及培美曲塞。在一些實施例中，前導性化學療法可由鉑與培美曲塞或太平洋紫杉醇之組合組成，分別用於具有非鱗狀及鱗狀組織學之患者。化學治療劑之投藥彙總於下表中。
在一些實施例中，本揭示案係關於治療個體(例如人類)之肺癌(諸如NSCLC)或食管癌(例如食管鱗狀細胞癌)之方法，該方法包括向該個體投與有效量之抗PD-1抗體及一或多種化學治療藥物(例如鉑化學療法藥物)。在一些實施例中，該一或多種化學治療藥物為順鉑或卡鉑。在一些實施例中，該一或多種化學治療藥物為培美曲塞或太平洋紫杉醇。在一些實施例中，該一或多種化學治療藥物為依託泊苷。在一些實施例中，該一或多種化學治療藥物為5-氟尿嘧啶。
在一些實施例中，本揭示案係關於治療個體(例如人類)之肺癌(諸如NSCLC)或食管癌(例如食管鱗狀細胞癌)之方法，該方法包括向該個體投與有效量之抗PD-1抗體、順鉑或卡鉑以及培美曲塞或太平洋紫杉醇或5-氟尿嘧啶。在一些實施例中，根據本文所闡述之治療方案(諸如治療劑量、頻率及持續時間)治療個體。
本文所揭示之抗PD-1抗體及一或多種化學治療藥物可非經腸投與。如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內及顱內注射或輸注技術。在一些實施例中，抗PD-1抗體及化學治療藥物可藉由不同途徑投與。在一些實施例中，靜脈內投與抗PD-1抗體，且該一或多種化學治療藥物亦靜脈內投與。
在一些實施例中，本文闡述治療有需要個體之肺癌(例如NSCLC)或食管癌(例如食管鱗狀細胞癌)之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之抗PD-1抗體及治療有效量之一或多種化學治療藥物，其中該PD-1抗體包含(i)重鏈可變區，其包含含有SEQ ID NO:31之互補決定區(CDR)-H1、含有SEQ ID NO:32之CDR-H2及含有SEQ ID NO:33之CDR-H3，及(ii)輕鏈可變區，其包含含有SEQ ID NO:34之CDR-L1、含有SEQ ID NO:35之CDR-L2及含有SEQ ID NO:36之CDR-L3。在一些實施例中，本文闡述治療有需要個體之肺癌(例如NSCLC)或食管癌(例如食管鱗狀細胞癌)之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之抗PD-1抗體及治療有效量之一或多種化學治療藥物，其中該PD-1抗體包含分別含有SEQ ID NO:24及SEQ ID NO:26之重鏈可變區(Vh)及輕鏈可變區(Vl)。在一些實施例中，本文闡述治療有需要個體之肺癌(例如NSCLC)或食管癌(例如食管鱗狀細胞癌)之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之抗PD-1抗體，其中該PD-1抗體為單株抗體或其片段(例如人類化抗體或片段)，其包含SEQ ID NO:24之重鏈可變區(Vh)胺基酸序列、SEQ ID NO:26之輕鏈可變區(Vl)胺基酸序列及SEQ ID NO:88之IgG4恆定結構域胺基酸序列。在一些實施例中，本文闡述治療有需要個體之肺癌(例如NSCLC)或食管癌(例如食管鱗狀細胞癌)之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之替雷利珠單抗及治療有效量之一或多種化學治療藥物。在一些實施例中，按 表 8中所闡述之治療方案，向個體投與該表中所提供之一或多種或全部研究藥物。在一些實施例中，選擇順鉑還是卡鉑由治療醫師決定。
表8：每一患者之劑量選擇及時間安排
研究藥物 劑量 投與頻率 投與途徑 治療持續時間
替雷利珠單抗 200 mg 每3週之第1天 IV 前導性階段期間之3至4個週期
安慰劑 NA 每3週之第1天 IV
替雷利珠單抗 400 mg 每6週之第1天 IV 輔助階段期間最多8個週期
安慰劑 NA 每6週之第1天 IV
順鉑 75 mg/m 2 每3週之第1天 IV 前導性階段期間之3至4個週期
卡鉑 AUC為5 mg/mL/min 每3週之第1天 IV
培美曲塞 500 mg/m 2 每3週之第1天 IV 前導性階段期間3至4個週期(針對非鱗狀)
太平洋紫杉醇 175 mg/m 2 每3週之第1天 IV 前導性階段期間3至4個週期(針對鱗狀)
縮寫：AUC，曲線下面積；IV，靜脈內；NA，不適用。 在前導性階段中，抗 PD-1 抗體劑量為 200 mg ，每 3 週一次
本文提供抗PD-1抗體(替雷利珠單抗)，其劑量為200 mg，每3週一次。特定而言，本文闡述在前導性階段期間每3週靜脈內投與一次200 mg固定劑量之替雷利珠單抗。 在輔助階段中，抗 PD-1 抗體劑量為 400 mg ，每 6 週一次
本文進一步提供抗PD-1抗體(替雷利珠單抗)，其劑量為400 mg，每6週一次。藉由將劑量及暴露(AUC)與前導性階段期間每3週一次方案之200 mg暴露匹配，選擇此劑量用於輔助階段。在一些實施例中，本文提供投與方案，其包含在前導性階段期間每3週投與一次200 mg替雷利珠單抗，之後在輔助階段期間每6週一次400 mg。 化學療法
在一些實施例中，患者可在前導性階段期間接受基於鉑之雙聯化學療法治療( 表 8)。在一些實施例中，患者可在前導性階段期間接受5-氟尿嘧啶及順鉑之治療。
在一些實施例中，可在每個3週週期之第1天以靜脈內輸注形式經2小時投與75 mg/m2順鉑，持續3至4個週期。
在一些實施例中，可在每個3週週期之第1天以靜脈內輸注形式經1小時投與AUC為5 mg/mL/min之卡鉑，持續3至4個週期。考慮到患者對順鉑之耐受性，研究者可自行決定以卡鉑替代順鉑。
在一些實施例中，對於非鱗狀：可在每個3週週期之第1天以靜脈內輸注形式經10分鐘投與500 mg/m2培美曲塞，持續3至4個週期。
在一些實施例中，對於鱗狀：可在每個3週週期之第1天以靜脈內輸注形式經3小時投與175 mg/m2太平洋紫杉醇，持續3至4個週期。
在一些實施例中，順鉑、卡鉑、培美曲塞、太平洋紫杉醇及5-氟尿嘧啶之輸注期長度亦可遵循批准標籤或當地實踐。研究者可自行決定在計算劑量之±5%內調整投與劑量。
本揭示案之實施例亦包括本文所闡述之劑及組合 (i) 其用於以下各項， (ii) 用作用於以下各項之藥劑或組合物，或 (iii) 用於製備用於以下各項之藥劑： a. 療法(例如人體)； b. 醫藥； c. 誘導或加強抗腫瘤免疫反應； d. 減少患者中一或多種腫瘤標記物之數量； e. 阻止或延遲本文所闡述癌症之生長； f. 阻止或延遲本文所闡述癌症之進展； g. 阻止或延遲本文所闡述癌症之進展； h. 使癌症穩定； i. 抑制癌細胞之生長或存活； j. 消除或減小一或多個癌性病灶之大小； k. 減少本文所闡述癌症之進展、發作或嚴重程度； l. 降低本文所闡述癌症之臨床症狀之嚴重程度或持續時間； m. 相對於類似未治療患者之預期存活期，延長患者之存活期； n. 誘導主要病理反應(MPR)，或本文所闡述癌症之完全或部分緩解；或 o. 治療本文所闡述之癌症。 對治療之反應
在一些實施例中，治療在臨床上係有效的，或根據至少一種對治療之反應的量度，個體係治療反應者。在一些實施例中，藉由總存活期、無進展或無事件存活期、主要病理反應(「MPR」)、病理完全反應(「pCR」)、總體反應、部分反應、反應持續時間及/或腫瘤體積、直徑或大小量測對治療之反應。在一些實施例中，藉由腫瘤體積量測對治療之反應。在一些實施例中，治療將腫瘤體積減少至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%或至少75%。在一些實施例中，個體在24個月時之存活機率大於30%。在一些實施例中，如患者群體在24個月時之總存活率大於30%所證明，治療係有效的。在一些實施例中，個體在12個月時之無事件存活機率大於15%或20%。在一些實施例中，如患者群體在12個月時之無事件存活率大於20%所證明，治療係有效的。
在一些實施例中，藉由主要病理反應(「MPR」)量測對治療之反應，MPR定義為在前導性療法後殘餘存活腫瘤少於10%。在一些實施例中，MPR係對照組中所觀察到之MPR的兩倍。在一些實施例中，MPR為至少25%。在一些實施例中，治療在個體中產生MPR。在一些實施例中，MPR係在未經抗PD-1抗體治療之對照組中所觀察到之MPR的至少兩倍。在一些實施例中，個體具有至少25%、35%、40%、45%或50%之MPR機率。在一些態樣中，如患者群體MPR為至少25%、35%、40%、45%或50%所證明，治療係有效的。在一些實施例中，治療在個體中產生pCR。在一些實施例中，個體具有至少15%、20%、25%、30%、35%或40%之pCR機率。在一些實施例中，如患者群體pCR為至少15%、20%、25%、30%、35%或40%所證明，治療係有效的。
採用有意義之替代終點可加快對癌症治療中新療法之評估。乳癌中採用病理學反應作為替代終點。乳癌研究已使用病理完全反應(pCR)來評估前導性治療之功效。然而，在前導性NSCLC研究中，pCR率之發生率有所不同。因此，基於以下3個發現，提出手術切除NSCLC後之主要病理反應(MPR)作為替代終點：1)病理學反應與OS密切相關；2)病理學反應反映前導性化學療法；及3)病理學反應程度與OS獲益程度相關(Hellmann等人，2014)。
在一些實施例中，根據本文所闡述及/或此項技術中已知之一條、兩條、三條或更多條準則，患者對治療有反應。在一些實施例中，反應性準則為本文所闡述之任何準則，包括(但不限於)本申請案實例部分中所闡述之彼等準則。
在一些實施例中，本文所闡述之治療減小腫瘤體積、大小或直徑。在一些實施例中，本文所闡述之治療將腫瘤體積、大小或直徑減小至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%。在一些實施例中，本文所闡述之治療將癌症病灶之直徑減小至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%。在一些實施例中，藉由CT或MRI進行量測。在一些實施例中，如本文所闡述進行量測並評價結果(例如，參見實例部分)。在一些實施例中，減小係相對於開始治療之前個體中之腫瘤體積、大小或直徑。
在一些實施例中，本文所闡述之方法提高總存活期。在一些實施例中，該提高係相對於不進行治療或進行照護標準治療之存活機率而言。
在一些實施例中，藉由總存活期、無進展存活期、無事件存活期、總體反應率、客觀反應率、部分反應、反應持續時間或其組合來量測個體對治療之反應。在一些實施例中，藉由總存活期來量測個體對治療之反應。在一些實施例中，藉由無進展存活期來量測個體對治療之反應。在一些實施例中，藉由無事件存活期來量測個體對治療之反應。在一些實施例中，藉由總體反應率來量測個體對治療之反應。在一些實施例中，藉由客觀反應率來量測個體對治療之反應。在一些實施例中，藉由部分反應來量測個體對治療之反應。在一些實施例中，藉由反應持續時間來量測個體對治療之反應。
在一些實施例中，患者存活至少24個月。在一些實施例中，患者存活至少27個月。在一些實施例中，患者存活至少30個月。在一些實施例中，患者存活至少36個月。在一些實施例中，患者存活至少39個月。在一些實施例中，患者存活至少42個月。在一些實施例中，患者存活至少45個月。在一些實施例中，患者存活至少48個月或至少4年。在一些實施例中，患者存活至少5年。在一些實施例中，存活期測定係自治療起始時(例如自治療起始之指定月)開始。
在一些實施例中，個體在自本文所闡述之治療方案起始後24個月之存活機率大於30%。在一些實施例中，治療延長人類患者之存活期，該延長之存活期可無肺癌之進展。在一些實施例中，治療延長人類患者之存活期，該延長之存活期可無小細胞肺癌之進展。在一些實施例中，個體在自本文所闡述之治療方案起始後12個月之無事件存活機率大於15%。在一些實施例中，個體在自本文所闡述之治療方案起始後12個月之無事件存活機率大於20%。
在一些實施例中，患者存活至少4個月，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，患者存活至少5個月，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，患者存活至少6個月，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，患者存活至少7個月，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，患者存活至少8個月，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，患者存活至少9個月，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，患者存活至少10個月，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，患者存活至少11個月，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，患者存活至少12個月，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，患者存活至少15個月，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，患者存活至少18個月，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，患者存活至少21個月，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，患者存活至少24個月，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，患者存活至少30個月，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，患者存活至少34個月，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，患者存活至少35個月，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，患者存活至少36個月或3年，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，患者存活至少39個月，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，患者存活至少42個月，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，患者存活至少45個月，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，患者存活至少48個月或4年，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，患者存活至少5年，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，無進展存活期測定係自治療起始時(例如自治療起始之指定月)開始。
