CN102807516A - 氨磺必利的中间体及利用该中间体制备氨磺必利的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氨磺必利的中间体及其制备方法和利用该中间体制备氨磺必利的方法，包括：将4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸与二碳酸二叔丁酯反应制备氨磺必利的中间体：4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸；将氨磺必利的中间体：4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸与N-乙基-2-氨甲基吡咯烷进行缩合反应，制得4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，再进行脱BOC保护基反应，制得氨磺必利；上述方法工艺过程简单，避免难以除去的杂质，反应收率高，可达76%，且制得的氨磺必利纯度高，大大提高了其药用质量。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种氨磺必利的中间体：4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸及其制备方法和利用该氨磺必利的中间体制备氨磺必利的方法。
背景技术
氨磺必利(amisulpride，1)，化学名：4-氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，是由Sanifi-Synthelabo公司开发的具有显著疗效的新型非典型抗精神病药物，在欧洲和世界范围已广泛用于临床的苯甲酰氨衍生物。其主要作用机制为选择性拮抗多巴胺D2受体和D3受体而发挥作用，临床上用于治疗慢性和急性进展性精神分裂症，其结构式如下：
文献《氨磺必利的合成》报道了两种氨磺必利的制备方法：
方法1：
以4-氨基-2-甲氧基-5-巯基苯甲酸（2）为原料，在碱性条件下经硫酸二乙酯乙基化得到4-氨基-2-甲氧基-5-乙硫基苯甲酸（3），再用过氧乙酸氧化制得4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（4），4在氯甲酸乙酯、三乙胺催化下与2，5-二氯戊胺缩合得4-氨基-N-(2，5-二氯戊基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，最后与乙胺闭环成吡咯烷环，制得目标物1。此方法步骤繁琐，且所得的产品杂质较多，不易纯化，总收率低(总收率10.9%)。
方法2：
在方法1合成4的基础上，直接使用4在氯甲酸乙酯、三乙胺催化下与侧链侧链N-乙基-2-氨甲基吡咯烷（5）缩合制得目标物1，总收率22.5%。
中国专利CN200910069064.6公开了一种（S）（-）-氨磺必利D-(-)-酒石酸盐的合成方法，该方法包括：将2-甲氧基-4-氨基-5-乙基磺酰基苯甲酸与低级醇反应得到其低级醇的酯，所得低级醇的酯与S）（-）-1-乙基-2-氨甲基吡咯反应，得（S）（-）-氨磺必利。
上述三种方法中，都是采用直接将4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（4）与N-乙基-2-氨甲基吡咯烷（5）进行缩合反应，制得氨磺必利；但是在上述反应中，4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸化合物中存在的活性氨基和羧基在催化剂氯甲酸乙酯、三乙胺的催化作用下很容易发生缩合反应，制得的缩合产物的性质与氨磺必利相似，在后期除杂过程中难以除净，不仅影响了产品的质量，而且还降低了收率。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：针对于现有技术的不足，提供一种氨磺必利的中间体及其制备方法，以及一种工艺过程简单，避免难以除去的杂质，收率高、纯度好的氨磺必利的制备方法。
为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：提供一种氨磺必利的中间体：4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸，结构式如式（Ⅲ）所示：
本发明还提供了一种氨磺必利的中间体的制备方法，其特征在于，包括将结构式为式（Ⅳ）的化合物：4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸与二碳酸二叔丁酯进行反应；
上述反应中，将4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（Ⅳ）溶解于溶剂A中，加入碱，再加入二碳酸二叔丁酯在5-60℃下反应0.5-5小时可以，冷却反应物至室温，再倾入冰水中，静置分层，调节水层pH至3-4，搅拌析出固体，过滤，干燥，制得氨磺必利的中间体：4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（Ⅲ）。
所述4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1-1：2。
所述溶剂A为乙醇、甲醇、DMF和乙腈中的至少一种。
所述碱为碳酸钠。
本发明还提供了一种利用上述氨磺必利的中间体制备氨磺必利的方法，其特征在于：包括以下步骤：
a、将氨磺必利的中间体：4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（Ⅲ）与N-乙基-2-氨甲基吡咯烷进行缩合反应，制得4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺（Ⅱ）；
