CN117185977A - 一种氨磺必利中间体的制备方法 - Google Patents
一种氨磺必利中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117185977A CN117185977A CN202311217519.0A CN202311217519A CN117185977A CN 117185977 A CN117185977 A CN 117185977A CN 202311217519 A CN202311217519 A CN 202311217519A CN 117185977 A CN117185977 A CN 117185977A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amisulpride
- preparation
- compound
- formula
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种氨磺必利中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。为了解决提高产物纯度的问题，提供一种氨磺必利中间体的制备方法，该方法包含L‑脯氨酸与溴乙烷在碱性环境的催化下发生反应，生成式III化合物1‑乙基吡咯烷‑2‑羧酸,式III化合物1‑乙基吡咯烷‑2‑羧酸在引入保护基后与碳酸氢铵发生氨解反应，生成式II化合物1‑乙基吡咯烷‑2‑甲酰胺,式II化合物1‑乙基吡咯烷‑2‑甲酰胺在异丙醇铝的作用下发生还原反应，生成最终产物式I化合物1‑乙基‑2氨甲基吡咯烷；本发明整体上具有产物收率高、产物纯度高与无需高温催化的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨磺必利中间体的制备方法，属于药物中间体制备领域。
背景技术
氨磺必利是一种抗精神病药物，用于治疗精神分裂症和其他相关精神病患者的症状，主要通过阻断多巴胺D2受体的作用来发挥抗精神病的疗效。多巴胺是一种神经递质，它在中枢神经系统中起到调节情绪和思维等功能的作用，精神分裂症患者往往存在多巴胺功能失调，导致异常的思维和感知过程，氨磺必利通过调节多巴胺的水平和传递通路来减少精神病症状，氨磺必利可以减轻患者的幻觉妄想症状，改善思维和情绪，提高患者的生活质量。
式I化合物1-乙基-2氨甲基吡咯烷是合成氨磺必利的重要中间体，该中间体制备方法比较多，主要有使用(S)-四氢吡咯-2-基甲醇为原料经过酰化、取代、叠氮化及还原等步骤完成，产率为48.9％，但是该方法多次用到四氢铝锂、叠氮化钠等试剂，成本高且安全性差；以及使用L-脯氨酸为原料经过N-酰化、酰氯化、酰氯胺解、还原等步骤合成(S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷，总收率一般在40～60％之间，其化学结构式如下所示：
在专利文献CN107973735A中，公开了一种N-乙基-2-氨甲基叱咯烷的制备方法，该方案中以糠醛为原料，经缩醛保护得糠醛缩乙二醇，糠醛缩乙二醇再和乙胺反应生成N-乙基吡咯甲醛缩乙二醇，N-乙基吡咯甲醛缩乙二醇与稀盐酸反应生成N-乙基吡咯甲醛，最后N-乙基吡咯甲醛和液氨经碳还原氨化一步生成N-乙基-2-氨甲基吡咯，但是该方案中糠醛缩乙二醇和乙胺反应过程中需要200℃以上的高温进行催化，并且在后续反应中也需要高温催化反应，同时使用了钯碳作为反应催化剂，最终虽收率较高，但消耗了大量的时间及能量资源，产物的收率受冷热交替转换的影响，在不同的温度区间内产生不同副反应生成较多的副产物，总收率容易受到影响，且也难以达到较高纯度，其合成路线如下所示：
从以上文献中可以看出其共同存在的缺点是产物收率低、制备步骤较多、制备过程需要高温催化。
因此，目前亟需寻找一种产物纯度高、反应路线短、产物收率高的合成方法。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种氨磺必利中间体的制备方法，解决的问题是如何实现提高产物收率、缩短反应路线的制备方法。
本发明方案中以L-脯氨酸为原料经过选择性N-烷基化反应合成式III化合物1-乙基吡咯烷-2-羧酸，式III化合物1-乙基吡咯烷-2-羧酸在吡啶催化下与二碳酸二叔丁酯和碳酸氢铵反应生成式II化合物1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺，再经过异丙醇铝还原得到最终产物1-乙基-2氨甲基吡咯烷，通过一步完成酰胺化缩短反应路线，使用异丙醇铝代替氢化铝锂提高还原反应的产率，大大降低成本，同时所有操作均在室温下进行，保证了产物的纯度并且降低了能源消耗，总合成路线为：
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种氨磺必利中间体的制备方法，该方法包含以下几个步骤：