在一些實施例中，患者存活至少4個月，而無食管鱗狀細胞癌(ESCC) (例如可切除ESCC)之進展。在一些實施例中，患者存活至少5個月，而無ESCC (例如可切除ESCC)之進展。在一些實施例中，患者存活至少6個月，而無ESCC (例如可切除ESCC)之進展。在一些實施例中，患者存活至少7個月，而無ESCC (例如可切除ESCC)之進展。在一些實施例中，患者存活至少8個月，而無ESCC (例如可切除ESCC)之進展。在一些實施例中，患者存活至少9個月，而無ESCC (例如可切除ESCC)之進展。在一些實施例中，患者存活至少10個月，而無ESCC (例如可切除ESCC)之進展。在一些實施例中，患者存活至少11個月，而無ESCC (例如可切除ESCC)之進展。在一些實施例中，患者存活至少12個月，而無ESCC (例如可切除ESCC)之進展。在一些實施例中，患者存活至少15個月，而無ESCC (例如可切除ESCC)之進展。在一些實施例中，患者存活至少18個月，而無ESCC (例如可切除ESCC)之進展。在一些實施例中，患者存活至少21個月，而無ESCC (例如可切除ESCC)之進展。在一些實施例中，患者存活至少24個月，而無NSCLC之進展。在一些實施例中，患者存活至少30個月，而無ESCC (例如可切除ESCC)之進展。在一些實施例中，患者存活至少34個月，而無ESCC (例如可切除ESCC)之進展。在一些實施例中，患者存活至少35個月，而無ESCC (例如可切除ESCC)之進展。在一些實施例中，患者存活至少36個月或3年，而無ESCC (例如可切除ESCC)之進展。在一些實施例中，患者存活至少39個月，而無ESCC (例如可切除ESCC)之進展。在一些實施例中，患者存活至少42個月，而無ESCC (例如可切除ESCC)之進展。在一些實施例中，患者存活至少45個月，而無ESCC (例如可切除ESCC)之進展。在一些實施例中，患者存活至少48個月或4年，而無ESCC (例如可切除ESCC)之進展。在一些實施例中，患者存活至少5年，而無ESCC (例如可切除ESCC)之進展。在一些實施例中，無進展存活期測定係自治療起始時(例如自治療起始之指定月)開始。
在一些實施例中，患者展現出至少6個月之反應持續時間。在一些實施例中，患者展現出至少12個月之反應持續時間。在一些實施例中，患者展現出至少18個月之反應持續時間。在一些實施例中，患者展現出至少24個月之反應持續時間。在一些實施例中，患者展現出至少30個月之反應持續時間。在一些實施例中，患者展現出至少33個月之反應持續時間。在一些實施例中，患者展現出至少36個月之反應持續時間。在一些實施例中，患者展現出至少39個月之反應持續時間。在一些實施例中，患者展現出至少42個月之反應持續時間。在一些實施例中，患者展現出至少45個月之反應持續時間。在一些實施例中，患者展現出至少48個月或4年之反應持續時間。在一些實施例中，患者展現出至少5年之反應持續時間。在一些實施例中，反應性測定係自治療起始時(例如自治療起始之指定月)開始。
在一些實施例中，藉由總體反應率、完全反應及/或部分反應來量測個體對治療之反應。在一些實施例中，使用RECIST 1.1版來確定該等反應性終點之確定。
在一些實施例中，對治療有反應之人類展現出穩定疾病。在一些實施例中，對治療有反應之人類展現出穩定疾病持續或至少持續3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、21個月、24個月、30個月、36個月、42個月、48個月或5年。在一些實施例中，測定係自治療起始時(例如自治療起始之指定月)開始。
在一些實施例中，對治療有反應之人類不展現出進行性疾病，且/或展現出癌症進展延遲。在一些實施例中，對治療有反應之人類不展現出進行性疾病，且/或展現出癌症進展延遲或至少延遲3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、21個月、24個月、30個月、36個月、42個月、48個月或5年。在一些實施例中，測定係自治療起始時(例如自治療起始之指定月)開始。
在一些實施例中，對治療有反應之人類在一或多項患者報告結果(PRO)評價中展現出反應(諸如進展反應之改良或延遲)，諸如本文所闡述之任一項PRO評價(包括(但不限於)使用本文所闡述之任何問卷之生活品質評價)。在一些實施例中，自治療起始時開始，觀察到PRO評價之陽性反應持續或至少持續3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、21個月、24個月、30個月、36個月、42個月、48個月或5年。
在一些實施例中，對如本文所闡述之治療有反應之人類已診斷為患有可切除之NSCLC並進行治療。在一些實施例中，對如本文所闡述之治療有反應之人類已診斷為患有I期NSCLC並進行治療。在一些實施例中，對如本文所闡述之治療有反應之人類已診斷為患有IIA期NSCLC並進行治療。在一些實施例中，對如本文所闡述之治療有反應之人類已診斷為患有IIB期NSCLC並進行治療。在一些實施例中，對如本文所闡述之治療有反應之人類已診斷為患有IIIA期NSCLC並進行治療。在一些實施例中，對如本文所闡述之治療有反應之人類已診斷為患有IIIB期NSCLC並進行治療。在一些實施例中，對如本文所闡述之治療有反應之人類已診斷為患有IV期NSCLC並進行治療。在一些實施例中，對如本文所闡述之治療有反應之人類已診斷為患有NSCLC並進行治療。在一些實施例中，對如本文所闡述之治療有反應之人類已診斷為患有轉移性NSCLC並進行治療。
在一些實施例中，對治療有反應之人類無可切除NSCLC之進展。在一些實施例中，對治療有反應之人類無I期NSCLC之進展。在一些實施例中，對治療有反應之人類無IIA期NSCLC之進展。在一些實施例中，對治療有反應之人類無IIB期NSCLC之進展。在一些實施例中，對治療有反應之人類無IIIA期NSCLC之進展。在一些實施例中，對治療有反應之人類無IIIB期NSCLC之進展。在一些實施例中，對治療有反應之人類無IV期NSCLC之進展。在一些實施例中，對治療有反應之人類無NSCLC之進展。在一些實施例中，對治療有反應之人類無轉移性NSCLC之進展。
在一些實施例中，對如本文所闡述之治療有反應之人類已診斷為患有可切除之ESCC並進行治療。在一些實施例中，對如本文所闡述之治療有反應之人類已診斷為患有I期ESCC並進行治療。在一些實施例中，對如本文所闡述之治療有反應之人類已診斷為患有IIA期ESCC並進行治療。在一些實施例中，對如本文所闡述之治療有反應之人類已診斷為患有IIB期ESCC並進行治療。在一些實施例中，對如本文所闡述之治療有反應之人類已診斷為患有IIIA期ESCC並進行治療。在一些實施例中，對如本文所闡述之治療有反應之人類已診斷為患有IIIB期ESCC並進行治療。在一些實施例中，對如本文所闡述之治療有反應之人類已診斷為患有IV期ESCC並進行治療。在一些實施例中，對如本文所闡述之治療有反應之人類已診斷為患有ESCC (例如可切除之ESCC)並進行治療。在一些實施例中，對如本文所闡述之治療有反應之人類已診斷為患有轉移性ESCC並進行治療。
在一些實施例中，對治療有反應之人類無可切除ESCC之進展。在一些實施例中，對治療有反應之人類無I期ESCC之進展。在一些實施例中，對治療有反應之人類無IIA期ESCC之進展。在一些實施例中，對治療有反應之人類無IIB期ESCC之進展。在一些實施例中，對治療有反應之人類無IIIA期ESCC之進展。在一些實施例中，對治療有反應之人類無IIIB期ESCC之進展。在一些實施例中，對治療有反應之人類無IV期ESCC之進展。在一些實施例中，對治療有反應之人類無ESCC之進展。在一些實施例中，對治療有反應之人類無轉移性ESCC之進展。 醫藥組合物
本文提供組合物(包括醫藥調配物)，其包含本文所闡述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段。本文亦提供組合物(包括醫藥調配物)，其包含本文所闡述之一或多種化學治療藥物。在一些實施例中，組合物(包括醫藥調配物)包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段及一或多種化學治療藥物。
如本文所闡述之抗PD-1抗體或抗原結合片段之醫藥調配物係藉由將具有期望純度之此抗體或抗原結合片段與一或多種視情況選用之醫藥學上可接受之載劑混合來製備(Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16版，Osol, A.編輯(1980))，其呈凍乾調配物或水溶液之形式。醫藥學上可接受之載劑在所採用之劑量及濃度下通常對接受者無毒，且包括(但不限於)緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苄基氯化銨；氯化六甲雙銨；苯扎氯銨(benzalkonium chloride)；苄索氯銨(benzethonium chloride)；苯酚、丁醇或苄醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子表面活性劑，諸如聚乙二醇(PEG)。本文之例示性醫藥學上可接受之載劑進一步包括間質藥物分散劑，諸如可溶性中性活性玻尿酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如人類可溶性PH-20玻尿酸酶糖蛋白，諸如rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.)。美國專利第US 7,871,607號及第2006/0104968號中闡述某些例示性sHASEGP及使用方法，包括rHuPH20。在一態樣中，sHASEGP與一或多種額外糖胺聚糖酶(諸如軟骨素酶)組合。
美國專利第6,267,958號中闡述例示性凍乾抗體調配物。水性抗體調配物包括美國專利第6,171,586號及第WO2006/044908號中所闡述之彼等調配物，後一調配物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝劑。可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適宜實例包括含有抗體之固體疏水性聚合物之半透性基質，該等基質呈成形物件之形式，例如膜或微膠囊。欲用於活體內投與之調配物通常係無菌的。無菌性可容易地實現，例如經由無菌過濾膜過濾。
術語「醫藥組合物」係指具有醫藥學上可接受之賦形劑之製劑，其形式使得活性成分有效，且不含對組合物所投與個體有毒之額外組分。在一些實施例中，醫藥組合物可經調配以供以固體或液體形式投與，包含(但不限於)適合於以下之形式：經口投與，例如灌服劑(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如旨在經頰、舌下及全身吸收者)、大丸劑、粉末、顆粒、用於施加至舌部之糊劑；非經腸投與，例如藉由皮下、肌內、靜脈內或硬膜外注射，例如作為無菌溶液或懸浮液，或持續釋放調配物；外用施加，例如作為施加至皮膚、肺或口腔之乳霜、軟膏劑或受控釋放貼劑或噴霧；陰道內或直腸內，例如作為子宮托、乳霜或泡沫劑；舌下；經眼；經皮；或經鼻、經肺及投與至其他黏膜表面。在一些態樣中，本揭示案提供組合物，例如醫藥學上可接受之組合物，其包括與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑一起調配的本文所闡述之抗PD-1抗體。
術語「醫藥學上可接受」係指分子或組合物在投與給接受者時對其接受者無害，或對其接受者之益處超過任何有害效應。
可用作醫藥學上可接受之載劑之材料的一些實例包含：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；pH緩衝溶液；聚酯、聚碳酸酯及/或聚酸酐；及醫藥調配物中所採用之其他無毒相容性物質。
「醫藥學上可接受之賦形劑」包括在生理學上相容之任何及所有溶劑、分散介質、等滲劑及吸收延遲劑及諸如此類。賦形劑可適於靜脈內、肌內、皮下、非經腸、經直腸、經脊髓或表皮投與(例如，藉由注射或輸注)。