上述反应中，将4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（Ⅲ）溶解于溶剂B中，再加入DCC，在10-40℃下与N-乙基-2-氨甲基吡咯烷反应10-13小时，用冰水洗涤反应物，蒸馏除去溶剂B，制得4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺（Ⅱ）；
b、将制得的4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺（Ⅱ）进行脱保护基反应；
上述反应中，将4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺（Ⅱ）溶解于溶剂C中，再加入酸在室温下反应10-40分钟，减压蒸馏除去溶剂C，再加入水，搅拌，析出固体，过滤，重结晶，制得氨磺必利（Ⅰ）。
步骤a中，所述4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（Ⅲ）与N-乙基-2-氨甲基吡咯烷和DCC的摩尔比为1：1：1-1：2：2。
步骤a中，所述溶剂B为二氯甲烷或DMF或乙腈或四氢呋喃；步骤b中，所述溶剂C为乙醇或甲醇或乙腈或DMF。
步骤b中，所述酸为盐酸。
综上所述，本发明提供的氨磺必利的中间体及其制备方法和利用该中间体制备氨磺必利的方法通过将4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸与二碳酸二叔丁酯反应制得4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸，使4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸中活性的4位氨基被保护，再将被保护的4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸与N-乙基-2-氨甲基吡咯烷进行缩合反应，再脱除保护基，制得氨磺必利；上述反应中避免了4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸化合物中存在的活性氨基和羧基在催化剂的作用下发生缩合反应，生成与氨磺必利性质相似的其它物质；本发明提供的氨磺必利的制备方法避免了杂质的产生，提高了氨磺必利的质量，氨磺必利的收率可达76％。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细地描述：
实施例1
氨磺必利的中间体：4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸的合成：
将26g 4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（Ⅳ）和150ml乙醇搅拌溶解后，加入12g碳酸钠，在20℃下加入30g二碳酸二叔丁酯，加热至30℃反应5小时，冷却反应液至室温，再倾入冰水中分层，水层用稀盐酸调pH值至3-4，搅拌析出固体，过滤并用少量蒸馏水洗涤滤饼，将所得固体在40℃下减压干燥，制得31g 4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（Ⅲ）。
实施例2
氨磺必利的合成：将31g 4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸与12g N-乙基-2-氨甲基吡咯烷中加入100ml二氯甲烷搅拌溶解，加入19.5g DCC在30℃下搅拌反应12小时，将反应液用冰水洗涤，蒸馏除去二氯甲烷，制得44g 4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺；往上述制得的4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺中加入50ml乙醇和5ml2M盐酸在室温下搅拌30分钟脱去BOC保护基，减压蒸馏除去乙醇，残留物中加入100ml蒸馏水搅拌，析出固体，过滤，并用丙酮重结晶，制得29.3g氨磺必利，收率为74.8%，纯度为99.6%。
实施例3
氨磺必利的中间体：4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸的合成：
将26g4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（Ⅳ）和150mlDMF搅拌溶解后，加入12g碳酸钠，在20℃下加入28g二碳酸二叔丁酯，加热至60℃反应0.5小时，冷却反应液至室温，再倾入冰水中分层，水层用稀盐酸调pH值至3-4，搅拌析出固体，过滤并用少量蒸馏水洗涤滤饼，将所得固体在45℃下减压干燥，制得31.4g 4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（Ⅲ）。
实施例4
氨磺必利的合成：将31.4g 4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸与17g N-乙基-2-氨甲基吡咯烷中加入100ml乙腈搅拌溶解，加入29gDCC在40℃下搅拌反应10小时，将反应液用冰水洗涤，蒸馏除去乙腈，制得44g 4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺；往上述制得的4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺中加入50ml甲醇和2ml 2M盐酸在室温下搅拌40分钟脱去BOC保护基，减压蒸馏除去甲醇，残留物中加入100ml蒸馏水搅拌，析出固体，过滤，并用丙酮重结晶，制得29.6g氨磺必利，收率为76%，纯度为99.7%。
