CN1173330A - 含米尔塔扎平和一种或多种选择性5－羟色胺再摄取抑制剂的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物组合物,其中含有米尔塔扎平,一种选择性5－羟色胺再摄取抑制剂(SSRI),和可药用辅剂。尤其是SSRI选自氟西汀、氟伏沙明、西酞普兰、西立氯胺、非莫西汀、去甲丙咪嗪、帕罗西汀、伊福西汀、氰代度硫平和利度西汀。该组合物可用于治疗抑郁症病人其产生的副作用少于单独使用米尔塔扎平或选择性5－羟色胺西摄取抑制剂的治疗。

Description

含米尔塔扎平和一种或多种选择性5-羟色 胺再摄取抑制剂的药物组合物

本发明涉及含有米尔塔扎平和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的药物组合物，涉及含有米尔塔扎平和一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的剂量单位的包装，还涉及对抑郁症患者的治疗方法。

抑郁症作为一种慢性疾病可以作用于任何年龄段的人群。虽然许多有效的抗抑郁药物已被应用，但治疗用的现行医疗设备通常不能胜任，至使在全部的治疗对象中有大约三分之一不能产生满意的疗效。目前使用的多种类型的抗抑郁剂中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)是其中最有效的。SSRI对5-羟色胺再摄取的抑制作用相对于对去甲肾上腺素的再摄取抑制作用有着较高的比率。SSRI早在二十世纪八十年代已被应用，SSRI苯吡烯胺是最早上市的药物。其它的SSRI药也相继上市或正在开发之中，例如：氟西汀、氟伏沙明、西酞普兰、西立氯胺(cericlamine)、非莫西汀、伊福西汀、氰化度硫平、去甲丙咪嗪、帕罗西汀、及利度西汀。虽然SSRI作为新的突破性的药以其相对于经典抗抑郁药更好的面貌出现，但SSRI药仍因其副作用而被认为有许多麻烦之处，这就使在抑郁症的治疗中SSRI药被排除在外。此外，一些研究者认为，对于忧郁的抑郁患者亚群SSRI药较其它抗抑郁药物甚至更逊色。SSRI药最显著的副作用是头痛、恶心、食欲抑制和性功能障碍，例如性快感缺失和性欲降低。这类性机能障碍的副作用容易与长期屈从而相互干扰。

现在发现米尔塔扎平的应用可以防止或至少显著地降低服用SSRI产生的副作用，米尔塔扎平是一种最新的抗抑郁剂并在US 4,062,848，中公开。

米尔塔扎平与SSRI有着许多惊人的共同特征。正如SSRI，米尔塔扎平对毒草碱能受体、去甲肾上腺素再摄取载体、及α-1-肾上腺素能受体有着较低的亲和力，此外，它们都能提高5-羟色胺的释放。而与SSRI相反，米尔塔扎平不抑制神经元的5-羟色胺摄取泵。米尔塔扎平在治疗中的最重要的不良反应就是嗜睡。本发明的一个附加的优点就是SSRI与米尔塔扎平同时使用时SSRI可降低米尔塔扎平的副作用。因而本发明涉及了二种不同类型的抗抑郁药的施用，每种药物彼此减弱了另一种药的副作用。也进一步地发现两种药物都可以相互增强另一种作为抗抑郁药的功效。因此，SSRI若与米尔塔扎平同时施用，可用于更多的患者，同时维持或增强治疗。

因此本发明一方面提供了一种组合物，它包括了米尔塔扎平或其可药用盐与一种或多种SSRI或其可药用盐，优选含有一种SSRI。最优选的组合物包括米尔塔扎平和一种SSRI。上述这些组合物将在此后称为本发明所述的组合物。

组合物中的化合物不论是在相同或相异的药物制剂中既可以同时使用，也可分别地相继使用。若是相继使用，第二个(或附加的)活性成分的延迟给药不应导致活性成分组合的有效作用益处的损失。

适宜的盐包括酸加成盐，例如，盐酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、柠檬酸或丁二酸，上述酸只用以说明，但不局限于此。

米尔塔扎平，SSRI及它们的盐可含一个或多个手性中心，可能的立体异构体包括了非对映异构体和对映异构体。本发明在其范围中包括了上述的立体异构体，以及每个化合物及其盐的单个(R)和(S)对映异构体，还有这些对映体以任意比例的混合物。实际上，对映异构单体可含有少于5％的另一种对映体，优选少于2％，尤其优选少于1％；对映体混合物可包括两种对映体的基本等量混合的外消旋体。

本发明还提供了用于治疗，尤其是用于治疗成预防抑郁症的本发明组合物。

本发明还涉及了本发明所述组合物用于制备具有抗抑郁活性且副作用最小的药物的用途。本发明也提供了用米尔塔扎平制备与一种或多种SSRI同时或相继施用的治疗抑郁症的药物的用途，理想地是用一种SSRI制备上述与米尔塔扎平同时或间隔施用的药物。