S1：L-脯氨酸与溴乙烷在碱性环境的催化下发生反应，生成式III化合物1-乙基吡咯烷-2-羧酸；
S2：式III化合物1-乙基吡咯烷-2-羧酸在引入保护基后与碳酸氢铵发生氨解反应，生成式II化合物1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺；
S3：式II化合物1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺在异丙醇铝的作用下发生还原反应，生成最终产物式I化合物1-乙基-2氨甲基吡咯烷。
在上述氨磺必利中间体的制备方法中，进一步的，所述S1步骤中，L-脯氨酸与溴乙烷的摩尔比为1:1～1.2。
作为优选，L-脯氨酸与溴乙烷的摩尔比为1:1.2，底物能够完全反应，产物收率较大。
在上述氨磺必利中间体的制备方法中，进一步的，所述S1步骤中，溴乙烷可更换为氯乙烷或碘乙烷。
作为优选，溴乙烷中的溴原子拥有较好的亲电性，与脯氨酸进行取代反应时反应速率较大。
在上述氨磺必利中间体的制备方法中，进一步的，所述S1步骤中，维持碱性环境可加入氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠等其中一种。
作为优选，选用氢氧化钾能够促使脯氨酸和溴乙烷之间的取代反应正常进行，同时购买成本较低。
在上述氨磺必利中间体的制备方法中，进一步的，所述S2步骤中，碱性催化剂可选用三乙胺、吡啶等其中一种。
作为优选，选用三乙胺，副产物较少，产物纯度较高。
在上述氨磺必利中间体的制备方法中，进一步的，所述S2步骤中，所述保护基可选择二碳酸二叔丁酯。
作为优选，二碳酸二叔丁酯能够较好的进行保护作用，避免副产物的生成。
在上述氨磺必利中间体的制备方法中，进一步的，所述S2步骤中，碳酸氢铵可更换为氨水。
作为优选，碳酸氢铵无需碘单质催化反应，操作较为简单，同时安全性较高。
在上述氨磺必利中间体的制备方法中，进一步的，所述S3步骤中，所述异丙醇铝可更换为硼氢化钠、硼氢化铝。
作为优选，选用异丙醇铝时还原反应选择性更强，副产物生成较少，产物收率高。
在上述氨磺必利中间体的制备方法中，进一步的，所述S3步骤中，式II化合物与异丙醇铝的摩尔比为1:2～3。
作为优选，式II化合物与异丙醇铝的摩尔比为1:3，底物能够完全反应，产物收率较高。
在上述氨磺必利中间体的制备方法中，进一步的，所述S1、S2与S3步骤中，反应温度皆为室温。
作为优选，室温下反应，能够避免其他温度区间生成副产物，提高产物收率
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明中使用异丙醇铝作为还原剂，替换在常规反应中作为还原剂的氢化铝锂，相较于氢化铝锂，由异丙醇铝引发的还原反应更加温和，最终制得的产物纯度也较高，操作简单且反应的外部条件也较低，极大的降低了生产难度，同时异丙醇铝的还原反应中选择性更强，反应过程中副产物的生成更少，能够提高产物收率。
2.本发明中大部分反应皆在室温下进行，无需消耗大量能源制造高温环境对反应进行催化，降低了不同温度区间内反应产生不同反应方向的可能性，减少了副产物的生成，提高了产物收率，并且反应处于恒温状态下持续反应，能够避免外界温度冷热交替过程中对中间产物的影响，极大提高产物的纯度。
附图说明
图1为本发明合成路线。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
将200mL乙醇中加入11.5g(0.1mol)L-脯氨酸和16.83g(0.3mol)氢氧化钾，室温下搅拌至完全溶解，30min内缓慢滴加13.08g(0.12mol)溴乙烷，继续搅拌反应1.5h，底物耗尽后反应完全，溶液中加入盐酸淬灭反应，减压脱溶，加入200mL乙酸乙酯萃取3次，有机相分别用100mL清水水与饱和食盐水洗涤2次，合并有机相，减压蒸除溶剂，无水甲醇重结晶，过滤烘干，得到13.9g式III化合物1-乙基吡咯烷-2-羧酸，产物收率为93.5％，产物纯度为99％。
实施例2
将14.3g(0.1mol)式III化合物、28.37g(0.13mol)二碳酸二叔丁酯、9.5g(0.3mol)碳酸氢铵放置于200mL乙腈中，氮气保护下搅拌混合均匀，滴加6.07g(0.06mol)三乙胺，室温搅拌反应1h，反应完全后加入盐酸淬灭反应，减压浓缩，使用200mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，使用100mL饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸除溶剂，正己烷重结晶，过滤烘干，得到12.83g式II化合物1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺，产物收率为90.3％，产物纯度为99.4％。
