CN118834169A - 一种氢溴酸依他佐辛中间体的制备方法 - Google Patents
一种氢溴酸依他佐辛中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN118834169A CN118834169A CN202410804320.6A CN202410804320A CN118834169A CN 118834169 A CN118834169 A CN 118834169A CN 202410804320 A CN202410804320 A CN 202410804320A CN 118834169 A CN118834169 A CN 118834169A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- compound
- salt
- reaction
- organic solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 title 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 50
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- KMISFPIWSMSMJD-GPKQSYPGSA-N Eptazocine hydrobromide Chemical compound Br.C1N(C)CC[C@@]2(C)C3=CC(O)=CC=C3C[C@@H]1C2 KMISFPIWSMSMJD-GPKQSYPGSA-N 0.000 claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 4
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical group C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- JYRBQCWXZNDERM-XIRDDKMYSA-N etazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(CC)[C@@H](CC)[C@H]1N(C)CC2 JYRBQCWXZNDERM-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- -1 Compound II Mandelate Salt Chemical class 0.000 description 1
- 101001121408 Homo sapiens L-amino-acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100026388 L-amino-acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 101100012902 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) FIG2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100233916 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) KAR5 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种氢溴酸依他佐辛中间体的制备方法，其反应步骤包括：化合物I或其盐、甲醛试剂在酸1和有机溶剂1存在下发生反应，反应完后浓缩至干，浓缩物用水分散，调pH至碱性，然后用有机溶剂2萃取，最后浓缩得到化合物II粗品；将化合物II粗品与酸2成盐得到化合物II的盐。本发明采用盐型控制的方法首次高收率、高纯度得到式II所示氢溴酸依他佐辛中间体的盐。该盐型化合物能够将式II化合物从油状的游离碱变成白色固体粉末，便于运输和存储；此外，通过该盐型化合物能够进一步高收率、高纯度得到式II所示游离碱，优于现有的合成工艺，具有良好的工业化生产应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种氢溴酸依他佐辛中间体的制备方法。
背景技术
氢溴酸依他佐辛由日本科研株式会社(Nihon lyakuhin Kogyo Co.,Ltd.)原研开发，于1987年在日本上市。它是一种中枢性镇痛药，通过与κ阿片受体结合，能抑制痛觉传导，有效缓解各种疼痛，例如癌痛及手术后疼痛。在镇痛方面，氢溴酸依他佐辛的镇痛疗效是喷他佐辛的1-2倍，其结构式为：
US4008219A公开了氢溴酸依他佐辛的合成方法，起始化合物经曼尼希反应成环后，通过硼氢化钠还原反应、氢化还原反应、与氢溴酸反应脱甲基成盐得到氢溴酸依他佐辛，反应路线为：
其中，化合物是合成氢溴酸依他佐辛的关键中间体，主要由化合物通过Mannich反应内环合得到，但该反应还会发生分子间反应，导致大量杂质的产生。US4008219A采用蒸馏纯化法对该化合物进行纯化，然而，由于杂质和化合物的性质较为类似，蒸馏纯化难以有效去除杂质，从而使得产物纯度较低，且蒸馏能耗大，产物损失较大。
基于现有技术存在收率低、纯度低等问题，因此亟需开发一种适合工业化生产的制备氢溴酸依他佐辛中间体的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氢溴酸依他佐辛中间体的制备方法，以解决现有技术中存在的收率低、纯度低等问题。