本文所揭示之組合物可呈多種形式。該等形式包括(例如)液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(例如可注射溶液及輸注溶液)、分散液或懸浮液、脂質體及栓劑。適宜形式取決於預期投與模式及治療應用。典型適宜組合物係呈可注射溶液或輸注溶液形式。一種適宜投與模式為非經腸(例如靜脈內、皮下、腹膜內、肌內)。在一些實施例中，藉由靜脈內輸注或注射投與抗體。在一些實施例中，藉由肌內或皮下注射投與抗體。在一些實施例中，藉助注射器輸注系統投與抗體。 套組
本揭示案尤其提供套組，其包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段，以及使用及/或投與說明書。在一些實施例中，套組包含至少一種抗PD-1抗體或其抗原結合片段及醫藥學上可接受之載劑，以及使用及/或投與說明書。在一些實施例中，套組包含至少一種抗PD-1抗體或其抗原結合片段、至少一種化學治療劑及醫藥學上可接受之載劑，以及使用及/或投與說明書。在一些實施例中，套組包含本文所闡述或此項技術中已知之任何劑量之替雷利珠單抗及一或多種化學治療劑，例如順鉑、卡鉑、培美曲塞、太平洋紫杉醇及/或5-氟尿嘧啶或其任何組合。
亦提供用於本文所揭示之各種方法之套組。說明書可包含將本文所闡述之一或多種醫藥組合物投與給個體以在個體中達成預期活性之說明。套組可進一步包含基於鑑別人類是否需要治療來選擇適於治療之人類之說明。在一些實施例中，說明書包含向需要治療之個體投與至少一種抗PD-1抗體或其抗原結合片段之說明。
與投與一或多個劑量之至少一種抗PD-1抗體或其抗原結合片段及/或一或多種化學治療藥物相關的說明書通常包括關於預期治療之劑量、投藥時間表及投與途徑之資訊。容器可呈單位劑量、散裝包裝(例如多劑量包裝)或亞單位劑量。本揭示案之套組中提供之說明書通常為標籤或包裝插頁上之書面說明書。標籤或包裝插頁可指示本文所闡述之一或多種醫藥組合物用於治療、延遲發作及/或緩和個體之疾病、病症或疾患。
在一些實施例中，本文所提供之套組係在適宜包裝中。適宜包裝包括(但不限於)小瓶、瓶、罐、撓性包裝及諸如此類。亦考慮與具體裝置(諸如輸注裝置)組合使用之包裝。套組可具有無菌出入孔(例如容器可為靜脈內溶液袋或具有可由皮下注射針刺穿之塞子的小瓶)。容器亦可具有無菌出入孔。
套組可包括額外組分，諸如緩衝劑及解釋性資訊。套組可包含容器及位於容器上或與容器相連之標籤或一或多個包裝插頁。在一些實施例中，本揭示案提供包含上述套組之內容物之製品。 實例 實例 1. 在患有可切除期非小細胞肺癌之人類患者中之臨床試驗 可切除之 II 期 -IIIA 期 NSCLC 患者對前導性替雷利珠單抗 + 鉑類雙聯 (PtDb) 化學療法之病理學反應
本實例闡述在453名患有未經治療、可切除之證實鱗狀或非鱗狀II期-IIA期NSCLC之患者中進行的一項隨機化、雙盲、安慰劑對照之多中心3期研究，其比較替雷利珠單抗(亦即抗PD-1抗體)+鉑類雙聯(例如順鉑或卡鉑+依託泊苷) (小組A)及安慰劑+鉑類雙聯(小組B)作為一線治療之功效。 研究目標 主要目標
評估並比較如藉由盲化獨立病理學審查(Blinded Independent Pathology Review, BIPR)所評價的接受替雷利珠單抗+基於鉑之雙聯化學療法之患者與接受安慰劑+基於鉑之雙聯化學療法作為前導性治療之患者的主要病理反應(MPR)率，其中根據BIPR之MPR率定義為如藉由BIPR所評價，在完成前導性療法後，切除之原發腫瘤及所有切除之淋巴結中殘餘存活腫瘤≤10%之患者比例。10%截止值係基於先前對前導性化學放射療法後切除肺之病理學評價之研究而確定(Junker K等人， J Cancer Res Clin Oncol.1997；Pataer A等人，JTO 2012)。
在手術時評價MPR，且若干小組已提議其作為患有實體腫瘤類型之患者在前導性(圍手術期)治療後復發及存活之替代標記物，該等實體腫瘤類型為諸如結腸癌(Adam, R., 2014. Annals of Surgical Oncology, 21，第1763-1764頁)、乳癌(Conforti, F.等人，2021 Bmj, 375)及NSCLC。
另一主要目標係評估並比較如藉由盲化獨立中心審查(Blinded Independent Central Review, BICR)所評價的接受替雷利珠單抗+基於鉑之雙聯化學療法作為前導性治療、之後替雷利珠單抗作為輔助性治療之患者與接受安慰劑+基於鉑之雙聯化學療法作為前導性治療、之後安慰劑作為輔助性治療之患者的無事件存活期(EFS)，其中根據BICR之EFS定義為自隨機化直至以下任一事件之時間，以先發生者為準：疾病進展排除手術、根據BICR所評價之局部或遠處復發或任何原因所致之死亡。 次要目標
相較於定義為沒有存活殘餘腫瘤之病理完全反應(pCR)，MPR可更頻繁地觀察到。次要目標係評估並比較替雷利珠單抗之前導性治療與安慰劑+基於鉑之雙聯化學療法之前導性治療的BIPR評價之pCR率，其中pCR率定義為如藉由BIPR所評價，在完成前導性療法後，切除之原發腫瘤及所有切除之淋巴結中不存在殘餘腫瘤之患者比例。
另一次要目標係評估並比較替雷利珠單抗+基於鉑之雙聯化學療法、之後為輔助性替雷利珠單抗之前導性治療與安慰劑+基於鉑之雙聯化學療法、之後為安慰劑之前導性治療的總存活期(OS)，其中OS定義為自隨機化之日至任何原因所致死亡之日的時間。2年/3年OS率定義為使用Kaplan-Meier方法估計的隨機化後2年及3年存活之患者比例。初步結果支持對該等患者繼續此治療組合。 其他目標
亦評估程式化死亡配位體-1 (PD-L1)表現與臨床功效之間的相關性。
亦評估基於組織及基於血液之生物標記物與替雷利珠單抗之臨床功效、功能及抗性機制以及患者預後之間的關聯，諸如前導性治療前、手術時及/或疾病進展時/治療結束(EOT)時歸檔及/或新鮮腫瘤組織中之其他探索性基於組織之生物標記物(包括基因表現剖析[GEP]、腫瘤突變負荷[TMB]/微衛星不穩定性(MSI)/突變型態、多工免疫組織化學[mIHC])及治療前後基於血液之生物標記物(包括T細胞受體[TCR]測序、外周血免疫分型及循環性腫瘤DNA [ctDNA])，以探索替雷利珠單抗之臨床功效、功能及抗性機制以及患者預後之預測值。 方法簡述
該研究納入453名患有未經治療、可切除之證實鱗狀或非鱗狀II期-IIA期NSCLC之患者，其符合鉑類雙聯化學療法之條件，其中ECOG PS＜ 1且無已知之EGFR突變(非鱗狀)或ALK基因易位(鱗狀及非鱗狀)。按組織學、疾病分期及PD-L1表現分層之患者隨機化(1:1)至3-4個週期之替雷利珠單抗200 mg IV (Q3W)或安慰劑+鉑類雙化學療法，之後手術+8個週期之輔助性替雷利珠單抗400 mg IV Q6W或安慰劑。主要終點為如由盲化獨立性審查(BIRC)根據RECIST 1.1版所確定的完成前導性治療後之主要病理反應率(MPR)加上無事件存活期(EFS)。關鍵次要終點為pCR及安全性。在治療前及接著在200 mg後藉由CT掃描或X射線量測腫瘤病灶。 研究設計彙總測試產品(研究性藥物) (小組A)： ● 替雷利珠單抗：在前導性階段期間，在每個3週週期之第1天，以靜脈內(IV)輸注形式投與200 mg，持續3至4個週期。 ● 替雷利珠單抗：在輔助階段期間，在每個6週週期之第1天，以IV輸注形式投與400 mg，持續最多8個週期。 比較物(小組B)： ● 安慰劑：在前導性階段期間，在每個3週週期之第1天以IV輸注形式投與，持續3至4個週期 ● 安慰劑：在輔助階段期間，在每個6週週期之第1天，以IV輸注形式投與，持續最多8個週期。
本研究由篩選階段、治療階段(包括前導性階段、手術及輔助階段)組成。本研究以安全性隨訪階段及存活隨訪階段結束。 篩選階段關鍵納入準則： ● 簽署知情同意書當天年齡≥ 18歲(或進行本研究之管轄地區之法定承諾年齡)。 ● ECOG體能狀態為0或1。 ● 組織學上證實之II期或IIIA期NSCLC (根據第八版美國癌症聯合委員會(the Eighth American Joint Committee)/國際抗癌聯盟(Union International Contre le Cancer) NSCLC分期系統)。 ● 研究者根據RECIST 1.1版將疾病評價為可量測的。 ● 主治胸外科醫師評估，證實符合出於治癒性目的進行R0切除之條件。 ● 心肺功能充足，符合出於治癒性目的進行手術切除之條件。 ● 符合接受基於鉑之雙聯化學療法方案之條件。 ● 充足的血液學及終末器官功能(由方案指定之實驗室測試結果定義)，在隨機化前14天內獲得。 關鍵排除準則： ● 針對當前肺癌之任何先前療法，包括化學療法或放射療法。 ● 患有大細胞神經內分泌癌(LCNEC)之患者。 ● 已知EGFR突變或ALK基因易位。 ● 要求患有非鱗狀NSCLC及未知EGFR突變狀態之患者在納入前在當地或中心實驗室進行測試。 ● 在篩選時不要求患有鱗狀NSCLC及未知EGFR突變狀態之患者進行測試。 ● 不要求ALK融合致癌基因狀態未知之患者(非鱗狀或鱗狀組織學)進行測試。 ● 無論分期如何，存在局部晚期不可切除的，或轉移性疾病(IV期)。臨床分期需要縱膈淋巴結樣品，以評價CT掃描縱膈淋巴結腫大患者之淋巴結累及，以排除IIIB/C期疾病。 ● 在隨機化前14天內需要皮質類固醇(每日＞ 10 mg普賴松(prednisone)或等效物)或其他免疫抑制藥劑進行全身性治療之任何疾患。 ● 允許使用腎上腺替代類固醇(每天劑量≤ 10 mg普賴松或等效物)及全身吸收極少之外用、眼部、關節內、鼻內或吸入皮質類固醇，以及預防性開處或用於治療非自體免疫性疾患之短期(≤ 7天)皮質類固醇。 前導性階段
符合條件之患者按疾病分期(II與IIIA)、組織學(鱗狀與非鱗狀)及PD-L1表現(≥ 1%與＜ 1%/不可評估/不確定)進行分層，且以1:1比率隨機化至以下治療小組中之1者中： ● 小組A：替雷利珠單抗(200 mg) +基於鉑之雙聯化學療法，按3週週期，持續3至4個週期，之後手術切除，且接著輔助性替雷利珠單抗(400 mg)，按6週週期，持續最多8個週期 ● 小組B：安慰劑+基於鉑之雙聯化學療法，按3週週期，持續3至4個週期，之後手術切除，且接著安慰劑，按6週週期，持續最多8個週期 本研究允許以下基於鉑之雙聯化學療法選擇： ● 順鉑/卡鉑+培美曲塞(非鱗狀)。 ● 順鉑/卡鉑+太平洋紫杉醇(鱗狀)。
考慮到患者對順鉑之耐受性，研究者可自行決定以卡鉑替代順鉑。記錄不可耐受之原因。在前導性階段期間，發現疾病進展之患者(在排定的腫瘤評價時或在前導性治療期間之任何時間)或在仍認為腫瘤可切除且未轉移之早期停止前導性治療之患者在可行之情況下進行手術。 手術
在完成前導性療法後，患者經歷手術切除腫瘤。由BIPR評價手術樣本之病理學反應(MPR及pCR)。另外，對手術樣本(原發腫瘤組織及解剖淋巴結)實施探索性生物標記物分析。
手術前，研究者對患者進行評價，以再次確認疾病之可切除性。手術前訪視及相關評價係在手術14天內進行，且係根據當地機構實踐。
在最後一劑前導性研究治療後4至6週實施手術程序。手術前，出於倫理考慮，自上次腫瘤評價後，患者每6週(± 1週)經歷CT腫瘤評價。 輔助階段
在輔助階段治療患者必須滿足以下準則： ● 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態0或1 ● 自手術中恢復，經研究者確認之實驗室值指示具有足夠之器官功能
在輔助階段期間，患者接受替雷利珠單抗(400 mg) (小組A)或安慰劑(小組B)作為輔助性治療。對於未經歷手術後放射療法(PORT)之患者，在手術後2至8週投與第一劑量之替雷利珠單抗/安慰劑(輔助階段之第1週期)；超過8週之初始劑量與醫療監督員討論。研究者可自行決定手術後患有病理學證實之N2+疾病之患者是否接受PORT。手術後30至60天開始PORT，且係根據美國放射腫瘤學協會(American Society for Radiation Oncology)推薦之指南或當地指南。在最後一次排定的PORT治療後7至30天以及患者在自任何輻射相關之毒性中恢復時投與輔助性治療。
患者繼續按6週週期接受輔助性替雷利珠單抗(400 mg) (小組A)或安慰劑(小組B)，直至出現以下情況中之任一者：投與8個週期之替雷利珠單抗/安慰劑作為輔助性治療、疾病復發、不可接受之AE、死亡或患者及/或研究者決定停止研究治療。 疾病量測
在篩選時，患者經歷藉由電腦斷層攝影(CT) (CT對比介質，除非禁忌)進行之排定的胸部及腹部腫瘤評價掃描、藉由對比增強之磁共振成像(MRI)進行之腦部掃描及藉由正電子發射斷層攝影(PET)進行之全身掃描。在前導性治療之第3週期前14天內及手術前，患者經歷藉由CT進行之排定的胸部及腹部腫瘤評價掃描。胸部CT +腹部CT +骨盆CT +骨掃描係出於各種原因無法提供PET掃描之部位之替代性選擇。手術前，研究者對患者進行再次評價，以再次確認疾病之可切除性。手術前訪視及相關評價係在手術14天內進行，且係根據當地機構實踐。手術後，藉由胸部及上腹部CT實施疾病隨訪及腫瘤評價。
在前導性及輔助階段，在每一週期之第1天評價所有患者之安全性及耐受性。在最後一劑研究治療後不超過30天(± 7天)，患者返回診療所進行安全性隨訪。
在本試驗中，使用實體腫瘤中之反應評估準則(RECIST)委員會(v1.1)提出之國際準則評估反應及進展(Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J等人，New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (1.1版). Eur J Cancer. 2009;45(2):228-47)。RECIST準則中僅使用腫瘤病灶最大直徑(一維量測)之變化。