实施例3
冰浴环境中，在200mL二氯甲烷中溶入14.21g(0.1mol)式II化合物和61.27g(0.3mol)异丙醇铝，滴加18.96g(0.1mol)四氯化钛，20min滴毕，室温下搅拌反应2h，检测反应完全，加100mL冰水淬灭反应。溶液中加入10％氢氧化钠调节至pH10～11，使用200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，使用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得11.54g最终产物式I化合物1-乙基-2氨甲基吡咯烷，产物收率为90.1％，产物纯度为99.5％。
实施例4
将200mL乙醇中加入11.5g(0.1mol)L-脯氨酸和16.83g(0.3mol)氢氧化钾，室温下搅拌至完全溶解，30min内缓慢滴加10.9g(0.1mol)溴乙烷，继续搅拌反应1.5h，底物耗尽后反应完全，溶液中加入盐酸淬灭反应，减压脱溶，加入200mL乙酸乙酯萃取3次，有机相分别用100mL清水水与饱和食盐水洗涤2次，合并有机相，减压蒸除溶剂，无水甲醇重结晶，过滤烘干，得到13.02g式III化合物1-乙基吡咯烷-2-羧酸，产物收率为91％，产物纯度为98.9％。
实施例5
将200mL乙醇中加入11.5g(0.1mol)L-脯氨酸和7.18g(0.3mol)氢氧化锂，室温下搅拌至完全溶解，30min内缓慢滴加18.71g(0.12mol)碘乙烷，继续搅拌反应1.5h，底物耗尽后反应完全，溶液中加入盐酸淬灭反应，减压脱溶，加入200mL乙酸乙酯萃取3次，有机相分别用100mL清水水与饱和食盐水洗涤2次，合并有机相，减压蒸除溶剂，无水甲醇重结晶，过滤烘干，得到12.84g式III化合物1-乙基吡咯烷-2-羧酸，产物收率为89.7％，产物纯度为99.1％。
实施例6
将200mL乙醇中加入11.5g(0.1mol)L-脯氨酸和12g(0.3mol)氢氧化钠，室温下搅拌至完全溶解，30min内缓慢滴加7.74g(0.12mol)氯乙烷，继续搅拌反应1.5h，底物耗尽后反应完全，溶液中加入盐酸淬灭反应，减压脱溶，加入200mL乙酸乙酯萃取3次，有机相分别用100mL清水水与饱和食盐水洗涤2次，合并有机相，减压蒸除溶剂，无水甲醇重结晶，过滤烘干，得到12.76g式III化合物1-乙基吡咯烷-2-羧酸，产物收率为89.2％，产物纯度为98.8％。
实施例7
将14.3g(0.1mol)式III化合物、28.37g(0.13mol)二碳酸二叔丁酯、9.5g(0.3mol)碳酸氢铵放置于200mL乙腈中，氮气保护下搅拌混合均匀，滴加4.75g(0.06mol)吡啶，室温搅拌反应1h，反应完全后加入盐酸淬灭反应，减压浓缩，使用200mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，使用100mL饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸除溶剂，正己烷重结晶，过滤烘干，得到12.57g式II化合物1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺，产物收率为88.5％，产物纯度为99.2％。
实施例8
氮气保护下，将14.3g式III化合物(0.1mol)和1.66gKI(0.01mmol)投入100mL氨水中，升温至45℃，反应2h，加入冰淬灭反应。减压蒸除溶剂，使用200mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，使用100mL饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸除溶剂，正己烷重结晶，过滤烘干，得到11.59g式II化合物1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺，产物收率为81.6％，产物纯度为97％。
实施例9
冰浴环境中，在200mL二氯甲烷中溶入14.21g(0.1mol)式II化合物和11.35g(0.3mol)硼氢化钠，滴加18.96g(0.1mol)四氯化钛，20min滴毕，室温下搅拌反应2h，检测反应完全，加100mL冰水淬灭反应。溶液中加入10％氢氧化钠调节至pH10～11，使用200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，使用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得11.5g最终产物式I化合物1-乙基-2氨甲基吡咯烷，产物收率为89.8％，产物纯度为99.3％。
实施例10