为解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：
一方面，本发明提供一种式II所示氢溴酸依他佐辛中间体的盐的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：化合物I或其盐、甲醛试剂在酸1和有机溶剂1存在下发生反应，反应完后浓缩至干，浓缩物用水分散，调pH至碱性，然后用有机溶剂2萃取，最后浓缩得到化合物II粗品；
步骤2：将化合物II粗品与酸2成盐得到化合物II的盐；
其中，化合物I的结构为：
化合物II的结构为：
在一些实施方案中，步骤1中，所述化合物I的盐为化合物I的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐或柠檬酸盐；
在一些实施方案中，步骤1中，所述甲醛试剂为甲醛水溶液、三聚甲醛或多聚甲醛；
在一些实施方案中，步骤1中，所述有机溶剂1选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇的一种或多种；
在一些实施方案中，步骤1中，所述酸1为有机酸或无机酸，优选盐酸、硫酸、氢溴酸、草酸、酒石酸、马来酸、富马酸、扁桃酸或柠檬酸。
在一些实施方案中，步骤1中，所述有机溶剂2选自二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯和醋酸异丙酯中的一种或多种。
在一些实施方案中，步骤1中，反应温度为25～80℃，优选30～80℃；反应时间为2～30h，优选5～15h；
在一些实施方案中，步骤1中，化合物I或其盐与甲醛试剂的摩尔比为1:(1～10)，优选1:(1～5)；
在一些实施方案中，步骤1中，化合物I与酸1的摩尔比为1:(1～5)，优选1:(1～2)；化合物I的盐与酸1的摩尔比为1:(0.3～5)，优选1:(0.3～1)。
在一些实施方案中，步骤2中，所述酸2为有机酸或无机酸，优选盐酸、硫酸、氢溴酸、草酸、酒石酸、扁桃酸、马来酸、富马酸、或柠檬酸。
在一些实施方案中，步骤2中，反应温度为0～80℃，优选40～80℃；反应时间为0.5～24h，优选1～5h。
在一些实施方案中，步骤2中，化合物II粗品与酸2成盐的反应步骤包括：
将化合物II粗品溶解在有机溶剂3中得到化合物II溶液，溶清后加入酸2进行成盐反应，反应结束后降温、过滤干燥得化合物II的盐。
在一些实施方案中，所述有机溶剂3选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮和甲苯中的一种或多种；
在一些实施方案中，反应结束后降温至-20～30℃，优选10～30℃。
另一方面，本发明还提供一种式II所示氢溴酸依他佐辛中间体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：采用上述方法制备得到化合物II的盐；
步骤2：将化合物II的盐用水分散，调pH至碱性，然后用有机溶剂4萃取，最后浓缩得到化合物II。
在一些实施方案中，所述有机溶剂4选自二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯和醋酸异丙酯中的一种或多种。
本发明取得了以下有益效果：
本发明采用盐型控制的方法首次高收率、高纯度得到式II所示氢溴酸依他佐辛中间体的盐。一方面，该盐型化合物能够将式II化合物从油状的游离碱变成白色固体粉末，便于运输和存储；另一方面，通过该盐型化合物能够进一步高收率、高纯度游离得到式II所示氢溴酸依他佐辛中间体，优于现有的合成工艺，具有良好的工业化生产应用前景。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1为实施例1步骤1中化合物II粗品的HPLC色谱图。
图2为实施例1步骤2中化合物II草酸盐的HPLC色谱图。
图3为实施例1步骤2中化合物II草酸盐的1H NMR图谱。
图4为实施例2化合物II柠檬酸盐的1H NMR图谱。
图5为实施例3化合物II扁桃酸盐的1H NMR图谱。
图6为实施例4化合物II马来酸盐的1H NMR图谱。
图7为实施例5化合物II酒石酸盐的1H NMR图谱。
图8为实施例6化合物II盐酸盐的1H NMR图谱。
图9为实施例7化合物II的质谱图。
图10为实施例7化合物II的1H NMR图谱。
图11为对比例1真空蒸馏纯化产物的HPLC色谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
步骤1：化合物II粗品的制备
向化合物I(83g)中依次加入乙醇(800mL)、质量分数为37％的甲醛水溶液(83g)和浓盐酸(33.6g)，将混合液升温至60℃搅拌反应10小时。反应毕，将反应液浓缩后加入水分散，调节分散液pH至9，然后用二氯甲烷萃取，最后将有机相浓缩至干得到72.9g粗品化合物II，HPLC纯度为95.2％(HPLC色谱图见图1)。
步骤2：化合物II草酸盐的制备
将步骤1得到的粗品化合物II(72.9g)溶解在异丙醇中(380mL)，然后加入草酸(26g)，保温(60℃)搅拌反应1小时。反应毕，将反应液降温至25℃搅拌3小时，然后过滤、烘干得到84.79g化合物II草酸盐，两步总收率为72.2％，纯度为99.5％(HPLC色谱图见图2)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(s,2H),3.87(s,3H),3.62(m,1H),3.25(d,J＝13.1Hz,1H),3.06–2.90(m,2H),2.70(s,3H),2.47(d,J＝13.3Hz,1H),2.34–2.28(m,1H),2.28–2.12(m,2H),1.78(m,1H),1.45(s,3H).