本发明还涉及米尔塔扎平与一种SSRI用于制备具有抗抑郁活性且无头痛、恶心、食欲抑制、或性功能障碍等副作用的药物的用途。

本发明还涉及一种治疗患有抑郁症的动物，例如，包括人类患者在内的哺乳动物的方法，此方法包括施用有效量的本发明所述组合物。

本发明的方法适于所有的SSRI。例如，米尔塔扎平或其可药用盐与氟西汀、氟伏沙明、西酞普兰、西立氯胺、非莫西汀，去甲丙咪嗪、帕罗西洒、伊福西汀、氰化度硫平和利度西汀，或它们的药用盐。米尔塔扎平与氟西汀、氟伏沙明、西酞普兰、去甲丙咪嗪和帕罗西汀中的一种或多种的组合物是优选的。优选的组合物还有米尔塔扎平或其可药用盐与氟西汀或其可药用盐的组合物。最优选的组合物是米尔塔扎平与氟西汀的组合物。

当然，产生有效作用所需的米尔塔扎平(或其可药用盐)和SSRI(或其可药用盐)的组合物的量是可以变化的，并且最终取决于医务工作者的判断。需要考虑的影响因素包括给药途径，剂型、动物体重、年龄、综合条件、及需治疗病症的性质和严重程度。

通常，米尔塔扎平或其可药用盐对人使用的适合剂量有一个范围，即接受治疗者每天每公斤体重0.01-30mg之间，优选范围是0.1-5mg每天每公斤体重，最优选范围是0.3-1.0mg每天每公斤体重。

一般情况下，SSRI或其可药用盐对人的适用剂量范围在0.01-50mg每天每公斤接受治疗者体重，优选范围是0.1-3mg每天每公斤体重。对于氟西汀，适宜的剂量范围是0.01-10mg每天每公斤接受治疗者体重，优选范围是0.1-1mg每天每公斤体重。

除非另外指明，所有活性组分的重量均按药物本身计算。所需的剂量可在全天以适合的时间间隔中分次给药，即可分2次，3次，4次，5次或更多的亚剂量。这些亚剂量可以以单位剂量形式给药，例如，包括5-50mg米尔塔扎平，优选值是10mg米尔塔扎平。SSRI也可以以单位剂量形式给药，剂量范围为10-100mg，优选范围是10-50mg。氟伏汀明常规给药的剂量单位形式是50-100mg，帕罗西汀剂量单位是20mg，去甲丙咪嗪是50mg。氟西汀典型剂量单位是20mg。

称之为活性成份的组合物组份可以常规方式给药，用于治疗动物，例如，哺乳动物，包括人在内。

当组合物的活性成分有可能以原料药的形式给药时，它们适宜制成一种药物制剂。本发明所述的药物制剂包括了活性成分(即米尔塔扎平或其可药用盐与一种或多种SSRI或其可药用盐的组合物)以及一种或多种可药用载体或赋形剂，以及其它任意的治疗剂。载体必须是适当的以与制剂中的其它成分相适应，并且对接受治疗者无害。当组合物的单独组份分别给药时，它们通常可分别制成药剂。

适宜的制剂包括那些适于经口服、直肠、鼻、局部(包括透皮、口腔膜和舌下)、阴道内或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内及经皮)给药的剂型。所有制剂可用任何药剂学上公知的方法来制备。例如，采用Gennaro等人，著的“Remington’s  PharmaceuticaI  Science”(第18版，Mack出版公司，1990年，参见第8部分：药物制备及其生产)中所述的方法，这种方法包括将活性成分与载体结合的步骤，其中载体由一种或多种辅料组成。这些辅料包括了该领域的常规成分，例如，填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂和润滑剂。

适用于口服的制剂可制成独立单元，例如，丸剂、片剂、或胶囊，其中每个单元中含有预定量的活性成分；如粉末或颗粒；溶液或悬浮液。活性成分也可制成大丸或膏状，或包于脂质体中。

直肠给药的制剂可制成栓剂或灌肠剂。

肠胃外给药的适宜制剂包括水性和非水无菌注射剂。制剂可装入单位剂量或多剂量容器中，例如：密封小瓶或安瓿，并贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，且在使用前只允许添加无菌液相载体，例如水。

适于鼻腔吸入的制剂包括微粉或雾剂，它们可以通过定量剂量的压力气雾器、喷雾器或吹入器给出。

本发明还涉及了药物制剂的制备工艺，它包括了将组合物与一种或多种可药用载体结合在一起，其中组合物为米尔塔扎平(或其可药用盐)和一种或多种SSRI(或其可药用盐)的组合物。

在一个具体实施例中，米尔塔扎平与一种或多种SSRI的混合物可制成单位剂量形式的药物制剂，例如，以片剂，丸或胶囊等形式给药。这些剂型是本领域公知的，如，标准参考书；Gennaro等人著的《Remington’sPharmacentioal  Science》(第18版，Marck出版公司，1990年，重点参见第八部分：药物制备及生产)中所述的，可以将化合物压制成固体剂量单位，如丸剂、片剂，或制成胶囊剂或栓剂。若为适当的药物液体，也可以将化合物制成注射剂，其形式可是溶液、悬浮液、乳液、或喷雾剂，如鼻喷剂。

