CN117986179A - 一种顺式-4-羟基-l-脯氨酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种顺式‑4‑羟基‑L‑脯氨酸的合成方法，包括以下步骤：步骤S1，用水溶解L‑羟脯氨酸，加入水溶性溶剂增溶Boc2O，碱性环境下加入Boc2O，待原料L‑羟脯氨酸消失后，补加碱液，加入对甲苯磺酰氯，待化合物I M1消失，后处理得化合物I M2；步骤S2，化合物I M2在极性溶剂溶解下，加入碱，搅拌反应，待化合物I M2消失后，处理得化合物I M3粗品，重结晶后得化合物I M3纯品；步骤S3，化合物I M3加入水中，升温搅拌反应，待化合物I M3消失后，浓缩，剩余物打浆得产物顺式‑4‑羟基‑L‑脯氨酸；本发明所用的原料和试剂均市售易得，反应步骤简短，条件温和，后处理简便，终产物纯化绿色环保，适宜顺式‑4‑羟基‑L‑脯氨酸的放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法。
背景技术
顺式-4-羟基-L-脯氨酸是一种非常重要的医药、农药及其他化学添加剂的中间体；已被广泛应用于食品与医药等工业。
现有的顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法主要为如下两种：
第一种：由L-羟脯氨酸经甲酯化、氨基保护、Mitsunobu反应羟基手性翻转、酸性条件下水解及脱保护得到顺式-4-羟基-L-脯氨酸盐酸盐、最后脱盐得到游离产物(如图1所示)；上述路线有如下缺点：甲酯化用到氯化亚砜，放大生产时对设备要求高；Mitsunobu反应用到偶氮试剂、三苯基磷等，放大是危险性高，副产物三苯基氧磷去除繁琐，成本较高；放大生产时产品盐酸盐形式脱盐成本较高。
第二种：L-羟脯氨酸通过Boc保护氨基、氧化4-位羟基、还原羰基构型翻转、再脱保护得到TM(如图2所示)，上述路线的缺点：第一步产物水溶性较好，收率较低；氧化步得到的酮中间体稳定性差；还原步得到的产物手性翻转率不高，导致最终产品手性纯度较差；氧化步及还原步在实际工艺放大中存在危险性，不利于产品的放大生产。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，包括以下步骤：
步骤S1，用水溶解L-羟脯氨酸，加入水溶性溶剂增溶Boc2O，碱性环境下加入Boc2O，待原料L-羟脯氨酸消失后，补加碱液，加入对甲苯磺酰氯，待化合物I M1消失，后处理得化合物I M2；
步骤S2，化合物I M2在极性溶剂溶解下，加入碱，搅拌反应，待化合物I M2消失后，处理得化合物I M3粗品，重结晶后得化合物I M3纯品；
步骤S3，化合物I M3加入水中，升温搅拌反应，待化合物I M3消失后，浓缩，剩余物打浆得产物顺式-4-羟基-L-脯氨酸。
优选的，所述步骤S1中，所述水溶性溶剂包括水、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等溶剂中的一种或多种，所述的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、磷酸氢二钠、磷酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶中的一种或多种。
优选的，所述步骤S2中，所述极性溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮等溶剂中的一种或多种，所述的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、磷酸氢二钠、磷酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶中的一种或多种。
优选的，所述步骤S3中，所述水为自来水或纯净水。
优选的，所述步骤S1中，所述水溶性溶剂用量与化合物SM的体积质量比为5mL/g-50mL/g；所述碱的用量为化合物SM的摩尔量的1-10倍；所述Boc2O的用量为化合物SM的摩尔量的1～2.5倍；所述对甲苯磺酰氯的用量为化合物SM的摩尔量的1～2倍。
优选的，所述步骤S1中，所述步骤S1的反应温度为-10℃～50℃；所述步骤S1的反应时间为1-24小时。
优选的，所述步骤S2中，所述极性溶剂用量与化合物I M2的体积质量比为5mL/g-50mL/g；所述碱的用量为化合物I M2的摩尔量的1-10倍。
优选的，所述步骤S2中，所述步骤S2的反应温度为室温～90℃；所述步骤S2的反应时间为1-15小时。
优选的，所述步骤S3中，所述水用量与化合物I M3的体积质量比为5mL/g-150mL/g。
优选的，所述步骤S3中，所述步骤S3的反应温度为80℃～110℃；所述步骤S3的反应时间为1-20小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果是:
本发明设计一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，以L-羟脯氨酸为原料，用Boc2O(二碳酸二叔丁酯)保护氨基得到I M1，I M1无需分离纯化，直接与TsC l(对甲苯磺酰氯)反应生成对甲苯磺酸酯I M2，I M2经碱性条件关环得到内酯I M3，I M3结晶纯化，得到的纯品在水溶液中升温，内酯开环的同时脱Boc得到产物顺式-4-羟基-L-脯氨酸；本发明所用的原料和试剂均市售易得，反应步骤简短，条件温和，后处理简便，终产物纯化绿色环保，适宜顺式-4-羟基-L-脯氨酸的放大生产。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1为本发明提出的第一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成路线图；
图2为本发明提出的第二种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成路线图；
图3为本发明提出的顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成路线图；
图4为本发明提出的化合物I M2的合成路线图；
图5为本发明提出的化合物I M3的合成路线图；
图6为本发明提出的化合物TM(顺式-4-羟基-L-脯氨酸)的合成路线图；
图7为本发明提出的顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法流程示意图。
图8为本发明提出的顺式-4-羟基-L-脯氨酸的核磁氢谱；
图9为本发明提出的顺式-4-羟基-L-脯氨酸的液相色谱；
图10为本发明提出的顺式-4-羟基-L-脯氨酸的手性检测液相谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”、“轴向”、“径向”、“周向”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，限定有“第一”、“第二”、“第三”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上；此外，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
参照图3至图10所示，一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，包括以下步骤：步骤S1，用水溶解L-羟脯氨酸，加入水溶性溶剂增溶Boc2O，碱性环境下加入Boc2O，待原料L-羟脯氨酸消失后，补加碱液，加入对甲苯磺酰氯，待化合物I M1消失，后处理得化合物I M2；步骤S2，化合物I M2在极性溶剂溶解下，加入碱，搅拌反应，待化合物I M2消失后，处理得化合物I M3粗品，重结晶后得化合物I M3纯品；步骤S3，化合物I M3加入水中，升温搅拌反应，待化合物I M3消失后，浓缩，剩余物打浆得产物顺式-4-羟基-L-脯氨酸。
其中，步骤S1中，水溶性溶剂包括水、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等溶剂中的一种或多种，所述的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、磷酸氢二钠、磷酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶中的一种或多种；步骤S2中，极性溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮等溶剂中的一种或多种，所述的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、磷酸氢二钠、磷酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶中的一种或多种；步骤S3中，水为自来水或纯净水。
步骤S1中，水溶性溶剂用量与化合物SM的体积质量比为5mL/g-50mL/g；碱的用量为化合物SM的摩尔量的1-10倍；Boc2O的用量为化合物SM的摩尔量的1～2.5倍；对甲苯磺酰氯的用量为化合物SM的摩尔量的1～2倍；步骤S1的反应温度为-10℃～50℃；步骤S1的反应时间为1-24小时；步骤S2中，所述极性溶剂用量与化合物I M2的体积质量比为5mL/g-50mL/g；碱的用量为化合物I M2的摩尔量的1-10倍；步骤S2中，步骤S2的反应温度为室温～90℃；步骤S2的反应时间为1-15小时；步骤S3中，水用量与化合物I M3的体积质量比为5mL/g-150mL/g；步骤S3中，步骤S3的反应温度为80℃～110℃；步骤S3的反应时间为1-20小时。
一具体实施例中，1、向反应瓶中加入四氢呋喃，L-羟脯氨酸，自来水和10％氢氧化钠溶液，降温至10～15℃，滴加boc-酸酐保持T＜30℃，滴加完后升至室温保持Ph＝10～11，室温过夜，TLC检测原料消失后，搅拌下分批加入对甲苯磺酰氯，温度控制在25～40℃，加热反应完全后，加柠檬酸调至6～7，用乙酸乙酯萃取3遍，合并乙酸乙酯层浓缩得到中间体IM2；2、向反应釜中加入溶剂，再加入中间体I M2，再加入碱，室温～90℃反应过夜，确定中间体I M2反应完后，浓缩除去溶剂，再加水溶解，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相浓缩得到中间体IM3；3、向反应釜中加入水，中间体I M3加热过夜，确定中间体I M3反应完后浓缩，除去水相，固体加溶剂打浆，得顺式-4-羟基-L-脯氨酸。
另一具体实施例中，化合物I M2的制备：向釜中依次加入15L THF、3kg SM、7.5kg自来水和4.4L10％氢氧化钠，搅拌降温。温度在15℃以下时，滴加Boc2O，控制温度不超过30℃。滴加完后升至室温保持pH＝10～11，共补加14.6L10％氢氧化钠溶液，室温过夜；TLC检测L-羟脯氨酸消失。向反应釜内补加10L 10％的氢氧化钠溶液，分批加入7.5kg对甲苯磺酰氯，控制温度不超过40℃搅拌过夜，TLC监测I M1消失后，加柠檬酸调至6～7，用乙酸乙酯8L*3萃取3遍，合并乙酸乙酯层浓缩得到中间体7.2kg I M2，产率82％。
另一具体实施例中，化合物I M3的制备：50L反应釜中加入丙酮20L，再加入中间体2.5kg I M2，再加入2.68kg碳酸钾，60℃搅拌过夜，TLC检测I M2消失，浓缩除去丙酮，剩余物物加10L水溶解，并用5L*3乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层浓缩得到中间体3kg I M3。
另一具体实施例中，TM(顺式-4-羟基-L-脯氨酸)的制备：50L反应釜中加入15L水，再加入中间体3kg I M3，100℃回流过夜，TLC监测原料消失后，浓缩除水，剩余物3.5L甲醇室温打浆，过滤，滤饼烘干得白色固体1.4kg，收率76％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示意性实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1，用水溶解L-羟脯氨酸，加入水溶性溶剂增溶Boc2O，碱性环境下加入Boc2O，待原料L-羟脯氨酸消失后，补加碱液，加入对甲苯磺酰氯，待化合物I M1消失，后处理得化合物I M2；
步骤S2，化合物IM2在极性溶剂溶解下，加入碱，搅拌反应，待化合物IM2消失后，处理得化合物IM3粗品，重结晶后得化合物IM3纯品；
步骤S3，化合物IM3加入水中，升温搅拌反应，待化合物IM3消失后，浓缩，剩余物打浆得产物顺式-4-羟基-L-脯氨酸。
2.根据权利要求1所述一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述水溶性溶剂包括水、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等溶剂中的一种或多种，所述的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、磷酸氢二钠、磷酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述极性溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮等溶剂中的一种或多种，所述的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、磷酸氢二钠、磷酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述水为自来水或纯净水。
5.根据权利要求1所述一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述水溶性溶剂用量与化合物SM的体积质量比为5mL/g-50mL/g；所述碱的用量为化合物SM的摩尔量的1-10倍；所述Boc2O的用量为化合物SM的摩尔量的1～2.5倍；所述对甲苯磺酰氯的用量为化合物SM的摩尔量的1～2倍。
6.根据权利要求5所述一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述步骤S1的反应温度为-10℃～50℃；所述步骤S1的反应时间为1-24小时。
7.根据权利要求1所述一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述极性溶剂用量与化合物IM2的体积质量比为5mL/g-50mL/g；所述碱的用量为化合物IM2的摩尔量的1-10倍。
8.根据权利要求7所述一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述步骤S2的反应温度为室温～90℃；所述步骤S2的反应时间为1-15小时。
9.根据权利要求1所述一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述水用量与化合物IM3的体积质量比为5mL/g-150mL/g。
10.根据权利要求9所述一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述步骤S3的反应温度为80℃～110℃；所述步骤S3的反应时间为1-20小时。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4912231A (en) * | 1987-06-15 | 1990-03-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (trans)-4-phenyl-L-proline derivatives |
| JP2005220079A (ja) * | 2004-02-05 | 2005-08-18 | Shionogi & Co Ltd | ピロリジン化合物の合成とその結晶 |
| CN101193852A (zh) * | 2005-02-18 | 2008-06-04 | 因诺迪亚有限公司 | 4-羟基异亮氨酸类似物及其用途 |
| US20140005161A1 (en) * | 2012-06-29 | 2014-01-02 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Phenyl amino pyrimidine bicyclic compounds and uses thereof |
-
2024
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4912231A (en) * | 1987-06-15 | 1990-03-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (trans)-4-phenyl-L-proline derivatives |
| JP2005220079A (ja) * | 2004-02-05 | 2005-08-18 | Shionogi & Co Ltd | ピロリジン化合物の合成とその結晶 |
| CN101193852A (zh) * | 2005-02-18 | 2008-06-04 | 因诺迪亚有限公司 | 4-羟基异亮氨酸类似物及其用途 |
| US20140005161A1 (en) * | 2012-06-29 | 2014-01-02 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Phenyl amino pyrimidine bicyclic compounds and uses thereof |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| MUKUND S. CHORGHADE ET AL.: "Practical syntheses of 4-fluoroprolines", 《JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY》, vol. 129, 2 July 2008 (2008-07-02), pages 781 * |
| PIERO DALLA CROCE ET AL.: "Stereoselective synthesis of (1R, 4R)-N-acyl-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-3-ones via mesoionic compounds. An improved synthesis of cis-4-hydroxy- D -proline", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》, vol. 13, 31 December 2002 (2002-12-31), pages 197 * |
| 刘鹰翔主编: "《药物合成反应》", vol. 2, 31 August 2017, 北京：中国中医药出版社, pages: 145 - 146 * |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20240507 |
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