在至少1維(記錄量測平面中之最長直徑)上量測腫瘤病灶，最小大小為： ● 藉由CT及MRI為10 mm (不少於切片厚度之兩倍且最小為10 mm)。 ● 藉由臨床檢查(表淺性檢查時)測徑為10 mm。 ● 藉由胸部X射線為20 mm ( 若界定清晰且由充氣肺包圍)。 主要功效分析
如藉由BIPR所評價之MPR及如藉由BICR所評價之EFS： 根據BIPR評價之MPR率定義為如藉由BIPR所評價，在完成前導性療法後，切除之原發腫瘤及所有切除之淋巴結中殘餘存活腫瘤≤ 10%之患者比例。未接受手術切除之患者在分析中視為無反應者。
根據BICR評價之EFS定義為自隨機化直至以下任一事件之時間，以先發生者為準：疾病進展排除手術、根據BICR所評價之局部或遠處復發或任何原因所致之死亡。根據BICR，未達到RECIST 1.1版準則、但仍排除手術之疾病進展(研究者評價為進行性疾病或腫瘤不可切除性)仍視為事件。由於進行性疾病及腫瘤不可切除性以外之原因而未經歷手術之患者視為根據BICR發生RECIST 1.1版定義之進展事件或死亡事件。
使用實際腫瘤評價訪視日期計算EFS。無進展/疾病復發而死亡之患者視為在其死亡當日已經歷一次事件。使用Cochran-Mantel-Haenszel卡方檢定方法，比較替雷利珠單抗聯合基於鉑之雙聯化學療法(小組A)與安慰劑聯合基於鉑之雙聯化學療法(小組B)之間的根據BIPR之MPR。使用分層對數秩檢定方法，比較小組A與小組B之間的根據BICR之EFS。 生物標記物
將歸檔腫瘤組織(福馬林(formalin)固定之石蠟包埋[FFPE]塊或大約15 [≥ 6]未染色之載玻片)送出進行PD-L1狀態之免疫組織化學分析(IHC)。除PD-L1表現以外，亦評估其他預測性生物標記物，諸如TMB及免疫介導之GEP (基因表現譜)、根據多工IHC之生物標記物表現及其他與替雷利珠單抗之反應或臨床益處相關之免疫介導之標記物。若無可用之歸檔樣品，在可行之情況下，在篩選時進行新的腫瘤生檢。對於新鮮生檢樣本，可接受之樣品包括深部腫瘤組織之核心針生檢或皮膚、皮下或黏膜病灶之切除、切口、打孔或鑷子生檢。
在基線時(第1週期第1天投藥前)以及視情況在疾病進展時及/或首次腫瘤反應(CR/PR)時(每一時間點10 mL)對所有隨機化患者採集血液樣品，以探索基於血液之生物標記物與替雷利珠單抗組合化學療法或單獨化學療法之反應、抗性及預後之間的關聯。
在ITT分析集中檢查PD-L1表現之分佈。探索PD-L1表現與相對於對照(PFS、OS、ORR、DOR及DCR)之替雷利珠單抗治療效應之間的任何潛在關聯。在研究治療前及/或疾病進展時，評價其他潛在預測性標記物，包括(但不限於)歸檔及/或新鮮腫瘤組織及bTMB中之GEP、TMB及MSI (微衛星不穩定性)。評價與疾病狀態及/或對替雷利珠單抗組合化學療法之反應的關聯。 結果 結果彙總
該研究納入患有未經治療、可切除之證實鱗狀或非鱗狀II期-IIA期NSCLC之患者，其符合鉑類雙聯化學療法之條件，其中ECOG PS＜ 1且無已知之EGFR突變(非鱗狀)或ALK基因易位(鱗狀及非鱗狀)。按組織學、疾病分期及PD-L1表現分層之患者隨機化(1:1)至3-4個週期之替雷利珠單抗200 mg IV (Q3W)或安慰劑+鉑類雙化學療法，之後手術+8個週期之輔助性替雷利珠單抗400 mg IV Q6W或安慰劑。主要終點為如由盲化獨立性審查根據RECIST 1.1版所確定的完成前導性治療後之主要病理反應率加上無事件存活期(EFS)。關鍵次要終點為pCR及安全性。
在16.8個月之中值隨訪時間後，將453名患者(TIS+CT，n=226；CT，n=227)隨機化至意向治療(ITT)群體，且具有相似之基線特徵。在前導性階段中治療之452名(99.8%；n=226，兩個小組)患者中，421名(92.9%)完成前導性治療(TIS + CT，n=211 [93.4%]；CT，n=210 [92.5%])；90名(19.9%)未經歷手術(TIS + CT，n=36 [15.9%]；CT，n=54 [23.8%])。來自前導性階段之功效資料彙總於下表3中。
表9. 來自前導性階段之功效資料
TIS + CT CT
意向治療(ITT)集
n=226 n=227
MPR, % (95% CI) a 56.2 (49.5-62.8) 15.0 (10.6-20.3)
差異，% (95% CI)； P值 b 41.1 (33.2-49.1)； P＜.0001
OR (95% CI)； P值 b 7.5 (4.8-11.8)； P＜.0001
pCR, % (95% CI) 40.7 (34.2-47.4) 5.7 (3.1-9.6)
差異，% (95% CI)； P值 b 35.0 (27.9-42.1)； P＜.0001
OR (95% CI)； P值 b 11.5 (6.2-21.5)； P＜.0001
a由盲化獨立性審查委員會(IRC)評價 b單側 縮寫：MPR，主要病理反應；OR，勝算比；pCR，病理完全反應。 前導性抗 PD-1 療法 + 化學療法有效用於治療肺癌 臨床試驗功效結論
相對於安慰劑+化學療法，替雷利珠單抗與化學療法之組合顯著提高主要病理反應(MPR)及病理完全反應(pCR)率(手術前替雷利珠單抗與化學療法之組合為56.2%，而安慰劑+單獨化學療法為15.0%)。
總之，與手術前安慰劑+單獨化學療法相比，手術前替雷利珠單抗與化學療法之組合作為針對未經治療之NSCLC患者之一線治療展示出顯著的臨床益處及可管控的安全性型態。 實例 2 ：在可切除之 II 期或 IIIA 期非小細胞肺癌中，比較用替雷利珠單抗 (BGB-A317 、抗 PD-1 抗體 ) 或安慰劑 + 基於鉑之雙聯化學療法、之後輔助性替雷利珠單抗或安慰劑進行前導性治療之功效及安全性之研究
本實例闡述一項在可切除之II期或IIIA期非小細胞肺癌中進行的隨機化、雙盲、安慰劑對照之3期研究，以比較用替雷利珠單抗(BGB-A317、抗PD-1抗體)或安慰劑+基於鉑之雙聯化學療法、之後輔助性替雷利珠單抗或安慰劑進行前導性治療之功效及安全性。 主要目標及終點： i. 目標- 評估並比較藉由盲化獨立病理學審查(BIPR)評價的接受替雷利珠單抗+基於鉑之雙聯化學療法之患者與接受安慰劑+基於鉑之雙聯化學療法作為前導性治療之患者的主要病理反應(MPR)率。 - 評估並比較藉由盲化獨立中心審查(BICR)評價的接受替雷利珠單抗+基於鉑之雙聯化學療法作為前導性治療、之後替雷利珠單抗作為輔助性治療之患者與接受安慰劑+基於鉑之雙聯化學療法作為前導性治療、之後安慰劑作為輔助性治療之患者的無事件存活期(EFS)。 i. 終點- 根據BIPR之MPR率定義為如藉由BIPR所評價，在完成前導性療法後，切除之原發腫瘤及所有切除之淋巴結中殘餘存活腫瘤≤ 10%之患者比例。 - 根據BICR之EFS定義為自隨機化直至以下任一事件之時間，以先發生者為準：疾病進展排除手術、根據BICR所評價之局部或遠處復發或任何原因所致之死亡。 次要目標及終點 i. 目標 -評估並比較利用替雷利珠單抗與安慰劑+基於鉑之雙聯化學療法進行前導性治療的BIPR評價之病理完全反應(pCR)率。 - 評估並比較利用替雷利珠單抗+基於鉑之雙聯化學療法進行前導性治療、之後輔助性替雷利珠單抗與利用安慰劑+基於鉑之雙聯化學療法進行前導性治療、之後安慰劑的總存活期(OS)。 - 評估並比較手術前分別由BICR及研究者評價的利用替雷利珠單抗相對於安慰劑+基於鉑之雙聯化學療法進行前導性治療之客觀反應率。 - 評估並比較在完全切除(R0)後，輔助性替雷利珠單抗治療相對於安慰劑之BICR評價之無疾病存活期(DFS)。 - 評估並比較利用替雷利珠單抗+基於鉑之雙聯化學療法進行前導性治療、之後輔助性替雷利珠單抗與利用安慰劑+基於鉑之雙聯化學療法進行前導性治療、之後輔助性安慰劑的研究者評價之EFS。 - 評估並比較根據治療期間出現的不良事件(TEAE)，利用替雷利珠單抗+基於鉑之雙聯化學療法進行前導性治療、之後輔助性替雷利珠單抗與利用安慰劑+基於鉑之雙聯化學療法進行前導性治療、之後安慰劑的安全性及耐受性。 - 評估並比較利用替雷利珠單抗+基於鉑之雙聯化學療法進行前導性治療、之後輔助性替雷利珠單抗與利用安慰劑+基於鉑之雙聯化學療法進行前導性治療、之後安慰劑的健康相關之生活品質(HRQoL)。 ii. 終點- pCR率定義為如藉由BIPR所評價，在完成前導性療法後，切除之原發腫瘤及所有切除之淋巴結中不存在殘餘腫瘤之患者比例。 - OS定義為自隨機化之日至任何原因所致死亡之日的時間。2年/3年OS率定義為使用Kaplan-Meier方法估計的隨機化後2年及3年存活之患者比例。 - 客觀反應率係在所有在基線時患有可量測疾病之隨機化患者中，如藉由BICR及研究者根據實體腫瘤中之反應評估準則1.1版(RECIST 1.1版)所評價，具有完全反應(CR)或部分反應(PR)之患者比例。 - 根據BICR之DFS定義為在輔助性治療及安全性隨訪期間如藉由BICR所測定，自首次無疾病日至局部或遠處復發或任何原因所致死亡(以先發生者為準)之時間。 - 研究者之EFS定義為自隨機化直至以下任何事件(以先發生者為準)之時間：排除手術之疾病進展、研究者評價之局部或遠處復發或任何原因所致死亡。2年/3年EFS率定義為使用Kaplan-Meier方法估計的隨機化後2年及3年無EFS事件之患者比例。 - TEAE之發生率及嚴重程度，包括嚴重不良事件(SAE)及免疫介導之不良事件(imAE)，其中嚴重程度係根據美國國家癌症研究院常見不良事件評價準則(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 5.0版(NCI-CTCAE 5.0版)確定。 - HRQoL-使用歐洲癌症研究與治療組織生活品質問卷-肺癌(European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Lung Cancer, EORTC QLQ-LC13)、核心30 (EORTC QLQ C30)及歐洲5維度生活品質(European Quality of Life 5 Dimensions, EQ-5D-5L)進行量測，定義為大多數相關肺癌症狀(呼吸困難、吞嚥困難、咳嗽、胸痛、手臂及肩膀疼痛、咳血、外周神經病變及疲勞)、整體健康狀態(GHS)及身體功能之變化。 其他研究目標及終點 i. 目標- 評價手術結果，包括可行性以及圍手術期及手術後之併發症率。 - 表徵替雷利珠單抗在患有可切除之II期或IIIA期非小細胞肺癌(NSCLC)之患者中的藥物動力學(PK)。 - 藉由評價針對替雷利珠單抗之抗藥物抗體(ADA)，評估對替雷利珠單抗之宿主免疫原性。 - 評估程式化死亡配位體-1 (PD-L1)表現與臨床功效之相關性。 - 評估替雷利珠單抗之潛在基於組織及基於血液之生物標記物與臨床功效、功能及抗性機制以及患者預後之關聯。 ii. 終點- 可行性評價包括手術(延遲或取消)、手術持續時間、住院時間、手術類型及方法、切除狀態及與手術相關之AE/SAE發生率。 - 替雷利珠單抗之血清濃度彙總。 - 藉由測定ADA發生率評價替雷利珠單抗之免疫原性。 - PD-L1表現作為功效之預測性生物標記物(包括(但不限於) MPR及EFS)。 - 前導性治療前、手術時及/或疾病進展時/治療結束(EOT)時歸檔及/或新鮮腫瘤組織中之其他探索性基於組織之生物標記物(包括基因表現剖析[GEP]、腫瘤突變負荷[TMB]/微衛星不穩定性(MSI)/突變型態、多工免疫組織化學[mIHC])及治療前後基於血液之生物標記物(包括T細胞受體[TCR]測序、外周血免疫分型及循環性腫瘤DNA [ctDNA])，以探索替雷利珠單抗之臨床功效、功能及抗性機制以及患者預後之預測值。 研究設計
本研究設計為在患有可切除之II期或IIIA期NSCLC之患者中進行的一項隨機化、雙盲、安慰劑對照之3期研究，以比較利用替雷利珠單抗+基於鉑之雙聯化學療法進行前導性治療、之後輔助性替雷利珠單抗治療與利用安慰劑+基於鉑之雙聯化學療法進行前導性治療、之後安慰劑的功效及安全性。
本研究由篩選階段、治療階段(包括前導性階段、手術及輔助階段)、安全性隨訪階段及存活隨訪階段組成。研究方案呈現於 圖 1中。 治療期 前導性階段
符合條件之患者按疾病分期(II與IIIA)、組織學(鱗狀與非鱗狀)及PD-L1表現(≥ 1%與＜ 1%/不可評估/不確定)進行分層，且以1:1比率隨機化至以下治療小組中之1者中： 小組 A：替雷利珠單抗(200 mg) +基於鉑之雙聯化學療法，按3週週期，持續3至4個週期，之後手術切除，且接著輔助性替雷利珠單抗(400 mg)，按6週週期，持續最多8個週期 小組 B：安慰劑+基於鉑之雙聯化學療法，按3週週期，持續3至4個週期，之後手術切除，且接著安慰劑，按6週週期，持續最多8個週期 存在以下基於鉑之雙聯化學療法可供選擇： 順鉑/卡鉑+培美曲塞(非鱗狀) 順鉑/卡鉑+太平洋紫杉醇(鱗狀)
考慮到患者對順鉑之耐受性，醫師可自行決定以卡鉑替代順鉑。對於患有混合組織學腫瘤(鱗狀及非鱗狀)之患者，醫師基於病理學家評價之主要組織學組分決定適當化學療法方案。 手術
在完成前導性療法後，患者經歷手術切除腫瘤。由BIPR評價手術樣本之病理學反應(MPR及pCR)。另外，對手術樣本(原發腫瘤組織及解剖淋巴結)實施探索性生物標記物分析。
手術前，醫師對患者進行再次評價，以再次確認疾病之可切除性。手術前訪視及相關評價應在手術14天內進行，且係根據當地機構實踐。
應儘可能最佳在最後一劑前導性研究治療後4至6週實施手術程序。手術前，出於倫理考慮，自上次腫瘤評價後，患者每6週(± 1週)經歷CT腫瘤評價。 輔助階段
在輔助階段治療患者必須滿足以下準則： ● 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態0或1 ● 自手術中恢復，經研究者確認之實驗室值指示具有足夠之器官功能
在輔助階段期間，患者接受替雷利珠單抗(400 mg) (小組A)或安慰劑(小組B)作為輔助性治療。對於未經歷手術後放射療法(PORT)之患者，應在手術後2至8週投與第一劑量之替雷利珠單抗/安慰劑(輔助階段之第1週期)；超過8週之初始劑量應與醫療監督員討論。研究者可自行決定手術後患有病理學證實之N2+疾病之患者是否接受PORT。在根據照護標準開始輔助性治療前，向具有陽性手術切緣之患者投與PORT或另一手術程序。應在手術後30至60天開始PORT，且根據美國放射腫瘤學協會推薦之指南或當地指南。應在最後一次排定的PORT治療後7至30天投與輔助性治療，且患者應在自任何輻射相關之毒性中恢復。
患者繼續按6週週期接受輔助性替雷利珠單抗(400 mg) (小組A)或安慰劑(小組B)，直至出現以下情況中之任一者：投與8個週期之替雷利珠單抗/安慰劑作為輔助性治療、疾病復發、不可接受之AE、死亡或患者及/或研究者決定停止研究治療。
不容許2個研究小組之間有交叉。
在篩選時，患者經歷藉由電腦斷層攝影(CT) (CT對比介質，除非禁忌)進行之排定的胸部及腹部腫瘤評價掃描、藉由對比增強之磁共振成像(MRI)進行之腦部掃描及藉由正電子發射斷層攝影(PET)進行之全身掃描。在前導性治療之第3週期前14天內及手術前，患者經歷藉由CT進行之排定的胸部及腹部腫瘤評價掃描。胸部CT +腹部CT +骨盆CT +骨掃描應為出於各種原因無法提供PET掃描之部位之替代性選擇。手術前，醫師對患者進行再次評價，以再次確認疾病之可切除性。手術前訪視及相關評價應在手術14天內進行，且係根據當地機構實踐。手術後，基於RECIST 1.1版，在手術後前2年每12週、在第3年至第5年每24週且接著此後每年藉由胸部及上腹部CT實施疾病隨訪腫瘤評價。腫瘤評價必須按照方案繼續進行，直至根據RECIST 1.1版BICR確認疾病復發/進展、撤回同意書、死亡、失訪或委託者終止研究為止，以先發生者為準。
在整個研究中藉由監測AE/SAE (根據NCI-CTCAE 5.0版指派毒性等級)及實驗室結果評價安全性。生命徵象、體格檢查、ECOG體能狀態變化、心電圖(ECG)結果及其他檢查亦用於安全性評價。 劑量及投與
表1中按小組提供2個研究小組之投藥時間表。第一劑量之研究藥物將在隨機化後2個工作日內投與。持續監測所有患者之AE。治療修改(例如劑量延遲、減少或中斷)或停藥將基於具體實驗室及AE準則。
在前導性階段期間，在每一週期中，在化學療法藥物之前投與替雷利珠單抗或安慰劑。化學療法藥物之投與順序係根據相關當地指南及/或臨床實踐進行。
根據照護標準及製造商說明書，針對化學療法，患者應接受止吐藥及靜脈內水分攝入。由於患者之免疫調節效應，臨床上可行時應限制類固醇之術前用藥。另外，若出現化學治療劑有關之皮疹，則建議在臨床上可行之情況下使用外用類固醇進行治療。
在特殊情況下(例如由於AE管控而延遲投與時或在輸注相關反應之情形下)，後續研究藥物之投與可延遲至每一週期之第二天。
表10：每一患者之劑量選擇及時間安排
研究藥物 劑量 投與頻率 投與途徑 治療持續時間
替雷利珠單抗 200 mg 每3週之第1天 IV 前導性階段期間之3至4個週期
安慰劑 NA 每3週之第1天 IV
替雷利珠單抗 400 mg 每6週之第1天 IV 輔助階段期間最多8個週期
安慰劑 NA 每6週之第1天 IV
順鉑 75 mg/m 2 每3週之第1天 IV 前導性階段期間之3至4個週期
卡鉑 AUC為5 mg/mL/min 每3週之第1天 IV
培美曲塞 500 mg/m 2 每3週之第1天 IV 前導性階段期間3至4個週期(針對非鱗狀)
太平洋紫杉醇 175 mg/m 2 每3週之第1天 IV 前導性階段期間3至4個週期(針對鱗狀)
縮寫：AUC，曲線下面積；IV，靜脈內；NA，不適用。 替雷利珠單抗 或安慰劑
在前導性階段，在每個21天週期之第1天投與替雷利珠單抗200 mg (或安慰劑) (每3週一次)，而在輔助階段，在每個42天週期之第1天投與替雷利珠單抗400 mg (或安慰劑) (每6週一次)。
經由含有無菌、無熱原、低蛋白結合之0.2或0.22微米在線或附加過濾器之靜脈內輸液管，藉由靜脈內輸注投與替雷利珠單抗或安慰劑。產品製備及投與之具體說明提供於醫藥手冊(Pharmacy Manual)中。
前導性階段之初始輸注(第1週期，第1天)係經60分鐘遞送；若耐受性良好，則可經30分鐘投與後續輸注，此為輸注允許之最短時間段。輔助階段之初始輸注(第1週期，第1天)係經90分鐘遞送；若耐受性良好，則可經60分鐘投與第二次輸注；且對於每次後續輸注，若60分鐘輸注耐受，則經30分鐘進行輸注。替雷利珠單抗或安慰劑不得與任何其他藥物同時投與。 化學療法
患者在前導性階段期間接受基於鉑之雙聯化學療法治療(表1)。
在每個3週週期之第1天以靜脈內輸注形式經2小時投與75 mg/m 2順鉑，持續3至4個週期。所有患者均應接受充分水分攝入(包括治療前水分攝入)及利尿劑。順鉑投與後，必須維持排尿至少24小時。根據當地指南及臨床實踐實施監測。
在每個3週週期之第1天以靜脈內輸注形式經1小時投與AUC為5 mg/mL/min之卡鉑，持續3至4個週期。考慮到患者對順鉑之耐受性，研究者可自行決定以卡鉑替代順鉑。應記錄不可耐受之原因。
對於非鱗狀：在每個3週週期之第1天以靜脈內輸注形式經10分鐘投與500 mg/m 2培美曲塞，持續3至4個週期。所有患者均應根據經批准之產品標籤及/或標準實踐接受適當維生素B12及葉酸補充。另外，所有患者均應根據當地批准標籤接受適當之皮質類固醇術前用藥。額外之術前用藥應根據標準實踐投與。
對於鱗狀：在每個3週週期之第1天以靜脈內輸注形式經3小時投與175 mg/m 2太平洋紫杉醇，持續3至4個週期。另外，所有患者均應根據當地批准標籤接受適當術前用藥。額外之術前用藥應根據標準實踐投與。
順鉑、卡鉑、培美曲塞及太平洋紫杉醇之輸注期長度亦可遵循批准標籤或當地實踐。研究者可自行決定在計算劑量之± 5%內調整投與劑量。
持續監測患者之AE，且指示患者立即通知其醫師任一及所有AE。對疑似不良藥物反應之管控可能需要暫時中斷及/或減少每一療法之劑量。 替雷利珠單抗或安慰劑之劑量延遲或修改
在本研究中，替雷利珠單抗或安慰劑之劑量未減少。
若患者經歷認為與替雷利珠單抗有關之毒性且需要暫停劑量，則可暫時地暫停研究治療。在AE恢復至基線或1級(以較嚴重者為準)後且在最後一劑替雷利珠單抗或安慰劑後12週內，患者應儘快恢復替雷利珠單抗或安慰劑治療。若患者在最後一劑替雷利珠單抗或安慰劑後12週內無法恢復服用替雷利珠單抗或安慰劑，則患者應停止治療。
若患者在符合停藥準則的同時受益於研究治療，則可恢復研究治療。 化學療法之劑量延遲、中斷或修改
應根據研究者之臨床判斷，根據處方資訊且根據當地實踐修改化學療法之治療。
使用基線體重計算所需之化學療法劑量。若患者體重相對於基線(或新的參考體重)變化≥ 10%，則需要對治療進行修改。化學療法劑量不應因＜10%之任何體重變化而修改。
在投與下一劑量之前，必須將研究藥物有關之毒性降至基線水準或者0級或1級(脫髮或2級疲勞除外)。除卡鉑外，每一化學治療劑最多允許減少2次劑量。卡鉑僅允許減少1次劑量。一旦減少劑量，則所有後續投與均應保持減少，必要時或進一步減少。本研究中無劑量遞增。若需要進行額外減量，則必須停止該化學治療劑。
當治療週期因化學療法方案之任一組分引起的毒性而延遲或中斷時，通常應停用所有研究藥物(包括替雷利珠單抗或安慰劑)，且一起恢復以保持同步。在後續週期中，若由於AE及毒性延長而仍不能給予化學療法，則應在該週期中單獨給予替雷利珠單抗或安慰劑。若化學療法已停用42天(延遲週期+後續週期)，則其應永久停止。 研究群體
研究群體包括大約450名患有組織學上證實之II期或IIIA期NSCLC之患者。 患者納入準則包括：
每一符合參與本研究之患者必須滿足所有以下準則： 1. 能夠提供書面知情同意書，且能理解並同意遵守研究要求及評價時間表。 2. 簽署ICF當天年齡≥ 18歲(或進行本研究之管轄地區之法定承諾年齡)。 3. 組織學上證實之鱗狀或非鱗狀組織學II期或IIIA期NSCLC： ● 分期應基於第八版美國癌症聯合委員會/國際抗癌聯盟NSCLC分期系統。 ● 僅基於大小容許T4原發性NSCLC (腫瘤＞ 7 cm)。不允許侵襲膈肌、縱隔、心臟、大血管、氣管、喉返神經、食管、椎體、隆突以及不同同側肺葉中之單獨腫瘤結節。 ● 具有非特指型混合NSCLC組織學(鱗狀及非鱗狀)或NSCLC之患者符合條件。 ● 可基於臨床分期納入患者，但強烈建議手術前藉由支氣管內超音波或縱隔鏡檢查記錄淋巴結累及。 4. 要求提供歸檔腫瘤組織(FFPE塊或大約15 [≥ 6]片新鮮切割未染色之FFPE載玻片)以及基線時之相關病理學報告，用於PD-L1及其他生物標記物分析(若EGFR中心實驗室測試適用，則再需要≥ 6片載玻片)。若歸檔樣品不可用或認為不適宜，則需要在基線時進行新鮮生檢。 5. CT掃描出現實性或亞實性NSCLC，沒有出現純磨玻璃樣陰影。 ● 對於亞實性病灶，腫瘤大小(亦即臨床T分期)應僅基於實性組分進行量測，不包括磨玻璃樣陰影組分。 6. 主治胸外科醫師評估，證實符合出於治癒性目的進行R0切除之條件。 7. 在計劃切除後6個月內進行肺功能測試，若有臨床指示，則在篩選時重複進行肺功能測試，包括肺容量、肺活量測定及瀰散能力。 ● 異常肺功能測試可利用定量通氣/灌注掃描或心肺運動測試進一步評估。 ● 手術後預測1秒用力呼氣量(FEV1)百分比及瀰散能力必須≥ 40%及/或最大氧耗量(VO2最大)應＞ 10 mL/kg/min。 8. 心肺功能充足，符合出於治癒性目的進行手術切除之條件。 ● 若臨床上指示，則患有潛在缺血性、瓣膜性或其他重大心臟疾病之患者應由心臟病專家進行手術前評估。 9. 研究者根據RECIST 1.1版將疾病評價為可量測的。 10. 符合接受基於鉑之雙聯化學療法方案之條件。 ● 對於意欲接受順鉑之患者：無任何聽力損傷。 11. ECOG體能狀態為0或1。 12. 如隨機化前≤ 14天獲得的以下實驗室值所指示，器官功能足夠。 ● 在進行以下篩選時，在樣品收集前≤ 14天，患者不得要求輸血或生長因子支持： ● 絕對嗜中性球計數≥ 1.5 × 109/L ● 血小板≥ 100 × 109/L ● 血紅素≥ 90 g/L ● 計算之肌酸酐清除率(CrCl) (Cockcroft-Gault公式) ● 對於意欲接受順鉑之患者：肌酸酐清除率≥ 60 mL/min ● 對於意欲接受卡鉑之患者：肌酸酐清除率≥ 45 mL/min ● 血清總膽紅素≤ 1.5 ×正常值上限(ULN) (對於患有吉伯特氏症候群(Gilberts syndrome)之患者，總膽紅素必須＜ 3 × ULN)。 ● AST及ALT ≤ 2.5 × ULN ● 對於未接受抗凝治療之患者：國際正規化比率或活化部分凝血活素時間≤ 1.5 × ULN。 患者排除準則包括：
滿足任何以下準則之患者不符合納入條件： 1. 針對當前肺癌之任何先前療法，包括化學療法或放射療法。 2. 先前用針對免疫檢查點路徑之抗體或藥物治療，包括(但不限於)抗細胞毒性T淋巴球相關之抗原-4 (抗CTLA-4)、抗PD-1及抗PD-L1治療性抗體。 3. 患有大細胞神經內分泌癌(LCNEC)之患者。 4. 已知EGFR突變或ALK基因易位。 ● 對於非鱗狀患者，需要基於組織之測試所報告之野生型EGFR文件。對於沒有記錄EGFR狀態之非鱗狀患者，在納入前必須在當地或在中心實驗室進行EGFR突變測試。 ● 在篩選時將不要求患有鱗狀NSCLC及未知EGFR突變狀態之患者進行測試。 ● 將不要求ALK融合致癌基因狀態未知之患者(非鱗狀或鱗狀組織學)進行測試。 5. 無論分期如何，存在局部晚期不可切除的，或轉移性疾病(IV期)。臨床分期需要縱膈淋巴結樣品，以評價CT掃描縱膈淋巴結腫大患者之淋巴結累及，以排除IIIB/C期疾病。 6. 活動性自體免疫性疾病或可能復發之自體免疫性疾病史。 注意：不排除患有以下疾病之患者，且可進行進一步篩選： ● 受控之I型糖尿病 ● 甲狀腺機能減退(前提條件為其僅用激素替代療法進行管控) ● 受控之乳糜瀉 ● 不需要全身性治療之皮膚病(例如白斑病、牛皮癬、脫髮) ● 在不存在外部觸發因素之情形下預計不會復發之任何其他疾病 7. 隨機化前≤ 2年之任何活動性惡性病，本研究中正處於研究中之具體癌症及任何經治癒性治療後局部復發之癌症除外(例如切除之基底或鱗狀細胞皮膚癌、表淺性膀胱癌、宮頸或乳房原位癌)。 8. 在隨機化前≤ 14天需要皮質類固醇(每日＞ 10 mg普賴松或等效物)或其他免疫抑制藥劑進行全身性治療之任何疾患。 注意：不排除當前或先前已接受以下任何類固醇方案中之任一者之患者： ● 腎上腺替代類固醇(每日劑量≤ 10 mg之普賴松或等效物) ● 全身吸收極少之外用、眼部、關節內、鼻內或吸入皮質類固醇 ● 預防性開處(例如用於對比染料過敏)或用於治療非自體免疫性疾患(例如由接觸性過敏原引起之遲發型過敏反應)之短期(≤ 7天)皮質類固醇 9. 儘管進行標準醫學管控，但患有不受控之糖尿病或鉀、鈉或校正鈣之實驗室測試異常＞ 1級，或隨機化前≤ 14天有≥ 3級之低白蛋白血症 10. 有間質性肺病、非感染性肺炎或不受控之肺病(包括肺纖維化、急性肺病等)病史。 11. 需要全身性抗細菌、抗真菌或抗病毒療法之嚴重慢性或活動性感染，包括結核症感染等。 ● 隨機化前4週內之嚴重感染，包括(但不限於)因感染併發症、菌血症或嚴重肺炎而住院。 ● 在隨機化前2週內接受治療性口服或靜脈內抗生素。 12. 已知HIV感染史。 13. 應排除未經治療之慢性B型肝炎患者或HBV DNA ≥500 IU/mL之慢性B型肝炎病毒(HBV)攜帶者或活動性C型肝炎病毒(HCV)患者。 注意：可納入非活動性B型肝炎表面抗原攜帶者、經治療且穩定之B型肝炎(HBV DNA ＜ 500 IU/mL)及治癒之C型肝炎患者。 14. 在隨機化前≤ 28天需要全身麻醉之任何重大手術程序。 15. 先前同種異體幹細胞移植或器官移植。 16. 以下心/腦血管風險因素中之任一者： ● 在隨機化前≤ 28天有心源性胸痛，定義為限制工具性日常生活活動之中度疼痛 ● 在隨機化前≤ 28天有肺栓塞 ● 在隨機化前≤ 6個月有任何急性心肌梗塞史 ● 在隨機化前≤ 6個月有符合紐約心臟學會分類(New York Heart Association Classification) III或IV之任何心臟衰竭史 ● 在隨機化前≤ 6個月嚴重程度≥ 2級之任何心室性心律不整事件 ● 在隨機化前≤ 6個月有任何腦血管意外史 ● 在隨機化前≤ 28天標準抗高血壓藥劑無法管控之不受控高血壓 ● 在隨機化前≤ 28天有任何暈厥或癲癇發作 17. 對嵌合或人類化抗體或融合蛋白有嚴重過敏反應史。 18. 在首次研究藥物投與後14天或5個半衰期(以較短者為準)內已接受任何化學療法、免疫療法(例如介白素、干擾素、胸腺素)或任何研究性療法。 19. 毒性(由先前抗癌療法引起)尚未恢復至基線或穩定之患者，不視為可能安全性風險之AE (例如脫髮、神經病變及具體實驗室異常)除外。 20. 在隨機化前≤ 4週投與活疫苗。 注意：季節性流感疫苗通常為不活化疫苗且係容許的。鼻內疫苗及活疫苗係不容許的。 21. 將對投與研究藥物不利或影響藥物毒性或AE之解釋或導致對研究行為之依從性不足或可能損害依從性之潛在醫學狀況(包括實驗室異常)或者酒精或藥物濫用或依賴性。 先前及伴隨療法 i. 先前療法