实施例2
步骤1：化合物II粗品的制备
向化合物I(8.4g)中依次加入甲醇(100mL)、三聚甲醛(3.09g)和草酸(4.5g)，将混合液升温至55℃搅拌反应8小时。反应毕，将反应液浓缩后加入水分散，调节分散液pH至10，然后用二氯甲烷萃取，最后将有机相浓缩至干得到7.83g粗品化合物II，HPLC纯度为94.09％。
步骤2：化合物II柠檬酸盐的制备
将步骤1得到的粗品化合物II(7.83g)溶解在甲醇中(40mL)，然后加入柠檬酸(5.76g)，保温(60℃)搅拌反应1小时。反应毕，将反应液降温至25℃搅拌3小时，然后过滤、烘干得到11.49g化合物II柠檬酸盐，两步总收率为75.0％，纯度为99.3％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.98–7.75(m,1H),7.11–6.86(m,2H),3.86(s,3H),3.43(m,1H),3.11(m,1H),2.87(m,2H),2.65(d,J＝15.2Hz,2H),2.57(d,J＝15.2Hz,5H),2.41–
2.30(m,1H),2.29–2.13(m,2H),2.04(m,1H),1.77(m,1H),1.44(s,3H).
实施例3
步骤1：化合物II粗品的制备
向化合物I盐酸盐(10g)中依次加入甲醇(100mL)、多聚甲醛(3.15g，)和草酸(1.54g)，将混合液升温至55℃搅拌反应8小时。反应毕，将反应液浓缩后加入水分散，调节分散液pH至10，然后用二氯甲烷萃取，最后将有机相浓缩至干得到7.33g粗品化合物II，HPLC纯度为94.47％。
步骤2：化合物II扁桃酸盐的制备
将步骤1得到的粗品化合物II(7.33g)溶解在甲苯中(40mL)，加入扁桃酸(4.56g)，保温(60℃)搅拌反应1小时。反应毕，将反应液降温至25℃搅拌3小时，然后过滤、烘干得到10.83g化合物II扁桃酸盐，两步总收率为71.4％，纯度为99.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.89–7.83(m,1H),7.44–7.38(m,2H),7.36–7.29(m,2H),7.29–7.22(m,1H),4.94(s,1H),3.85(s,3H),3.10(m,1H),2.80–2.72(m,2H),2.30(s,3H),2.21(m,1H),2.13–2.00(m,2H),1.90(m,1H),1.69(m,1H),1.38(s,3H).
实施例4
步骤1：化合物II粗品的制备
向化合物I盐酸盐(10g)中依次加入甲醇(100mL)、质量分数为37％甲醛水溶液(8.51g)和草酸(1.54g)，将混合液升温至55℃搅拌反应8小时。反应毕，将反应液浓缩后加入水分散，调节分散液pH至10，然后用二氯甲烷萃取，最后将有机相浓缩至干得到7.11g粗品化合物II，HPLC纯度为94.22％。
步骤2：化合物II马来酸盐的制备
将步骤1得到的粗品化合物II(7.11g)溶解在乙醇中(40mL)，加入马来酸(3.48g)，保温(60℃)搅拌反应1小时。反应毕，将反应液降温至25℃搅拌3小时，然后过滤、烘干得到9.26g化合物II马来酸盐，两步总收率为70.3％，纯度为99.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.19–6.91(m,2H),6.06(s,2H),3.88(s,3H),3.72(s,1H),3.40(s,1H),3.14(s,1H),3.02(t,J＝8.0Hz,1H),2.84(s,3H),2.62(s,1H),2.36–2.20(m,2H),2.13(m,1H),1.84(m,1H),1.47(s,3H).
实施例5
步骤1：化合物II粗品的制备
向化合物I(10g)中依次加入甲醇(100mL)、37％甲醛水溶液(9.7g)和草酸(5.4g)，将混合液升温至55℃搅拌反应8小时。反应毕，将反应液浓缩后加入水分散，调节分散液pH至10，然后用二氯甲烷萃取，最后将有机相浓缩至干得到9.32g粗品化合物II，HPLC纯度为94.52％。
步骤2：化合物II酒石酸盐的制备
将步骤1得到的粗品化合物II(9.32g)溶解在丙酮中(50mL)，然后加入酒石酸(6g)，保温(60℃)搅拌反应1小时。反应毕，将反应液降温至25℃搅拌3小时，然后过滤、烘干得到12.4g化合物II酒石酸盐，两步总收率为75％，纯度为99.4％。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.01–6.93(m,2H),4.17(s,2H),3.85(s,3H),3.20(dd,J＝12.5,8.3Hz,1H),2.86(dd,J＝12.6,2.0Hz,1H),2.80(dd,J＝10.6,4.6Hz,1H),2.66–2.57(m,1H),2.39(s,3H),2.24(dd,J＝14.1,1.0Hz,1H),2.19–2.08(m,2H),1.96(m,1H),1.76–1.67(m,1H),1.41(s,3H).