为了制备剂型单元，如片剂，可以使用常规添加剂，例如填充剂、着色剂、聚合物粘合剂等。通常任何不干扰活性化合物功能的可药用添加材料都可以使用。活性成分的适当量是，例如，一片中含5-50mg的米尔塔扎平和通常5-100mgSSRI剂。具体地例如，一片中含15mg米尔塔扎平和20mg氟西汀。当使用本身活性低的SSRI时，SSRI的量可以高于100mg。

适宜与组合物一起给药的载体包括乳糖、淀粉和纤维素衍生物等，或它们的混合物。使用时需适当的量。

现今更通常给患者处方的药物制剂称为“患者药包”，其单个药包中装有整个疗程的用药，常见的是发泡包装。患者药包相对于传统的处方有其优越性，它在于药剂师可从大包装中分出一位患者的药物用量，病人总可以在药包中得到插入的包装，这对于传统处方是不可能的。插入式包装的优点还在于它提高了病人对医嘱的依从性。

另一实施例涉及含独立剂量单位的包装，一个或多个剂量单位含有米尔塔扎平或其可药用盐，并且一个或多个剂量单位含SSRI或其可药用盐。含有米尔塔扎平(或其可药用盐)的剂量单位具有适当量的活性组分，例如，5-50mg米尔塔扎平，以及例如10-30mgSSRI。一个包装含有足够量的片剂或胶囊等，用来完成一名病人预定疗程的治疗，例如2周、1个月或3个月。

当然，患者也可使用独立剂量单位治疗，每个独立剂量单位只含有米尔塔扎平或一种SSRI。这种独立剂量单位包括在此处所述的包装之内。

本发明还包括患者药包，其中含有米尔塔扎平和SSRI，以及包括了有关活性成分结合使用说明的信息插入物。

米尔塔扎平的制备采用美国专利US4,062,843所述的方法，它在此也作为参考文献。

SSRI可用任何已知的方法制备。例如，氟西汀和其可药用酸加成盐可采用本领域公知的制备结构相似化合物的方法来制备。通常化合物所用的制备方法描述于美国专利US 4,314,081。含氟西汀的药物组合物描述于US 4,194,009中。美国专利US 4,314,081和4,194,009的内容在此作为参考文献。

本发明通过下述实施例进一步阐明。

实施例1

氟西汀导致的大鼠性功能障碍：

将雄性大鼠分别置于小的笼中。连续地进行观察。用氟西汀处理大鼠，它们突发性地自发勃起，平均值为2.1±0.3。此结果与Berendsen和Broekkamp在European  J  Pharmacol  135：279-287(1987)中所发表的工作一致。

当用氟西汀和米尔塔扎平同时处理大鼠时，对阴茎勃起现象的降低作用显著且令人满意。0.1mg/kg剂量的米尔塔扎平就足以拮抗氟西汀对性功能的这种异常作用。

实验结果为得自11只大鼠的平均值。

氟西汀，22mg/kgf，皮下注射(SC)：2.1±0.3勃起，

氟西汀，22mg/kg，皮下注射，十米尔塔扎平，

0.1 mg/kg，sc：0.2±0.1勃起

氟西汀，22mg/kg，sc十米尔塔扎平0.22mg/kgf，

sc：0.4±0.2勃起。

实施例2

氟西汀所致食欲抑制作用的降低：

将大鼠放入盛有其喜食的食物的笼中30分钟。它们食去14.5±1.8g的食物(7只大鼠的平均值)。食物由活的食用虫组成。

用30mg/kg氟西汀皮下注射过的大鼠只食用了3±0.4g，食量降低了80％。在对比实验中，同时皮下注射2mg/kg的米尔塔扎平，食量只降低40％，因此，米尔塔扎平对氟西汀造成的食欲抑制作用的拮抗作用是明显的，但是只有部分作用。

Claims (10)

1、一种组合物，包括米尔塔扎平或其可药用盐和一种或多种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或其可药用盐。

2、根据权利要求1中所述的组合物，其中选择性5-羟色胺再摄取抑制剂选自：苯吡烯胺、氟西汀、氟伏沙明、西酞普兰、西立氯胺、非莫西汀、伊福西汀、氰化度硫平、去甲丙咪嗪，帕罗西汀和利度西汀。

3、根据权利要求1中所述的组合物，其中含有米尔塔扎平和氟西汀。

4、根据权利要求1至3中任意一项所述的组合物，用于治疗抑郁症。

5、一种包含权利要求1至3中任一组合物的药物制剂，其中的组合物与一种或多种可药用载体结合。

6、一种动物抑郁症的治疗方法，包括将有效量的权利要求1至3中任一项所述的组合物或权利要求5中所述的制剂治疗所述动物。

7、米尔塔扎平和一种或多种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂在制备具抗抑郁活性且副作用最小的药物中的应用。

8、一种或多种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂在制备与米尔塔扎平同时或相继给药、用于治疗抑郁症的药物中的应用。

9、米尔塔扎平在制备与一种或多种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂同时或相继给药、用于治疗抑郁症的药物中的应用。

10、一种含有独立剂量单位的包装，其中一个或多个剂量单位含米尔塔扎平，并且一个或多个其他的剂量单位含选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。