排除準則規定，患者必須未接受針對當前肺癌之先前療法，包括化學療法及放射療法，及針對免疫檢查點路徑之抗體或藥物之先前治療，包括(但不限於)抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4。
應記錄隨機化前30天內及最後一劑研究治療後30天內(截至安全性隨訪時)接受之所有先前及合併用藥(例如處方藥物、非處方藥物、草藥或順勢療法藥物、營養補充劑)。 ii. 允許之合併用藥及程序
針對支持性照護(例如止吐藥、止瀉藥)及患者所關注，容許研究者自行決定使用大多數視為必要且符合當地醫療照護標準之合併用藥及療法。患者應接受全面支持性照護，包括依泊亭(epoetin)及其他造血生長因子、血液及血液製品轉輸、抗生素、止吐藥及/或其他適用藥劑(視需要)。根據當地指南，研究者可自行決定對HBsAg不活躍、經治療且穩定之B型肝炎(HBV DNA ＜ 500 IU/mL)患者之預防性抗病毒療法之管控；然而，若患有活動性B型肝炎之患者未經抗病毒預防治療，則必須在患者病歷中記錄原因且記錄在eCRF中。
用於控制imAE而給予之全身性皮質類固醇必須逐漸減量，且在下次替雷利珠單抗/安慰劑投與前達到非免疫抑制劑量(≤ 10 mg/天普賴松或等效物)。允許短期使用類固醇作為預防性治療(例如對診斷性成像對比染料具有造影過敏之患者)。 iii. 禁用之合併用藥及程序
在研究期間，以下藥劑禁用： ● 不容許同時進行任何抗贅瘤療法(亦即，用於治療癌症之化學療法、激素療法、免疫療法或者標準劑或研究劑[包括中國(或其他國家)草藥])。 ● 在隨機化前28天內及最後一劑研究藥物後60天內之活疫苗 ● 具有免疫刺激性質之草藥療法(例如槲寄生提取物)或已知可能干擾肝臟或其他主要器官功能之草藥療法(例如金絲桃素)。患者必須將研究期間所用之所有草藥療法告知研究者。 ● 肌酸酐清除率在45 mL/min至79 mL/min之間的患者應避免或限制布洛芬(ibuprofen)投與。 ● 若不能避免合併使用布洛芬，則至少應在投與培美曲塞之日的前2天及後2天內避免投與布洛芬，且應更頻繁地監測患者之不良反應，包括骨髓抑制、腎毒性及胃腸道毒性(培美曲塞處方資訊)。 iv. 限用合併用藥及程序
在研究期間，限用以下藥劑： ● 免疫抑制劑(治療藥物有關之AE除外) ● 每天＞ 10 mg之全身性皮質類固醇(普賴松或等效物)，治療或控制藥物有關AE (按照方案)或短期用作預防性治療除外 ● 患者不應在研究期間濫用酒精或其他藥物。 ● 肝功能受損患者使用潛在肝毒性藥物時應仔細監測。 ● 不容許進行輻射療法，手術後放射療法除外。
患者必須將研究期間所用之所有同步藥劑告知研究者。 腫瘤及反應評估
在篩選時，患者經歷藉由電腦斷層攝影(CT) (CT對比介質，除非禁忌)進行之排定的胸部及腹部腫瘤評價掃描、藉由對比增強之磁共振成像(MRI)進行之腦部掃描及藉由正電子發射斷層攝影(PET)進行之全身掃描。在前導性治療之第3週期前14天內及手術前，患者經歷藉由CT進行之排定的胸部及腹部腫瘤評價掃描。胸部CT +腹部CT +骨盆CT +骨掃描應為出於各種原因無法提供PET掃描之部位之替代性選擇。手術前，再次確認疾病之可切除性。手術前訪視及相關評價應在手術14天內進行，且係根據當地機構實踐。手術後，基於RECIST 1.1版，在手術後前2年每12週、在第3年至第5年每24週且接著此後每年藉由胸部及上腹部CT實施疾病隨訪腫瘤評價。腫瘤評價必須按照方案繼續進行，直至根據RECIST 1.1版BICR確認疾病復發/進展、撤回同意書、死亡、失訪或委託者終止研究為止，以先發生者為準。
在前導性及輔助階段，在每一週期之第1天評價所有患者之安全性及耐受性。在最後一劑研究治療後不超過30天(± 7天)，患者將返回診療所進行安全性隨訪。
根據NCI-CTCAE 5.0版評估AE。在起始研究藥物後，報告所有AE及SAE (無論與研究藥物之關係如何)，直至最後一劑研究藥物後30天或直至治療結束，以較晚發生者為準。在最後一劑替雷利珠單抗或安慰劑後直至90天報告免疫介導之AE (嚴重或不嚴重)，無論患者是否開始新的抗癌療法。
在基線時(在第1週期第1天投藥前)；在前導性階段期間之第3週期；在輔助階段期間之第1、第3、第5及第7週期；及在安全性隨訪時，使用EORTC QLQ-LC13、EORTC QLQ-C30及EQ-5D-5L評價HRQoL。
在整個研究過程中，需要使用在篩選時用於評價疾病部位之相同放射照相程序(例如用於CT掃描之相同的對比方案)。 ● 在隨機化前28天內實施篩選評估。 ● 若已知患者對CT對比介質有禁忌或在研究期間發生禁忌，則應實施胸部非對比CT加腹部對比增強磁共振成像(MRI)(若可能)。 ● 若在PET/CT掃描儀上執行用於腫瘤評價之CT掃描，則CT採集必須與診斷性CT掃描之標準一致。此替代應利用BICR在部位層面上進行評估及確認。
對於免疫療法(諸如替雷利珠單抗)，由於免疫細胞浸潤及其他機制導致現有腫瘤塊明顯增大或出現新的腫瘤病灶，可能會出現假性進展。必須滿足以下準則以治療疑似假性進展或有疾病進展確鑿證據之患者： ● 無疾病進展之臨床症狀及徵象(包括實驗室值之臨床上顯著之惡化) ● ECOG體能狀態為0或1 ● 在關鍵解剖部位不存在需要緊急替代醫療干預之疾病快速進展或進行性腫瘤(例如脊髓壓迫) 藥物動力學及抗藥物抗體測試
在整個研究中，在多個時間點採用經驗證之篩選及確證分析來偵測ADA。免疫原性評估利用基於風險之免疫原性策略(Koren等人，J Immunol Methods. 2008;333(1-2):1-9；Worobec及Rosenberg，BioPharm Intl 2004a;17(11)；Worobec及Rosenberg，BioPharm Intl 2004b;17(12))，以表徵對替雷利珠單抗之ADA反應。此分層策略將包括評價ADA反應是否與相關臨床終點相關。以下評價在生物分析實驗室中實施： ● ADA分析：使用經驗證之免疫分析，測試血清樣品中針對替雷利珠單抗之ADA的存在 ● PK分析：使用經驗證之免疫分析，分析血清樣品中之替雷利珠單抗濃度 生物標記物測試
對於生物標記物評價，將基線時之歸檔腫瘤組織(FFPE塊或大約15 [≥ 6]個額外未染色之載玻片)送出進行PD-L1狀態之免疫組織化學評價，作為分層因子之一。亦評價其他基於基線組織之生物標記物，包括mIHC、免疫相關之GEP及TMB/MSI/突變型態。收集手術腫瘤組織(FFPE塊或大約15 [≥ 6]個未染色之載玻片)且送出以進行生物標記物分析(包括PD-L1表現、mIHC、免疫相關之GEP及TMB/MSI/突變型態)。對於新鮮生檢樣本，可接受之樣品包括深部腫瘤組織之核心針生檢或皮膚、皮下或黏膜病灶之切除、切口、打孔或鑷子生檢。
在前導性階段及輔助階段期間，在第1週期及第2週期之第1天收集血液樣品(每一時間點約15 mL)，以探索基於血液之生物標記物(包括TCR測序、外周血免疫分型)與反應、抗性及預後之關聯。在前導性階段期間在第1週期之第1天及第3週期之第1天投藥前，且在輔助階段期間在第1週期之第1天投藥前收集血液樣品(每一時間點約20 mL)，以藉由分子方法評估生物標記物，包括ctDNA。生物標記物(諸如ctDNA)之變化可為替雷利珠單抗組合治療在人類中之生物活性提供證據。探索該等生物標記物與功效終點之間的相關性，以鑑別基於血液之生物標記物，該等生物標記物可有助於鑑別更有可能自替雷利珠單抗組合治療中獲益之患者。 統計分析
本研究使用IRT系統對患者進行隨機化，其係藉由利用組織學(非鱗狀與鱗狀)、疾病分期(II期與IIIA期)及PD-L1表現(≥ 1%與＜ 1%/不可評估/不確定)之分層因子進行排列區塊分層隨機化來實施。 分析集● ITT分析集包括所有隨機化患者。根據患者之隨機化治療小組對患者進行分析。此將為所有功效分析之主要分析集，包括MPR、pCR及EFS終點之分析。 ● 安全性分析集包括接受≥ 1劑研究藥物之任何組分之所有隨機化患者；其將為用於安全性分析之分析集。根據所接受之實際治療方案對患者進行分析。 ● PK分析集包括根據方案接受≥ 1劑替雷利珠單抗且任何基線後PK資料可用之所有患者。 ● 免疫原性分析集包括接受≥ 1劑替雷利珠單抗且基線ADA及≥ 1次基線後ADA結果均可用之所有患者。 功效分析
ITT分析集係所有功效分析之主要分析集。 i. 主要功效分析
根據BIPR評價之MPR率定義為如藉由BIPR所評價，在完成前導性療法後，切除之原發腫瘤及所有切除之淋巴結中殘餘存活腫瘤≤ 10%之患者比例。未接受手術切除之患者在分析中視為無反應者。
根據BICR評價之EFS定義為自隨機化直至以下任一事件之時間，以先發生者為準：疾病進展排除手術、根據BICR所評價之局部或遠處復發或任何原因所致之死亡。根據BICR，未達到RECIST 1.1版準則、但仍排除手術之疾病進展(研究者評價為進行性疾病或腫瘤不可切除性)視為事件。由於進行性疾病及腫瘤不可切除性以外之原因而未經歷手術之患者視為根據BICR發生RECIST 1.1版定義之進展事件或死亡事件。
使用實際腫瘤評價訪視日期計算EFS。無進展/疾病復發而死亡之患者視為在其死亡當日已經歷一次事件。在最後一次可評估之腫瘤評價當日對未報告疾病進展/復發或死亡之患者進行檢查。在隨機化當日對未進行任何研究中腫瘤評價且未死亡之患者進行檢查。在起始後續抗癌療法前的最後一次可評估之腫瘤評價時，對在方案指定之輔助療法之外開始任何後續抗癌療法且先前未報告進展/復發之患者進行檢查。
使用Cochran-Mantel-Haenszel卡方檢定方法，比較替雷利珠單抗聯合基於鉑之雙聯化學療法(小組A)與安慰劑聯合基於鉑之雙聯化學療法(小組B)之間的根據BIPR之MPR。使用分層對數秩檢定方法，比較小組A與小組B之間的根據BICR之EFS。如下形成2個雙重主要假設檢定： 單側檢定小組 A 對小組 B 之 MPR 優勢：欲檢定之虛無假設為： H 0：小組A中之MPR ≤小組B中之MPR 反對備擇假設： H a：小組A中之MPR ＞小組B中之MPR
使用Clopper-Pearson方法，在每一小組中以精確95% CI計算根據BIPR之MPR率。使用Mantel-Haenszel方法，提供根據組織學、疾病分期及PD-L1表現分層之小組A與小組B之間的勝算比以及95% CI。另外，使用Cochran-Mantel-Haenszel方法計算MPR及相應95% CI之差異估計值，且藉由分層因子進行調整。 單側檢定小組 A 對小組 B 之 EFS 優勢：欲檢定之虛無假設為： H 0：小組A中之EFS ≤小組B中之EFS 反對備擇假設： H a：小組A中之EFS ＞小組B中之EFS
使用隨機化時IRT中之分層因子呈現分層對數秩檢定之p值。使用分層Cox回歸模型估計小組A相對於小組B之EFS之HR。將提供針對HR之95% CI。亦將呈現不分層分析。使用Kaplan-Meier方法估計每一治療小組之中值EFS，且構築Kaplan-Meier曲線以提供對各小組間差異之視覺描述。 MPR 及 EFS 之亞組分析
進行MPR及EFS之主要終點之亞組分析，以確定治療效應跨各個亞組是否一致。基於在制定本分析計劃時可獲得之資訊，應注意以下因素： ● 組織學(非鱗狀與鱗狀) ● 疾病分期(II期與IIIA期) ● TC中之PD-L1表現(≥ 1%與＜ 1%/不可評估/不確定) ● 吸煙狀況(吸煙者與不吸煙者) ● 年齡(≤ 65歲與＞ 65歲) ● 性別(女性與男性) ● ECOG體能狀態(0與1) ● 手術切緣(陽性與陰性) ii. 次要功效分析關鍵次要分析 如藉由 BIPR 所評價之 pCR