实施例6
步骤1：化合物II粗品的制备
向化合物I(5g)中依次加入甲醇(50mL)、37％甲醛水溶液(4.9g)和草酸(2.7g)，将混合液升温至55℃搅拌反应8小时。反应毕，将反应液浓缩后加入水分散，调节分散液pH至10，然后用二氯甲烷萃取，最后将有机相浓缩至干得到4.5g粗品化合物II，HPLC纯度为95.41％。
步骤2：化合物II盐酸盐的制备
将步骤1得到的粗品化合物II(4.5g)溶解在异丙醇中(25mL)，然后加入盐酸异丙醇溶液(3g)，保温(60℃)搅拌反应1小时。反应毕，将反应液降温至25℃搅拌3小时，然后过滤、烘干得到4.2g化合物II盐酸盐，两步总收率为71％，纯度为99.2％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),7.94(d,J＝8.6Hz,1H),7.15–6.90(m,2H),3.88(s,3H),3.72(s,1H),3.12(d,J＝14.9Hz,1H),3.01(t,J＝8.4Hz,1H),2.77(d,J＝4.1Hz,3H),2.64–2.53(m,2H),2.46(d,J＝13.6Hz,1H),2.27(ddd,J＝15.0,8.0,2.3Hz,1H),1.77(dd,J＝15.1,3.4Hz,1H),1.47(s,3H).
实施例7化合物II的制备
向实施例1的化合物Ⅱ草酸盐(84.79g)中加入水(800mL)分散，调节分散液pH至9，然后用二氯甲烷(800mL)萃取，最后将有机相浓缩干燥得到62.8g化合物II纯品油状物，游离收率为99.8％，纯度为99.5％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝260.1653
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.01–6.83(m,2H),3.84(s,3H),3.02–2.88(m,1H),2.71(m,1H),2.62(m,1H),2.44–2.29(m,1H),2.19(m,4H),2.06(m,1H),1.88(m,2H),1.68(m,1H),1.39(s,3H).
对比例1
根据US4008219A的制备方法进行：
向化合物I的盐酸盐(0.101mol)中依次加入甲醇(400mL)、质量分数为37％的甲醛水溶液(17.0g)，将混合液升温至40℃搅拌反应48小时。反应毕，将反应液浓缩除去甲醇，调节浓缩物pH至10，然后采用乙醚萃取，将有机相浓缩至干得到21g粗品化合物II，纯度为88.6％。
将上述粗品化合物II进行真空减压蒸馏，在160～165℃，低于0.8毫米汞柱的真空度下，收集得到13g黄色油状物，收率为49.7％，纯度为95.3％(HPLC液相色谱图见图11)。
上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的实例，而并非对实施方式的限制。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而因此所引申的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种式II所示氢溴酸依他佐辛中间体的盐的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：化合物I或其盐、甲醛试剂在酸1和有机溶剂1存在下发生反应，反应完后浓缩至干，浓缩物用水分散，调pH至碱性，然后用有机溶剂2萃取，最后浓缩得到化合物II粗品；
步骤2：将化合物II粗品与酸2成盐得到化合物II的盐；
其中，化合物I的结构为：
化合物II的结构为：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述化合物I的盐为化合物I的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐或柠檬酸盐；
步骤1中，所述甲醛试剂为甲醛水溶液、三聚甲醛或多聚甲醛；
步骤1中，所述有机溶剂1选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇的一种或多种；
步骤1中，所述酸1为有机酸或无机酸，优选盐酸、硫酸、氢溴酸、草酸、酒石酸、马来酸、富马酸、扁桃酸或柠檬酸。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述有机溶剂2选自二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯和醋酸异丙酯中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤1中，反应温度为25～80℃、反应时间为2～30h；
步骤1中，化合物I或其盐与甲醛试剂的摩尔比为1:(1～10)；
步骤1中，化合物I与酸1的摩尔比为1:(1～5)；化合物I的盐与酸1的摩尔比为1:(0.3～5)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤2中，所述酸2为有机酸或无机酸，优选盐酸、硫酸、氢溴酸、草酸、酒石酸、扁桃酸、马来酸、富马酸、或柠檬酸。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤2中，反应温度为0～80℃、反应时间为0.5～24h。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于：
步骤2中，化合物II粗品与酸2成盐的反应步骤包括：
将化合物II粗品溶解在有机溶剂3中得到化合物II溶液，溶清后加入酸2进行成盐反应，反应结束后降温、过滤干燥得化合物II的盐。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
