JP2001500151A - ベラパミル誘導体製造のための新規中間体 - Google Patents
ベラパミル誘導体製造のための新規中間体Info
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Abstract
(57)【要約】
式（Ｖ）の新規化合物
〔式中、Ａｒ1およびＡｒ2は炭素数２０以下の置換基を有してもよい芳香族基または複素芳香族基から独立に選ばれ、ＡｋはＣ1-20アルキル基で、Ｒは水素原子またはＣ1-20アルキル基である〕の化学的選択還元を含んでなる、エナンチオマーに富んだ形（ＲまたはＳ）であってもよい式（VI）
Description
【発明の詳細な説明】
ベラパミル誘導体製造のための新規中間体
技術分野
本発明はエナンチオマーに富んだベラパミルおよびその関連化合物の製造にお
ける新規化合物およびそれらの利用に関する。
背景技術
ベラパミル（Ｉ）は現在臨床ではラセミ体として使用されており、高血圧の治
療に広く使用されている。ベラパミルの反対のエナンチオマーは異なる生物学的
活性を有する。(Ｓ)-エナンチオマー（レボベラパミル）は優れたカルシウムチ
ャンネル拮抗薬活性を有する（ドイツ公開公報ＤＥ-Ａ-２０５９９２３号）が、
(Ｒ)-エナンチオマー（デキストロベラパミル）は高い生体適用性に加えてナト
リウムチャンネルおよび他の細胞ポンプ作用を持ち、排出速度が遅い点で異なる
。これらの違いは臨床面で重要であるかも知れず、例えば(Ｒ)-エナンチオマー
は、癌の化学療法での多剤耐性の逆転（reversal）のために有用であるかも知れ
ない〔エリアソン（Ｅｌｉａｓｏｎ）著、インターナショナル・ジャーナル・オ
ブ・キャンサー、第46巻、第113頁（1990）を参照〕；この場合には（Ｓ）-エナ
ンチオマーとの混合による血圧降下作用は好ましくないであろう。
したがって、単一エナンチオマーまたはエナンチオマーに富んだベラパミルま
たはその同族体化合物を製造する効果的な製造方法が求められている。高度に非
対称な物を導入して第４級キラル中心を構成することは困難であるから、これは
挑戦的な努力を要するものである。このような化合物へのいくつかの合成経路は
公表されているが、種々の理由のため、大部分は大規模製造には不適当である。
例えば、(Ｓ)-1,2-プロパンジオールを出発物質とする(Ｓ)-ベラパミルの合成
には１１の工程が必要であるが、最終骨格の結合を作るのに必要なのはそのうち
の３工程だけである;テオドール(Ｔｈｅｏｄｏｒｅ)およびネルソン(Ｎｅｌｓｏ
ｎ)著、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ、第52巻、第1309頁（198
7）参照。古典的分割を経るより短い経路で進行する国際公開ＷＯ-Ａ-９７
２９０８１号に開示された方法があり、この方法には４-シアノ-４-(３,４-ジメ
トキシフェニル)-５-メチルヘキサン酸（II；ベラパミル酸）の分割が含まれる
。このような方法は、より好ましい原子を使用することと無駄になるものの量が
少ないためベラパミルそのものの分割（ドイツ公開公報ＤＥ-Ａ-３７２３６８４
号および国際公開ＷＯ-Ａ-９３１６０３５号公報に開示されている）よりも潜在
的に有利である。エナンチオマーに富んだ化合物（II）のベラパミル（Ｉ）への
転換のための文献による方法論およびベラパミル同族体への相当する方法では不
可避的に化合物（II）をエナンチオマーに富んだアルコール（III）またはエナ
ンチオマーに富んだアルデヒド（IV）へ還元することを要する。
アルコール（III）を経由して進める方法には、Ｏ-スルホニル誘導体またはア
ルキルハライドのどちらかへの転換とそれに続くベラパミル（Ｉ）へのアミノ化
が含まれ、これには高温（英国特許第１３６７６７７号参照）、長い反応時間（
上記のテオドールおよびネルソン著を参照）、または有害な溶媒ヘキサメチルホ
スホラミド（米国特許出願第４９４０７８０号）の使用が必要であろう。
化合物（II）から大規模にアルデヒド（IV）経由で進めるには、アルコール（
III）経由の還元-酸化操作または酸クロライド形成操作のどちらかの操作と、そ
れに続くローゼンムント反応との２工程を必要とする。化合物（IV）のラセミ同
族体は、この厄介な酸化レベルの調節を要することなく利用できるが、使用する
プロトコルは、例えばドイツ公開公報ＤＥ-Ａ-２６３１２２２号に記載されてい
るようにエナンチオマーに富んだ化合物を調製するには不適当である。
上記のような理由により、エナンチオマーに富んだ化合物（II）をエナンチオ
マーに富んだベラパミル（Ｉ）に変換するためのより新しいプロトコルを確立す
ることが求められている。
発明の開示発明の要旨
本発明の第１の面は、エナンチオマーに富んだ形（ＲまたはＳ）を持っていて
もよい下記の式（V）で表される新規化合物に関し、式中、Ａｒ1およびはＡｒ2
は２０以下の炭素原子を有する置換基を有してもよい芳香族基または複素芳香族
基から独立に選ばれ、ＡｋはＣ1-20のアルキル基、およびＲは水素原子または
Ｃ1-20のアルキル基である。
本発明の第２の面は、エナンチオマーに富んだ形（ＲまたはＳ）を有してもよ
い下記式（VI）の化合物の調製方法に関するものであり、上で定義した式（V）
の化合物の化学的選択（chemoselective）還元を含む。アミドとニトリル基は還
元剤に対する感受性が類似していると一般的に記載されている〔例えば、ジェイ
・マーチ（Ｊ.Ｍａｒｃｈ）著、アドバンスト・オーガニック・ケミストリ、第
４版、ウィリー編（1992）、ウィリー出版、第1206-1209頁、を参照〕が、本発
明の方法ではニトリル基の還元は、ほとんどまたはまったく観察されないことは
驚くべきことである。発明の詳細な説明
本明細書では、エナンチオマーに富むとは、一方のエナンチオマー（Ｒまたは
Ｓ）が他方よりも少なくとも５０％過剰、好ましくは少なくとも７０％過剰、よ
り好ましくは更に過剰、例えば少なくとも８０％または９０％過剰であることを
意味する。したがってこの言葉はまた、エナンチオマー的に純粋、即ち単一異性
体物質を含むことをも意図している。
式（V）の化合物は適当なカルボン酸を、標準反応条件下で適当な１級または2
級アミンと反応させて調製してもよい。
化合物（V）の置換基は上記で定義した。Ｒがアルキル基の場合、ＲはＡｋ基
と同じでもよいし異なってもよい。好ましくはＲとＡｋは独立にＣ1-12アルキル
基から選ばれ、Ｒはより好ましくはメチル基である。
本発明の特に好ましいひとつの態様では、ベラパミル（Ｉ）は、Ａｒ1とＡｒ2
がともに３,４-ジメトキシフェニル基で、Ａｋがイソプロピル基、Ｒがメチル基
である化合物（V）を還元して調製される。もうひとつの特に好ましい態様では
、ベラパミルは、Ａｒ1とＡｒ2がともに３,４-ジメトキシフェニル基で、Ａｋが
イソプロピル基、Ｒが水素である化合物（V）を還元し、次いでＮ-メチル化して
調製される；Ｎ-メチル化工程がない場合はエナンチオマーに富んだ形でもよい
ノルベラパミルへのルートを提供する。
化合物（V）の必要とする化学的選択還元を効果的に行うために、金属ハイド
ライド試薬およびボランベース試薬を含む多数の試薬が適している。
好適な金属ハイドライド試薬にはリチウムアルミニウムハイドライドのようなア
ルミノハイドライド試薬が含まれる。好適なボランベース試薬には、ジメチルサ
ルファイドまたはテトラヒドロフランのどちらかとボランとの予め形成されたコ
ンプレックスが含まれる。これに代わるものとして、およびより経済的なものと
して、ボランは、典型的にはナトリウムボロハイドライドを塩化水素のような酸
性試薬と反応させてその場で生成してもよい。
エナンチオマーに富んだベラパミルを調製する本発明の特別の利点は、完全な
ベラパミル骨格を含む、Ｒ-またはＳ-エナンチオマーに富んだエナンチオマー中
間体が、エナンチオマーに富んだ４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-
５-メチルヘキサン酸（II；ベラパミル酸）とホモベラトリルアミン（VII；Ｒ＝
Ｃ1-20アルキル）とを、前者中で厄介な酸化レベル調整を行うことなく反応させ
て調製することができる点である。更に、化合物（II）と（VII）とをカップリ
ングさせてアミド（VI）を調製する反応は約等モル量の反応剤を使用することが
できる穏やかな条件下で縮合することにより行なうことができる。
本発明を更に以下の実施例を用いて説明する。実施例 アミドの調製 実施例１：４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５,Ｎ-ジメチル-Ｎ-（ ２-フェニルエチル）ヘキサンアミド
４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５-メチルヘキサン酸５.０g（
０.０１７２モル）とＮ-メチルフェネチルアミン２.３２ｇ、２.５０ｍｌ（０.
０１７２モル）を３-ニトロフェニルボロニックアシッド(boronic acid)（〜１
モル％）３０ｍｇの存在で、トルエン８０ｍｌ中で還流した。生成した水をディ
ーンおよびスターク装置を用いて除去した。終夜加熱した後ＧＣ／ＭＳ解析を行
った結果、酸（ＲＴ＝２５．０７分）のアミド（ＲＴ＝３８.３３分、ｍ／ｚ＝
４０８）への変換が完全に行われていることが分かった。冷却後、トルエン溶液
を１.０規定のカセイソーダ溶液１００ｍｌで洗浄した。塩基性の水層は１００
ｍｌのトルエンで再抽出した。有機層は集めて１００ｍｌの水で洗浄した。有機
層をＭｇＳ０4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して、黄緑色の油状物として実質
的
に定量的な収率でアミドを得た。
ＩＲ（液状薄層）ν（Ｃ＝Ｏ）＝１６４９．９ｃｍ-1 実施例２：４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-Ｎ-〔２-（３,４-ジメ トキシ-フェニル）エチル〕-５,Ｎ-ジメチルヘキサンアミド
実施例１の方法を用いて４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５-メ
チルヘキサン酸５.０g（０.０１７２モル）とＮ-メチルホモベラトリルアミン３
．３５ｇ、３.１７ｍｌ（０.０１７２モル）を３-ニトロフェニルボロニックア
シッド（〜１モル％）３０ｍｇの存在でカップリングした。これから最終的に７
.１７ｇ（８９.１％）の黄橙色の油状物が得られた。１０ｍｌのＴＢＭＥと５ｍ
ｌのガソリン（６０-８０）を加えて結晶化させ、５.８１ｇ（７２.２％）のベ
ージュ色固体を得た。
Ｍｐ＝９２.１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）ν（Ｃ＝Ｏ）＝１６３６.３ｃｍ-1 実施例３：（Ｓ）-４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-Ｎ-〔２-（３ ４-ジメトキシフェニル）エチル〕-５,Ｎ-ジメチルヘキサンアミド
(Ｓ)-４-シアノ-３-（３,４-ジメトキシフェニル）-５-メチルヘキサン酸（３
４７.５ｇ、１.１９モル）を触媒としての３-ニトロフェニルボロニックアシッ
ド（０.９９ｇ、０.００５当量）の存在でキシレン（１.７５Ｌ）中で還流して
Ｎ-メチルホモベラトリルアミン（２５５.８ｇ、１.１当量）と反応させた。反
応により生じた水はディーン-スタークトラップを用いて連続して除去した。２
４時間還流後、ＨＰＬＣ分析と水除去率（理論値の９８％を越えた）との両方か
ら判断して、反応は実質的に完了した。次に反応混合物を水（５００ｍｌ）を添
加して、それからｐＨを塩酸（３５％、約２０ｍｌ）で１.５に調整して未反応
のアミンを除いた。下部の水層を分離し、有機層をｐＨ１.５で洗浄し、次いで
アルカリ（ｐＨ１１）で洗浄して未反応のベラパミル酸を除いた（４７重量／重
量％のＮａＯＨ４.８ｇを要した）。最終水洗後、有機層を減圧下で７３２ｇに
部分濃縮した。得られた油状残留物をキシレンで希釈して結晶化した；生成物は
濾過、キシレン洗浄および乾燥して収率８８％で単離した。
Ｍｐ＝９５.５℃。アミドの還元 ｉ）ボラン試薬を用いる還元 実施例４：４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５,Ｎ-ジメチル-Ｎ-（ ２-フェニルエチル）ヘキサンアミドの還元
４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５,Ｎ-ジメチル-Ｎ-（２-フェ
ニルエチル）ヘキサンアミド１.５０ｇ（３.６８ｍｍｏｌ）を０℃の窒素中で１
０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に入れた。この溶液にボランジメチルサルファイドコンプ
レックス０.３５０ｇ、０.４４０ｍｌ（４.６０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下
した。室温で１８時間撹拌後に５９％が４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェ
ニル）-５,Ｎ-ジメチル-Ｎ-（２-フェニルエチル）ヘキシルアミンに転換してい
ることがＧＣ／ＭＳ解析によって示された。２時間還流後に転換率は７１％に向
上した。室温にして３時間後に２当量のＢＨ3・ＤＭＳを用いた結果、アミンヘ
の転換率は８７％に改良された。アミンを蓚酸塩（Ｍｐ＝１.１３６℃）に転換
した。実施例５：４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-Ｎ-〔２-（３,４-ジメ トキシ-フェニル）エチル〕-５,Ｎ-ジメチルヘキサンアミドの還元
実施例４の方法を用いて、２当量のＢＨ3・ＤＭＳおよび１.０ｇの４-シアノ-
４-（３,４-ジメトキシフェニル）-Ｎ-〔２-（３,４-ジメトキシ-フェニル）エ
チル〕-５,Ｎ-ジメチルヘキサンアミド（２.１４ｍｍｏｌ）を窒素中で０℃の乾
燥ＴＨＦ１０ｍｌ中に取った。注射器を用いて０.３２５ｇ、０.４１ｍｌのボラ
ンジメチルサルファイドコンプレックス（４.２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温
で５時間撹拌後ＧＣ／ＭＳ解析によってベラパミルへの完全な転換を確認し、ベ
ラパミルを蓚酸塩（Ｍｐ＝１４０.０℃）に転換した。実施例６：その場で生成したボランによる４-シアノ-４-（３,４−ジメトキシフ ェニル）-Ｎ-〔２-（３,４-ジメトキシ-フェニル）エチル〕-５,Ｎ-ジメチルヘ キサンアミドの還元
５.０ｇのアミド（１０．７ｍｍｏｌ）と１．０１ｇのナトリウムボロハイド
ライド（２６．７ｍｍｏｌ）を窒素中０℃の１，２-ジメトキシエタン１５ｍｌ
の中に懸濁した。この懸濁液に１,２-ジメトキシエタン中に吹き込んだ気体ＨＣ
１の
０.７７Ｍ溶液３５ｍｌを加えた。室温で４時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳにより反応
が完了していることを確認した。６.０Ｍの塩酸２５ｍｌを加えて反応を止めた
。抽出を行って、粗ベラパミル塩酸塩５.１ｇを得た。これを５０ｍｌの酢酸エ
チルから再結晶して融点１２９.３℃の白色固体を得た。実施例７：その場で生成したボランによる(Ｓ)-４-シアノ-４-（３,４-ジメトキ シフェニル）-Ｎ-〔２-（３,４-ジメトキシフェニル）エチル〕-５,Ｎ-ジメチル ヘキサンアミドの還元
実施例８に記載したと同じ方法を用いて、１００ｍｌの１,２-ジメトキシエタ
ン中の単一エナイチオマーのアミド（３８．３ｍｍｏｌ）１７．９ｇとナトリウ
ムボロハイドライド（３.６２ｇ、９５.８ｍｍｏｌ）の懸濁液に１,２-ジメトキ
シエタンに吹き込んだＨＣｌガスの４.１７Ｍ溶液２３ｍｌを添加した。反応は
１．２５時間後に完了した。６.０Ｍ塩酸５０ｍｌで反応を止め、抽出および再
結晶（酢酸イソプロピル１００ｍｌ）を行って(Ｓ)-ベラパミル塩酸塩１３.１ｇ
を得た。ii ）リチウムアルミニウムハイドライドを用いる還元 実施例８：４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５,Ｎ-ジメチル-Ｎ-（ ２-フェニルエチル）ヘキサンアミドの還元
実施例４および５に記載したと同じ方法を用いて、１.０ｇのアミド（２.４５
ｍｍｏｌ）窒素下０℃で１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に取り入れた。この溶液に注射
器により１.０Ｍ(のＬｉＡｌＨ4のＴＨＦ（２.７０ｍｍｏｌ）溶液２.７０ｍｌ
を加えた。室温で１８時間撹拌を続けた。酢酸エチル５ｍｌを加え、次いで水性
処理して０.７８ｇ（７８％）の黄緑色の油状物（４-シアノ-４-（３,４-ジメト
キシフェニル）-５,Ｎ-ジメチル-Ｎ-（２-フェニルエチル）ヘキシルアミン）を
得、これを蓚酸塩に転換した。実施例９：４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-Ｎ-〔２-（３,４-ジメ トキシ-フェニル）エチル〕-５,Ｎ-ジメチルヘキサンアミドの還元
実施例６の方法を用いて、１.０ｇのアミド（２.１４ｍｍｏｌ）の１０ｍｌの
乾燥ＴＨＦ中の溶液に、ＴＨＦ（２.３５ｍｍｏｌ）中の１.０ＭのＬｉＡｌＨ4
溶液２.３５ｍｌを加えた。終夜撹拌後、酢酸エチル５ｍｌを添加して反応を停
止した。標準操作を行って黄緑色の油状物（ベラパミル）０.７５８ｇ（７８.０
％）を得、これを蓚酸塩に転換した。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ
，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ
Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ
，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，
ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ
Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ
，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，
ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 エバンズ，グレイアム・ロバート
イギリス、シービー４・４ダブリューイ
ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ
ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ
サイエンス・リミテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式（Ｖ） 〔式中、Ａｒ1およびＡｒ2は炭素数２０以下の置換基を有してもよい芳香族基ま たは複素芳香族基から独立に選ばれ、ＡｋはＣ1-20アルキル基で、Ｒは水素原子 またはＣ1-20アルキル基である〕 の化合物。 ２．エナンチオマーに富んだ形（ＲまたはＳ）である請求項１に記載の化合物。 ３．式中、Ａｒ1およびＡｒ2はいずれも３,４-ジメトキシフェニル基、Ａｋはイ ソプロピル基、Ｒは水素原子またはメチル基である請求項１または２に記載の化 合物。 ４．請求項１または２に記載の式（Ｖ）の化合物の化学的選択還元を含んでなる 、エナンチオマーに富んだ形（ＲまたはＳ）であってもよい式（VI） の化合物の製造方法。 ５．還元が金属ハライド試薬によってなされる請求項４に記載の方法。 ６．還元がボランベースの試薬によってなされる請求項４に記載の方法。 ７．Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｋは請求項３に記載されたものと同じであり、Ｒはメ チル基である、エナンチオマーに富んだ形（ＲまたはＳ）であってもよいベラパ ミルを製造するための４〜６のいずれかに記載の方法。 ８．Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｋは請求項３に記載されたものと同じであり、Ｒは水 素原子である請求項４〜６のいずれかに記載された方法により式（VI）の化合物 を調製することおよび化合物（VI）をＮ-メチル化することを含む、エナンチオ マーに富んだ形（ＲまたはＳ）であってもよいベラパミルの製造方法。
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