根據BIPR之pCR率定義為在完成前導性療法後，切除之原發腫瘤及所有切除之淋巴結中不存在殘餘腫瘤之患者比例。未接受手術切除之患者在分析中視為無反應者。在MPR測試成功後，使用Cochran-Mantel-Haenszel卡方檢定方法，比較替雷利珠單抗聯合基於鉑之雙聯化學療法(小組A)與安慰劑聯合基於鉑之雙聯化學療法(小組B)之間的根據BIPR之pCR。將用於評估根據BIPR之MPR的類似方法應用於分析根據BIPR之pCR。 其他次要分析 總存活期
OS定義為自隨機化之日至任何原因所致死亡之日的時間。在最後已知存活之日檢查在分析時未報告死亡之患者之資料。在隨機化之日檢查不具有基線後資訊之患者之資料。使用Kaplan-Meier方法估計OS分佈。當使用分層對數秩檢定，MPR、pCR及EFS檢定在統計學上顯著時，在最早的資料截止時間對小組A與小組B之間的OS比較進行檢定。 2 年 /3 年 OS 率
2年/3年OS率定義為使用Kaplan-Meier方法估計的隨機化後2年及3年存活之患者比例。使用Cochran-Mantel-Haenszel方法計算OS率及相應95% CI之差異，且出於描述目的藉由分層因子進行調整。 根據研究者之無事件存活期
根據研究者之EFS定義為自隨機化直至以下任一事件之時間，以先發生者為準：疾病進展排除手術、根據研究者所評價之局部或遠處復發或任何原因所致之死亡。將根據BICR之EFS之相同分析方法及檢查規則應用於分析根據研究者之EFS，惟根據研究者之EFS之對數秩檢定僅用於描述目的。 2 年 /3 年 EFS 率
2年/3年EFS率定義為使用Kaplan-Meier方法估計的隨機化後2年及3年無EFS事件之患者比例。將用於評估OS率之類似方法應用於EFS率分析。 根據 BICR 及根據研究者之客觀反應率
客觀反應率(根據RECIST 1.1版無需證實)係由BICR及由研究者根據RECIST 1.1版評價的CR或PR患者在基線時患有可量測疾病之所有隨機化患者中所佔之比例。無任何基線後評價之患者視為無反應者。將用於評估根據BIPR之MPR的類似方法應用於客觀反應率分析。 根據 BICR 之 DFS
根據BICR之DFS定義為在輔助性治療及安全性隨訪期間如藉由BICR所測定，自首次無疾病日至局部或遠處復發或任何原因所致死亡(以先發生者為準)之時間。僅對經歷R0切除之患者進行DFS分析。若患者存活而不復發，則自首次無疾病日至最後已知日當天確定DFS，且在最後已知日當天進行檢查。使用Kaplan-Meier方法估計DFS。 iii. 其他功效分析
探索PD-L1表現與相對於對照(MPR、EFS、pCR、客觀反應率及DFS)之替雷利珠單抗治療效應之間的任何潛在關聯。在研究治療之前、期間或之後或在疾病進展/復發時評價其他生物標記物，包括GEP、TMB/MSI/突變譜、歸檔及/或新鮮腫瘤組織中之mIHC及TCR測序、外周血免疫分型及血液中之ctDNA，且評價其與功效、機制及患者預後之關聯。 反應準則 靶病灶之評估● 完全反應(CR)：所有靶病灶均消失。任何病理性淋巴結(無論為靶標還是非靶標)之短軸必須縮小至＜ 10 mm。 ● 部分反應(PR)：以基線直徑總和為參考，靶病灶之直徑總和至少減少30% ● 進行性疾病(PD)：以研究中之最小總和為參考，靶病灶之直徑總和至少增加20% (若基線總和係研究中之最小總和，則包括基線總和)。除20%之相對增加以外，總和亦必須展示出至少5 mm之絕對增加(注意：出現一或多個新病灶亦視為進展)。 ● 穩定疾病(SD)：研究期間，以最小總和直徑為參考，既無足夠收縮以符合PR，亦無足夠增加以符合PD 總體反應之持續時間● 自CR/PR (以首次記錄者為準)首先滿足量測準則時量測總體反應之持續時間，直至客觀記錄復發性或進行性疾病之第一天(以研究中記錄之最小量測值為進行性疾病之參考)。 ● 自CR首先滿足量測準則時量測總CR之持續時間，直至客觀記錄復發性疾病之第一天。 穩定疾病之持續時間● 研究期間，以最小總和為參考(若基線總和最小，則此為PD計算之參考)，自治療開始(在隨機化試驗中，自隨機化之日開始)量測穩定疾病，直至滿足進展準則。 實例 3 ：替雷利珠單抗及化學療法 / 化學放射療法作為可切除之食管鱗狀細胞癌之前導性治療
對於患有局部晚期可切除之食管鱗狀細胞癌(R-ESCC)之患者，圍手術期化學放射療法(CRT)後進行食管切除術係目前之照護標準。然而，由於各種原因，包括例如較單獨使用前導性化學療法更大之安全性問題，手術前實施CRT並不令人滿意。
本實例闡述一項正在進行的2期、多中心、開放標籤、2群組研究，以研究正電子發射斷層攝影 (PET)指導之用替雷利珠單抗(BGB-A317)+化學療法/化學放射療法對R-ESCC患者進行前導性治療之功效及安全性。本研究之目的係評估接受替雷利珠單抗+化學療法/化學放射療法作為前導性治療之參與者之病理完全反應(pCR)。本文呈現主要分析結果。 研究設計彙總
納入患有R-ESCC且未進行先前療法之患者，且在基線PET/CT掃描後，接受一個週期之誘導性太平洋紫杉醇+順鉑化學療法，之後為第二次PET/CT掃描。將患者分為「反應者」或「無反應者」群組，且分別分配至替雷利珠單抗+化學療法或替雷利珠單抗+CRT，之後進行手術( 圖 3)。
實驗群組A (反應者)：正電子發射斷層攝影(PET)標準化攝取值(SUV)最大值減小≥ 35%之參與者接受3個週期之替雷利珠單抗(200 mg/週期)+2個週期之化學療法雙(順鉑+太平洋紫杉醇)。如治療小組中所指定，靜脈內投與替雷利珠單抗。
實驗群組B (無反應者)：PET SUV最大值減小＜ 35%之參與者接受3個週期之替雷利珠單抗(200 mg/週期)+2個週期之研究者選擇之化學療法雙聯(太平洋紫杉醇+順鉑或5-氟尿嘧啶+順鉑)+同步放射療法(40戈雷/分20次)。如治療小組中所指定，靜脈內投與替雷利珠單抗。 研究目標
下文彙總主要及次要結果量測。以探索性終點評價主要病理反應(MPR)率。 主要結果量測： ● 病理完全反應(pCR)率：pCR定義為在完成前導性療法後，切除之原發腫瘤及所有切除之淋巴結中不存在殘餘腫瘤之參與者之比例。將對pCR監測大約5年。 次要結果量測： ● R0切除率：定義為具有R0切除之參與者之比例。將對R0切除率監測大約5年。 ● 1年/3年無疾病存活(DFS)率：DFS定義為自首次無疾病日後第1年及第3年無疾病事件之參與者之比例。DFS定義為自首次無疾病日(R0切除作為手術結果)至局部或遠處復發或任何原因所致死亡(以先發生者為準)之時間。將僅對經歷R0切除之參與者進行DFS率分析。將對DFS率監測大約5年。 ● 1年/3年無事件存活(EFS)率：EFS定義為在第一劑量後第1年及第3年無EFS事件之參與者之比例。EFS定義為自第一劑量直至以下任一事件之時間，以先發生者為準：排除根治性手術之疾病進展、局部或遠處復發或任何原因所致之死亡。將對EFS率監測大約5年。 ● 客觀反應率(ORR)：ORR定義為研究者根據RECIST 1.1版評價的手術前完全反應或部分反應之參與者在基線時患有可量測疾病之所有參與者中所佔之比例。將對ORR監測大約5年。 ● 將對經歷治療期間出現的不良事件之參與者人數監測大約5年。 篩選階段關鍵納入準則： ● 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態為0或1。 ● 組織學上證實之食管鱗狀細胞癌(ESCC)。 ● cT1-2N+M0期及cT3NanyM0期(根據美國癌症聯合委員會，第8版)。 ● 研究者評估，證實符合出於治癒性目的進行R0切除之條件。 ● 充足的血液學及器官功能(由方案指定之實驗室測試結果定義)，在第一劑量前14天內獲得。 關鍵排除準則： ● 不符合用方案指定化學療法之任何雙聯化學療法治療之條件。 ● 針對當前ESCC之任何先前療法，包括研究劑、化學療法、放射療法、靶向療法劑或利用抗程式化細胞死亡蛋白-1、抗程式化細胞死亡蛋白配位體-1、抗程式化細胞死亡蛋白配位體-2或特異性靶向T細胞共刺激或檢查點路徑之任何其他抗體或藥物之先前療法。 ● 由於原發腫瘤侵襲所致之瘺管史。 ● 研究者評估具有高瘺管風險或穿孔徵象之參與者。 ● 在第一劑量前14天內需要皮質類固醇(每日＞ 10 mg普賴松或等效物)或其他免疫抑制藥劑進行全身性治療之任何疾患。 ● *允許使用腎上腺替代類固醇(每天劑量≤ 10 mg普賴松或等效物)及全身吸收極少之外用、眼部、關節內、鼻內或吸入皮質類固醇，以及預防性開處或用於治療非自體免疫性疾患之短期(≤ 7天)皮質類固醇。 ● 活動性自體免疫性疾病或可能復發之自體免疫性疾病史。 ● *允許納入受控之I型糖尿病、僅需要激素替代之甲狀腺機能減退、受控之乳糜瀉、不需要全身性治療之皮膚病(諸如白斑病、牛皮癬或脫髮)或在不存在外部誘因之情形下預計不會復發之疾患。 ● 間質性肺病、非感染性肺炎或不受控之疾病(包括肺纖維化、急性肺病)史。 ● 需要全身性抗細菌、抗真菌或抗病毒療法之感染，包括結核症感染。 o 第一劑量前4週內之嚴重感染，包括(但不限於)因感染併發症、菌血症或嚴重肺炎而住院。 o 在第一劑量前2週內接受治療性口服或靜脈內抗生素。 結果
作為患有可切除之食管鱗狀細胞癌(R-ESCC)之患者在化學療法誘導後由正電子發射斷層攝影/電腦斷層攝影(PET/CT)反應指導之前導性治療，替雷利珠單抗+化學療法/化學放射療法在PET/CT評價之反應者(化學療法群組)及無反應者(化學放射療法群組)中均展示出有希望之病理完全反應(pCR)率，且安全性可耐受。 基線特徵及治療暴露
本研究中納入70名患者，大多數(68.6%)在初步診斷時患有III期疾病( 表 11)。所有患者均接受誘導化學療法。30名患者為PET/CT評價之反應者，且40名患者評價為無反應者( 表 11)。在該30名反應者中，39名接受三個週期之替雷利珠單抗且27名接受兩個週期之太平洋紫杉醇及順鉑。在該40名無反應者中，34名接受三個週期之替雷利珠單抗及兩個週期之太平洋紫杉醇及順鉑，34名接受40 Gy放射療法。在資料截止時，中值研究隨訪時間為9.7個月(範圍3.6-19.9)。
表 11 ：患者基線特徵 ( 安全性分析集 )
反應者 (n=30) 無反應者 (n=40) 總計 (n=70)
年齡 中值年齡，歲(範圍) 年齡≥65歲，n (%) 67.5 (47-75) 18 (60.0) 63.5 (51-79) 16 (40.0) 64.0 (47-79) 34 (48.6)
男性，n (%) 24 (80.0) 38 (95.0) 62 (88.6)
ECOG PS, n (%) 0 1 15 (50.0) 15 (50.0) 17 (42.5) 23 (57.5) 32 (45.7) 38 (54.3)
初步診斷時之疾病分期，n (%) II III IVA 7 (23.3) 18 (60.0) 5 (16.7) 8 (20.0) 30 (75.0) 2 (5.0) 15 (21.4) 48 (68.6) 7 (10.0)
食管癌之原發位置，n (%) 上胸 中胸 下胸 食管胃接合處 3 (10.0) 16 (53.3) 10 (33.3) 1 (3.3) 8 (20.0) 16 (40.0) 15 (37.5) 1 (2.5) 11 (15.7) 32 (45.7) 25 (35.7) 2 (2.9)
縮寫：ECOG PS，美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態 功效
在該30名反應者中，21名經歷手術，pCR率為28.6% (n=6/21；95% CI：11.3, 52.2)且R0切除率為95.2% (n=20/21) ( 表 12)。在該40名無反應者中，33名經歷手術，pCR率為33.3% (n=11/33；95% CI：18.0, 51.8)且R0切除率為90.9% (n=30/33) ( 表 12)。反應者及無反應者中之殘餘存活腫瘤百分比呈現於 圖 4A- 圖 4B中。
資料截止：2023年4月17日。 a功效可評估分析集包括接受前導性治療、之後手術之所有患者； b使用Clopper-Pearson方法估計95% CI； c定義為在完成前導性療法後，切除之原發腫瘤及所有切除之淋巴結中殘餘存活腫瘤≤ 10%之患者比例； d安全性分析集包括接受一或多個劑量之研究藥物任何組分之所有納入患者； e手術前之ORR。 縮寫：CI，信賴區間；MPR，主要病理反應；ORR，客觀反應率；pCR，病理完全反應。 安全性
反應者及無反應者患者中分別有46.7%及82.5%報告有≥3級之治療相關之治療期間出現的不良事件(TRAE) ( 表 6)。在≥10%之患者中報告≥3級之TRAE包括反應者中之嗜中性球計數減少(36.7%)，及無反應者中之嗜中性球計數減少(65.0%)、白血球計數減少(47.5%)、淋巴球計數減少(17.5%)及貧血(12.5%)。大多數≥3級之TRAE與治療之化學療法或放射療法組分有關。反應者及無反應者群組中之患者分別有10.0%及22.5%報告有≥3級之替雷利珠單抗相關之治療期間出現的不良事件(TEAE)。
未報告有導致死亡之TRAE，很少有患者經歷導致治療停止或手術延遲之TEAE，且沒有患者因TEAE而取消手術
所有免疫介導之不良事件均為1級或2級。反應者及無反應者中分別有76.2%及63.6%報告手術相關之不良事件。 資料截止：2023年4月17日。 a任何研究治療組分相關之TEAE，包括替雷利珠單抗、化學療法或放射療法； b定義為自手術之日至手術後30天內之不良事件； c針對功效可評估分析集報告之資料。 縮寫：TEAE，治療期間出現的不良事件。 以引用方式併入
本文中引用各種參考文獻，諸如專利、專利申請案及公開案，其揭示內容在此係以全文引用的方式併入本文中。
無
圖 1係示意圖，其顯示在患有可切除之II期或IIIA期NSCLC之患者中進行的一項隨機化、雙盲、安慰劑對照之3期研究中之臨床試驗治療小組，以比較利用替雷利珠單抗+基於鉑之雙聯化學療法進行前導性治療、之後輔助性替雷利珠單抗治療與利用安慰劑+基於鉑之雙聯化學療法進行前導性治療、之後安慰劑的功效及安全性。本研究由篩選階段、治療階段(包括前導性階段、手術及輔助階段)、安全性隨訪階段及存活隨訪階段組成。縮寫：AE，不良事件；d1，第1天；ECOG PS，美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status)；IV，靜脈內；N，患者數量；NSCLC，非小細胞肺癌；Q3W，每3週一次；Q6W，每6週一次；Sq，鱗狀；R，隨機化比率；R0，原發腫瘤之病理性安全切除；WT，野生型。 圖 2提供表格，其顯示在實例1所闡述之研究中，在453名未經治療之可切除之證實鱗狀或非鱗狀II期-IIA期NSCLC患者中，在比較替雷利珠單抗(亦即抗PD-1抗體) +鉑類雙聯(例如順鉑或卡鉑+依託泊苷(etoposide)) (小組A)及安慰劑+鉑類雙聯(小組B)作為一線治療之功效時，主要病理反應(MPR)及病理完全反應(pCR)率有顯著改良。 圖 3提供研究設計示意圖，該研究設計用以評估替雷利珠單抗+化學療法/化學放射療法作為可切除之食管鱗狀細胞癌之前導性治療。 圖 4A- 圖 4B顯示反應者( 圖 4A)及無反應者( 圖 4B)中殘餘存活腫瘤之百分比結果。
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Claims (58)

  1. 一種治療有需要個體之癌症之方法，其中該癌症為手術可切除之實體癌症，該方法包括： (a) 在第一治療期期間，向該個體非經腸投與第一劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該抗PD-1抗體之該第一劑量為200 mg，每三週一次，且其中該抗PD-1抗體包含： (i) V HCDR1、V HCDR2及V HCDR3，其包含如SEQ ID NO:31、32及33中所示之胺基酸序列，及 (ii) V LCDR1、V LCDR2及V LCDR3，其包含如SEQ ID NO:34、35及36中所示之胺基酸序列； (b) 在(i)後，手術切除該個體之該癌症；及 (c) 在(ii)後之第二治療期期間，向該個體非經腸投與第二劑量之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該抗PD-1抗體之該第二劑量為400 mg，每6週一次。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該癌症為早期癌症。
  3. 如請求項1所述之方法，其中該癌症為乳癌、結腸癌或肺癌。
  4. 如請求項4所述之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。
  5. 如請求項6所述之方法，其中該癌症為鱗狀細胞癌。
  6. 如請求項6所述之方法，其中該癌症為非鱗狀細胞癌。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之方法，其中該癌症為II期或IIIA期的。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之方法，其中該癌症不為局部晚期或轉移性的。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之方法，其中該抗PD-1抗體之重鏈可變區包含SEQ ID NO:24之胺基酸序列，且該抗PD-1抗體之輕鏈可變區包含SEQ ID NO:26之胺基酸序列。
  10. 如請求項9所述之方法，其中該抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:88之胺基酸序列之IgG恆定區。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之方法，其中靜脈內投與該抗PD-1抗體，視情況其中該投與係藉由IV輸注進行。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之方法，其中該個體先前未接受該癌症之治療或該治療為一線療法。
  13. 如請求項1至11中任一項所述之方法，其中該個體先前未經化學療法、放射療法及/或免疫療法治療。
  14. 如請求項1至11中任一項所述之方法，其中該治療為二線療法。
  15. 如請求項1至14中任一項所述之方法，其中該第一治療期包含3或4個週期，每個週期為三週。
  16. 如請求項1至15中任一項所述之方法，其中該第二治療期包含少於或等於8個週期，每個週期為六週。
  17. 如請求項1至16中任一項所述之方法，其中該第二治療期包含至少8個週期，每個週期為六週。
  18. 如請求項1至17中任一項所述之方法，其中該第二治療期係在該手術切除後8週內開始。
  19. 如請求項1至18中任一項所述之方法，其中該手術切除後在該第二治療期開始之前進行放射療法。
  20. 如請求項19所述之方法，其中在該手術切除後30至60天投與該放射療法，且在該放射療法後7至30天之間開始該第二治療期。
  21. 如請求項1至18中任一項所述之方法，其中該手術切除後不進行放射療法。
  22. 如請求項21所述之方法，其中該第二治療期係在該手術切除後2至8週之間開始。
  23. 如請求項1至22中任一項所述之方法，其中該第一治療期進一步包括投與治療有效量之一或多種化學治療藥物。
  24. 如請求項23所述之方法，其中該一或多種化學治療藥物包含鉑化學療法藥物。
  25. 如請求項23或24所述之方法，其中該一或多種化學治療藥物為卡鉑(carboplatin)或順鉑(cisplatin)。
  26. 如請求項25所述之方法，其中以約75 mg/m 2靜脈內投與該順鉑，或以血漿或血清濃度-時間曲線下面積約5 (AUC5)靜脈內投與該卡鉑，視情況其中該投與為每三週一次(Q3W)，視情況其中藉由IV輸注進行該投與。
  27. 如請求項23所述之方法，其中該一或多種化學治療藥物進一步包含培美曲塞(pemetrexed)或太平洋紫杉醇(paclitaxel)，視情況其中當該NSLC為非鱗狀細胞癌時使用該培美曲塞，且當NSLC為鱗狀細胞癌時使用該太平洋紫杉醇。
  28. 如請求項27所述之方法，其中以約500 mg/m 2靜脈內投與該培美曲塞，視情況其中該投與為每三週一次(Q3W)，視情況其中藉由IV輸注進行該投與。
  29. 如請求項27所述之方法，其中以約175 mg/m 2靜脈內投與該太平洋紫杉醇，視情況其中該投與為每三週一次(Q3W)，視情況其中藉由IV輸注進行該投與。
  30. 如請求項1至29中任一項所述之方法，其中該治療在臨床上係有效的，或根據至少一種對治療之反應的量度，該個體係該治療之反應者。
  31. 如請求項30所述之方法，其中藉由總存活期、無進展或無事件存活期、主要病理反應(「MPR」)、病理完全反應(「pCR」)、總體反應、部分反應、反應持續時間及/或腫瘤體積、直徑或大小來量測該對治療之反應。
  32. 如請求項31所述之方法，其中如藉由MPR所量測，個體為反應者。
  33. 如請求項32所述之方法，其中該MPR為在未經該抗PD-1抗體治療之個體對照組中所觀察到之MPR的至少兩倍。
  34. 如請求項33所述之方法，其中該個體具有至少25%、35%、40%、45%或50%之MPR機率，或如患者群體MPR為至少25%、35%、40%、45%或50%所證明，該治療係有效的。
  35. 如請求項31所述之方法，其中藉由腫瘤體積、大小或直徑來量測該對治療之反應，且其中該治療將該個體之腫瘤體積、大小或直徑減少至少或超過5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%。
  36. 如請求項31所述之方法，其中根據pCR，該個體為反應者，其中該個體具有至少15%、20%、25%、35%或40%之pCR機率，或其中如患者群體pCR為至少15%、20%、25%、35%或40%所證明，該治療係有效的。
  37. 如請求項1至36中任一項所述之方法，其中該個體不具有EGFR突變、ROS1突變或ALK基因易位。
  38. 如請求項37所述之方法，其中該個體之基因體腫瘤畸變為EGFR陰性。
  39. 如請求項37所述之方法，其中該個體之ALK基因體腫瘤畸變為陰性。
  40. 如請求項1至39中任一項所述之方法，其中該個體為人類。
  41. 如請求項40所述之方法，其中該人類為成人。
  42. （新增） 一種治療有需要個體之癌症之方法，其中： 該癌症為實體癌症，且該實體癌症係選自由肺癌、乳癌及結腸癌組成之群， 該方法包括向該個體非經腸投與第一劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該抗PD-1抗體係以約2 mg/kg至約5 mg/kg之劑量投與，且 該抗PD-1抗體包含： (i) V HCDR1、V HCDR2及V HCDR3，其包含如SEQ ID NO:31、32及33中所示之胺基酸序列，及 (ii) V LCDR1、V LCDR2及V LCDR3，其包含如SEQ ID NO:34、35及36中所示之胺基酸序列。
  43. （新增）一種治療有需要個體之癌症之方法，其中該癌症為實體癌症，該方法包括向該個體非經腸投與抗PD-1抗體或其抗原結合片段，其中： (a) 該抗PD-1抗體係以約2 mg/kg至約5 mg/kg之劑量投與，且 (b) 該抗PD-1抗體包含： (i) V HCDR1、V HCDR2及V HCDR3，其包含如SEQ ID NO:31、32及33中所示之胺基酸序列，及 (ii) V LCDR1、V LCDR2及V LCDR3，其包含如SEQ ID NO:34、35及36中所示之胺基酸序列；且 (c) 該方法進一步包括投與治療有效量之化學治療藥物，包含(i)鉑化學療法藥物，或(ii)卡鉑及太平洋紫杉醇或奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)。
  44. （新增）如請求項43所述之方法，其中該方法進一步包括投與治療有效量之一或多種化學治療藥物。
  45. （新增）如請求項43或44所述之方法，其中該一或多種化學治療藥物包含鉑化學療法藥物。
  46. （新增）如請求項43或44所述之方法，其中該一或多種化學治療藥物包含培美曲塞及鉑化學療法藥物。
  47. （新增）如請求項45或46所述之方法，其中該鉑化學療法藥物為卡鉑或順鉑。
  48. （新增）如請求項43或44所述之方法，其中該一或多種化學治療藥物包含(a)卡鉑，及(b)太平洋紫杉醇或奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇。
  49. （新增）如請求項42至48中任一項所述之方法，其中該癌症為肺癌，其中該肺癌為局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)，其中該肺癌對表皮生長因子受體(EGFR)畸變及間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因體腫瘤畸變呈陰性，且該方法進一步包括投與培美曲塞及鉑化學療法藥物。
  50. （新增）如請求項42至48中任一項所述之方法，其中該癌症為局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)，且該方法進一步包括投與(a)卡鉑，及(b)太平洋紫杉醇或奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇。
  51. （新增）如請求項42至50中任一項所述之方法，其中該個體先前未接受該癌症之治療或該治療為一線療法。
  52. （新增）如請求項42至52中任一項所述之方法，其中該抗PD-1抗體之重鏈可變區包含SEQ ID NO:24之胺基酸序列，且該抗PD-1抗體之輕鏈可變區包含SEQ ID NO:26之胺基酸序列。
  53. （新增）如請求項52所述之方法，其中該抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:88之胺基酸序列之IgG恆定區。
  54. （新增）如請求項42至53中任一項所述之方法，其中靜脈內投與該抗PD-1抗體，視情況其中該投與係藉由IV輸注進行。
  55. （新增）如請求項46、48或50所述之方法，其中以血漿或血清濃度-時間曲線下面積約5 (AUC5)靜脈內投與該卡鉑，視情況其中該投與為每三週一次(Q3W)，視情況其中藉由IV輸注進行該投與。
  56. （新增）如請求項49所述之方法，其中以約500 mg/m 2靜脈內投與該培美曲塞，視情況其中該投與為每三週一次(Q3W)，視情況其中藉由IV輸注進行該投與。
  57. （新增）如請求項49所述之方法，其中以約175 mg/m 2靜脈內投與該太平洋紫杉醇，視情況其中該投與為每三週一次(Q3W)，視情況其中藉由IV輸注進行該投與。
  58. （新增）如請求項42至57中任一項所述之方法，其中以約2 mg/kg至5 mg/kg之劑量投與該抗PD-1抗體，視情況其中以約2 mg/kg Q3W、5 mg/kg Q3W或200 mg平Q3W之劑量投與該抗PD-1抗體，視情況其中以約400 mg之劑量投與該抗PD-1抗體，且視情況其中以約400 mg平Q6W之劑量投與該抗PD-1抗體。
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