实施例5
氨磺必利的中间体：4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸的合成：
将50g 4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（Ⅳ）和300ml乙腈搅拌溶解后，加入24g碳酸钠，在20℃下加入27g二碳酸二叔丁酯，加热至5℃反应3小时，冷却反应液至室温，再倾入冰水中分层，水层用稀盐酸调pH值至3-4，搅拌析出固体，过滤并用少量蒸馏水洗涤滤饼，将所得固体在40℃下减压干燥，制得59.4g 4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（Ⅲ）。
实施例6
氨磺必利的合成：将29.7g 4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸与23g N-乙基-2-氨甲基吡咯烷中加入100ml四氢呋喃搅拌溶解，加入36g DCC在10℃下搅拌反应13小时，将反应液用冰水洗涤，蒸馏除去四氢呋喃，制得43g 4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺；往上述制得的4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺中加入60ml乙腈和2ml2M盐酸在室温下搅拌60分钟脱去BOC保护基，减压蒸馏除去乙腈，残留物中加入100ml蒸馏水搅拌，析出固体，过滤，并用丙酮重结晶，制得28.2g氨磺必利，收率为74.8%，纯度为99.5%。
虽然结合具体实施例对本发明的具体实施方式进行了详细地描述，但并非是对本专利保护范围的限定。在权利要求书所限定的范围内，本领域的技术人员不经创造性劳动即可做出的各种修改或调整仍受本专利的保护。
Claims (9)
1.一种氨磺必利的中间体：4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸，结构式如式（Ⅲ）所示：
2.一种氨磺必利的中间体的制备方法，其特征在于，包括将结构式为式（Ⅳ）的化合物：4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸与二碳酸二叔丁酯进行反应；
上述反应中，将4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（Ⅳ）溶解于溶剂A中，加入碱，再加入二碳酸二叔丁酯在5-60℃下反应0.5-5小时，冷却反应物至室温，再倾入冰水中，静置分层，调节水层pH至3-4，搅拌析出固体，过滤，干燥，制得氨磺必利的中间体：4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（Ⅲ）。
3.根据权利要求2所述的氨磺必利的中间体的制备方法，其特征在于：所述4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1-1：2。
4.根据权利要求2所述的氨磺必利的中间体的制备方法，其特征在于：所述溶剂A为乙醇、甲醇、DMF和乙腈中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的氨磺必利的中间体的制备方法，其特征在于：所述碱为碳酸钠。
6.一种氨磺必利的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
a、将氨磺必利的中间体：4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（Ⅲ）与N-乙基-2-氨甲基吡咯烷进行缩合反应，制得4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺（Ⅱ）；
上述反应中，将4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（Ⅲ）溶解于溶剂B中，再加入DCC，在10-40℃下与N-乙基-2-氨甲基吡咯烷反应10-13小时，用冰水洗涤反应物，蒸馏除去溶剂B，制得4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺（Ⅱ）；
b、将制得的4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺（Ⅱ）进行脱保护基反应；
上述反应中，将4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺（Ⅱ）溶解于溶剂C中，再加入酸在室温下反应10-40分钟，减压蒸馏除去溶剂C，再加入水，搅拌，析出固体，过滤，重结晶，制得氨磺必利（Ⅰ）。
7.根据权利要求6所述的氨磺必利的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（Ⅲ）与N-乙基-2-氨甲基吡咯烷和DCC的摩尔比为1：1：1-1：2：2。
8.根据权利要求6所述的氨磺必利的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述溶剂B为二氯甲烷或DMF或乙腈或四氢呋喃；步骤b中，所述溶剂C为乙醇或甲醇或乙腈或DMF。
9.根据权利要求6所述的氨磺必利的制备方法，其特征在于：步骤b中，所述酸为盐酸。
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