所述有机溶剂3选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮和甲苯中的一种或多种；
反应结束后降温至-20～30℃。
9.一种式II所示氢溴酸依他佐辛中间体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：采用权利要求1-8任一项所述的方法制备得到化合物II的盐；
步骤2：将化合物II的盐用水分散，调pH至碱性，然后用有机溶剂4萃取，最后浓缩得到化合物II。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：
所述有机溶剂4选自二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯和醋酸异丙酯中的一种或多种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410804320.6A CN118834169A (zh) | 2024-06-20 | 2024-06-20 | 一种氢溴酸依他佐辛中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410804320.6A CN118834169A (zh) | 2024-06-20 | 2024-06-20 | 一种氢溴酸依他佐辛中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118834169A true CN118834169A (zh) | 2024-10-25 |
Family
ID=93141782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410804320.6A Pending CN118834169A (zh) | 2024-06-20 | 2024-06-20 | 一种氢溴酸依他佐辛中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN118834169A (zh) |
-
2024
- 2024-06-20 CN CN202410804320.6A patent/CN118834169A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2003513974A (ja) | イミダゾリジノン系αｖ−インテグリン拮抗薬の製造方法および製造用中間体 | |
| TWI449695B (zh) | 製造５－（２－｛〔６－（２，２－二氟－２－苯基乙氧基）己基〕胺基｝－１－羥乙基）－８－羥基喹啉－２（１ｈ）－酮之方法 | |
| CN115448907B (zh) | 一种治疗消化性溃疡的化合物、中间体及制法 | |
| CN118834169A (zh) | 一种氢溴酸依他佐辛中间体的制备方法 | |
| EP3081554B1 (en) | Method for preparing silodosin and intermediate thereof | |
| CN115124466B (zh) | 一种四氢罂粟碱盐酸盐的合成方法 | |
| KR970009227B1 (ko) | 2-(2-티에닐) 에틸아민의 제조방법 및 티에노(3.2-c) 피리딘 유도체의 합성방법 | |
| CN112939849B (zh) | 一种(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷中间体及其制备方法和应用 | |
| CN113999201A (zh) | 一种烟碱的合成制备方法 | |
| CN109678701A (zh) | 一种维兰特罗中间体的制备方法 | |
| CN116396212B (zh) | 一种高纯度吡仑帕奈中间体的制备方法 | |
| EP0449172A1 (en) | A method of reducing a carbonyl containing acridine | |
| WO2022135300A1 (zh) | 1-苄基-4-甲基-5-烷氧基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的合成及应用 | |
| CN121045172B (zh) | 一种盐酸小檗碱的合成方法 | |
| CN112679363A (zh) | 一种制备喷他佐辛中间体的方法 | |
| JP2001500151A (ja) | ベラパミル誘導体製造のための新規中間体 | |
| JP2815654B2 (ja) | 新規な４―置換―３，５―ジメチルピコリン酸化合物およびその製造方法 | |
| CN107325039B (zh) | 一种盐酸右哌甲酯的制备方法 | |
| CN118724752B (zh) | 一种酪氨酸激酶抑制剂中间体、制备方法及其应用 | |
| CA2286620A1 (en) | A new process | |
| CN115073309A (zh) | 一种邻羟基苄胺的制备方法 | |
| EP1968970A2 (en) | Processes for the preparation of alfuzosin | |
| CN121045172A (zh) | 一种盐酸小檗碱的合成方法 | |
| RU2061685C1 (ru) | Способ получения октагидробенз[g]хинолинов | |
| CN118851971A (zh) | 一种富马酸氯马斯汀的高效合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |