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CN118829629A - 用于制备4-甲基-2-丙-2-基-吡啶-3-甲腈的方法 - Google Patents

用于制备4-甲基-2-丙-2-基-吡啶-3-甲腈的方法 Download PDF

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CN118829629A CN202380025647.7A CN202380025647A CN118829629A CN 118829629 A CN118829629 A CN 118829629A CN 202380025647 A CN202380025647 A CN 202380025647A CN 118829629 A CN118829629 A CN 118829629A
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P·卡武鲁
P·多南
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Abstract

本文提供了用于制备化合物A或其盐的方法，这些方法包括将化合物B或其盐和巴豆醛在酸催化剂和溶剂存在下混合以形成化合物A

Description

用于制备4-甲基-2-丙-2-基-吡啶-3-甲腈的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2022年3月7日提交的美国临时专利申请号63/317,187的优先权权益，将该申请的全部内容在此通过引用并入本文。
背景技术
KIRSTEN大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)是人类癌症中最常见的突变致癌基因并且编码鸟苷三磷酸酶(GTP酶)，该酶在活性鸟苷三磷酸(GTP)结合状态与非活性鸟苷二磷酸(GDP)结合状态之间循环以调节信号转导。参见，例如，Cell[细胞]2017；170:17-33中的Simanshu DK,Nissley DV,McCormick F.“RAS proteins and their regulators inhuman disease[RAS蛋白及其调节剂在人类疾病中的作用]”。
KRAS突变通常与癌症患者对靶向疗法的抗性和不良预后有关，尽管进行了三十多年的科学努力，但目前仍没有选择性KRAS抑制剂获批。参见，例如，J Thorac Oncol[胸部肿瘤学杂志]2014；9:1513-22中的Nadal E,Chen G,Prensner JR等人“KRAS-G12C mutationis associated with poor outcome in surgically resected lung adenocarcinoma[KRAS-G12C突变与手术切除的肺腺癌的不良预后相关]”；Clin Cancer Res[临床癌症研究]2007；13:2890-6中的Massarelli E,Varella-Garcia M,Tang X等人“KRAS mutationis an important predictor of resistance to therapy with epidermal growthfactor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer[KRAS突变是非小细胞肺癌中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂疗法抗性的重要预测因子]”；Tumour Biol[肿瘤生物学]2016；37:6823-30中的Fiala 0,Buchler T,Mohelnikova-Duchonova B等人“G12V and G12A KRAS mutations are associated with poor outcomein patients with metastatic colorectal cancer treated with bevacizumab[G12V和G12A KRAS突变与接受贝伐珠单抗治疗的转移性结直肠癌患者的不良预后相关]”；CancerRes[癌症研究]2006；66:3992-5中的Lievre A,Bachet J-B,Le Corre D,等人“KRASmutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectalcancer[KRAS突变状态可预测结直肠癌对西妥昔单抗疗法的应答]”；J Mol Med(Berl)[分子医学杂志(柏林)]2016；94:253-8中的McCormick F.“K-Ras protein as a drug target[K-Ras蛋白作为药物靶]”；Br J Cancer[英国癌症杂志]2017；116:923-9中的Jones RP,Sutton PA,Evans JP等人“Specific mutations in KRAS codon 12are associated withworse overall survival in patients with advanced and recurrent colorectalcancer[KRAS密码子12中的特定突变与晚期和复发性结直肠癌患者较差的总生存期相关]”；Nat Rev Drug Discov[自然综述药物发现]2014；13:828-51中的Cox AD,Fesik SW,Kimmelman AC,Luo J,Der CJ.“Drugging the undruggable RAS:mission possible？[给无法成药的RAS成药：有无可能？]”；Nat Rev Drug Discov[自然综述药物发现]2016；15:771-85中的Ostrem JML,Shokat KM.“Direct small molecule inhibitors of KRAS:fromstructural insights to mechanism-based design[KRAS的直接小分子抑制剂：从结构洞察到基于机制的设计]”；Clin Cancer Res[临床癌症研究]2019；25:1248-60中的SuzawaK,Offin M,Lu D等人“Activation of KRAS mediates resistance to targeted therapyin MET exon 14-mutant non-small cell lung cancer[KRAS的激活介导了MET外显子14突变非小细胞肺癌中对靶向疗法的抗性]”；Oncogene[致癌基因]2019；38:5076-90中的Clarke PA,Roe T,Swabey K,等人“Dissecting mechanisms of resistance to targeteddrug combination therapy in human colorectal cancer[剖析人类结直肠癌中对靶向药物组合疗法的抗性的机制]”；和Oncotarget[肿瘤靶标]2017；9:6630-43中的Del Re M,Rofi E,Restante G等人“Implications of KRAS mutations in acquired resistanceto treatment in NSCLC[KRAS突变对NSCLC中获得性治疗抗性的影响]”。
KRAS G12C突变发生在大约13％的非小细胞肺癌(NSCLC)和1％至3％的结直肠癌和其他实体癌中。参见，例如，Nat Rev Drug Discov[自然综述药物发现]2014；13:828-51中的Cox AD,Fesik SW,Kimmelman AC,Luo J,Der CJ.“Drugging the undruggable RAS:mission possible？[给无法成药的RAS成药：有无可能？]”；Cancer Genet[癌症遗传学]2016；209:195-8中的Biernacka A,Tsongalis PD,Peterson JD等人“The potentialutility of re-mining results of somatic mutation testing:KRAS status in lungadenocarcinoma[重新挖掘体细胞突变检测结果的潜在效用：肺腺癌中的KRAS状态]”；Pathol Res Pract[病理学研究与实践]2009；205:858-62中的Neumann J,Zeindl-Eberhart E,Kirchner T,Jung A.“Frequency and type of KRAS mutations in routinediagnostic analysis of metastatic colorectal cancer[转移性结直肠癌常规诊断分析中KRAS突变的频率和类型]”；和Cancer Biomark[癌症生物标志物]2011-2012；10:259-66中的Ouerhani S,Elgaaied ABA.“The mutational spectrum of HRAS,KRAS,NRAS andFGFR3 genes in bladder cancer[膀胱癌中HRAS、KRAS、NRAS和FGFR3基因的突变谱]”。
位置12处的甘氨酸到半胱氨酸的突变有利于KRAS蛋白的活性形式，导致主要结合GTP的KRAS癌蛋白和增强的肿瘤细胞增殖和存活。参见，例如，Nature[自然]2013；503:548-51中的Ostrem JM,Peters U,Sos ML,Wells JA,Shokat KM.“K-Ras(G12C)inhibitorsallosterically control GTP affinity and effector interactions[K-Ras(G12C)抑制剂变构控制GTP亲和力和效应子相互作用]”和ACS Med Chem Lett[ACS药物化学快报]2018；10:10-1中的Kargbo RB.“Inhibitors of G12C mutant Ras proteins for thetreatment of cancers[用于治疗癌症的G12C突变Ras蛋白抑制剂]”。
突变的半胱氨酸位于开关II区域的口袋(P2)旁边。P2口袋仅存在于KRAS的非活性GDP结合构象中，并已被用于建立KRAS G12C的共价抑制剂。参见，例如，Nature[自然]2013；503:548-51中的Ostrem JM,Peters U,Sos ML,Wells JA,Shokat KM.“K-Ras(G12C)inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions[K-Ras(G12C)抑制剂变构控制GTP亲和力和效应子相互作用]”；Science[科学]2016；351:604-8中的Lito P,Solomon M,Li L-S,Hansen R,Rosen N.“Allele-specific inhibitorsinactivate mutant KRAS G12C by a trapping mechanism[等位基因特异性抑制剂通过诱捕机制使突变体KRAS G12C失活]”；和Cancer Discov[癌症发现]2016；6:316-29中的Patricelli MP,Janes MR,Li L-S等人“Selective inhibition of oncogenic KRASoutput with small molecules targeting the inactive state[使用靶向非活性状态的小分子选择性抑制致癌KRAS输出]”。
索托拉西布(也称为AMG 510，并且作为销售)是小分子，其通过与P2口袋的独特相互作用来特异性且不可逆地抑制KRASG12C。该抑制剂通过类似于对于其他KRASG12C抑制剂描述的机制捕获非活性GDP结合状态的KRASG12C。参见，例如，Science[科学]2016；351:604-8中的Lito P,Solomon M,Li L-S,Hansen R,Rosen N.“Allele-specific inhibitors inactivate mutant KRAS G12C by a trapping mechanism[等位基因特异性抑制剂通过诱捕机制使突变体KRAS G12C失活]”。临床前研究表明，AMG 510抑制了细胞外信号调节的激酶(ERK)(其是KRAS的关键下游效应子)的几乎所有可检测磷酸化，使携带KRAS G12C肿瘤的小鼠体内肿瘤得以持久性完全消退。参见，例如，Nature[自然]2019；575:217-23中的Canon J,Rex K,Saiki AY等人“The clinical KRAS(G12C)inhibitor AMG 510drives anti-tumour immunity[临床KRAS(G12C)抑制剂AMG 510驱动抗肿瘤免疫]”。
索托拉西布具有以下化学结构：
该化合物具有阻转异构手性中心，其中(M)-构型(如上所示)比(P)-构型对靶蛋白更具活性。
合成索托拉西布的合成中间体是化合物A，其IUPAC名称为4-甲基-2-丙-2-基-吡啶-3-甲腈(也称为2-异丙基-4-甲基烟腈)，并且具有以下结构：
化合物A可转化为可用作用于制备AMG 510的方法中的合成中间体的其他化合物。考虑到前述内容，需要有效的、可规模化的、具有成本效益的方法用于制造化合物A或其盐。
发明内容
本披露提供了用于制备化合物A或其盐的方法，这些方法包括将化合物B或其盐和巴豆醛在溶剂中并在催化试剂存在下混合以形成化合物A或其盐，其中该催化试剂包括酸催化剂、有机催化剂或其组合
附图说明
图1A示出了从原油中分离的化合物G形式2的DSC。
图1B示出了从原油中分离的化合物G形式2的TGA。
图2A示出了从原油中分离的化合物G形式1的DSC。
图2B示出了从原油中分离的化合物G形式1的TGA。
图3A示出了化合物G形式2的实验XRPD图。
图3B示出了化合物G形式1的实验XRPD图。
具体实施方式
本披露提供了用于制备化合物A或其盐的方法。不希望受任何特定理论的束缚，所披露的方法涉及化合物B或其盐与巴豆醛的[3+3]环加成。在一些实施例中，本披露提供了用于制备化合物A或其盐的方法，这些方法包括将化合物B或其盐和巴豆醛在溶剂中并在包括酸催化剂、有机催化剂或其组合的催化试剂存在下混合以形成化合物A。
所披露的方法有利地以高产率和纯度提供化合物A或其盐，具有最小量的副产物，例如像下文所示的化合物C、化合物D和化合物E。
如本文所述，化合物C-E是所披露的用于由化合物B和巴豆醛制备化合物A或其盐的方法的副产物。在一些实施例中，所披露的用于制备化合物A或其盐的方法提供了选自化合物C或其盐、化合物D或其盐和化合物E或其盐中的至少一种副产物。在一些实施例中，所披露的用于制备化合物A或其盐的方法提供了包含化合物C或其盐的至少一种副产物。所披露的用于制备化合物A或其盐的方法通常提供化合物A作为主要产物。例如，在一些实施例中，所披露的用于制备化合物A或其盐的方法提供摩尔比为1.5:1至99:1或更大(例如，2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1、44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、51:1、52:1、53:1、54:1、55:1、56:1、57:1、58:1、59:1、60:1、61:1、62:1、63:1、64:1、65:1、66:1、67:1、68:1、69:1、70:1、71:1、72:1、73:1、74:1、75:1、76:1、77:1、78:1、79:1、80:1、81:1、82:1、83:1、84:1、85:1、86:1、87:1、88:1、89:1、90:1、91:1、92:1、93:1、94:1、95:1、96:1、97:1、98:1、或99:1、或更大)的化合物A与化合物C。在一些实施例中，所披露的用于制备化合物A或其盐的方法提供了基本上不含化合物C的化合物A。如本文所用，术语“基本上不含”是指存在不超过5％的参考物质(例如，不超过5％、4％、3％、2％、1％)。在一些实施例中，基本上不含是指存在不超过0.5％的参考物质(例如，不超过0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％)。在一些实施例中，基本上不含是指参考物质是不可检测的。在一些实施例中，化合物A与化合物C的摩尔比大于99:1。此外，在一些实施例中，结合其他实施例，所披露的用于制备化合物A或其盐的方法提供摩尔比为1.5:1至99:1或更大(例如，2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1、44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、51:1、52:1、53:1、54:1、55:1、56:1、57:1、58:1、59:1、60:1、61:1、62:1、63:1、64:1、65:1、66:1、67:1、68:1、69:1、70:1、71:1、72:1、73:1、74:1、75:1、76:1、77:1、78:1、79:1、80:1、81:1、82:1、83:1、84:1、85:1、86:1、87:1、88:1、89:1、90:1、91:1、92:1、93:1、94:1、95:1、96:1、97:1、98:1、或99:1、或更大)的化合物A与化合物D。在一些实施例中，所披露的用于制备化合物A或其盐的方法提供了基本上不含化合物D的化合物A。另外，在一些实施例中，所披露的用于制备化合物A或其盐的方法提供摩尔比为1.5:1至99:1或更大(例如，2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1、44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、51:1、52:1、53:1、54:1、55:1、56:1、57:1、58:1、59:1、60:1、61:1、62:1、63:1、64:1、65:1、66:1、67:1、68:1、69:1、70:1、71:1、72:1、73:1、74:1、75:1、76:1、77:1、78:1、79:1、80:1、81:1、82:1、83:1、84:1、85:1、86:1、87:1、88:1、89:1、90:1、91:1、92:1、93:1、94:1、95:1、96:1、97:1、98:1、或99:1、或更大)的化合物A与化合物E。在一些实施例中，所披露的用于制备化合物A或其盐的方法提供了基本上不含化合物E的化合物A。
所披露的方法适用于大规模制备化合物A，并且因此适用于大规模合成索托拉西布。例如，在一些实施例中，化合物A或其盐可以以至少30g规模以大于60％产率且大于90wt％制备。因此，所披露的用于制备化合物A或其盐的方法可用于在索托拉西布的生产中提供合成中间体。举例来说，化合物A可转化为化合物F或其盐，它们进而可转化为化合物G或其盐，它们进而可用于形成索托拉西布。在一些实施例中，所披露的方法以50g或更大的规模提供化合物G或其盐。
本文披露的方法提供了优于现有方法的若干优点。例如，化合物G是索托拉西布合成中最昂贵的原料，经计算占原料成本的42.5％并且占原料药总产品制造成本的26％。所披露的方法可以以4个线性步骤从两个容易获得的化学结构单元简明地提供化合物G。相比之下，某些目前已知的化合物G的合成路线包括若干更多步骤。例如，Verghese J,Kong CJ,Rivalti D等人“Increasing global access to the high-volume HIV drugnevirapine through process intensification[通过工艺强化增加全球对高容量HIV药物奈韦拉平的获得].”Green Chemistry[绿色化学]19.13(2017):2986-2991(“Verghese”)披露了3-氨基-2-氯-4-甲基吡啶(“CAPIC”)的5步合成，然后可以通过两个额外步骤将其转化为化合物A。下面示出了目前已知的路线之间的比较：如中国公开专利申请号CN111205286(苏州药物创新研究院)和PCT公开号WO 2021/123294(Bartolomé-Nebreda等人-杨森制药有限公司(Janssen Pharmaceutica,N.V.))披露的通过如Verghese中披露的中间体化合物CAPIC与进一步转化为化合物G(在下面的方案中也称为化合物1)的7个步骤和本披露的方法的实施例(4个步骤)。
至1的7步路线
至化合物G的4步路线
PCT公开号WO 2021/097207(Corbett和Caille-美商安进公司(Amgen Inc.))披露了一种用于制备化合物A、化合物F和化合物G的方法。参见，例如，第63-67页的方案A1-A3，如下面所示，其中化合物A在方案A2和A3中是化合物35，化合物F在方案A2中是化合物36，并且化合物G在方案A1-A3中是化合物2A。下面的方案A1提供了用于合成2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的程序。下面的方案A2提供了用于合成2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的程序。下面的方案A3提供了通过2-异丙基-4-甲基烟腈合成苯胺的路线。
方案A1.
方案A2.
方案A3.
特别地，方案A1中描述的化合物2A的合成在步骤1中使用异丙烯基硼酸酯并在步骤1和2中使用贵金属钯催化剂，所有这些都是高成本材料，这导致制造化合物2A的成本较高。另外，方案A1中的步骤1在步骤1的处理中使用二甲氧基乙烷作为反应溶剂以及二氯甲烷作为溶剂。此外，方案A1的步骤2中的氢化反应需要能够在高压下操作以进行氢化反应的专用设备。类似地，PCT公开号WO 2021/097207的方案A2中描述的化合物2A的合成在萃取处理中分多个步骤(步骤1和2)使用二氯甲烷。此外，方案A2的步骤2使用DMF-DMA(怀疑生殖危害)以促进甲基化反应，并且方案A2的步骤3使用腐蚀性硫酸(85％)进行步骤3中的官能团相互转化。此外，方案A3中描述的化合物2A的合成使用昂贵的手性催化剂并且不适用于大规模。此外，方案A3中的许多产物使用色谱法和/或使用卤化溶剂(例如，二氯甲烷)的处理步骤进行纯化。
PCT公开号WO 2021/097207中披露的方法的特征是使用高成本试剂(例如，异丙烯基硼酸酯和钯催化剂)；危险溶剂(例如，卤化烃溶剂和致癌溶剂)；色谱分离；水处理；腐蚀性酸(例如，硫酸)；和/或能够在高压下运行的专用反应设备(例如，氢化)。相比之下，本文披露的方法提供了若干优点，包括以下：使用廉价的原料而不使用贵金属催化剂；避免使用卤化或有害的烃溶剂(即二氯甲烷或二甲氧基乙烷)；避免水处理和色谱法；使用碱性腈水解以形成化合物F；以及使用不需要高压操作的标准反应器设备进行。因此，所披露的方法提供了减少的环境影响(例如，改善的方法“环保性”)，如通过例如卤化溶剂的减少所衡量的。例如，在一些实施例中，所披露的方法包括以下步骤以提供化合物G或其盐：
化合物A-G
如本文所述，化合物A是指具有式的4-甲基-2-丙-2-基-吡啶-3-甲腈及其盐。如本文所用，化合物A也可以是指使用2-异丙基-4-甲基烟腈或“4-Me-烟腈”或“烟腈”。
如本文所述，化合物B是指具有式的3-氨基-4-甲基戊-2-烯腈(“烯胺腈”)及其盐。如所理解的，化合物B可以作为具有下式的(Z/E)立体异构体的混合物存在。如本文所用，除非另外说明，否则“化合物B”及其在本文中的各种表示可互换地用于指(Z/E)混合物。在一些实施例中，化合物B具有3:1的(Z/E)比率。
化合物B可以使用任何合适的方法制备。化合物B的说明性合成描述于Monatshefte fuer Chemie[化学品月报](1999),130(3),441-450中。例如，在一些实施例中，化合物B通过在低温条件下正丁基锂介导的两种不同腈的异源二聚化来有准备地制备，并通过Kugelrohr真空蒸馏纯化为立体异构混合物(Z/E比率为3:1)。
如本文所述，巴豆醛是指具有式的化合物，也称为丁烯醛、β-甲基丙烯醛、2-丁烯醛、或丙烯醛(propylene aldehyde)、或本文中的“烯醛”。如所理解的，巴豆醛可以作为(E/Z)立体异构体的混合物存在(例如，(2E)-丁-2-烯醛)。如本文所用，除非另外说明，否则“巴豆醛”及其在本文中的各种表示可互换地用于指(E/Z)混合物。
化合物C是指具有式的2-异丙基-6-甲基烟腈(“6-Me-烟腈”)及其盐。不希望受任何特定理论的束缚，应理解化合物C是通过本文所述的某些方法形成的化合物A的区域异构体。
化合物D是指具有式的化合物。不希望受任何特定理论的束缚，据信化合物D在所披露的用于制备化合物A的方法期间作为动力学反应中间体(可逆地)形成。化合物D的分子量(m/z)为273[M+H]+。
化合物E是指具有式的化合物。不希望受任何特定理论的束缚，据信化合物D在所披露的用于制备化合物A的方法中作为副产物形成。化合物E的分子量(m/z)为323[M+H]+。
化合物F是指具有式的2-异丙基-4-甲基烟酰胺(“烟酰胺”)及其盐。
化合物G是指具有式的2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(“苯胺”)、其盐及其水合物。在一些实施例中，所披露的方法提供化合物G的水合物(例如，半水合物)。
本文披露的化合物可用作盐。如本文所用，“盐”包括例如酸加成盐。盐包括无机或有机酸加成盐。非限制性说明性酸加成盐包括例如与无机酸的盐(例如，盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磺酸盐、硝酸盐)和与有机酸的盐(例如，苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、链烷酸盐如乙酸盐、三氟乙酸盐和HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)。
如本文所用，术语水合物是指通过水和化合物的相互作用形成的化学实体，包括例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。术语“一水合物”意指具有约一个缔合的水分子的化合物或其盐。本领域技术人员将理解，缔合的水分子的确切数目可以在任何时间随可变的温度、压力和其他环境影响略有变化。缔合的水分子的数目的所有细微变化均预期在本披露的范围内。术语“二水合物”意指具有约两个缔合的水分子的化合物或其盐。本领域技术人员将理解，缔合的水分子的确切数目可以在任何时间随可变的温度、压力和其他环境影响略有变化。缔合的水分子的数目的所有细微变化均预期在本披露的范围内。
催化试剂
本文披露的方法包括使用催化试剂。催化试剂包括能够催化化合物B或其盐和巴豆醛的反应以形成化合物A的任何合适的催化剂。在一些实施例中，催化试剂包括酸催化剂、有机催化剂或其组合。在一些实施例中，催化试剂包括酸催化剂。在一些实施例中，催化试剂包括有机催化剂。如本文所述，催化试剂包括合适量的酸催化剂和/或有机催化剂。
酸催化剂
在一些实施例中，所披露的方法包括将化合物B或其盐和巴豆醛在酸催化剂存在下混合。在一些实施例中，酸催化剂包括布朗斯特-劳瑞(Bronsted-Lowry)酸。布朗斯特-劳瑞酸的合适的非限制性实例包括例如无水盐酸、苯甲酸、磺酸(例如，甲磺酸(MsOH)和三氟甲磺酸(trifluromethanesulfonic acid)(三氟甲磺酸(triflic acid)，TfOH))及其组合。
在一些实施例中，酸催化剂包括路易斯酸。路易斯酸的合适的非限制性实例包括例如金属卤化物、三氟甲磺酸盐/酯(triflate)(三氟甲磺酸盐/酯(trifluoromethanesulfonate)、CF3SO3 -、OTf-)、含硼化合物(例如，硼醚合物、BF3SMe2、BF3NEt、BCl3、BBr3)及其组合。
如本文所用，“卤化物”是指溴化物、氯化物、碘化物和氟化物。
说明性的合适的金属卤化物包括例如氯化铝(III)(AlCl3)、氯化铜(II)(CuCl2)、氯化铁(III)(FeCl3)和溴化锌(II)(ZnBr2)。在一些实施例中，金属卤化物是氯化铁(III)(FeCl3)或其任何水合物(例如，一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、六水合物等)。在一些实施例中，金属卤化物是氯化铁(III)。在一些实施例中，金属卤化物是氯化铁(III)六水合物。
说明性的合适的三氟甲磺酸盐/酯包括例如金属三氟甲磺酸盐和甲硅烷基三氟甲磺酸酯。在一些实施例中，三氟甲磺酸盐/酯选自由TMSOTf、Al(OTf)3、Bi(OTf)3、Cu(OTf)2、Sc(OTf)3、In(OTf)3、La(OTf)3、Yb(OTf)3、Zn(OTf)2及其组合组成的组。说明性的甲硅烷基三氟甲磺酸酯包括三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)、叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TBSOTf)和三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TIPSOTf)。
说明性的合适的含硼化合物包括例如BF3SMe2、BF3NEt、BCl3、BBr3 BF3·2CH3COOH、BF3·2H2O和BF3·nPrOH。
说明性的合适的硼醚合物包括例如三氟化硼醚合物(BF3Et2O)、BF3THF和BF3OMe2。
酸催化剂以任何合适的量存在。如果存在的酸催化剂的量太少，则该方法可能无法以合适的反应速率或效率进行。相反，如果存在的酸催化剂的量太多，则该方法可能不具有成本效益或可能导致更高量的不希望的副产物。在一些实施例中，酸催化剂以基于化合物B的5mol％或更多存在(例如，基于化合物B的5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mol％或更多)。可替代地或另外地，在一些实施例中，酸催化剂以基于化合物B的100mol％或更少存在(例如，基于化合物B的100、99、98、97、96、95、94、93、92、91、90、89、88、87、86、85、84、83、82、81、80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、55、54、53、52或51mol％或更少)。因此，酸催化剂可以以受限于上述值中的任一个并且包括上述值中的任一个(例如，基于化合物B的5-100、6-99、7-98、8-97、9-96、10-95、11-94、12-93、13-92、14-91、15-90、5-50、5-40、5-30、5-20mol％等)的量存在。在一些实施例中，酸催化剂以基于化合物B的5至75mol％的量存在。在一些实施例中，酸催化剂以基于化合物B的5至50mol％的量存在。在一些实施例中，酸催化剂以基于化合物B的5至20mol％的量存在。在一些实施例中，酸催化剂以基于化合物B的10mol％存在。
有机催化剂
在一些实施例中，结合其他上面和下面的实施例，该催化试剂包括有机催化剂。在一些实施例中，有机催化剂包括胺或其盐。在一些实施例中，胺包括氨基酸(例如，脯氨酸或β-丙氨酸)或其盐。在一些实施例中，胺或其盐是仲胺或其盐。在一些实施例中，仲胺或其盐选自由二烷基胺、杂环胺及其组合组成的组。如本文所用的术语“二烷基胺”意指被两个烷基取代的胺，例如具有式NHR’R”的化合物，其中R’和R”中的每个独立地是如本文所述的烷基。术语“杂环胺”是指包含3至10(例如，3、4、5、6、7、8、9或10)个成员的单环或多环(饱和的、部分饱和的、或不饱和的)，其中1至4(例如，1、2、3或4)个环原子是选自N、O和S的杂原子，其中至少一个杂原子是碱性N。
如本文所用的术语“烷基”意指饱和的直链烃或支链烃。在一些实施例中，烷基是C1-C6烷基。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、正戊基、新戊基、仲戊基、3-戊基、仲异戊基、活性戊基、异己基、正己基、仲己基、新己基和叔己基。
在一些实施例中，仲胺包括手性胺。在一些实施例中，仲胺包括非手性胺。
在一些实施例中，胺是β-丙氨酸或其盐。在一些实施例中，胺是仲胺或其盐，其选自由苄基甲胺、二异丙胺、D,L-脯氨酸、L-脯氨酸、脯氨醇、吗啉、哌啶、吡咯烷及其组合组成的组。
在一些实施例中，有机催化剂包括吡咯烷或其盐。说明性的吡咯烷盐包括例如吡咯烷盐酸盐、吡咯烷六氟磷酸盐、吡咯烷苯甲酸盐、吡咯烷甲磺酸盐、吡咯烷氟硼酸盐、吡咯烷盐酸盐、吡咯烷三氟乙酸盐、吡咯烷乙酸盐及其组合。在一些实施例中，有机催化剂包括吡咯烷盐酸盐。
在一些实施例中，有机催化剂选自由以下组成的组：
及其组合。
在一些实施例中，有机催化剂选自由以下组成的组：
及其组合。
在一些实施例中，有机催化剂选自由以下组成的组：
及其组合。
当存在时，有机催化剂以任何合适的量存在。如果存在的有机催化剂的量太少，则该方法可能无法以合适的反应速率或效率进行。相反，如果存在的有机催化剂的量太多，则该方法可能不具有成本效益或可能导致更高量的不希望的副产物。在一些实施例中，有机催化剂以基于化合物B的5mol％或更多存在(例如，基于化合物B的5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100mol％或更多)。可替代地或另外地，在一些实施例中，有机催化剂以基于化合物B的200mol％或更少存在(例如，基于化合物B的200、199、198、197、196、195、194、193、192、191、190、189、188、187、186、185、184、183、182、181、180、179、178、177、176、175、174、173、172、171、170、169、168、167、166、165、164、163、162、161、160、159、158、157、156、155、154、153、152、151、150、149、148、147、146、145、144、143、142、141、140、139、138、137、136、135、134、133、132、131、130、129、128、127、126、125、124、123、122、121、120、119、118、117、116、115、114、113、112、111、110、109、108、107、106、105、104、103、102或101mol％或更少)。因此，有机催化剂可以以受限于上述值中的任一个并且包括上述值中的任一个(例如，基于化合物B的5-200、10-200、6-99、7-98、8-97、9-96、10-95、11-94、12-93、13-92、14-91、15-90、5-50、5-40、5-30、5-20、10-50、10-40、10-30或10-20mol％等)的量存在。在一些实施例中，有机催化剂以基于化合物B的5至200mol％的量存在。在一些实施例中，有机催化剂以基于化合物B的5至150mol％的量存在。在一些实施例中，有机催化剂以基于化合物B的5至100mol％的量存在。在一些实施例中，有机催化剂以基于化合物B的5至75mol％的量存在。在一些实施例中，有机催化剂以基于化合物B的5至50mol％的量存在。在一些实施例中，有机催化剂以基于化合物B的5mol％的量存在。在一些实施例中，有机催化剂以基于化合物B的10mol％的量存在。在一些实施例中，有机催化剂以基于化合物B的50mol％的量存在。
溶剂
所披露的方法在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，溶剂包括极性非质子溶剂，例如丙酮、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基丙烯基脲、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、六甲基磷酸三酰胺或四氢呋喃(THF)。在一些实施例中，溶剂包括极性质子溶剂，例如甲酸、正丁醇、异丙醇、硝基甲烷、乙醇、甲醇、乙酸或水。在一些实施例中，溶剂包括极性非质子溶剂、极性质子溶剂或其组合。在一些实施例中，结合其他上面和下面的实施例，溶剂选自由以下组成的组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、乙腈、丙酮、环戊基甲醚、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯、正庚烷及其组合。在一些实施例中，溶剂选自由水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜及其组合组成的组。在一些实施例中，溶剂选自由环戊基甲醚、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃及其组合组成的组。在一些实施例中，溶剂包括乙腈。
溶剂以合适的量存在。如果存在的溶剂的量太少，则反应物可能不能以合适的方式混合以促进反应或加工反应混合物。相反，如果溶剂的量太高，则反应物的浓度可能太稀而无法进行合适的反应，或者反应的加工可能不必要地繁琐或具有用以除去溶剂的高能量需要。
举例来说，在所披露的化合物A的方法中，溶剂以基于化合物B的5体积至40体积(L/kg)的量存在(例如，基于化合物B的10至35体积、15至30体积、或20至25体积的溶剂。如本文所用，“体积”是指每千克化合物B的溶剂的升数。在一些实施例中，溶剂以基于化合物B的10体积(L/kg)的量存在。
温度
所披露的用于制备化合物A或其盐的方法在合适的温度下进行。如果温度太低，则反应可能不能以足够的速率进行。相反，如果温度太高，则反应可能不稳定或导致更高量的不希望的副产物。在一些实施例中，所披露的方法在0℃或更高的温度下进行(例如，0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃或75℃或更高)。可替代地或另外地，所披露的方法在150℃或更低的温度下进行(例如，150℃、149℃、148℃、147℃、146℃、145℃、144℃、143℃、142℃、141℃、140℃、139℃、138℃、137℃、136℃、135℃、134℃、133℃、132℃、131℃、130℃、129℃、128℃、127℃、126℃、125℃、124℃、123℃、122℃、121℃、120℃、119℃、118℃、117℃、116℃、115℃、114℃、113℃、112℃、111℃、110℃、109℃、108℃、107℃、106℃、105℃、104℃、103℃、102℃、101℃、100℃、99℃、98℃、97℃、96℃、95℃、94℃、93℃、92℃、91℃、90℃、89℃、88℃、87℃、86℃、85℃、84℃、83℃、82℃、81℃、80℃、79℃、78℃、77℃或76℃或更低)。因此，所披露的方法可以在受限于上述值中的任一个并且包括上述值中的任一个的任何温度下进行(例如，0℃-150℃、1℃-149℃、2℃-148℃、3℃-147℃、4℃-146℃、5℃-145℃、6℃-144℃、7℃-143℃、8℃-142℃、9℃-141℃、10℃-140℃等。在一些实施例中，化合物B和巴豆醛的混合在从0℃-150℃(例如，20℃-110℃、40℃-80℃或50℃-70℃)的温度下进行。在一些实施例中，化合物B和巴豆醛的混合在60℃下进行。
化学计量学
所披露的用于制备化合物A或其盐的方法包括将化合物B或其盐与适合的量的巴豆醛混合。在一些实施例中，巴豆醛以相对于化合物B摩尔过量存在。在一些实施例中，巴豆醛以相对于化合物B的1.1至5摩尔当量的量存在(例如，相对于化合物B的1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5.0摩尔当量)。在一些实施例中，巴豆醛以相对于化合物B的1.1至5摩尔当量存在。在一些实施例中，巴豆醛以相对于化合物B的1.5至2.5摩尔当量存在。在一些实施例中，巴豆醛以相对于化合物B的2摩尔当量存在。
产率
所披露的方法以合适的产率提供化合物A或其盐。在一些实施例中，化合物A或其盐的产率是基于化合物B的10％至90％(例如，基于化合物B的15％至90％、20％至90％、25％至90％、30％至90％、35％至90％、40％至90％、45％至90％、50％至90％、55％至95％、60％至95％、65％至95％、70％至95％、75％至95％、80％至95％或90％至95％产率。在一些实施例中，化合物A的产率是基于化合物B的50％至75％(例如，50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％或75％)。在一些实施例中，化合物A的产率是55％至65％。在一些实施例中，化合物A的产率是至少50％(例如，至少50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％)。在一些实施例中，化合物A以68％至75％的测定产率(例如，HPLC)和40％至53％的分离产率(例如，柱色谱法)获得。在一些实施例中，通过HPLC，化合物A的纯度是至少60％(例如，至少60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％)。
化合物A可以以任何合适的形式或技术分离。在一些实施例中，化合物A作为晶体盐或游离碱分离。在一些实施例中，化合物A作为游离碱分离。在一些实施例中，化合物A使用抛光过滤和/或蒸馏(例如，真空蒸馏)分离。
化合物A在化合物F、G和索托拉西布的制备中的用途
在一些实施例中，结合其他上面和下面的实施例，所披露的方法进一步包括将化合物A或其盐转化为可用于制备索托拉西布的其他化合物(例如，化合物F或其盐，或化合物G或其盐)。
在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，所披露的用于制备化合物A或其盐的方法包括在单个反应容器中将化合物A或其盐转化为化合物F或化合物G，使得在不分离化合物F或其盐的情况下进行如下面所讨论的反应条件，例如加热化合物A或其盐或将化合物F或其盐与氧化剂和碱混合。
化合物F：
化合物A或其盐可以在任何合适的条件下转化为化合物F或其盐。在一些实施例中，所披露的用于制备化合物A或其盐的方法进一步包括在酸或碱存在下将化合物A或其盐加热到至少30℃的温度以形成化合物F或其盐。在一些实施例中，所披露的方法导致化合物F作为游离碱的形成。
在包括将化合物A转化为化合物F的实施例中，可以将化合物A或其盐加热到65℃或更高的温度(例如，65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃或85℃或更高)。可替代地或另外地，可以将化合物A或其盐加热到105℃或更低的温度(例如，105℃、104℃、103℃、102℃、101℃、100℃、99℃、98℃、97℃、96℃、95℃、94℃、93℃、92℃、91℃、90℃、89℃、88℃、87℃或86℃或更低)。因此，可以将化合物A加热到受限于上述值并且包括上述值的任何温度(例如，65℃-105℃、66℃-104℃、67℃-103℃、68℃-102℃、69℃-101℃、70℃-100℃、90℃-100℃、90℃-95℃等。在一些实施例中，在包括将化合物A转化为化合物F的实施例中，将化合物A或其盐加热到90℃的温度。在一些实施例中，在包括将化合物A转化为化合物F的实施例中，将化合物A或其盐加热到92℃的温度。在一些实施例中，在包括将化合物A转化为化合物F的实施例中，将化合物A或其盐加热到100℃的温度。
在一些实施例中，当在酸存在下加热化合物A时，酸选自由硫酸、盐酸、磷酸及其组合组成的组。在一些实施例中，酸包括硫酸。
在一些实施例中，当在碱存在下加热化合物A时。在一些实施例中，碱包括金属氢氧化物。说明性的合适的金属氢氧化物包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂及其组合。在一些实施例中，金属氢氧化物是氢氧化钠。
化合物G：
在一些实施例中，所披露的方法进一步包括将化合物F或其盐转化为化合物G或其盐。在一些实施例中，所披露的方法进一步包括将化合物F或其盐转化为化合物G。在这些实施例中，通过将化合物F或其盐与氧化剂和碱混合以形成化合物G或其盐来制备化合物G或其盐。
在一些实施例中，氧化剂选自由次氯酸钠、次溴酸钠、N-溴代琥珀酰亚胺、四乙酸铅及其组合组成的组。在一些实施例中，氧化剂包括次氯酸钠。
在一些实施例中，碱选自由氢氧化钠、氢氧化钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯及其组合组成的组。在一些实施例中，碱包括氢氧化钠。
在一些实施例中，由所披露的方法生产的化合物G或其盐是晶体。不希望受任何特定理论的束缚，据信由本文披露的方法生产的化合物G或其盐可以以各种晶体形式(例如，形式1和形式2)存在。
化合物G的晶体形式可以使用任何合适的技术进行分析。例如，在一些实施例中，化合物G的晶体形式使用以下技术中的一种或多种进行评估：差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、X射线粉末衍射、单晶X射线衍射(SCXRD)和/或卡尔费歇尔滴定。
在一些实施例中，化合物G或其盐包括晶体化合物G无水形式1。在一些实施例中，化合物G无水形式1的特征在于包括在7.17、8.59、11.44、12.76、13.62、14.17、15.34、17.69、20.25、24.05、24.34、25.56、29.85、30.12、31.38和34.37处的峰(±0.2°2θ)的X射线粉末衍射(XRPD，CuKα辐射)图。在一些实施例中，化合物G无水形式1的特征在于包括在7.17、8.57、12.74、13.61、21.53、24.35、29.85和34.99处的峰(±0.2°2θ)的(XRPD，CuKα辐射)图。在一些实施例中，化合物G无水形式1的特征在于具有当在100开尔文度(即-173℃)下测量时的以下特性的晶体结构：
在一些实施例中，化合物G的特征在于具有当在-173℃下测量时的以下晶胞尺寸的晶胞：α＝90°；γ＝90°；以及β＝101.7°。
在一些实施例中，化合物G无水形式1的特征在于当在室温(即23℃)下测量时具有以下特性的晶体结构：
在一些实施例中，化合物G的特征在于具有当在23℃下测量时的以下晶胞尺寸的晶胞：α＝90°；γ＝90°；以及β＝103.1°。
形式2
在一些实施例中，化合物G或其盐包括晶体化合物G半水合物形式2。在一些实施例中，化合物G半水合物形式2的特征在于包括在10.82、11.76、14.07、15.26、16.02、17.78、20.79、21.73、22.27、23.62、24.78、26.03、29.2 30.04、31.09、32.22、36.76、40.39和41.44处的峰(±0.2°2θ)的X射线粉末衍射(XRPD，CuKα辐射)图。在一些实施例中，化合物G半水合物形式2的特征在于包括在10.82、21.73、30.04、32.22和40.39处的峰(±0.2°2θ)的X射线粉末衍射(XRPD，CuKα辐射)图。在一些实施例中，化合物G半水合物形式2的特征在于具有当在100开尔文度(即-173℃)下测量时的以下特性的晶体结构：
在一些实施例中，化合物G的特征在于具有当在-173℃下测量时的以下晶胞尺寸的晶胞：α＝90°；γ＝90°；以及β＝90°。
在一些实施例中，化合物G半水合物形式2的特征在于具有当在室温(即23℃)下测量时的以下特性的晶体结构：
在一些实施例中，化合物G的特征在于具有当在23℃下测量时的以下晶胞尺寸的晶胞：α＝90°；γ＝90°；以及β＝90°。
应理解，SCXRD研究可以在100K下进行并且XRPD可以在室温下进行。
索托拉西布：
在一些实施例中，所披露的方法进一步包括使用化合物A、化合物F和化合物G中的任一种或所制备的上述任一种的盐来形成索托拉西布，例如，如PCT公开号WO 2021/097207A1和WO 2018/217651A1中所讨论，这两篇文献出于所有目的通过引用以其整体并入本文。
在一些实施例中，所披露的方法进一步包括使用化合物A、化合物F和化合物G中的任一种或上述任一种的盐来形成索托拉西布或如本文提供的索托拉西布的任何合成中所述的任何索托拉西布中间体。
以下索托拉西布的中间体化合物是本披露的代表性实例并且不旨在解释为限制本发明的范围。化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一种的盐可用于以下合成路线以提供下面提供的任何中间体、任何中间体的集合和/或索托拉西布本身。
2018年5月21日提交的美国序列号15/984,855中描述了索托拉西布和某些相关中间体的合成(美国公开号2018/0334454，2018年11月22日)，其要求2017年5月22日提交的美国临时申请号62/509,629的优先权，并且权益要求该临时申请号的权益，这两篇文献出于所有目的通过引用以其整体并入本文。下面提供了如美国序列号15/984,855中提供的合成路线。如本文其他地方所披露的，化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一种的盐可用于和/或实施到以下合成路线中以提供其中提供的任何中间体、任何中间体的集合(例如，中间体A1、A2、A3、A4、A5和/或A6中的任何一种或多种)和/或索托拉西布本身。
如鉴于本披露将理解的，化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一种的盐可用于和/或实施到制造方法的若干实施例中以提供中间体A2、A3、A4、A5、A6、索托拉西布和/或其组合中的任何一种或多种。此类方法可包括本文披露的步骤的任何组合，例如像，列举以下步骤组合的制造方法(包括任何一个或多个步骤中所需的任何试剂)：化合物B→化合物A→化合物G+A1→A2；化合物G+A1→A2→A3；化合物B→化合物A→化合物G+A1→A2→A3→A4→A5→A6；化合物B→化合物A→化合物G+A1→A2→A3→A4→A5→A6→索托拉西布；化合物B→化合物A→化合物G+A1→索托拉西布；化合物B→化合物A→化合物G+A1→A2→A5→A6→索托拉西布；或以上方案中披露的步骤的组合的任何其他变体(例如，省略或包括以上提供的任何步骤)。
2019年11月15日提交的国际申请号PCT/US19/61815中描述了索托拉西布和某些相关中间体的另一种合成(PCT公开号WO 2020/102730，2020年5月22日)，其要求2018年11月16日提交的美国临时专利申请62/768,802的优先权，并且权益要求该临时专利申请的权益，这两篇文献出于所有目的通过引用以其整体并入本文。下面提供了如国际申请号PCT/US19/61815中提供的合成路线。如本文其他地方所披露的，化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一种的盐可用于和/或实施到以下合成路线中以提供下面提供的任何中间体、任何中间体的集合(例如，中间体B3、B4、B5、B6、B7、B8和/或其组合中的任何一种或多种)和/或索托拉西布本身。如将理解的，化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一种的盐可以实施到使用B1和/或B2中的一种或多种的合成路线中以提供例如下面提供的B3或任何中间体、任何中间体的集合(例如，中间体B3、B4、B5、B6、B7和/或B8中的任何一种或多种)和/或索托拉西布本身。
如鉴于本披露将理解的，化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一种的盐可用于和/或实施到制造方法的若干实施例中以提供中间体B3、B4、B5、B6、B7、B8、索托拉西布和/或其组合中的任何一种或多种。此类方法可包括本文披露的步骤的任何组合，例如像，列举以下步骤组合的制造方法(包括任何一个或多个步骤中所需的任何试剂)：化合物B→化合物A→化合物G+B2→B3；化合物G+B2→B3→B4；化合物B→化合物A→化合物G+B2→B3→B4→B5→B6→B7；化合物B→化合物A→化合物G+B2→B3→B4→B5→B6→B7→B8→索托拉西布；化合物B→化合物A→化合物G+B2→索托拉西布；化合物B→化合物A→化合物G+B2→B3→B7→B8→索托拉西布；或以上方案中披露的步骤的组合的任何其他变体(例如，省略或包括以上提供的任何步骤)。
2020年11月13日提交的国际申请号PCT/US2020/060421中描述了索托拉西布和相关中间体的另一种合成(PCT公开号WO 2021/097212，2021年5月20日)，其要求2019年11月14日提交的美国临时专利申请62/935,502的优先权，并且权益要求该临时专利申请的权益，这两篇文献出于所有目的通过引用以其整体并入本文。下面提供了如国际申请号PCT/US2020/060421中提供的合成路线。如本文其他地方所披露的，化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一种的盐可用于和/或实施到以下合成路线中以提供下面提供的任何中间体、任何中间体的集合(例如，中间体C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和/或其组合中的任何一种或多种)和/或索托拉西布本身。如将理解的，化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一种的盐可以实施到使用C1和/或C2中的一种或多种的合成路线中以提供例如下面提供的C3或任何中间体、任何中间体的集合(例如，中间体C3、C4、C5、C6、C7、C8和/或C9中的任何一种或多种)和/或索托拉西布本身。
如鉴于本披露将理解的，化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一种的盐可用于和/或实施到制造方法的若干实施例中以提供中间体C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、索托拉西布和/或其组合中的任何一种或多种。此类方法可包括本文披露的步骤的任何组合，例如像，列举以下步骤组合的制造方法(包括任何一个或多个步骤中所需的任何试剂)：化合物B→化合物A→化合物G+C2→C3；化合物G+C2→C3→C4；化合物B→化合物A→化合物G+C2→C3→C4→C5→C6→C7；化合物B→化合物A→化合物G+C2→C3→C4→C5→C6→C7→C8→C9→索托拉西布；化合物B→化合物A→化合物G+C2→索托拉西布；化合物B→化合物A→化合物G+C2→C3→C7→C8→索托拉西布；化合物A→化合物G+C2→C3→C9→索托拉西布；或以上方案中披露的步骤的组合的任何其他变体(例如，省略或包括以上提供的任何步骤)。
2021年11月19日提交的国际申请号PCT/US2021/060048中描述了索托拉西布和相关中间体的另一种合成(PCT公开号WO 2022/109242，2022年5月27日)，其要求2020年11月20日提交的美国临时专利申请63/116,703的优先权，并且权益要求该临时专利申请的权益，这两篇文献出于所有目的通过引用以其整体并入本文。下面提供了如国际申请号PCT/US2021/060048中提供的合成路线。如本文其他地方所披露的，化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一种的盐可用于和/或实施到以下合成路线中以提供下面提供的任何中间体、任何中间体的集合(例如，D1)和/或索托拉西布本身。如将理解的，化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一种的盐可以实施到如下面所示和/或如上面所示的使用A1、A2、A3、A4、A5、A6、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、C1、C3、C4、C5、C6、C7、C8和/或C9中的一种或多种的合成路线中以提供例如和/或索托拉西布或本文披露的任何其他中间体。如鉴于本披露将理解的，化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一种的盐可用于和/或实施到制造方法的若干实施例中以提供中间体A1、A2、A3、A4、A5、A6、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、C1、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、索托拉西布和/或其组合中的任何一种或多种。此类方法可以包括本文披露的步骤的任何组合(或省略步骤的任何组合)。
如本文所用，“中间体”化合物包括在获得最终希望的化合物之前由所述合成程序产生的结构，无论是原位分离抑或产生的以及未经分离的。这些中间体包括在本披露的范围内。此类中间体化合物的示例性实施例在本文其他地方列出。
实施例
1.一种用于制备化合物A或其盐的方法
该方法包括：
将化合物B或其盐和巴豆醛在溶剂中并在催化试剂存在下混合以形成化合物A或其盐，
其中该催化试剂包括酸催化剂、有机催化剂或其组合
2.如实施例1所述的方法，其中该酸催化剂包括布朗斯特-劳瑞酸。
3.如实施例2所述的方法，其中该布朗斯特-劳瑞酸是三氟甲磺酸(TfOH)。
4.如实施例1所述的方法，其中该酸催化剂包括路易斯酸。
5.如实施例4所述的方法，其中该路易斯酸包括金属卤化物、三氟甲磺酸盐/酯、硼醚合物或其组合。
6.如实施例5所述的方法，其中该金属卤化物选自由AlCl3、CuCl2、FeCl3、ZnBr2及其组合组成的组。
7.如实施例6所述的方法，其中该金属卤化物是FeCl3。
8.如实施例5-7中任一项所述的方法，其中该三氟甲磺酸盐/酯选自由金属三氟甲磺酸盐、甲硅烷基三氟甲磺酸酯及其组合组成的组。
9.如实施例8所述的方法，其中该金属三氟甲磺酸盐选自由Al(OTf)3、Bi(OTf)3、Cu(OTf)2、Sc(OTf)3、In(OTf)3、La(OTf)3、Yb(OTf)3、Zn(OTf)2及其组合组成的组。
10.如实施例8所述的方法，其中该三氟甲磺酸盐/酯是甲硅烷基三氟甲磺酸酯。
11.如实施例8或10所述的方法，其中该甲硅烷基三氟甲磺酸酯是TMSOTf。
12.如实施例5-11中任一项所述的方法，其中该硼醚合物是BF3Et2O。
13.如实施例1-12中任一项所述的方法，其中该酸催化剂以基于化合物B的5至75mol％的量存在。
14.如实施例1-13中任一项所述的方法，其中该酸催化剂以基于化合物B的5至50mol％的量存在。
15.如实施例1-14中任一项所述的方法，其中该酸催化剂以基于化合物B的5至20mol％的量存在。
16.如实施例1-14中任一项所述的方法，其中该酸催化剂以基于化合物B的50mol％的量存在。
17.如实施例1-16中任一项所述的方法，其中该有机催化剂包括胺或其盐。
18.如实施例17所述的方法，其中该胺包括氨基酸或其盐。
19.如实施例17或18所述的方法，其中该胺包括仲胺或其盐。
20.如实施例19所述的方法，其中该仲胺或其盐是二烷基胺、杂环胺或其组合。
21.如实施例19或20所述的方法，其中该仲胺或其盐选自由苄基甲胺、二异丙胺、β-丙氨酸、D,L-脯氨酸、L-脯氨酸、脯氨醇、吗啉、哌啶、吡咯烷及其组合组成的组。
22.如实施例1-21中任一项所述的方法，其中该有机催化剂包括吡咯烷或其盐。
23.如实施例22所述的方法，其中该吡咯烷盐选自由吡咯烷六氟磷酸盐、吡咯烷苯甲酸盐、吡咯烷甲磺酸盐、吡咯烷氟硼酸盐、吡咯烷盐酸盐、吡咯烷三氟乙酸盐、吡咯烷乙酸盐及其组合组成的组。
24.如实施例1-23中任一项所述的方法，其中该有机催化剂包括吡咯烷盐酸盐。
25.如实施例1-24中任一项所述的方法，其中该有机催化剂选自由以下组成的组：
及其组合。
26.如实施例1-25中任一项所述的方法，其中该有机催化剂以基于化合物B的5至200mol％的量存在。
27.如实施例1-26中任一项所述的方法，其中该有机催化剂以基于化合物B的5至150mol％的量存在。
28.如实施例1-27中任一项所述的方法，其中该有机催化剂以基于化合物B的5至100mol％的量存在。
29.如实施例1-28中任一项所述的方法，其中该有机催化剂以基于化合物B的5至75mol％的量存在。
30.如实施例1-29中任一项所述的方法，其中该有机催化剂以基于化合物B的5至50mol％的量存在。
31.如实施例1-30中任一项所述的方法，其中该有机催化剂以基于化合物B的10mol％的量存在。
32.如实施例1-31中任一项所述的方法，其中该溶剂包括极性非质子溶剂。
33.如实施例1-31中任一项所述的方法，其中该溶剂选自由以下组成的组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、乙腈、丙酮、环戊基甲醚、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯、正庚烷及其组合。
34.如实施例1-31中任一项所述的方法，其中该溶剂选自由水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜及其组合组成的组。
35.如实施例1-31中任一项所述的方法，其中该溶剂选自由环戊基甲醚、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃及其组合组成的组。
36.如实施例1-31中任一项所述的方法，其中该溶剂包括乙腈。
37.如实施例1-36中任一项所述的方法，其中该溶剂以基于化合物B的5体积至40体积(L/kg)的量存在。
38.如实施例1-37中任一项所述的方法，其中该溶剂以基于化合物B的10体积(L/kg)的量存在。
39.如实施例1-38中任一项所述的方法，其中该混合在从0℃至150℃的温度下进行。
40.如实施例39所述的方法，其中该温度是从20℃至110℃。
41.如实施例39所述的方法，其中该温度是从40℃至80℃。
42.如实施例39所述的方法，其中该温度是从50℃至70℃。
43.如实施例39所述的方法，其中该温度是60℃。
44.如实施例1-43中任一项所述的方法，其中巴豆醛以相对于化合物B摩尔过量存在。
45.如实施例1-44中任一项所述的方法，其中巴豆醛以相对于化合物B的1.1至5摩尔当量的量存在。
46.如实施例1-45中任一项所述的方法，其中巴豆醛以相对于化合物B的2摩尔当量存在。
47.如实施例1-46中任一项所述的方法，其中化合物A基本上不含化合物D
48.如实施例1-47中任一项所述的方法，其中化合物A基本上不含化合物E
49.如实施例1-48中任一项所述的方法，其中化合物A基本上不含化合物C
50.如实施例1-48中任一项所述的方法，其中该方法提供摩尔比为1.5:1至99:1或更大的化合物A与化合物C
51.如实施例50所述的方法，其中化合物A与化合物C的摩尔比大于99:1。
52.如实施例1-51中任一项所述的方法，其中化合物A的产率是基于化合物B从10％至90％。
53.如实施例1-52中任一项所述的方法，其中化合物A的产率是基于化合物B从50％至75％。
54.如实施例1-53中任一项所述的方法，该方法进一步包括将吡咯烷和盐酸在第二溶剂中混合以形成吡咯烷盐酸盐。
55.如实施例1-54中任一项所述的方法，该方法进一步包括在酸或碱存在下将化合物A或其盐加热到至少30℃的温度以形成化合物F或其盐
56.如实施例55所述的方法，其中将化合物A或其盐加热到65℃至110℃的温度。
57.如实施例55或56所述的方法，其中该温度是100℃。
58.如实施例55-57中任一项所述的方法，其中该酸选自由硫酸、盐酸、磷酸及其组合组成的组。
59.如实施例55-58中任一项所述的方法，其中该酸包括硫酸。
60.如实施例55-57中任一项所述的方法，其中该碱包括金属氢氧化物。
61.如实施例55-57和60中任一项所述的方法，其中该碱是金属氢氧化物。
62.如实施例60或61所述的方法，其中该金属氢氧化物是氢氧化钠。
63.如实施例1-62中任一项所述的方法，该方法进一步包括将化合物F与氧化剂和碱混合以形成化合物G
64.如实施例63所述的方法，其中该氧化剂选自由次氯酸钠、次溴酸钠、N-溴代琥珀酰亚胺、四乙酸铅及其组合组成的组。
65.如实施例63或64所述的方法，其中该氧化剂包括次氯酸钠。
66.如实施例63-65中任一项所述的方法，其中该碱选自由氢氧化钠、氢氧化钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯及其组合组成的组。
67.如实施例63-66中任一项所述的方法，其中该碱包括氢氧化钠。
68.如实施例55-67中任一项所述的方法，其中如实施例55-67中任一项所述的加热和如实施例63-67中任一项所述的混合在单个反应容器中进行。
69.如实施例1-68中任一项所述的方法，该方法进一步包括使用化合物A或其盐、化合物B或其盐、化合物F或其盐和化合物G或其盐中的任一种来形成索托拉西布。
70.如实施例1-54中任一项所述的方法，该方法进一步包括使用化合物A或其盐来形成化合物F或其盐。
71.如实施例55-62中任一项所述的方法，该方法进一步包括使用化合物F或其盐来形成化合物G或其盐。
72.如实施例71所述的方法，其中化合物G是晶体并且特征在于包括在7.17、8.59、11.44、12.76、13.62、14.17、15.34、17.69、20.25、24.05、24.34、25.56、29.85、30.12、31.38和34.37处的峰(±0.2°2θ)的X射线粉末衍射(XRPD，CuKα辐射)图。
73.如实施例72所述的方法，其中化合物G的特征在于包括在7.17、8.57、12.74、13.61、21.53、24.35、29.85和34.99处的峰(±0.2°2θ)的X射线粉末衍射(XRPD)图。
74.如实施例72或73所述的方法，其中化合物G是无水的。
75.如实施例72-74中任一项所述的方法，其中该化合物G的特征在于具有当在-173℃下测量时的以下晶胞尺寸的晶胞： α＝90°；γ＝90°；以及β＝101.7°。
76.如实施例72-74中任一项所述的方法，其中该化合物G的特征在于具有当在23℃下测量时的以下晶胞尺寸的晶胞： α＝90°；γ＝90°；以及β＝103.1°。
77.如实施例71所述的方法，其中化合物G是晶体并且特征在于包括在10.82、11.76、14.07、15.26、16.02、17.78、20.79、21.73、22.27、23.62、24.78、26.03、29.2 30.04、31.09、32.22、36.76、40.39和41.44处的峰(±0.2°2θ)的X射线粉末衍射(XRPD，CuKα辐射)图。
78.如实施例77所述的方法，其中化合物G的特征在于包括在10.82、21.73、30.04、32.22和40.39处的峰(±0.2°2θ)的X射线粉末衍射(XRPD)图。
79.如实施例77或78所述的方法，其中化合物G是半水合物。
80.如实施例77-79中任一项所述的方法，其中该化合物G的特征在于具有当在-173℃下测量时的以下晶胞尺寸的晶胞： α＝90°；γ＝90°；以及β＝90°。
81.如实施例75-77中任一项所述的方法，其中该化合物G的特征在于具有当在23℃下测量时的以下晶胞尺寸的晶胞： α＝90°；γ＝90°；以及β＝90°。
实例
以下实例进一步说明了所披露的方法，但当然不应被解释为以任何方式限制其范围。
本文使用以下缩写：NMR是指核磁共振；rt是指室温；EOR是指反应结束；LC是指液相色谱法；除非另外说明，否则Jorgenson催化剂是指(2R)-2-[二苯基[(三甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡咯烷；并且LCAP是指液相色谱面积百分比。
一般实验信息
一般试剂信息。吡咯烷、无水氯化氢溶液(3M在环戊基甲醚中)、氯化铁(III)(无水，粉末，基于痕量金属≥99.99％)和无水乙腈(MeCN)购自西格玛奥德里奇公司(SigmaAldrich)并按收到的原样使用。吡咯烷盐酸盐在环化反应之前新鲜制备。1,2,4,5-四氯-3-硝基苯(TCNB)用作反应优化中NMR定量分析的内标物。所有其他试剂和溶剂均从各种商业供应商获得并按收到的原样使用。
用于合成化合物A的一般程序。向反应容器(例如，螺旋帽闪烁瓶(Chemglass公司，20.0mL，目录号CG-4912-05))中装入磁力搅拌棒(拜泰齐公司(Biotage)，蛋形，零件号353930)、NH3源(1.0当量)或布朗斯特酸(1.0当量)、或氯化铁(III)(29.4mg，0.18mmol，0.1当量)、或有机催化剂(游离碱或盐，按照表中所示的化学计量)和甲苯或乙腈(2mL)。将催化剂溶液在rt下搅拌10min。向催化剂溶液中装入巴豆醛(3.63mmol，2.0当量)和化合物B(1.81mmol，1当量)。关闭容器(例如，给小瓶加盖)并将反应混合物在指定温度下搅拌指定的反应时间。处理：然后将反应混合物冷却至rt并用6N NaOH(即与酸催化剂的化学计量相等)中和。将溶液搅拌5min，转移到25mL圆底烧瓶中。将有机层与水层分离并在真空中浓缩。结果分析：所得残余物通过短二氧化硅垫，在真空中浓缩并通过1H NMR分析定量产率(即由内标物和反应等分试样的重量以及各自的质子积分比率确定)和区域选择性(即由质子积分比率确定)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝5.1Hz,1H),7.11(d,J＝5.1Hz,1H),3.55(spt,J＝6.8Hz,1H),2.55(s,3H),1.35(d,J＝6.8Hz,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.9,151.6,151.4,122.2,115.8,108.9,34.6,21.7(2C),20.5。IR(纯,cm-1):2968,2931,2223,1578,1563,1469,1408,1380,1361,1334,1106,933,833,431。HRMS(DART-TOF)m/z:对于C10H13N2计算的[M+H]+为161.1073；实测值为161.1074。
用于合成化合物C的程序：向配备有冷凝器和磁力搅拌棒(拜泰齐公司，蛋形，零件号353930)的反应容器(例如，25mL圆底烧瓶)中装入化合物B(1.66mmol，1当量)、呈钠盐形式的3-氧代丁醛(3.32mmol，2.0当量)和无水1,4-二噁烷(1.0mL)。在装入氯化氢溶液(0.82mL，4.0M，二噁烷)之前，将溶液冷却至0℃。将反应混合物加热到110℃并搅拌过夜。处理：然后将反应混合物冷却至rt并用6N NaOH(即与酸催化剂的化学计量相等)中和。将溶液搅拌5min，转移到25mL圆底烧瓶中。将有机层与水分离并在真空中浓缩。化合物C通过带有ACITM的拜泰齐公司IsoleraTMSpektra系统(5％乙酸乙酯在庚烷中)纯化，分离产率为15％，呈黄色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.08(d,J＝7.9Hz,1H),3.52(spt,J＝6.9Hz,1H),2.62(s,3H),1.36(d,J＝6.9Hz,6H)13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.1,162.3,140.1,120.3,117.2,104.5,34.5,24.9(2C),21.5。
用于合成化合物D的程序：向反应容器(例如，50mL圆底烧瓶)中装入磁力搅拌棒(拜泰齐公司，蛋形，零件号353930)、氯化铁(III)(29.4mg，0.18mmol，0.1当量)、吡咯烷盐酸盐(0.5当量)和乙腈(2.0mL)。向催化剂溶液中装入巴豆醛(3.63mmol，2.0当量)和化合物B(1.81mmol，1当量)。将反应混合物在rt下搅拌过夜并在真空中浓缩。化合物D通过带有ACITM的拜泰齐公司IsoleraTMSpektra系统(5％至20％乙酸乙酯在庚烷中)纯化，分离产率为14％，呈黄色固体。1H NMR(600MHz,乙腈-d3)δ5.11(br s,2H),4.97(br s,1H),3.87-3.97(m,1H),3.01(td,J＝6.95,13.94Hz,1H),2.93(spt,J＝7.03Hz,1H),2.42-2.49(m,1H),1.78(ddd,J＝5.38,8.83,13.03Hz,1H),1.49(td,J＝4.10,13.01Hz,1H),1.15(td,J＝7.43,13.29Hz,15H)。13C NMR(151MHz,乙腈-d3)δ20.77(s,1C)22.22(s,1C)28.30(s,1C)33.57(s,1C)34.20(s,1C)34.53(s,1C)45.06(s,1C)76.76(s,1C)78.97(s,1C)121.49(s,1C)123.17(s,1C)162.40(s,1C)166.04(s,1C)。HRMS(DART-TOF)m/z:对于C16H25N4计算的[M+H]+为273.2074；实测值为273.2074。
用于合成化合物E的程序：向反应容器(例如，螺旋帽闪烁瓶(Chemglass公司，20.0mL，目录号CG-4912-05))中装入磁力搅拌棒(拜泰齐公司，蛋形，零件号353930)、吡咯烷盐酸盐(0.5当量)和二甲亚砜(20.0mL)。向催化剂溶液中装入巴豆醛(3.63mmol，2.0当量)和化合物B(1.81mmol，1当量)。将反应混合物在60℃下搅拌12h。处理：然后将反应混合物冷却至rt并用6N NaOH(即与酸催化剂的化学计量相等)中和。将溶液搅拌5min，转移到250mL分液漏斗中。将100mL水装入漏斗中以帮助相分离。乙酸乙酯用于从水层中萃取有机内含物。将合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。化合物E通过带有ACITM的拜泰齐公司IsoleraTMSpektra系统(5％至20％乙酸乙酯在庚烷中)纯化，分离产率为10％，呈黄色固体。1H NMR(600MHz,乙腈-d3)δ8.42(s,1H),5.42(br s,1H),4.68-4.78(m,1H),3.48(spt,J＝6.74Hz,1H),3.06(spt,J＝7.01Hz,1H),2.52(s,3H),2.16-2.24(m,1H),1.79-1.87(m,1H),1.60-1.68(m,1H),1.29(dd,J＝3.74,6.71Hz,6H),1.23(d,J＝7.02Hz,3H),1.17(d,J＝7.10Hz,3H),1.12-1.15(m,3H)。13C NMR(151MHz,乙腈-d3)δ17.54(s,1C)20.68(s,1C)20.94(s,1C)21.26(s,1C)22.04(s,1C)22.17(s,1C)26.49(s,1C)33.63(s,1C)35.25(s,1C)35.44(s,1C)48.35(s,1C)77.40(s,1C)110.19(s,1C)117.25(s,1C)122.37(s,1C)136.00(s,1C)149.28(s,1C)151.20(s,1C)162.58(s,1C)169.20(s,1C)。
一般纯化信息。所有处理和纯化程序均使用试剂级溶剂进行。有机溶液借助于步琦(Buchi)旋转蒸发器在真空中浓缩。除非另外指示，否则化合物通过快速柱色谱法使用40-63μm硅胶(SiliCycleF60)或借助拜于带有ACITM的泰齐公司IsoleraTMSpektra系统纯化。
一般分析信息。通过1H NMR、13C NMR、IR光谱、元素分析或HRMS和熔点分析(如果是固体)对所有底物和产物进行表征。使用带有100位SampleXpress样品转换器的Bruker600MHz(Avance-600)(1H，600MHz；13C，151MHz)、带有5mm BBFO z梯度探针的Bruker 500MHz(Avance-500)(1H，500MHz；13C，126MHz)、带有25位SampleXpress样品转换器的Bruker400MHz(Avance III-400)或Bruker 400MHz(Avance-400)仪器(1H，400MHz；13C，101MHz)记录1H和13C NMR光谱。在溶解于乙腈-d3中的样品中收集所有600MHz NMR数据，其中1H参考在1.96ppm处的残留溶剂峰并且13C参考在1.39ppm处的溶剂信号。所有1H NMR数据均以δ单位(百万分率(ppm))报告，并相对于在7.26ppm(CDCl3)处的氘代溶剂中的残留质子信号进行测量。所有13C NMR光谱都是1H去耦的并且相对于在77.16ppm(CDCl3)处的溶剂信号以ppm报告。数据报告如下：化学位移、多重性(s＝单峰，d＝双重峰，dd＝双二重峰，t＝三重峰，td＝三重双峰，q＝四重峰，quin＝五重峰，sep＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽单峰)、耦合常数J(Hz)和积分。化合物A和C的1H NMR中芳香族质子信号的积分可用于使用1,2,4,5-四氯-3-硝基苯(TCNB)作为内标物监测反应产率和选择性。
IR光谱在Thermo Scientific Nicolet iS5 FT-IR光谱仪(iD5 ATR，金刚石)上记录并以吸收频率(cm-1)报告。高分辨率质谱在ThermoFischer Q-Exactive上记录。
产物还使用高效液相色谱法(HPLC)进行分析。用于分析的说明性HPLC条件包括以下：
在下面的一些实例中，使用表1中所述的方法，使用定量HPLC测定反应产率和纯度。方法(34min)用化合物A(tr＝16.446min)、化合物D(tr＝17.125min)和化合物E(tr＝24.496min)校准。HPLC方法使用在水(流动相A)和乙腈(流动相B)中含有20mM甲酸铵的双组分流动相。样品使用在水中的50％(v/v)乙腈稀释。
表1.HPLC操作条件
使用化合物A、D和E的保留时间(RT)和相应的峰面积来评估产率和产物分布。
差示扫描量热法(DSC)分析：使用TA仪器公司(TA Instruments)Q200 DSC收集DSC数据。将大约2-8mg样品置于Tzero密封阳极化(alodined)铝盘中并用Tzero密封盖密封并在25℃下平衡5min，并在约50mL/min的氮气吹扫下以约10℃/min的速率从约25℃扫描至80℃-100℃。
热重分析(TGA)：使用TA Q500仪器记录TGA测量值。将大约10-20mg样品添加到预去皮的TGA铝盘中。TGA运行通过在25℃下平衡样品5min以约10℃/min的加热速率在从约25℃至80℃-100℃的温度范围内并以约60mL/min的流速用氮气吹扫来进行。
X射线粉末衍射(XRPD)分析：使用PANalytical X’Pert PRO衍射仪获得XRPD数据。在45kV和40mA下以0.0334度的步长从5-45度(2θ)以连续模式在环境温度(20℃-23℃)下用CuKα辐射 扫描样品。入射光束路径配备有0.02弧度的索勒狭缝、15mm掩模、4度固定防散射狭缝和可编程发散狭缝。衍射光束配备有0.02弧度的索勒狭缝、可编程防散射狭缝和0.02mm镍滤光片。在低背景样品架上制备样品并且将其放置于旋转台上，旋转时间为2s。
单晶X射线衍射(SCXRD)分析：
形式1化合物G和形式2化合物G的单晶的制备：通过在40℃下在真空下将形式2的样品干燥4天获得形式1化合物G的单晶。将形式2的样品悬浮在1:9MeCN:H2O中并用于SCXRD分析。
形式2SCXRD数据收集：将尺寸为0.33×0.27×0.19mm3的无色不规则形状晶体安装在带有巴拉东油(paratone oil)的尼龙环上。使用XtaLAB Synergy、Dualflex、HyPix衍射仪收集数据，该衍射仪配备有Oxford Cryosystems低温装置，在T＝100.00(17)K下操作。CRI数据使用扫描使用CuKα辐射(微焦点密封X射线管，50kV，1mA)测量。运行和图像的总数是基于程序CrysAlisPro 1.171.41.112a(Rigaku OD，2021)的策略计算。获得的分辨率是Θ＝80.130。
形式1SCXRD数据收集：将尺寸为0.16×0.09×0.05mm3的无色不规则形状晶体安装在带有巴拉东油(paratone oil)的尼龙环上。使用XtaLAB Synergy、Dualflex、HyPix衍射仪收集数据，该衍射仪配备有Oxford Cryosystems低温装置，在T＝99.98(18)K下操作。CRI数据使用扫描使用CuKα辐射(微焦点密封X射线管，50kV，1mA)测量。运行和图像的总数是基于程序CrysAlisPro 1.171.41.112a(Rigaku OD，2021)的策略计算。获得的分辨率是Θ＝80.354。
卡尔-费歇尔(KF)分析：使用Hydranal Coulomat AK试剂，使用库仑KF滴定测量水含量(KF)。
对比实例
该对比实例展示了包括在无溶剂条件下在110℃下将化合物B(1当量)和巴豆醛(纯)混合2小时的方法，如表2所列。
通过定量1H NMR使用1,2,4,5-四氯-3-硝基苯(TCNB)作为内标物测定产率，并通过化合物A和C的芳香族质子积分比率测定选择性。
表2.氨源和布朗斯特酸的结果
实例1.
该实例展示了所披露的用于使用包括路易斯酸和有机催化剂的催化试剂制备化合物A的方法的实施例。产物化合物A具有以下分析特性：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝5.1Hz,1H),7.11(d,J＝5.1Hz,1H),3.55(spt,J＝6.8Hz,1H),2.55(s,3H),1.35(d,J＝6.8Hz,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.9,151.6,151.4,122.2,115.8,108.9,34.6,21.7(2C),20.5。IR(纯,cm-1):2968,2931,2223,1578,1563,1469,1408,1380,1361,1334,1106,933,833,431。HRMS(DART-TOF)m/z:对于C10H13N2计算的[M+H]+为161.1073；实测值为161.1074。
产物化合物C具有以下分析特性：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.08(d,J＝7.9Hz,1H),3.52(spt,J＝6.9Hz,1H),2.62(s,3H),1.36(d,J＝6.9Hz,6H)13CNMR(126MHz,CDCl3)δ169.1,162.3,140.1,120.3,117.2,104.5,34.5,24.9(2C),21.5。
将化合物B(200mg)和巴豆醛(2当量)在乙腈(10体积)中在FeCl3(10mol％)和(2R)-2-[二苯基[(三甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡咯烷(即Hayashi-催化剂)存在下在表2a所列的条件下混合4小时。条目1不含有机催化剂。条目5在低于10ppm O2的手套箱中进行。条目6在1当量水存在下进行。条目7和8使用2g化合物B进行。结果示于表3中。
表3.乙腈中FeCl3和Hayashi-有机催化剂的结果
a无有机催化剂；b手套箱；O2水平<10ppm；c1当量H2O；d2 g化合物B
通过定量1H NMR测定产率，并通过化合物A和C中的芳香族质子积分比率测定选择性。
如表3中的结果所展示，有机催化剂(如Hayashi-催化剂)的存在促进了具有排他性区域选择性的1,4-加成，氧不作为外源氧化剂，并且水的存在仅略微降低了产率。条目3-5展示了在相对较高温度(80℃与50℃)下反应的稳健性。条目7和8展示了以多克规模(2g)并且在相对短的时间尺度(2.5h；条目7)以及相对长的时间尺度(12h；条目8)上的分离产率。
实例2.
该实例展示了所披露的用于使用包括路易斯酸和有机催化剂的催化试剂制备化合物A的方法的实施例。
将化合物B和巴豆醛(2当量)在10mol％FeCl3和如表4所列的有机催化剂存在下在80℃下在乙腈(10体积)中混合4小时。
表4.有机催化剂
*(2R)-2-[二苯基[(三甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡咯烷
通过表1所示的定量HPLC方法测定化合物A、D、E的产率。
如表4所示的结果所展示，仲胺及其盐通过化合物D在动力学上加速了化合物A的形成，如由化合物D的量的最小化证明的。数据表明，与游离碱(条目2)和更昂贵的手性催化剂(条目1)相比，非手性的吡咯烷盐酸盐(条目3-6)提供了化合物D的转化的完全转化和更高的化合物A产率。此外，该方法展示了关于有机催化剂(例如，吡咯烷HCl)的等效性的广泛能力，如由产物产率的微小变化证明的(参见条目3-6)。
在类似条件下，使用吡咯烷HCl(1当量)，在如表5所列的不同反应时间和温度下进行了附加实验。
表5.反应时间和温度
aHPLC测定指示大部分化合物D被消耗
如表5中的结果所展示，用于制备化合物A的方法可以在40℃-80℃之间的温度下在乙腈中进行，使得可以在较低的反应温度下获得可比较的反应产率和选择性。
实例3.
该实例展示了所披露的用于使用包括路易斯酸和有机催化剂的催化试剂制备化合物A的方法的实施例。
将化合物B和巴豆醛(2当量)在10mol％FeCl3和如表6所列的各种有机催化剂存在下在80℃下在乙腈(10体积)中混合4小时。
表6.
通过表1所示的定量HPLC方法测定化合物A、D、E的产率。
如表6所列的结果所展示，本披露的包括在包括酸催化剂和有机催化剂的催化试剂存在下将化合物B和巴豆醛在乙腈中混合的方法提供基本上不含副产物(例如，化合物D和E)的化合物A。例如，条目5-7提供了基本上不含化合物D的化合物A，这表明中间体化合物D的完全消耗产生化合物A。
实例4.
该实例展示了所披露的用于使用包括路易斯酸和有机催化剂的催化试剂以多克规模制备化合物A的方法的实施例。
向反应容器中装入在乙腈(10V)中的FeCl3(10mol％)和吡咯烷HCl(0.5当量)。将内容物在室温下搅拌5min。将批次温度设置为60℃。在Tr＝60℃下，缓慢向反应混合物中装入化合物B(剂量率：6mL/h)和巴豆醛(2当量；剂量率：30mL/h)。使用乙腈(0.1L/kg)冲洗两条给料管线。在60℃下搅拌反应混合物直到化合物B完全转化为化合物A，如通过下面所述的HPLC测定并示于表1中。将反应混合物冷却至20℃并用6N NaOH(0.5L/kg)中和。将所得溶液过滤，脱液并浓缩。使用抛光过滤和真空蒸馏进一步纯化粗产物。反应条件总结在表7(条目1)中。在表7条目2和3所示的条件下重复相同的反应。
表7.
通过表1所示的定量HPLC方法测定化合物A的产率。
如表7所列的结果所展示，所披露的方法可以以良好的产率和高纯度以多克规模提供化合物A。当与2-MeTHF相比时，乙腈的使用导致更高的产率(条目1与条目3相比)。
实例5.
该实例展示了所披露的包括将化合物A或其盐转化为化合物F或其盐和/或将化合物F或其盐转化为化合物G或其盐的方法的实施例。
化合物F具有以下物理特性：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝8.38(d,J＝4.9Hz,1H),7.93(br s,1H),7.65(br s,1H),7.08(d,J＝5.1Hz,1H),3.13(spt,J＝6.7Hz,1H),2.25(s,3H),1.20(d,J＝6.7Hz,6H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝170.3,161.6,148.6,143.0,133.5,122.9,32.8,23.1,18.9。IR(纯,cm-1):3253,3069,2962,1611,1590,1464,1447,1429,1380,812,732,696,689,616,438。HRMS(DART-TOF)m/z:对于C10H15N2O+计算的[M+H]+为179.1179；实测值为179.1172。
化合物G具有以下物理特性：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝8.45(s,1H),7.67(d,J＝4.7Hz,1H),6.78(d,J＝4.7Hz,1H),4.70(br s,2H),3.25-3.13(m,1H),2.08(s,3H),1.15(d,J＝6.7Hz,6H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝149.7,139.5,136.8,128.9,123.3,29.0,21.8,17.8。IR(纯,cm-1):3348,3231,2962,2929,2866,1620,1590,1468,1453,1418,1219,1053,818,535。HRMS(DART-TOF)m/z:对于C9H15N2+计算的[M+H]+为151.1230；实测值为151.1224。
向反应容器(例如，螺旋帽闪烁瓶(Chemglass公司，20.0mL，目录号CG-4912-05))中装入磁力搅拌棒(拜泰齐公司，蛋形，零件号353930)、化合物A(500mg，1.0当量)、硫酸(3.5当量，0.47mL)和水(2.0L/kg，1mL)。搅拌内容物，并将批次温度设置为105℃。将反应混合物在105℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至10℃并用6N NaOH中和。将所得悬浮液过滤并用水(3×5mL)洗涤。将过滤的产物通过拜泰齐公司色谱法(洗脱液：10％ MeOH在二氯甲烷中)进一步纯化以得到268mg化合物F，分离产率为60％。
向反应容器(例如，螺旋帽闪烁瓶(Chemglass公司，20.0mL，目录号CG-4912-05))中装入磁力搅拌棒(拜泰齐公司，蛋形，零件号353930)、化合物F(106mg，1.0当量)、次氯酸钠溶液(1.15当量，0.39mL)和氢氧化钠(1N，1.19mL)。搅拌内容物，并将批次温度设置为80℃。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至25℃并装入10wt％亚硫酸氢钠(0.65mL)。将所得溶液用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将有机层合并，经无水MgSO4干燥并在真空中浓缩并通过1H NMR定量分析化合物F的转化率和化合物G的产率。
实例6.
该实例展示了所披露的用于制备化合物A或其盐的方法的实施例，包括将化合物B(10mg)和巴豆醛(2.5当量)在10mol％的路易斯酸催化剂和乙腈(10V)存在下在80℃下在N2气氛下混合过夜。
使用下面和表8所列的条件进行了六种方法。
使用以下条件使用超高效液相色谱法(UPLC)对产物进行分析：柱-ACQUITY BEHC18柱(2.1×50mm；1.7μm)(沃特世公司(Waters Corp.)；米尔福德，马塞诸塞州)；流动相A是在乙腈中的0.1％三氟酸；流动相B是在水中的0.1％三氟酸；流速是0.6mL/min；以及分级梯度(A:B)：t0＝5:95；t6＝95:5；以及t8.1＝5:95。液相色谱面积百分比(LCAP)由UPLC色谱图上的积分峰确定。化合物A具有2.372min的保留时间。化合物C具有2.735分钟的保留时间。结果总结在表8中。
表8.酸催化剂
*Nd-未检测到
如表8所列的结果所展示，条目4-6以高产率与良好的区域选择性提供化合物A。此外，条目6提供了化合物A的最高产率之一，同时使用了相对廉价的酸催化剂(FeCl3)。此外，FeCl3适合于大规模地进行所披露的方法。
实例7.
该实例展示了所披露的用于制备化合物A的方法的实施例，包括将化合物B和巴豆醛在酸催化剂(10mol％FeCl3)和溶剂(乙腈)存在下混合。使用下面和表9所列的条件进行了十二种方法。
表9.
a0.5当量；b1.0当量
化合物A、D和E的产率通过定量1H NMR测定。
如表9所列的结果所展示，包括胺盐(例如，吡咯烷HCl)的催化试剂提供更快的反应动力学(基于化合物D的产率)和更高的化合物A产率，包括游离碱(例如，吡咯啶)的催化试剂。有利地，吡咯烷HCl相对廉价并且作为包括手性有机催化剂(例如，Hayashi-催化剂)的催化试剂提供了可比较的结果。
实例8.
该实例展示了所披露的用于制备化合物A或其盐的方法的实施例，包括将化合物B或其盐和巴豆醛(2当量)在酸催化剂(10mol％FeCl3)和有机催化剂存在下在乙腈中混合4小时。使用表10所列的条件进行了十种方法。除非另外指出，否则一般反应条件是：化合物B(1.81mmol)，巴豆醛(3.62mmol)，10mol％FeCl3，10mol％有机催化剂，乙腈(0.2mL)，在空气中。
表10.[3+3]环化反应的优化
a溶剂：甲苯(0.2mL)，b反应在手套箱(O2<1ppm)中运行；c50 mol％的吡咯烷HCl，无FeCl3；和d50 mol％的吡咯烷HCl。
通过定量1H NMR分析使用1,2,4,5-四氯-3-硝基苯(TCNB)作为内标物测定产率，并通过化合物A和C的芳香族质子积分比率测定选择性。
如表10所列的结果所展示，向FeCl3介导的反应中添加10mol％Hayashi-催化剂以66％产率得到作为单一区域异构体的化合物A(条目5)。为了确定手性Hayashi-催化剂的具有成本效益的替代物，评估了各种非手性仲胺并且相应的铵盐作为反应的潜在有机催化剂。吡咯烷盐酸盐提供了可比较的产率(条目6)。当反应在惰性气氛下进行时，获得了类似的结果，表明氧气不是反应的终端氧化剂(条目8)。缺少FeCl3导致产物的产率降低(条目9)。将有机催化剂负载量从10mol％增加到50mol％对反应具有最小的影响(条目7和10)。
实例9.
该实例展示了所披露的用于以多克规模制备化合物A或其盐的方法的实施例。将化合物B和巴豆醛在表11和下面所列的条件下混合。
表11.
材料 当量/体积 摩尔 量
化合物B 1.0 0.42 50g
巴豆醛 2.0 0.85 62.5g
FeCl3 0.1 0.42 6.88g
吡咯烷 0.5 0.21 15.1g
HCl(3M在CPME中) 0.5 0.21 70.7mL
CPME 0.1 N/A 50mL
MeCN 10 N/A 500mL
NaOH(6N) 0.6 N/A 30mL
向反应器1中装入吡咯烷(0.5当量)和无水环戊基甲醚(CPME，0.05L/kg)。将反应器的内容物冷却至0℃。在0℃下装入无水氯化氢溶液(3.0M在环戊基甲醚中)(0.5当量)并将内容物在25℃下搅拌15分钟。将白色浆料过滤、脱液并用CPME(0.05L/kg)洗涤。将所得滤饼溶解于无水乙腈(0.1L/kg)中作为吡咯烷催化剂储备溶液。
向反应器2中装入氯化铁(III)(0.1当量)、在MeCN中的吡咯烷催化剂储备溶液(50mol％，0.1L/kg)和无水乙腈(8.0L/kg)。将内容物在室温下搅拌5min。将批次温度设置为60℃。在Tr＝60℃下，缓慢向反应混合物中装入化合物B(50g，1.0当量；剂量率：6mL/h)和巴豆醛(2当量；剂量率：30mL/h)。使用MeCN(0.1L/kg)冲洗两条给料管线。在60℃下搅拌反应混合物直到化合物B完全转化为化合物A，如通过HPLC测定的。将反应混合物冷却至20℃并用6N NaOH(0.5L/kg)中和。将所得溶液过滤，脱液并浓缩。使用抛光过滤和真空蒸馏进一步纯化粗产物。通常，通过HPLC使用表7中所述的方法，以上程序提供了60％的化合物A产率与79％的纯度。
实例10.
该实例展示了所披露的方法的实施例，其中将化合物A或其盐转化为化合物F或其盐。
表12.
材料 当量/体积 摩尔 量
化合物A 1.0 0.2 32.3g
NaOH(1N) 5.0 0.16 161mL
向反应器中装入化合物A(1.0当量)和1N NaOH(5.0L/kg，161mL)。搅拌内容物，并将批次温度设置为100℃。将反应混合物在100℃下搅拌18小时。将所得溶液过滤并脱液。将滤饼用20wt％氯化钠(5.0L/kg，161mL)并且然后用甲苯(5.0L/kg，161mL)进行浆化洗涤。将产物化合物F在环境温度下在氮气流下干燥至恒重并用于下一步骤，无需进一步纯化。
实例11.
该实例展示了所披露的用于制备化合物G或其盐的方法的实施例，包括将化合物F与氧化剂和碱混合。
表13.
材料 当量/体积 摩尔 量
化合物F 1.0 0.15 26.4g
NaOH(1N) 11.2 0.3 296mL
NaOCl 1.5 0.04 167mL
向反应器中装入化合物F(1.0当量)、1N NaOH(11.2L/kg，296mL)和次氯酸钠(1.5当量，大约11wt％，167mL)。将批次温度设置为不超过30℃并将内容物搅拌45分钟。将反应混合物冷却至20℃。向溶液中装入6N HCl(3.1L/kg，81.3mL)以确保终点pH小于2。向溶液中装入氢氧化钠(10N)(1.7L/kg，44.4mL)以确保终点pH大于13。向溶液中装入乙酸异丙酯(10.0L/kg，264mL)并搅拌5分钟。将所得溶液进行相分离并使水层脱液。将有机相浓缩至约(2.0L/kg)。浓缩油状物的蒸馏提供粗化合物G。粗材料可以再蒸馏或再结晶以进一步纯化化合物G。
用于使化合物G再结晶的说明性方法如下。向反应器中装入粗化合物G(1.0当量)和无水乙腈(0.67L/kg)。将批次温度设置为20℃。以0.2mL/min的速率向溶液中装入水(1.23L/kg)。将内容物在25℃下搅拌12h。将所得浆料溶液过滤，脱液并用乙腈/水＝1/6(1.85L/kg)和水(1.85L/kg)洗涤。在15℃下用乙腈/水＝1/6(3.3L/kg)对湿滤饼进行再浆化洗涤持续4小时。将所得浆料溶液过滤并脱液。将产物形式2在环境温度下在氮气流下干燥至恒重。XRPD分析证实分离的材料是形式2。
通过DSC/TGA和XRPD对分离的固体化合物G进行表征(参见图1A、1B、2A、2B、3A和3B)。分离材料的热数据表明形式2可能或许是化合物G的半水合物。
将大约10.95g化合物G(形式2)置于在35℃下的真空烘箱中并且稍后调至40℃。通过DSC/TGA、KF和XRPD对样品进行分析以评估从形式2到形式1的形式转化。干燥研究的数据总结在表14中。从第17天到第22天，XRPD和DSC显示仅存在形式1，表明形式2完全转化为形式1。
表14：化合物G形式2的干燥研究的固态表征。
NA：不可用
在99.98开尔文度下对化合物G进行单晶X射线衍射(SCXRD)研究。确定了化合物G晶体形式1是具有表15a和15b所示的晶体特性的无水形式。
表15a.化合物G-晶体形式1(无水)
表15b.化合物G-晶体形式1(无水)
晶体形式1化合物G(无水)的特征在于包括在7.17、8.59、11.44、12.76、13.62、14.17、15.34、17.69、20.25、24.05、24.34、25.56、29.85、30.12、31.38和34.37处的峰(±0.2°2θ)的X射线粉末衍射(XRPD，CuKα辐射)图。晶体形式1化合物G(无水)特有的XRPD峰包括在7.17、8.57、12.74、13.61、21.53、24.35、29.85和34.99处的峰(±0.2°2θ)。
确定了晶体化合物G晶体形式2是具有表16a和表16b所示的晶体特性的半水合物。
表16a.化合物G-晶体形式2(半水合物)
表16b.化合物G-晶体形式2(半水合物)
SCXRD数据证实化合物G的每个分子中存在0.5个水分子。此外，形式2的TGA展示出从25℃-60℃的约5.8％的重量损失，这与半水合物一致。
晶体形式2化合物G(半水合物)的特征在于包括在10.82、11.76、14.07、15.26、16.02、17.78、20.79、21.73、22.27、23.62、24.78、26.03、29.2 30.04、31.09、32.22、36.76、40.39和41.44处的峰(±0.2°2θ)的X射线粉末衍射(XRPD，CuKα辐射)图。晶体形式2化合物G(半水合物)特有的XRPD峰包括在10.82、21.73、30.04、32.22和40.39处的峰(±0.2°2θ)。
可替代地，形式1如下获得：通过在40℃下在真空烘箱中干燥约100mg化合物G(形式2，通过使用乙腈和水使供应商材料结晶获得)以在4天后生成形式1单晶来获得形式1的单晶。将化合物G(形式2)悬浮在1:9MeCN:H2O中并将该样品按原样用于SCXRD分析。
本文所引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请和专利)均通过引用在此并入，引用的程度如同每个参考文献被个别地并且明确地指示通过引用并入并且以其全部内容在本文中阐述。
除非本文中另外指示或与上下文明显相矛盾，否则在描述本发明的上下文中(特别是在以下实施例的上下文中)使用术语“一个/一种(a/an)”和“该(the)”以及类似指示物将视为涵盖单数与复数两者。除非本文中另外指示或与上下文明显相矛盾，否则使用术语“至少一个”后跟一个或多个项的清单(例如，“A和B中的至少一个”)应解释为意指从所列项中选择的一个项(A或B)或所列项中两个或更多个的任何组合(A和B)。除非另外指出，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”将视为开放性术语(即意指“包括但不限于”)。除非本文中另外指示，否则本文中值的范围的陈述仅旨在用作个别地提及在该范围内的每一独立值的简写方法，且每一独立值是并入说明书中，就如同在本文个别地陈述该值一般。除非本文中另外指示或与上下文另外明显相矛盾，否则本文所述的所有方法均可按任何合适的顺序进行。除非另外具体要求，否则使用本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“如”)仅旨在更好地阐明本发明，而非对本发明的范围施加限制。本说明书中的语言均不应解释为指示任何非具体要求的要素为实践本发明必不可少的。

Claims (81)

1.一种用于制备化合物A或其盐的方法
该方法包括：
将化合物B或其盐和巴豆醛在溶剂中并在催化试剂存在下混合以形成化合物A或其盐，
其中该催化试剂包括酸催化剂、有机催化剂或其组合
2.如权利要求1所述的方法，其中该酸催化剂包括布朗斯特-劳瑞酸。
3.如权利要求2所述的方法，其中该布朗斯特-劳瑞酸是三氟甲磺酸(TfOH)。
4.如权利要求1所述的方法，其中该酸催化剂包括路易斯酸。
5.如权利要求4所述的方法，其中该路易斯酸包括金属卤化物、三氟甲磺酸盐/酯、硼醚合物或其组合。
6.如权利要求5所述的方法，其中该金属卤化物选自由AlCl3、CuCl2、FeCl3、ZnBr2及其组合组成的组。
7.如权利要求6所述的方法，其中该金属卤化物是FeCl3。
8.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其中该三氟甲磺酸盐/酯选自由金属三氟甲磺酸盐、甲硅烷基三氟甲磺酸酯及其组合组成的组。
9.如权利要求8所述的方法，其中该金属三氟甲磺酸盐选自由Al(OTf)3、Bi(OTf)3、Cu(OTf)2、Sc(OTf)3、In(OTf)3、La(OTf)3、Yb(OTf)3、Zn(OTf)2及其组合组成的组。
10.如权利要求8所述的方法，其中该三氟甲磺酸盐/酯是甲硅烷基三氟甲磺酸酯。
11.如权利要求8或10所述的方法，其中该甲硅烷基三氟甲磺酸酯是TMSOTf。
12.如权利要求5-11中任一项所述的方法，其中该硼醚合物是BF3Et2O。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中该酸催化剂以基于化合物B的5至75mol％的量存在。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中该酸催化剂以基于化合物B的5至50mol％的量存在。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中该酸催化剂以基于化合物B的5至20mol％的量存在。
16.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中该酸催化剂以基于化合物B的50mol％的量存在。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中该有机催化剂包括胺或其盐。
18.如权利要求17所述的方法，其中该胺包括氨基酸或其盐。
19.如权利要求17或18所述的方法，其中该胺包括仲胺或其盐。
20.如权利要求19所述的方法，其中该仲胺或其盐是二烷基胺、杂环胺或其组合。
21.如权利要求19或20所述的方法，其中该仲胺或其盐选自由苄基甲胺、二异丙胺、β-丙氨酸、D,L-脯氨酸、L-脯氨酸、脯氨醇、吗啉、哌啶、吡咯烷及其组合组成的组。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中该有机催化剂包括吡咯烷或其盐。
23.如权利要求22所述的方法，其中该吡咯烷盐选自由吡咯烷六氟磷酸盐、吡咯烷苯甲酸盐、吡咯烷甲磺酸盐、吡咯烷氟硼酸盐、吡咯烷盐酸盐、吡咯烷三氟乙酸盐、吡咯烷乙酸盐及其组合组成的组。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中该有机催化剂包括吡咯烷盐酸盐。
25.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中该有机催化剂选自由以下组成的组：
及其组合。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中该有机催化剂以基于化合物B的5至200mol％的量存在。
27.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中该有机催化剂以基于化合物B的5至150mol％的量存在。
28.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中该有机催化剂以基于化合物B的5至100mol％的量存在。
29.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中该有机催化剂以基于化合物B的5至75mol％的量存在。
30.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中该有机催化剂以基于化合物B的5至50mol％的量存在。
31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中该有机催化剂以基于化合物B的10mol％的量存在。
32.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中该溶剂包括极性非质子溶剂。
33.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中该溶剂选自由以下组成的组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、乙腈、丙酮、环戊基甲醚、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯、正庚烷及其组合。
34.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中该溶剂选自由水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜及其组合组成的组。
35.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中该溶剂选自由环戊基甲醚、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃及其组合组成的组。
36.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中该溶剂包括乙腈。
37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中该溶剂以基于化合物B的5体积至40体积(L/kg)的量存在。
38.如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中该溶剂以基于化合物B的10体积(L/kg)的量存在。
39.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中该混合在从0℃至150℃的温度下进行。
40.如权利要求39所述的方法，其中该温度是从20℃至110℃。
41.如权利要求39所述的方法，其中该温度是从40℃至80℃。
42.如权利要求39所述的方法，其中该温度是从50℃至70℃。
43.如权利要求39所述的方法，其中该温度是60℃。
44.如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中巴豆醛以相对于化合物B摩尔过量存在。
45.如权利要求1-44中任一项所述的方法，其中巴豆醛以相对于化合物B的1.1至5摩尔当量的量存在。
46.如权利要求1-45中任一项所述的方法，其中巴豆醛以相对于化合物B的2摩尔当量存在。
47.如权利要求1-46中任一项所述的方法，其中化合物A基本上不含化合物D
48.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中化合物A基本上不含化合物E
49.如权利要求1-48中任一项所述的方法，其中化合物A基本上不含化合物C
50.如权利要求1-48中任一项所述的方法，其中该方法提供摩尔比为1.5:1至99:1或更大的化合物A与化合物C
51.如权利要求50所述的方法，其中化合物A与化合物C的摩尔比大于99:1。
52.如权利要求1-51中任一项所述的方法，其中化合物A的产率是基于化合物B从10％至90％。
53.如权利要求1-52中任一项所述的方法，其中化合物A的产率是基于化合物B从50％至75％。
54.如权利要求1-53中任一项所述的方法，该方法进一步包括将吡咯烷和盐酸在第二溶剂中混合以形成吡咯烷盐酸盐。
55.如权利要求1-54中任一项所述的方法，该方法进一步包括在酸或碱存在下将化合物A或其盐加热到至少30℃的温度以形成化合物F或其盐
56.如权利要求55所述的方法，其中将化合物A或其盐加热到65℃至110℃的温度。
57.如权利要求55或56所述的方法，其中该温度是100℃。
58.如权利要求55-57中任一项所述的方法，其中该酸选自由硫酸、盐酸、磷酸及其组合组成的组。
59.如权利要求55-58中任一项所述的方法，其中该酸包括硫酸。
60.如权利要求55-57中任一项所述的方法，其中该碱包括金属氢氧化物。
61.如权利要求55-57和60中任一项所述的方法，其中该碱是金属氢氧化物。
62.如权利要求60或61所述的方法，其中该金属氢氧化物是氢氧化钠。
63.如权利要求1-62中任一项所述的方法，该方法进一步包括将化合物F与氧化剂和碱混合以形成化合物G
64.如权利要求63所述的方法，其中该氧化剂选自由次氯酸钠、次溴酸钠、N-溴代琥珀酰亚胺、四乙酸铅及其组合组成的组。
65.如权利要求63或64所述的方法，其中该氧化剂包括次氯酸钠。
66.如权利要求63-65中任一项所述的方法，其中该碱选自由氢氧化钠、氢氧化钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯及其组合组成的组。
67.如权利要求63-66中任一项所述的方法，其中该碱包括氢氧化钠。
68.如权利要求55-67中任一项所述的方法，其中如权利要求55-67中任一项所述的加热和如权利要求63-67中任一项所述的混合在单个反应容器中进行。
69.如权利要求1-68中任一项所述的方法，该方法进一步包括使用化合物A或其盐、化合物B或其盐、化合物F或其盐和化合物G或其盐中的任一种来形成索托拉西布。
70.如权利要求1-54中任一项所述的方法，该方法进一步包括使用化合物A或其盐来形成化合物F或其盐。
71.如权利要求55-62中任一项所述的方法，该方法进一步包括使用化合物F或其盐来形成化合物G或其盐。
72.如权利要求71所述的方法，其中化合物G是晶体并且特征在于包括在7.17、8.59、11.44、12.76、13.62、14.17、15.34、17.69、20.25、24.05、24.34、25.56、29.85、30.12、31.38和34.37处的峰(±0.2°2θ)的X射线粉末衍射(XRPD，CuKα辐射)图。
73.如权利要求72所述的方法，其中化合物G的特征在于包括在7.17、8.57、12.74、13.61、21.53、24.35、29.85和34.99处的峰(±0.2°2θ)的X射线粉末衍射(XRPD)图。
74.如权利要求72或73所述的方法，其中化合物G是无水的。
75.如权利要求72-74中任一项所述的方法，其中该化合物G的特征在于具有当在-173℃下测量时的以下晶胞尺寸的晶胞： α＝90°；γ＝90°；以及β＝101.7°。
76.如权利要求72-74中任一项所述的方法，其中该化合物G的特征在于具有当在23℃下测量时的以下晶胞尺寸的晶胞： α＝90°；γ＝90°；以及β＝103.1°。
77.如权利要求71所述的方法，其中化合物G是晶体并且特征在于包括在10.82、11.76、14.07、15.26、16.02、17.78、20.79、21.73、22.27、23.62、24.78、26.03、29.2 30.04、31.09、32.22、36.76、40.39和41.44处的峰(±0.2°2θ)的X射线粉末衍射(XRPD，CuKα辐射)图。
78.如权利要求77所述的方法，其中化合物G的特征在于包括在10.82、21.73、30.04、32.22和40.39处的峰(±0.2°2θ)的X射线粉末衍射(XRPD)图。
79.如权利要求77或78所述的方法，其中化合物G是半水合物。
80.如权利要求77-79中任一项所述的方法，其中该化合物G的特征在于具有当在-173℃下测量时的以下晶胞尺寸的晶胞： α＝90°；γ＝90°；以及β＝90°。
81.如权利要求75-77中任一项所述的方法，其中该化合物G的特征在于具有当在23℃下测量时的以下晶胞尺寸的晶胞： α＝90°；γ＝90°；以及β＝90°。
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