冰浴环境中，在200mL二氯甲烷中溶入14.21g(0.1mol)式II化合物和21.45g(0.3mol)硼氢化铝，滴加18.96g(0.1mol)四氯化钛，20min滴毕，室温下搅拌反应2h，检测反应完全，加100mL冰水淬灭反应。溶液中加入10％氢氧化钠调节至pH10～11，使用200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，使用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得11.19g最终产物式I化合物1-乙基-2氨甲基吡咯烷，产物收率为87.4％，产物纯度为99.2％。
实施例11
冰浴环境中，在200mL二氯甲烷中溶入14.21g(0.1mol)式II化合物和40.84g(0.2mol)异丙醇铝，滴加18.96g(0.1mol)四氯化钛，20min滴毕，室温下搅拌反应2h，检测反应完全，加100mL冰水淬灭反应。溶液中加入10％氢氧化钠调节至pH10～11，使用200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，使用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得11.4g最终产物式I化合物1-乙基-2氨甲基吡咯烷，产物收率为89％，产物纯度为99.4％。
对比例
本实施例为已公开专利CN103502234A的实施例
2-氨基-5-基戊酸甲酯的制备：
以2-氨基-5-羟基戊酸为原料，经甲醇的酯化反应得到2-氨基-5-羟基戊酸甲酯。具体为向原料中加入甲醇，2-氨基-5-羟基戊酸和甲醇的摩尔比为1:1.5，2-氨基-5-羟基戊酸与浓H2SO4的质量比为1:0.2，回流搅拌3h，2-氨基-5-羟基戊酸甲酯收率为90％；
2-乙氨基-5-羟基戊酸甲酯的制备：
取实施例1中2-乙氨基-5-羟基戊酸甲酯产品10.0g与溴乙烷10.4g混合于DMF(100ml)中，于N2保护下分批加入NaH，室温搅拌4～5h，反应完用水冲洗，并用乙酸乙酯萃取后，减压蒸馏得到产品9.8g，收率为82％；
5-溴-2-乙氨基戊酸甲酷的制备：
取实施例2产品8.0g加入到四氯化碳(50m1)溶剂中，搅拌，滴加液溴8.7g，于60C搅拌2小时，冷却，旋蒸除溶剂，以CHC1和水洗涤残存物，分液，有迹象减压蒸馏后，得到目标产物5-溴-2-乙氨基戊酸甲酷的质量为7.0g，收率为64％。其反应方程式如下；
(S)-1-乙基吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备：
取实施例3产品6.0g加入到四氢呋喃(50ml)溶剂中，分批加入氢化钠1.6g，室温反应1h后，反应液经水洗后，用CH2Cl2萃取三次，有机相经无水Na2SO4干燥过夜后，过滤，减压蒸馏的产品2.8g，收率为72％。其反应方程式如下
(S)-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺的制备：
取实施例4产品2.5g和KI(0.5g)加入到50ml氨水中，40℃回流48h。减压蒸馏除去溶剂，将残存无溶解于100mlCH2Cl2中并用50ml水洗涤，分液，用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，旋蒸得到白色固体目标产物2.0g，产率为80％。其反应方程式如下；
(S)-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的制备：
取实施例5中产品1.5g，将LiAlCl40.4g加入THF(30ml)中，冰浴搅拌反应10h，加入1mol/LHCL溶液酸化至PH＝3，在加3mol/LNaOH溶液碱化至PH＝9，分离有机层，水层用乙醚萃取，合并有机相，以饱和食盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥有迹象，旋蒸得到无色液体，即目标化合，收率为62％。反应方程式如下。
对比本发明中的制备方法，此实施例中收率较低，导致制备成本偏高，且纯度仍旧存在微小差距。
本发明的实施方式并不限于上述实施例所述，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可以在形式和细节上对本发明做出各种改变和改进，而这些均被认为落入了本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种氨磺必利中间体的制备方法，其特征在于，该方法包含以下几个步骤：
S1：L-脯氨酸与溴乙烷在碱性环境的催化下发生反应，生成式III化合物1-乙基吡咯烷-2-羧酸；
S2：式III化合物1-乙基吡咯烷-2-羧酸在引入保护基后与碳酸氢铵发生氨解反应，生成式II化合物1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺；
S3：式II化合物1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺在异丙醇铝的作用下发生还原反应，生成最终产物式I化合物1-乙基-2氨甲基吡咯烷。
2.根据权利要求1所述的一种氨磺必利中间体的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中，L-脯氨酸与溴乙烷的摩尔比为1:1～1.2。
3.根据权利要求2所述的一种氨磺必利中间体的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中，溴乙烷可更换为氯乙烷或碘乙烷。
4.根据权利要求3所述的一种氨磺必利中间体的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中，维持碱性环境可加入氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠等其中一种。
5.根据权利要求4所述的一种氨磺必利中间体的制备方法，其特征在于：所述S2步骤中，碱性催化剂可选用三乙胺、吡啶等其中一种。
6.根据权利要求5所述的一种氨磺必利中间体的制备方法，其特征在于：所述S2步骤中，所述保护基可选择二碳酸二叔丁酯。
7.根据权利要求6所述的一种氨磺必利中间体的制备方法，其特征在于：所述S2步骤中，碳酸氢铵可更换为氨水。
8.根据权利要求7所述的一种氨磺必利中间体的制备方法，其特征在于：所述S3步骤中，所述异丙醇铝可更换为硼氢化钠、硼氢化铝。
9.根据权利要求8所述的一种氨磺必利中间体的制备方法，其特征在于：所述S3步骤中，式II化合物与异丙醇铝的摩尔比为1:2～3。
10.根据权利要求9所述的一种氨磺必利中间体的制备方法，其特征在于：所述S1、S2与S3步骤中，反应温度皆为室温。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311217519.0A CN117185977A (zh) | 2023-09-20 | 2023-09-20 | 一种氨磺必利中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311217519.0A CN117185977A (zh) | 2023-09-20 | 2023-09-20 | 一种氨磺必利中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117185977A true CN117185977A (zh) | 2023-12-08 |
Family
ID=88983252
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311217519.0A Pending CN117185977A (zh) | 2023-09-20 | 2023-09-20 | 一种氨磺必利中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117185977A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1555890A (en) * | 1976-08-05 | 1979-11-14 | Synthelabo | Optically active n substituted pyrrolidines |
| CN1380286A (zh) * | 2001-04-12 | 2002-11-20 | 如皋市恒祥化工有限责任公司 | 左旋1－乙基－2－氨甲基吡咯烷及其制备方法 |
| US20100105755A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-04-29 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzamide modulators of dopamine receptor |
-
2023
- 2023-09-20 CN CN202311217519.0A patent/CN117185977A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1555890A (en) * | 1976-08-05 | 1979-11-14 | Synthelabo | Optically active n substituted pyrrolidines |
| CN1380286A (zh) * | 2001-04-12 | 2002-11-20 | 如皋市恒祥化工有限责任公司 | 左旋1－乙基－2－氨甲基吡咯烷及其制备方法 |
| US20100105755A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-04-29 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzamide modulators of dopamine receptor |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 任来阳等: ""(S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷合成新方法"", 化学试剂, vol. 32, no. 10, 31 December 2010 (2010-12-31), pages 928 - 929 * |
| 梁江辉等: ""(S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成"", 化学与生物工程, vol. 29, no. 12, 31 December 2012 (2012-12-31), pages 54 - 55 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107698529A (zh) | 一种合成1‑（2,4‑二氯苯基）‑3‑甲基‑4‑二氟甲基‑1,2,4‑三唑‑5‑酮的方法 | |
| CN106543026A (zh) | 一种甲基肼的制备方法 | |
| CN111925330A (zh) | 一种阿替美唑的制备方法 | |
| CN116621792A (zh) | 一种制备n-正丁基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮-1-氧化物的方法 | |
| Bosica et al. | DABCO-Amberlyst® 15: A versatile heterogeneous catalyst in the multicomponent synthesis of tetrahydronaphthalenes and tetrahydroquinolines | |
| CN101100450A (zh) | 乙磺酰基乙腈的制备方法 | |
| CN117185977A (zh) | 一种氨磺必利中间体的制备方法 | |
| CN114539072A (zh) | 焦油渣胺解联产二氨基甲苯和乙烯脲类衍生物的方法 | |
| CN101289441A (zh) | 5-甲基-5-丙基-1,3-二氧六环-2-酮及卡立普多的合成方法 | |
| CN102807516A (zh) | 氨磺必利的中间体及利用该中间体制备氨磺必利的方法 | |
| CN108047208A (zh) | 一种降低氯沙坦二聚物杂质的方法 | |
| CN108530301B (zh) | 一种2,4,6-三氟苄胺的合成方法 | |
| CN111423364A (zh) | 一种（3-环丙基吡啶-2-基）甲胺的合成方法 | |
| CN107513056B (zh) | 一种含四氢呋喃基团的喹啉类化合物的合成方法 | |
| CN112679448B (zh) | N-(2-氨基乙基)吗啉的制备方法 | |
| CN106831523A (zh) | 3‑羟基氮杂环丁烷盐酸盐及N‑Boc‑3‑羟基氮杂环丁烷的制备方法 | |
| CN112939893A (zh) | 一种4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法 | |
| CN106518758A (zh) | 贝曲西班中间体n-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-氰基苯甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酰胺的制备方法 | |
| CN115785058A (zh) | 一种合成替格瑞洛五元环中间体的方法 | |
| CN114957042A (zh) | 一种2,2,2-三氟乙脒的合成工艺 | |
| JP2018090571A (ja) | ２，５−ビス（アミノメチル）フラン二ハロゲン化水素塩及びその製造方法並びに２，５−ビス（アミノメチル）フランの製造方法 | |
| CN108586427B (zh) | 阿托伐他汀钙中间体的制备方法 | |
| CN113548994A (zh) | 一种（s）-3-（2，2，2-三氟乙基）-吡咯烷盐酸盐的制备方法 | |
| CN107513032A (zh) | 一种用于治疗癫痫的药物及其中间体的合成方法 | |
| CN112457175A (zh) | 一种制备1,3-二苄氧基-2-丙酮的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20231208 |